DE2807392A1 - Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2807392A1
DE2807392A1 DE19782807392 DE2807392A DE2807392A1 DE 2807392 A1 DE2807392 A1 DE 2807392A1 DE 19782807392 DE19782807392 DE 19782807392 DE 2807392 A DE2807392 A DE 2807392A DE 2807392 A1 DE2807392 A1 DE 2807392A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
amino
compounds
carbonyl
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782807392
Other languages
English (en)
Inventor
Ronnie Ray Crenshaw
Richard Anthony Partyka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of DE2807392A1 publication Critical patent/DE2807392A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

patentanwXlte
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH
BAUERSTRASSE 22. O -SOOO MÜNCHEN -IO ■ FERNRUF (ΟΘ9) 37 65 83 · TELEX S2IS2OB ISAR D POSTANSCHRIFT: POSTFACH 78O. Ο-βΟΟΟ MÜNCHEN
München, den 21. Februcir 1978 M/19 020
BRISTOL-MYERS COMPANY 345, Park Avenue, New York, N.Y. 100:!2
U. S. A.
j Neue Chinazolinverbindungen, Verfahren zu deren Bestellung
und diese enthaltende Arzneimittel
809834/0843
M/19 020
Die vorliegende Erfindung schafft Chinazolinverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, welche antihypertensive Eigenschaften aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel·, Die Erfindung betrifft insbesondere neue 1,2,3-Thiadiazolcarbonyl-piperazinyl-chinazoline, welche starke und anhaltend wirksame antihypertensive Arzneimittel darstellen.
Die US-Patentschriften 3 511 836, 3 635 979 und 3 663 706 beschreiben verschiedene 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(heterocyclische-2-carbonyl)-piperazin-1-yl·]-chinazoline. Eine dieser Verbindungen, nämlich 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin, welche in Beispiel LXXII dieser Patentschriften beschrieben wird, ist ein klinisch brauchbares antihypertensives Mittel und wird als solches in vielen Ländern der Erde unter der "Generics"-Bezeichnung Prazosin vertrieben. Es wird angenommen, daß die antihypertensive Wirksamkeit von Prazosin sich aus einem zweifachen Wirkungsmechanismus ergibt, nämlich (i) einer direkten peripheren vasodilatorischen Wirkung auf die glatte Muskulatur der Gefäße und (ii) einer funktionalen peripheren a-adrener- ι gischen Rezeptorblockade; H. Adriansen, The Practitioner, 214, 268 (1975); Mrozek, et al., Current Therapeutic Research, 16, 769 (1974); Scriabine, et al., Experimentia, 24, 1150 (1968); Constatine, et al., "Hypertension: Mechanisms and Management", ed. by Onesti, Kim and Moyer; Grüne and Stratton, 1973, Seiten 429-44; und Zacest, Med. J. Of Austral. Special Supplement> λ_, 4 (1975). Wenngleich anfängliche klinische Bewertungenovon Prazosin ein geringes Auftreten von Nebenwirkungen ergaben, so zeigten doch neuere Berichte schwere Nebenwirkungen in
809834/0843
in Form von posturaler Hypotension bei einigen Patienten, Bendall, et al., Brit. Med. J., 727 (29. Juni 1975); Rees, Brit. Med. J., 593 (6. Sept. 1975); Gabriel, et al., The Lancet, 1095 (10. Mai 1975); und Bloom, et al.. Current Therapeutic Research, 18, 144 (1975) . Diese Art von Nebenwirkungen wird vermutlich durch die α-blockierenden Komponenten von Prazosin verursacht. Von R. Zacest wurde auch in Med. J. of Austral., Special Supplement, 1_, 4 (1975) festgestellt, daß "wenn sich die a-adrenergische Blockierungswirkung bei hohen Dosierungen als bedeutsam erweist, dies zu posturaler Hypotension führen kann."
Die üS-PSen 3 669 968 und 3 769 286 betreffen Trialkoxychinazoline, wie diejenigen der Formel
worin R für eine Anzahl verschiedener Gruppen, einschließlich Furyl und Thienyl stehen kann. Diese Patente beanspruchen gewisse Vorteile gegenüber den entsprechenden 6,7-Dialkoxyverbindungen, wie sie in den zuvor genannten Patentschriften aufgeführt sind. So wird festgestellt, daß diese Verbindungen "ein günstigeres pharmakologisches Profil aufweisen (beispielsweise sind sie bei Hunden nicht adrenolytisch) und sehr viel bessere Löslichkeitseigenschaften haben (insbesondere in Wasser), im Vergleich zu den entsprechenden 6,7-Dialkoxyverbindungen nach dem Stand der Technik". Eine der in diesen Patentschriften genannten Verbindungen ist durch die"Generics"-Bezeichnung Trimazosin bekannt .und entspricht folgender Formel:
809834/0843
M/19 020 - 9 -
CH3
CH3
CH3Q
Trimazosin ist als beim Menschen wirksames·antihypertensives Mittel beschrieben, DeGuia, et al», Current Therapeutic
Research, 15, 339 (1973); Vlachakis, et al., Current Therapeutic] Research, 17, 564 (1975). Es ist jedoch ein viel schwächeres Arzneimittel als Prazosin, die entsprechende klinische Tagesdosis liegt zwischen etwa 150 und 500 mg bei Trimazosin im Vergleich zu 1,5 bis 15 mg bei Prazosin.
