DD261787A5 - Antiarrhythmisch wirksame phenylpiperazin-mittel - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazinyl-Derivaten der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung, worin R R3SO2NH-, R3CONH-, R1R2NSO2- oder R1R2NCO- ist, R1 und R2 jeweils unabhaengig voneinander H oder C1-C4-Alkyl sind, R3 C1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder NR1R2 ist und Het fakultativ durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhaengig voneinander unter C1-C4-Alkyl und NH2 ausgewaehlt sind, substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder fakultativ durch eine oder mehrere C1-C4-Alkyl-Gruppen substituiertes 2-Imidazolyl ist. Diese Verbindungen sind antiarrhythmische Mittel, die bei der Behandlung von Herzzustaenden von Wert sind. Formel (I)
Description
Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von bestimmten Phenylpiperazinyl-Derivate, die für die Behandlung von Herzzuständen wertvolle, antiarrhythmisch wirksame Mittel sind.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen und Ziel der Erfindung
Für die Erfindung wurden folgende Veröffentlichungen berücksichtigt:
E.M· Vaughan Williams, Anti-Arrhythmie Action, Academic Press, 1980
J. Med, Chem., IjD, 812, 1967
US-A-3 306 903
EP-A-O 00? 696
Arzneim.-Forsch.,. 1978, 2±, 1927
Indian J-. Chem., 1982, 21B, 949
EP-A-O 023 569 ,
Piperazin-Derivate sind in verschiedenen Literaturstellen beschrieben worden.
Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und im leitenden Gewebe und steigern dabei die Refraktärität gegenüber vorzeitiger Stimulation. Sie sind demzufolge nach der Klassifizierung von Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) antiarrhythmisch wirksame Mittel der Klasse III. Sie wirken sowohl in vitro als auch in vivo auf die Vorhöfe, auf die Herzkammern und auf das leitende Gewebe und sind deshalb für die Verhütung und
00.
Behandlung einer Vielzahl ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien einschließlich des Vorhof- und des Kammerfliimnerns von Wert· Da sie die Geschwindigkeit nicht ändern, mit der die Impulse übermittelt werden, neigen sie weniger als die derzeit verwendeten Mittel (die meist der Klasse I angehören) dazu, Arrhythmien auszulösen oder zu verschlimmern, und sie erzeugen auch weniger neurologische Nebeneffekte. Einige der Verbindungen besitzen auch positive inotrope Aktivität und sind deshalb besonders für Patienten mit gestörter Herzpumpenfunktion wertvoll·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazin-Derivaten zur Verfügung zu stellen. Demzufolge stellt die Erfindung Phenylpiperazin-Derivate mit der Formel
-Het (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung,
worin R R3SO0UH-, R3GOm-I-, R1R2KSO0- oder R1R2IiGO- ist,
12 R und R jeweils unabhängig voneinander H oder C1-CL-Alkyl sind,
R3 G1-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder UR1R2 ist, und Het 2,- 3- oder 4-Pyridyl, fakultativ durch einen oder mehrere Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander unter C.-C,-Alkyl und HH2 ausgewählt ' sind, substituiert,
oder k-Imidazol, fakultativ durch eine oder mehrere C.-C.-Alkylgruppen substituiert, ist·
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Säureadditions-Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche nichttoxische Säureadditions-Salze liefern, wie z« B. die Hydrochloride Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-, Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, lactat-, Tartrat-, Cit-
rat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Benzolsulfonat und p-Toluolsulfonat-Salze. Einige der Verbindungen, z.B. diejenigen, in denen R R SO2NH- ist, können außerdem Metallsalze liefern, insbesondere Erdalkali- und Alkalimetallsalze. Beispiele schließen die Natrium- und Kaliumsalze ein.