Die US-Patentschriften 3 517 005, 3 594 480 und 3 812 127 beschreiben bestimmte Piperazinyl-chinazoline mit sowohl bronchodilatorischer als auch antihypertensiver Wirkung, beispielsweise eine Verbindung der Formel
A·
worin A und B jeweils Alkoxy, etc. bedeuten können,
R1 für Wasserstoff oder einen Alkylrest steht, und R- Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Benzylrest, etc, bedeuten kann.
809834/0843
M/19 020
Die US-PS 3 920 636 beschreibt Homopiperazino-chinazoline als antihypertensive Mittel, beispielsweise die Verbindung
2'3
Die US-PS 4 001 238 beschreibt 1,2,4-Oxodiazolamide, welche als antihypertensive Mittel wirksam sind und gekennzeichnet sind durch die Formel
worin R für (Niedrig)-alkyl steht.
Die US-Patentschrift 4 001 237 beschreibt Verbindungen, welche als antihypertensive Mittel brauchbar sind und der Formel
/ \ c—Z
809834/0843
M/19 020
entsprechen, worin Z für einen Oxazol, Isoxazol, Thiazol oder Isothiazol-Rest steht*
Die US-Patentschrift 3 780 040 beschreibt antihypertive Mittel, wie beispielsweise Verbindungen der Formel %
CH
In der niederländischen Patentanmeldung 72 06 067 (CA, 78.' 72180s) ist ein Verfahren zur Herstellung von Miinochinazolinverbindungen, wie Prazosin, beschrieben, bei dem man das entsprechende o-Aminobenzonitril in Gegenwart von Phenyllithium nach dem folgenden Schema
CH
behandelt, worin R2N die 4-(2-Furoyl)-1-piperazinylgruppe bedeuten kann.
809834/0843
M/19 020
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chinazolinverbindungen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung. Die Chinazoline besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können ί als antihypertensive Mittel verwendet werden.
j Die Erfindung betrifft insbesondere 1,2,3-Thiadiazol-carbonyl-2-piperazinyl-6/7-dimethoxychinazoline der allgemeinen Formel I
j und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen worin
R1 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, NH_ oder NHCO_R2 steht, worin R? Niedrigalkyl bedeutet.
Andere Verbindungsgruppen, die in den Rahmen der Formel I fallen, sind diejenigen, worin der Thiadiazolrest
wie folgt definiert ist:
809834/0843
(1) Er ist an der 4- oder b-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für Wasserstoff;
(2) er ist an der 4- oder 5-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für Niedrigalkyl;
(3) er ist an der 4- oder 5-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für Methyl;
(4) er ist an der 4-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für Amino;
(5) er ist an der 5-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für Amino;
(6) er ist an der 4-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für NHCO2R3, worin R2 Niedrigalkyl bedeutet;
(7) er ist an der 5-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für NHCO2R2, worin R2 Niedrigalkyl bedeutet;
(8) er ist an- der 4-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für NHCO3R2, worin R3 Methyl bedeutet;
(9) er ist an der 5-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für NHCO2R2, worin R2 Methyl bedeutet;
(10) er ist an der 4-Ringposition an die Carbonylfunktion gebunden und R1 steht für NHCO-R2, worin R2 Äthyl bedeutet;
(11) er ist an der 5-Ringposition an die Carbonylfunktion
809834/0843
gebunden und R steht für NHCO2R2, worin R2 Äthyl bedeutet.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 4-Airino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-äthoxycarbonylamino-i, 2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-piperazin-i-ylj-chinazolin. Diese Verbindung hat eine lang anhaltende Wirkung, wie an spontan hypertensiven Ratten gezeigt wurde, bei denen eine Senkung des systolischen Blutdrucks um 22 % 24 Stunden nach Verabreichung einer oralen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht erhalten wurde.
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "pharmazeutisch verträglich" zur Definierung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I steht für anionische Salze einer Vielzahl relativ nicht-toxischer anorganischer oder organischer Säuren. Das Anion trägt nicht merkenswert zu der Toxizität des Salzes oder zu seiner pharmazeutischen Wirksamkeit bei. Beispiele hierfür sind Salze, welche mit Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, .Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und verwandten Säuren gebildet werden. Die Herstellung der Mono-säureadditionssalze kann auf herkömmliche Weise durchgeführt werden, indem man eine Lösung oder eine Suspension der freien Base in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel mit einem chemischen Äquivalent der Säure, oder, falls das Di-Säureadditionssalz gewünscht wird, mit wenigstens zwei chemischen Äquivalenten der Säure, behandelt. Zur Isolierung der Salze werden herkömmliche Konzentrations- oder Kristallisationstechniken verwendet.
809834/0843
Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" steht für Alkylreste mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek„-Butyl, Iso-Butyl, und tert.-Butyl»
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man ein Chinazolinderivat der Formel II
CH3O
3 " (H)
der Substituent "A" für Amino, NR' , worin R' eine herkömmliche Aminoschutzgruppe bedeutet, oder für Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) steht, und
der Substituent "B" Halogen, (vorzugsweise Chlor oder Brom), Piperazin, Niedrigalkylthio mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, CH-SO-, ,CF^SO-., Aryl-SO-,, wie p-Tolylsulfonat, oder einen 1,2,3-Thiadiazolcarbonylpiperazinrest
bedeutet, worin
R3 für Wasserstoff, Niedrigalkyl oder NHCO-R- (worin R2 Niedrigalkyl bedeutet) steht, '
mit einem Reaktionsteilnehmer, ausgewählt unter Ammoniak,
809834/0843
M/19 020
! R'-jNH, worin R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, Verbindungen der Formel III und Verbindungen der Formel IV
(III)
Ii
R.
If
CX
worin R, die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und "X" eine carbonylaktivierende Gruppe der herkömmlicherweise bei Amidierungsreaktionen verwendeten Art ist, wie Halogen (bevorzugt Chlor oder Brom), Azido, Äthöxycarbonyloxy, 1-Imidazo und dergleichen,
in einem wässrigen oder reaktionsinerten organischen Lösungsmittel umsetzt, und, falls notwendig, die Aminschutzgruppe R1„ auf herkömmliche Weise entfernt; anschließend kann gewünschtenfalls das Produkt, worin R., für NHCO_R» steht, hydrolysiert werden, wobei man dann Verbindungen der Formel I erhält, worin R2 für Amino steht, und gewünschtenfalls diese Produkte auf an sich bekannte Weise in nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführen.
Äquimolare Mengen an Verbindungen der Formeln II, III oder IV sind im allgemeinen ausreichend, wenngleich bei Ammoniak ein wesentlicher Überschuß bevorzugt ist. Die Bezeichnung "reaktionsinertes Lösungsmittel"steht für solche organischen Lösungsmittel, welche selbst nicht an der Reaktion teilnehmen, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylacetamid, Dimethylformamid und dergleichen.
809834/0843
M/19 020
2307392
Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel durch. Eindampfen entfernt. Der sich ergebende Rückstand (bestehend aus einem Salz der Formel I) wird mit einer Base, wie Ammoniumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat gerührt und dann auf herkömmliche Weise gereinigt wobei man dann die Verbindungen derFormel I in Form der freien Base erhält, welche durch Behandeln mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt werden können.
Die nachstehenden Reaktionsschemata gemäß den Gleichungen 1 bis 5 zeigen die verschiedenen Syntheseverfahren, welche erfindungsgemäß bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
(V)
(IV)
CHoO
V^
(Ia)
Gleichung 1
809834/0843
ι Gleichung 1 j
I
Gleichung 1 zeigt das bevorzugte Verfahren, welches auch in den nachstehenden Beispielen zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia beschrieben wird, worin R1 für Wasserstoff/ Niedrigalkyl oder NHCO-R- steht, worin R- Niedrigalkyl bedeutet. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel IV erfolgt bevorzugt in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, wobei man kurz i am Rückfluß erhitzt, um sicherzustellen, daß die Umsetzung ] vollständig erfolgte. Beispiele für reaktionsinerte Lösungs- j mittel, die verwendet werden können, sind Äther, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, halogenierte Kohlenwasserstoffe/ wie Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, und dergleichen. Man verwendet mindestens ein Moläquivalent des Carbonylhalogenid-Reaktionsteilnehmers (IV) und rührt die Reaktionsmischung nach der Zugabe während 1 bis 24 Stunden. Die Produkte der Formel Ia werden aus der Reaktionsmischung abfiltriert oder durch herkömmliche Techniken, wie Eindampfen des Lösungsmittels und Uinkristallisation des Rückstandes aus alkanolischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Chloroform oder dergleichen, gewonnen.
809834/0843
M/19 020 CH
19 -
(Ia)
Gleichung 2 ,
Wie in der obigen Gleichung 2 gezeigt, wird 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin der Formel VI mit einem Piperazinzwischenprodukt der Formel III, worin R_ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur umgesetzt. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 16 Stunden bei einer Temperatur von 150-180 u ι ganz allgemein nach 1 bis 48 Stunden vollständig.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht dem Reaktionsschema der Gleichung 3:
809834/0843
M/19 020
+ R'2KH
Curd, JCS, 1759 (1943)
2) Verbindung B
R'2N
Gleichung 3
worin RJ ~ für eine herkömmliche Aminoschutzgruppe steht (beispielsweise eine t.-Butoxycarbonyl-gruppe) und worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. Die Aminschutzgruppe kann dann auf herkömmliche Weise von der Verbindung C
j entfernt werden, wobei man dann das gewünschte Produkt der
i Verbindung Ia erhält.
809834/0843
M/19 020
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt das nachfolgende Reaktionsschema 4:
+ R"a0 (od.R«'Cl)
Curd, loc. eic.
OR'
NHs
CH.
Verbindung III
Gleichung 4
worin R" für CH3SO2, F3CSO3, Aryl-S02, etc. steht.
809834/0843
M/19 020
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen ; Verbindungen ist in der nachstehenden Gleichung 5 dargestellt,
Verbindung III
CU3O
N-C-NH2 I ι« Δ
H S
CH3J
CH3O
O2CH3
KH-KJ.