Die Erfindung umfaßt auch neue Verbindungen mit der Formel (I), worin Het durch NO2 substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl oder ein N-Oxid davon ist und worin Het durch -CONHNH- oder -NHCO2(C1-C4-AIkYl) substituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridyl ist. Solche Verbindungen sind als synthetische Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I) von Wert, in denen Het aminosubstituiertes Pyridyl ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche Verbindungen mit der Formel (I), worin R R SO9NH- ist, insbesondere
solche, in denen R C,-C.-Alkyl ist, wobei CH_SO„NH- besonders bevorzugt ist. Het ist vorzugsweise fakultativ durch CH_ oder NH2 substituiertes 2- oder 4-Pyridyl. Insbesondere ist Het vorzugsweise 4-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl oder 4-Amino-2-pyridyl. So sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen jene, in denen R CH^SO„NH- ist und Het 4-Pyridyl, 2-Methyl-4-pyridyl oder 4-Amino-2-pyridyl ist.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können erfindungsgemäß mit Hilfe einer Anzahl verschiedener Verfahren wie folgt hergestellt werden:
1. In einem Verfahren werden Verbindungen mit der Formel (I), worin R R SO2NH- oder R CONH- ist, aus einer Verbindung mit der Formel
Het (H)
4 -
worin Het wie voranstehend definiert ist, hergestellt durch:
(a) Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid mit der Formel 4
R SO-Cl oder einem SuIfonsaureanhydrid mit der Formel
(R4SO2)20, worin R4 C1-C4-AIkYl oder C3-C7-CyClOaIkYl ist,
was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R
3 4
R SO-jNH- ist und die obige Definition von R besitzt. Diese Reaktion wird typischerweise durchgeführt, indem die Reaktanden bei Raumtemperatur einige Stunden lang miteinander in einem Solvens gerührt werden. Wenn ein Sulfonylchlorid eingesetzt wird, wird die Reaktion im allgemeinen in Pyridin durchgeführt, aber mit einem SuIfonsaureanhydrid ist Methylenchlorid als Solvens geeigneter.
(b) Umsetzen mit einem SuIfamoylchlorid mit der Formel
12 12
R R NSO-Cl, worin eine oder beide der Gruppen R und R
C,-C.-Alkyl ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R3SO2NH- ist und R3 NR1R2 ist.
(c) Umsetzen mit H-NSO-NH-, beispielsweise durch Rückflußkochen in Dioxan, was zu Verbindungen mit der Formel
(I) führt, in denen R R3SO2NH- ist und .R3 NH3 ist.
(d) Umsetzen mit einem Säurehalogeni'd mit der Formel
4 4 R COCl oder einem -anhydrid mit der Formel (R CO)20, worin R wie voranstehend in (a) definiert ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R CONH- ist und R
4 dieselbe Definition wie R besitzt.
(e) Umsetzen mit einem C,-C.-Alkylisocyanat, zum Beispiel indem man die Reaktanden miteinander bei Raumtemperatur einige Stunden in N,N-Dimethylformamid rührt, was zu Ver-
3 bindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R CONH- ist
und R3 NH(C1-C4-AIkYl) ist.
(f) Umsetzen mit einer Verbindung mit der Formel
(C,-C.-Alkyl)NCOCl, was zu Verbindungen mit der Formel (I)
. 12 12
fuhrt, in denen RRR NCONH- ist und R und R jeweils C,-C.-Alkyl sind, oder
(g) Umsetzen mit einem Alkalimetallcyanat unter wäßrigen,
sauren Bedingungen, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R H-NCONH- ist.
Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (II) werden ausgehend von einem 4-Halogennitrobenzol (III) und dem entsprechenden 4-Heterocyclyl-Piperazin (IV) hergestellt, wie in dem folgenden Reaktionsschema zu sehen ist, wobei X Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, ist:
X + HN N-Het (III) (IV)
H2/Pd
N—Het : > (H)
S /
Die Verknüpfungsreaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Reaktanden in einem inerten organischen Solvens, zum Beispiel durch 3- bis 4-stündiges Rückflußkochen in N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonat, erreicht. Dann wird das Produkt (V) reduziert, beispielsweise durch katalytisches Hydrieren unter Verwendung von Palladium auf Aktivkohle, was die 4-Aminophenylpiperazine (II) ergibt.