POCl,
NH3
,3
"N,
k,>
(Ia) Gleichung 5
worin R., die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
809834/0843
M/19 020
Bei dem erfindungsgeinä& am meisten bevorzugten Verfahren acyliert man eine Verbindung der Formel V
Gi3O
mit einer Verbindung der Formel
Il
ClC
in Dioxan, wobei man ein Produkt der Formel
NH2
erhält.
809834/0843
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als antihypertensive Mittel wurde nach pharmakologischen Standardverfahren bestimmt. Testergebnisse für repräsentative Verbindungen der Formel I im Vergleich mit Prazosin sind in Tabelle I zusammengefaßt. Wie in Tabelle I crezeigt, weisen die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3 im Vergleich zum Prazosin eine beträchtliche antihypertensive Wirkung auf, wobei die periphere ct-adrenergische Blockierungswirkung wesentlich geringer ist. Somit stellen die erfindungsgemäß beanspruchten Verbindungen einen bedeutsamen und unerwarteten Fortschritt bei der ständigen Suche nach antihypertensiven Arzneimitteln mit einem geringeren Risiko von Nebenwirkungen dar, wenn man die verringerte cx-adrenergische Blockierungswirkung betrachtet.
In Tabelle I wurde die antihypertensive Wirkung bei oraler Verabreichung an spontan hypertensive Ratten bestimmt, und die a-adrenergische Rezeptoren-Blockierungswirkung wurde in vitro nach dem folgenden Verfahren gemessen.
Versuch an isolierten Samenblasen von.Ratten
Dungan et al. Int. J. Neuropharmacol., 4:219 (1965) haben gezeigt, daß die Samenblase von Ratten eine Gewebe darstellt, welches stark auf Verbindungen mit aktiven α-Rezeptoren anspricht, jedoch gegenüber Verbindungen, welche ß-Rezeptoren aktivieren relativ unempfindlich reagiert. Lietch et al., Brit. J. Pharmacol., 9:236 (1954) verwendeten isolierte Samenblasen von Ratten bei Vergleichsversuchen für α-Rezeptoren blockierende Arzneimittel und die vorliegenden Untersuchungen wurden durch Modifizierung des obigen Verfahrens durchgeführt.
Männliche Long Evans Ratten zu etwa 300 g werden durch einen starken
809834/0843
Schlag auf den Kopf getötet. Man entfernt die Samenbläschen
ι und gibt sie in flache Schalen, welche modifizierte Tyrode■s i Lösung enthalten. Man entleert die Bläschen durch einen j leichten Druck mit der Pinzette. Man verbindet einer. Seiden- j
faden (4-0) mit beiden Enden der Blase und suspendiert sie I in einer 20 ml Muskelkammer, welche oxygenierte modifizierte Tyrode's Lösung enthält (g/Liter: NaCl 8, KCl 0,2; CaCl2 0,26; NaHCO3 1; Na2HPO4 0,0575, Glucose 0,5 und MgCl3 0,02). Man hält die Badflüssigkeitstemperatur mit Hilfe eines thermostatisch geregelten Bads für isoliertes Organgewebe bei 37°C. Kontraktionen werden isometrisch durch eine Kraftübertragungseinrichtung aufgezeichnet und die Aufzeichnungen durch einen Beckman RP Dynographen vorgenommen. Man gibt Norepinephrine (NEI) in einem Volumen von 0,1 bis 0,4 ml mit einer 1 ml Spritze an einer 3 inch 20 gauge Nadel in die Muskelkammer» NE und die Testverbindung werden in entionisiertem Wasser gelöst.
Man mißt die Reaktionskurven für NE allein und in Gegenwart von Testverbindungen· Man läßt NE in Kontakt mit dem Streifen, bis man eine maximale Kontraktion erhält. Der Streifen wird dann 15 bis 30 Sekunden mit der Perfusionsflüssigkeit gewaschen und man wartet, bis. mit dem Präparat wieder die Basislinie erreicht ist, bevor man eine weitere Dosis NE zugibt. Dann injiziert man zunehmende Mengen an NE in das Bad, bis ein vollständiges Dosis-Ansprechen erreicht ist.
Die Samenbläschen, welche für die Bestimmung der NE-Vergleichsdosis verwendet wurden, werden verworfen und man gibt neue Präparate in das Gewebebad, um die Testverbindungen zu untersuchen. Man gibt die Testverbindung direkt in die Perfusionsflüssigkeit (10 nanogramm/ml) und läßt die Streifen mit dem , Badmedium mindestens 10 Minuten in Kontakt, bevor man die NE-Reaktion mißt.
Man erhält die EDj-Q-Werte für NE durch Regressionsanalyse, wie von Finney, Probit. Analysis, 2d„ Ed., Cambridge (1964)
8U9834/0843
beschrieben.
Man verwendet mindestens 4 Streifen und mindestens 4 Dosierun-
; gen, um die Regressionslinien zu berechnen. Der ED -Wert ist ι bU
j definiert als diejenige Konzentration an NE, welche eine Kontraktion von 50 % der maximalen Kontraktion ergibt.
; Das Verhältnis der a-adrenergischen Blockierungswirkung der Testverbindungen im Vergleich zu Prazosin wurde wie folgt berechnet:
ED50 Testverbindung - EDg_ NE allein |
% Abweichung von NE = χ 100 j
EDcr. NE allein !