In einem alternativen Verfahren werden die Ausgangssubstanzen mit der Formel (II), worin Het Imidazolyl oder substituiertes Imidazolyl ist, aus einem 4-substituierten Phenylpiperazin (VI) hergestellt, wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt, worin R8 H oder C1-C4-A^yI ist, R9 C1-C4-AIkYl ist, beide R -Gruppen jeweils unabhängig voneinander H oder C-C.-Alkyl sind, R C,-C.-Alkyl ist oder die beiden
,-C4-Alkyl sind, R R -Gruppen zu einer C~-C,-Alkylenkette verknüpft sind, und Q Halogen, insbesondere Iod, ist.
(VI)
(VII)
E10 OR11
I /
i) H0NGHC,
(ID
(VIH)
Im ersten Schritt dieses Reaktionsweges wird das Phenylpiperazin (VI) mit einem C. -C.-Alkylisothiocyanat in einem reaktionsinerten Solvens, z.B. in Dichlormethan, bei Raumtempera-
tür umgesetzt, was den Thioharnstoff (VII) mit R gleich C,-C,-Alkyl liefert. Alternativ wird das Phenylpiperazin (VI) mit einem Thiocyanatsalz, z.B. Aminoniumthiocyanat, unter sauren Bedingungen umgesetzt, was zu dem Thioharnstoff (VII),
8 in dem R H ist, führt. Dieser wird anschließend alkyliert , zum Beispiel durch Umsetzen mit einem Alkylhalonenid oder Dialkylsulfat, wobei man das Isothiouroniumsalz (VIII) erhält. Dieses kann dann entweder mit einem Aminoacetal zu
(ß 't Γ ο r
einem Guanidin umgesetzt werden, das durch Behandeln mit wäßriger Säure zu dem Produkt (IX) cyclisiert wird, oder das Umsetzen mit Propargylamin führt alternativ direkt zu dem methylsubstituierten Produkt (X) .
In beiden Fällen wird das Produkt reduziert, z.B. durch katalytische Hydrierung über Palladium auf Aktivkohle als Katalysator, wobei man die 4-Aminoausgangssubstanz mit der Formel (II) erhält, worin Het eine Imidazolyl- oder eine substituierte Imidazolylgruppe ist, wie in (IX) oder (X) dargestellt.
2. In einem weiteren Verfahren können Verbindungen mit der Formel (I) hergestellt werden, indem man ein 4-Heterocyclyl-Piperazin (IV) mit einem 4-substituierten Halogenbenzol (XI) dem folgenden Reaktionsschema entsprechend umsetzt:
R-</ XV-X + HN N-Het > (I)
(XI) (IV) :
worin R, X und Het wie voranstehend definiert sind.
Dieser Weg ist insbesondere für Verbindungen brauchbar, in
12 12
denen RRR NSO«- oder R R NCO- ist. Die Umsetzung wird typischerweise durch Erhitzen von äquimolaren Anteilen der Reaktanden in einem organischen Solvens, zum Beispiel in N,N-Dimethylformamid oder in N-Methylpyrrolidon, in Gegenwart eines Säureabfangmittels, zum Beispiel Kaliumcarbonat, durchgeführt. Man kann eine Temperatur von 100 C bis.hin zur Siedetemperatur des Solvens einsetzen, und unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung in allgemeinen im wesentlichen innerhalb von 24 Stunden vollständig, und das Produkt wird dann nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt.
8 -
3. In einem alternativen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel (I), in denen Het Pyridyl oder alkylsubstituiertes Pyridyl ist, wird ein 4-Phenylpiperazin (XII) mit einem Halogenpyridin (XIII) dem folgenden Reaktionsschema entsprechend umgesetzt:
(XII)
R"
worin R wie voranstehend definiert ist, X Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, ist und R H oder C.-C.-Alkyl ist. Die Umsetzung wird typischerweise durch Erhitzen von äquimolaren Anteilen der Reaktionspartner in einem reaktionsinerten SoI-vens in Gegenwart einer Base durchgeführt.
4. In dem Fall, in dem Het ein aminosubstituiertes Pyridyl ist, werden die gewünschten Verbindungen mit der Formel (I) am besten durch Reduktion einer Verbindung mit der Formel :
(XIV)
hergestellt, worin R wie voranstehend definiert ist und η gleich O oder 1 ist. »
Die Reduktion der Nitrogruppe und, falls vorhanden, des N-Oxides wird mittels üblicher Verfahren erreicht, zum Beispiel durch katalytische Hydrierung über Palladium-Aktivkohle-Kat.alysator.
— 9 —
Die Nitro-Zwischenverbindungen mit der Formel (XIV) können nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man von dem entsprechenden Nitropyridin oder Nitropyridin-N-Oxid ausgeht. So kann zum Beispiel das unter (3) weiter oben dargelegte Verfahren eingesetzt werden, wobei das 4-Phenylpiperazin (XII) mit einem Chlornitropyridin-N-Oxid zu der Verbindung mit der Formel (XIV) umgesetzt wird, worin η gleich 1 ist.
5. In einem weiteren Verfahren können Verbindungen mit der Formel (I) mit der Formel
1 2
der Formel (I), in denen RRR NCO ist, aus einer Verbindung
Het (XV)
hergestellt werden, entweder durch milde saure Hydrolyse oder basische Hydrolyse, fakultativ in Gegenwart von Wasserstoffperoxid, wobei man die entsprechende Verbindung erhält, in der R H»NCO- ist, oder alternativ durch stärkere saure oder basische Hydrolyse, wobei man die 4-Carbonsäure erhält, und anschließende Umwandlung zum Säurechlorid oder -imidazolid
1 2 und weitere Umsetzung mit einem Amin mit der Formel R R NH
1 2 (worin eine oder beide der Gruppen R und R C,-C.-Alkyl ist)
zu den entsprechenden Verbindungen mit der Formel (I), worin R R1R2NCO- ist.
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (XV) können durch Umsetzen eines 4-Halogenbenzonitrils mit einer Verbindung mit der Formel (IV) in ähnlicher Weise wie der für die Verbindungen mit der Formel (II) oben beschriebenen hergestellt werden.
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6. In einem weiteren Verfahren zum Herstellen von Verbindungen, in denen Het aminosubstituiertes Pyridyl ist, werden die gewünschten Verbindungen mit der Formel (I) durch Hydrolysieren einer Verbindung mit der Formel
NHCO2Rb (XVI)
worin R C1-C.-Alkyl ist, hergestellt.
Die Umsetzung läßt sich leicht durch saure oder basische Hydrolyse in einem wäßrigen Solvens durchführen. Beispielsweise kann man die Umsetzung durch mehrstündiges Rückflußerh'itzen der Verbindung mit der Formel (XVI) in wäßrigem Natriumhydroxid erreichen. Die Lösung wird neutralisiert und zur Gewinnung des gewünschten Produktes mit der Formel (I) mit einem organischen Solvens extrahiert.
Die Ausgangsverbindungen mit der Formel (XVI) werden ausgehend vom entsprechenden Halogenpyridincarbonsäurehydrazid (XVII) nach den bereits beschriebenen Verfahren hergestellt; zum Beispiel kann der folgende Reaktionsweg eingeschlagen wer·
6 7
den, wobei X Halogen ist, R C,-C.-Alkyl ist und R entweder eine wie voranstehend für R definierte Gruppe oder NO_ ist.:
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i_J/ \
HN N
CONHNH„
HNO,
C1-C alkanol
N N—f -ί— NHCO2R6 ^N^
R'
Die Carbonsäurehydrazid-Zwischenverbindung (XVIII) wird mit salpetriger Säure versetzt und darauf in einem niederen Alkanol-Solvens erhitzt, wobei man das Carbamat (Urethan) (XIX) erhält (Curtius-Raktion). Wenn R NO9 ist, wird das Produkt anschließend zu der 4-Aminoverbindung hydriert, die, wie im Verfahren 1 voranstehend beschrieben, weiter zu der benötigten Verbindung mit der Formel (XVI) umgesetzt wird. Beispielsweise liefert die Reaktion mit Methansulfonsäurechlorid in Pyridin die Verbindung mit der Formel (XVI), in der R CH3SO2NH- ist.
Alle oben vorgestellten Reaktionen sind üblich, und geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für ihre Durchführung und Verfahren zur Isolierung der gewünschten Produkte werden in Zusammenhang mit den Erstbeschreibungen in der Literatur und
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unter Bezug auf die hier angegebenen Beispiele den Fachleuten gut bekannt sein.