DU 1
Der für die Testverbindung erhaltene Wert wird dann als Verhältnis des für Prazosin erhaltenen Wertes ausgedrückt.
% Abweichung von NE bei Testverbindung
Wirkungsverhältnis =
% Abweichung von NE bei Prazosin
8U9834/0843
- 27 Tabelle I
Vergleich der antihypertensiven Wirkung bei spontan hypertensiven Ratten und isolierten Samenbläschen von Ratten
Prazosin
32
Beisp. 1
-N
Beisp. 2
Beisp. 3
O
N-C-R
antihpyertensive Wirkung a-adr. Bl. Ver- j
0SOImHg Aktivitäts- Wirkung hältnis
(rag/kg) verhältnis (A) Verhältnis (B) A/B
2,1
2,8
4,0
0,75
0,53
0,53
0,15·
0,27 0,23
1 ι
5,0
2,0
2,3 ;
Wie vorstehend bereits beschrieben, stellen die erfindungs- ;
i gemäßen Verbindungen wertvolle antihypertensive Mittel dar, \ deren antihypertensive Wirksamkeit der von Prazosin ver- : gleichbar ist, wobei sie jedoch bedeutend weniger periphere a-adrenergische Blockierungseigenschaften aufweisen. |
Dio Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen verwendet werden und können oral oder parenteral verbreicht werden, wobei jedoch die orale Verabreichung bevorzugt wird. Im allgemeinen liegen die Dosierungen bei 0,1 bis 10 mg 3 bis 4 mal täglich für einen Erwachsenen. Wie dies bei der antihypertensiven Therapie üblich ist, kann die spezielle optimale Dosierung beträchtlich variieren, abhängig von dem Ansprechen des Patienten auf das Arzneimittel und die Schwere der Hypertension.
Die erfindungsgemäßen antihypertensiven Mittel werden bei behandlungsbedürftigen Lebewesen, welche unter Hypertension leiden oder dafür prädestiniert sind, systemisch in Fonr. einer antihypertensiv wirksamen Menge eines 2-Piperazinyl-6,7--dimethoxychinazolins der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verwendet. Systemische Verabreichung umfaßt sowohl orale als auch parenterale Verabreichungsarten. Beispiele für parenterale Verbreichungsarten sind intramuskuläre, intravenöse, intraperitoneale, rektale und subcutane Verabreichung. Die Dosierung ist abhängig von der Verabreichungsart und der speziell gewählten Verbindung; die Verabreichung von etwa 0,001 bis 3 mg eines 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxychinazolins der Formel I in wirksamen Einzel- oder in aufgeteilten Dosen pro kg Körpergewicht eines Säugers ist jedoch im allgemeinen ausreichend. Gemäß, üblicher klinischer Praxis wird ein antihypertensives Mittel der Formel I zuerst in einer Dosis verabreicht, welche wesentlich niedriger ist als die als wirksam erachtete Dosis. Danach wird die Dosis um kleine
Mengen erhöht werden, bis unter den gegebenen Umständen eine optimale antihypertensive Wirkung erreicht ist. Bei antihypertensiv wirksamen Dosismengen sind die erf induncfsgemäßen Verbindungen frei von den schädlichen oder lästigen Nebenwirkungen welche im allgemeinen mit der a-adrenergischen Blockierung zusammenhängen.
Die Wirkstoffe der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon können oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Granulaten, Kapseln, als Sirup oder Elixiere und parenteral in Form von Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen und dergleichen verabreicht werden. Die zur oralen Verabreichung bestimmten Mittel können noch einen oder mehrere übliche Zusätze, wie Süßstoffe, Geschmacksmittel, Färbemittel und Konservierungsmittel enthalten, damit sich ein ansprechendes Pharnakon ergibt. Tabletten können den Wirkstoff in Mischung mit herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Trägern, einschließlich inerter Verdünnungsmittel, wie Kalziumcarbonat, Natriumcarbonat, Laktose und Talkum; granulierenden und disintegrierendenMitteln, wie Stärke und Alginsäure; Bindemitteln, wie Stärke, Gelatine und Akaziengummi und Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten. Die Tabletten können unbeschichtet oder mittels nach dem Stand der Technik bekannter Verfahren beschichtet sein, um eine Zersetzung und Absorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und somit eine über eine längere Zeit andauernde Wirkung zu erhalten.Auf gleiche Weise können Suspensionen, Sirupe und Elixiere die Wirkstoffe in Mischung mit allen für die Herstellung solcher Mittel üblichen Trägern, wie Suspensionsmittel, (z.B. Methylcellulose, Tragant und Natriumalgmat) , Benetzungsmittel (z.B. Lecithin,.Polyoxyäthylenstearat) und Konservierungsmittel, wie Äthyl-p-hydroxybenzoat? enthalten«
Kapseln können den aktiven Wirkstoff entweder allein oder gemischt mit inerten festen Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin enthalten. Die injizierbaren Mittel werden nach dem Stand der Technik hergestellt und können geeignete Dispersions-, Benetzungsund Suspensionsmittel enthalten, welche mit den oben genannten identisch oder ähnlich sind.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
C 76 H ÖO Cl N ,35
45, 49 4, 65 6,75 21 ,06
45, 4, 7,10 21
Beispiel 1
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-L 4-(5-äthoxycarbonylamino-i,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid
Eine Lösung von 5,17 g (0,022 Mol) 5-A'thoxycarbonylamino-i ,2,3-i thiadiazol-4-carbonylchlorid in 35 ml Dioxan gibt man zu einer Lösung von 6,35 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)~ chinazolin (0,022 Mol) in 190 ml Dioxan. Die sich ergebende j
Mischung rührt man 1 Stunde am Rückfluß und dann 18 Stunden ; bei 23 0C. Nach Abfiltrieren erhält man die Titelverbindung, ! Fp. 281-284 0C, Zers., nach ristallisation aus Methanol.