Pharmazeutisch annehmbare Salze lassen sich leicht durch Mischen von Lösungen, die äquimolare Mengen der freien Base und der gewünschten Säure enthalten, herstellen. Das Salz fällt im allgemeinen aus der Lösung aus oder es wird durch Eindampfen des Solvens gewonnen.
Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bestimmt, indem die Wirkung der Verbindungen auf die Vorhofrefraktärität gemessen wird. In diesem Test werden rechte Hemiatrien von Meerschweinchen in einem Bad mit physiologischer Kochsalzlösung angeordnet, wobei das eine Ende mit einem Druckwandler verbunden wird. Die Gewebe werden mit Hilfe von Feldelektroden mit 1 Hz stimuliert. Die effektive Refraktärperiode (ERP) wird gemessen, indem nach jedem achten Grundstimulus (S,) vorzeitige Stimuli (S„) gegeben werden. Das S,Sp-Kopplungsintervall wird nach und nach verlängert, bis S- reproduzierbar eine sich fortpflanzende Antwort auslöst. Dieser Vorgang wird als ERP definiert. Daraufhin wird dem Bad die Testverbindung zugesetzt und die Konzentration an Verbindung, die für einen Anstieg der ERP um 25 % (ED_ ) benötigt wird, bestimmt. Die ERP wird außerdem an rechten Papillarmuskeln gemessen die in physiologischer Salzlösung inkubiert sind. Die Muskeln werden mit Hilfe von bipolaren Elektroden an einem Ende stimuliert, und das fortgeleitete Elektrogramm wird mit Hilfe einer unipolaren Oberflächenelektrode am anderen Ende aufgezeichnet. Die ERP wird wie oben angegeben mit Hilfe der Extrastimulationstechnik bestimmt. Die Leitungszeit erhält man durch ein digitales Speicheroszilloskop, indem man das Intervall zwischen dem Stimulusartefakt und dem Ausschlag auf dem Elektrogramm (d.h. die Zeit, die für den Weg des Impulses der Muskellänge entlang benötigt wird) mißt.
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16Ί
Die ERP's der Vorhöfe und der Herzkammern werden außerdem an anästhetisierten Hunden oder solchen, die bei Bewußtsein sind, mit Hilfe der Extrastimulationstechnik gemessen, während der Vorhof oder die rechte Herzkammer mit konstanter Rate gepaced wird.
Für die Anwendung beim Menschen können die Verbindungen mit der Formel (I) allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und auf die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können sowohl an Patienten verabreicht v/erden, die an Arrhythmien leiden, als auch in prophylaktischer Weise an solche, die voraussichtlich Arrhythmien entwickeln wurden. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, die solche Arzneimittelträger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Arzneimittelträgern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die Aroma- oder Farbstoffe enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung angewendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen.
Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder der prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wie ventriculären und supraventriculären Arrhythmien, einschließlich des Vörhof- und des Kammerflimmerns, werden die oralen Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindungen für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) voraussichtlich im Bereich von 1 bis 75 mg täglich, eingenommen in vier geteilten Dosen pro Tag, liegen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 1 bis 25 mg aktive Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Dosierungen für
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u> Ί Γ ν Γ
die intravenöse Verabreichung sollten voraussichtlich, je nach Bedarf, im Bereich von 0,5 bis 10 mg für die einzelne Dosis liegen. Eine schwere Herzarrhythmie wird vorzugsweise auf intravenösem Wege behandelt, um schnell den normalen Rhythmus zu erreichen. Abweichungen dieser Dosierungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten vorkommen, was vom behandelnden Arzt festgelegt werden wird.
Demzufolge stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche eine Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Verhüten oder Verringern von Herzarrhythmien in.einem Menschen bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung mit. der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder einer wie oben definierten, pharmazeutischen Zusammensetzung an diesen Menschen umfaßt.