Analyse C2 0H24NH°5S
berechnet:
gefunden:
Das 5-Äthoxycarbonylamino-1,2,3-thiadiazol-4-carbonylchlorid-Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt»
A)5-Äthoxycarbonylamino-i,2,3-thiadiazol-4-carbonsäure
Eine Suspension von 24,30 g (0,30 Mol) Natriumthiocyanat in 120 ml Acetonitril, welche bei 19 0C gehalten wird, behandelt man tropfenweise während 22 Minuten mit einer Lösung von 28,7 ml (0,30 Mol) Äthylchlorformiat in 25 ml Acetonitril. Man rührt die sich ergebende Mischung 25 Minuten bei 20 0C und gibt dann 31,5 ml (0,30 Mol) Äthyldiazoacetat zu. Nachdem man 24 Stunden gerührt hat, gibt man unter Kühlen 300 ml 6,0 η Chlorwasserstoffsäure zu. Man entfernt das Acetonitril-Lösungsmittel im Vakuum und extrahiert die zurückbleibende wässrige Suspension mehrmals mit Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte
mehrmals mit Wasser, trocknet (Na3SO4) und dampft ein, wobei man 51,0 g 5-Äthoxycarbonylamino-i,2,3-thiadiazol-4-carbonsäureäthylester erhält. Diesen Ester hydrolysiert man, indem man ihn während 6 Stunden in einer Mischung von 80 ml Äthanol und 400 ml wässriger 6 η Chlorwasserstoffsäure am Rückfluß erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält; Fp. 179-180 °, Zers., nach Kristallisation aus Nitromethan.
B) 5-Athoxycarbonylamino-1,2,3-thiadiazol-4-carbonylchlorid
8,76 g (0,069 Mol) Oxalylchlorid gibt man langsam zu einer gerührten Suspension von 5,00 g (0,023 Mol) 5-Äthoxycarbonylamino-1,2,3-thiadiazol-4-carbonsäure in 65 ml trockenem Äther, der drei Tropfen N,N-Dimethylformamid enthält. Man gibt Tetrahydrofuran zu und rührt die sich ergebende klare Lösung 2 Stunden bei .23 C. Nach Abfiltrierei und anschließendem Eindampfen erhält man einen Rückstand, den man unter Petroläther verreibt, wobei man die Titelverbindung in Form des Säurechlorids erhält (5,17 g, 96 %), Fp. 129 - 133,5 °C.
Beispiel
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid
Die Titelverbindung wird hergestellt, indem man 1,2,3-Thiadiazol-4-carbonylchlorid (D.L. Pain and R. Slack, J. Chem. Soc, (1965)) und 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)- j
chinazolin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 umsetzt. Nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol schmilzt die Titelverbindung bei 270 0C unter Zersetzung.
öuaö34/08A3
M/19 020 - 33 -
Analyse C17H19N7O3S-HCl
berechnet:
gefunden:
(korrigiert für 6,08 % Hydratwasser).
Beispiel
C ,62 H. 60 ;N 39 S ,32 %
46 ,43 4, 39 22, 58 7 ,14 %
46 4, 22, 7
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1,2,3-thiadiazol-5-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,30 g Kaliumhydroxyd in 7 ml Wasser
gibt man eine Lösung von 8,00 g 1,2,3-Thiadiazol-5~carbonsäureäthylester in 25 ml Äthanol. Man rührt die Mischung
2 Stunden bei 23 0C und verarbeitet sie dann weiter, so
daß man Kalium-1,2,3-Thiadiazol-5-carboxylat erhält. Eine Suspension von 3,00 g dieses Salzes in 25 ml Toluol behandelt man bei 0 0C mit 1,6 ml Oxalylchlorid, rührt 1 Stunde bei 0 C und bereitet dann weiter auf, wobei man 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonylchlorid erhält.
Umsetzung von 1,2,3-Thiadiazol-5-carbonylchlorid und 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin gemäß dem Verfahren nach Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung, welche ein Fp. 295-297 0C nach Kristallisation aus wässrigem
Äthano1 aufwe ist.
Analyse C17H19N7O3S
berechnet:
gefunden:
(korrigiert 'für 2,6 % Hydratwasser)
C, 62 : H, 1 t N ." : S ,32
46, 91 . 4, 60 22 ,39· 7 ,39
46, 4, 51 21 ,91 7
UB834/0§4
Beispiel 4
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methyl-1,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-piperazin-1-yl]-chinazolin-Hydrochlorid
Hydrolyse von 5-Methyl-1,2,3-thiadiazol-4-carbonsäureäthylester (D.L. Pain and R. Slack, J. Chem. Soc, 5166 (1965)) und anschließendes Behandeln der Säure mit Oxalylchlorid gemäß dem Verfahren von Beispiel 3 ergibt 5-Methyl-1,2,3-thiadiazol-4-carbony1-chlorid.