Darüberhinaus stellt die Erfindung eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon für die Anwendung als antiarrhytmisches Mittel zur Verfügung.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für das Herstellen eines Medikamentes zur Verhütung oder Verringerung von Herzarrhythmien bereit.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiterhin durch die folgenden Beispiele erläutert:
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- 15 Ausführungsbeispiele
N- ^4 — /~4 — (4-Pyridyl) piperazin-1—yl.7phenyllmethansulfonamid (i) 1-(4-Nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin
Eine Mischung aus 4-Fluornitrobenzol (7,05 g) , 4-Pyridylpiperazin (8,15 g), wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat (10,0 g) und trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) wurde unter Rühren 3 Stunden lang rückflußerhitzt und dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol zur Kristallisation gebracht, wobei man 1-(4-Nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (7,34 g) , Smp. 213-216°C, erhielt. Weiteres Umkristallisieren ließ den Schmelzpunkt auf 219-221°C steigen.
C15H16N4°2: Gef.: C 63,76 H 5,85 N 19,96 %
Ber.: C 63,36 H 5,67 N 19,71 %
(ii) 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin
Eine Mischung aus 1-(4-Nitrophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (2,07 g) in Ethanol (100 ml) wurde bei Raumtemperatur unter einem Druck von 2 bar in Gegenwart von 10 %igem Palladium auf Aktivkohle (0,25 g) hydriert. Nach vollständiger Reduktion wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat zur Kristallisation gebracht und lieferte dabei 1-(4-Aminophenyl) -4-(4-pyridyl)piperazin (1,08 g), Smp. 210-2110C. C15H18N4:
Gef.: C 70,47 H 7,07 N 21,56 %
Ber.: C 70,83 H 7,13 N 22,03 %
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(iii) N-f4-/4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl7phenyl'\-
1— — —°
methansulfonamid
Methansulfonsaurechlorid (0,50 g) wurde bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)4-(4-pyridyDpiperazin (1,00 g) in trockenem Pyridin (10 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und dan eingedampft. Man löste den Rückstand in Wasser, machte die Lösung mit Natriumhydrogencarbonat basisch und ließ sie 2 Stunden lang stehen. Der Feststoff wurde abfil triert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Methanol/-Ethylacetat zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (0,55 g), Smp. 230-2320C, erhielt. C16H20N4°2Ss
Gef.: C 57 80 H 6,07 N 16,89 %
Ber.: C 57,81 H 6,06 N 16,85 %
N--C4-/4- (2-Methylpyrid-4-yl) piperazin-l-yiyphenyl}
methansulfonamid
(i) 1-(2-Methylpyrid-4-yl)piperazin
Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methylpyridin-Nitrat (5,00 g), Piperazin (9,00 g), wasserfreiem Natriumhydrogencarbonat (6,60 g) und Amylalkohol (60 ml) wurde 18 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und man setzte Wasser hinzu, um anorganisches Material in Lösung zu bringen. Die organische Phase wurde viermal mit Salzlösung gewaschen, und die gesamten wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert und ergab dabei 1-(2-Methylpyrid-4-yl)piperazin (2,80 g), Smp. 93-94°C.
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(ii) 1-(2-Methylpyrid-4-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin
Versetzte man nach dem Verfahren des Beispiels l(i) 1-(2-Methylpyrid-4-yl)piperazin mit 4-Fluornitrobenzol, erhielt man 1- (2-Methylpyrid-4-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin, Smp. 150-151°C (aus Ethylacetat).
C16H18N4°2: Gef.: C 64,44 H 6,19 N 18,80 %
Ber.: C 64,41 H 6,08 N 18,78 %
(iii) 1- (4-Aminophenyl) -4- (2-inethylpyrid-4-yl) piperazin
Reduktion von 1-(2-Methylpyrid-4-yl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) ergab 1-(4-Aminophenyl)-4-(2-methylpyrid-4-yl)piperazin, Smp. 155-156°C (aus Ethylacetat/Hexan).
(iv) N-J4-/"4- (2-Methylpyrid-4-yl) piperazin-l-yl_7phenyl^- methansulfonamid
Versetzte man 1-(4-Aminophenyl)-4-(2-methylpyrid-4-yl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(iii) mit Methansulf onsäurechlorid, erhielt man die Titelverbindung, Smp. 184-185°C (aus Ethanol/Wasser).
C17H22N4°2S:
Gef.: C