Umsetzung des Carbonylchlorids mit 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung.
8Ü9834/0 843

Claims (1)

  1. M/19 020
    Patentansprüche
    1/ Verbindungen der Formel
    1H2
    oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin
    für Wasserstoff, Amino, Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen oder NHCO3R2 steht, worin R2 Niedrigalkyl mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet»
    2. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-{1„2,3-thiadiazol=4-carbonyl) piperazin-1-yl]-chinazolin.
    3„ 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1,2,S-thiadiazol-S-carbonyl) · piperazin-1-yl]-chinazolin.
    4. Verbindungen gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß der Thiadiazinrest in 4-Stellung an die Carbonylfunktion gebunden ist und R-j für NHCO2R- steht, worin Rp Niedrigalkyl bedeutet«
    üuyü34/08U '0B1GiNAl inspected
    M/19 020
    4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[ 4- {5-äthoxycarbonylamino-i,2,3-thiadiazol-4-carbonyl)-piperazin-i-ylj-chinazolin und dessen Hydrochloridsalze.
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    (D
    worin R1 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, NH„ oder KHCO0R2 steht, worin R2 Niedrigalkyl bedeutet; sowie nicht-toxischer, pharmazeutisch verträglicher Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ch inazolinderivat der Formel II
    CH3O
    (ID
    worin A für Amino, -NR' , worin R' eine herkömnliche ! Aminoschutzgruppe bedeutet, oder für Halogen stehtj
    und
    B Halogen, Piperazino, Niedrigalkylthio jiit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen, CH3SO , F .,SO,., Aryl-SO_ od.er eine Gruppe der Formel
    8U9834/Q843
    M/19 020
    —Ν
    N- C
    R.
    Τι
    bedeutet,worin R_ Wasserstoff, Niedrigalkyl oder
    NHCO-R0 bedeutet, worin R9 für Niedrigalkyl steht,
    mit einem Reaktionsteilnehmer ausgewählt unter Ammoniak, R'?NH, worin R'2 die oben angebebene Bedeutung besitzt, Verbindungen der Formel III
    R-.
    HN
    It
    N-C
    -N
    (III)
    und Verbindungen der Formel IV
    R-.
    S (IV)
    worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und "X" eine carbonyl-aktivierende Gruppe darstellt,
    in einem wässrigen, oder reaktionsinerten organischen Lösungsmittel umsetzt, und., falls nötig, die Amino-
    809834/0843
    M/19 020
    schutzgruppe R' auf herkömmliche Weise entfernt und anschließend gewünschtenfalls das Produkt, worin R- für NHCO2R2 steht, hydrolysiert, wobei man dann Verbindungen der Formel I erhält, worin R1 Amino bedeutet,und solche Produkte gewünschtenfalls auf an sich bekannte Weise in nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überführt.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel II, worin A für Amino oder -NR1 2 steht und B Piperazino bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IV
    O CX
    umsetzt.
    (IV)
    8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel II, worin A für Amino oder -NR1 2 steht und B Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
    R-
    (III)
    umsetzt.
    809834/0843
    M/19 020 - l*r
    9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 6 oder I1 worin A für Amino steht.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin B Chlor bedeutet.
    11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, worin R3 für NHCO2R2 steht, worin R3 Methyl oder Äthyl bedeutet und X für Chlor steht.
    12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6, 7 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV umsetzt, worin R3 Wasserstoff bedeutet.
    13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Thiadiazolrest in 4-Stellung an die Carbonylfunktion gebunden ist.
    14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Thiadiazolrest in 5-Stellung an die Carbonylfunktion gebunden ist.
    15. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen gemäß1den Ansprüchen 1 bis 5 zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Zusätzen enthalten«
    809834/0843
DE19782807392 1977-02-22 1978-02-21 Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel Withdrawn DE2807392A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/770,966 US4101548A (en) 1977-02-22 1977-02-22 1,2,3-Thiadiazole amides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2807392A1 true DE2807392A1 (de) 1978-08-24

Family

ID=25090261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19782807392 Withdrawn DE2807392A1 (de) 1977-02-22 1978-02-21 Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4101548A (de)
JP (1) JPS53103485A (de)
AU (1) AU518108B2 (de)
BE (1) BE864095A (de)
CA (1) CA1121820A (de)
CH (1) CH634318A5 (de)
DE (1) DE2807392A1 (de)
DK (1) DK75178A (de)
FI (1) FI780566A (de)
FR (1) FR2381046A1 (de)
GB (1) GB1586556A (de)
GR (1) GR67024B (de)
IE (1) IE46652B1 (de)
IT (1) IT1105287B (de)
LU (1) LU79087A1 (de)
NL (1) NL7801996A (de)
SE (1) SE7802022L (de)
YU (4) YU32178A (de)
ZA (1) ZA78992B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135318A1 (de) * 1983-08-03 1985-03-27 Pfizer Limited Herzstimulierende Chinazoline

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2728523C2 (de) * 1977-06-23 1986-02-27 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 4-Methyl-1,2,3-thiadiazol-5-carbonsäure-(cyclohexylmethyl)-amid, Mittel mit herbizider und wachstumsregulatorischer Wirkung enthaltend diese Verbindung sowie Verfahren zu seiner Herstellung
US4309541A (en) * 1978-09-20 1982-01-05 Ciba-Geigy Corporation Piperidinyl-lactams
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
US4351940A (en) * 1980-03-03 1982-09-28 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2-chloro-4-aminodquinazolines
US4377581A (en) * 1980-03-03 1983-03-22 Pfizer Inc. Chloro- and alkoxy-substituted-2,4-diaminoquinazolines
JPS5791987A (en) * 1980-11-26 1982-06-08 Sankyo Co Ltd Aminoquinazoline derivative and its preparation
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
CA2232138A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 William C. Lumma Alpha 1b adrenergic receptor antagonists
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US6420400B1 (en) 2000-04-07 2002-07-16 Kinetek Pharmaceuticals, Inc. Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds
US7022702B2 (en) 2000-04-07 2006-04-04 Qlt Inc. Antiproliferative 1,2,3-thiadiazole compounds
US7276529B2 (en) * 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) * 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
WO2003086373A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
WO2003087333A2 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Celgene Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US20070155791A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-05 Zeldis Jerome B Methods for treating cutaneous lupus using aminoisoindoline compounds
CA2718412A1 (en) * 2008-03-24 2009-10-01 Celgene Corporation Treatment of psoriasis or psoriatic arthritis using cyclopropyl-n-{2-{(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-3-oxoisoindoline-4-yl}carboxamide
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE942029C (de) * 1951-06-22 1956-04-26 American Cyanamid Co Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung substituierten 4-Aminopiperazinderivaten
US3812127A (en) * 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3635979A (en) * 1969-09-29 1972-01-18 Pfizer Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines
US3594980A (en) * 1969-10-03 1971-07-27 Charles C Diehl Treating polluted gases in baffle chamber
US3669968A (en) * 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US3780040A (en) * 1972-06-02 1973-12-18 R Schnettler 2-substituted-3,4-dihydroquinazolines
JPS4966691A (de) * 1972-10-30 1974-06-27
US4001237A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides
US4001238A (en) * 1976-02-18 1977-01-04 Bristol-Myers Company 1,3,4-oxadiazole amides
US4138561A (en) * 1977-09-30 1979-02-06 Bristol-Myers Company Cyanocarboxamidines and quinazoline process

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0135318A1 (de) * 1983-08-03 1985-03-27 Pfizer Limited Herzstimulierende Chinazoline

Also Published As

Publication number Publication date
GR67024B (de) 1981-05-20
YU32178A (en) 1983-01-21
BE864095A (fr) 1978-08-17
SE7802022L (sv) 1978-08-23
CA1121820A (en) 1982-04-13
IE46652B1 (en) 1983-08-10
AU3322478A (en) 1979-08-23
FR2381046B1 (de) 1982-11-12
DK75178A (da) 1978-08-23
YU198482A (en) 1983-01-21
FR2381046A1 (fr) 1978-09-15
YU198382A (en) 1983-01-21
GB1586556A (en) 1981-03-18
FI780566A (fi) 1978-08-23
ZA78992B (en) 1979-09-26
IT1105287B (it) 1985-10-28
JPS53103485A (en) 1978-09-08
AU518108B2 (en) 1981-09-17
IT7848131A0 (it) 1978-02-21
US4101548A (en) 1978-07-18
CH634318A5 (fr) 1983-01-31
IE780369L (en) 1978-08-22
YU198282A (en) 1983-01-21
NL7801996A (nl) 1978-08-24
LU79087A1 (fr) 1978-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2807392A1 (de) Neue chinazolinverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DD261787A5 (de) Antiarrhythmisch wirksame phenylpiperazin-mittel
DE60202958T2 (de) Stabiles polymorph von flibanserin, industrielles verfahren zu dessen herstellung und dessen verwendung zur herstellung von medikamenten
EP1341770B1 (de) Substituierte 2-anilino-benzimidazole und ihre verwendung als nhe-inhibitoren
DE2041771B2 (de) derivate
DE3336024A1 (de) 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH649527A5 (de) 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dione, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten.
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2846945A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE1770571C3 (de) 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3342164A1 (de) Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten
DE2505297A1 (de) Neue 2-arylamino-2-imidazolinderivate und ein verfahren zu deren herstellung
CH664964A5 (de) Isoindolinyl-alkyl-piperazine.
EP0080176B1 (de) Triazolochinazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
CH650783A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
CH678322A5 (de)
DE3514843C2 (de)
DE2535599C2 (de) Substituierte Zimtsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE2106038C3 (de) 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CH639661A5 (de) 3-(1-piperazinyl)-pyrido(2.3-b)pyrazine.
DE3618724A1 (de) N-(3-(nitro)-chinol-4-yl)-carboxamidinamide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69617001T2 (de) (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivate
DE2427272C3 (de) 1-(2-(β-Naphthyloxy)-äthyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), Verfahren sowie Verwendung als Antithrombotikum
CH637391A5 (de) Therapeutisch wirksame 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide.
DE2831671A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination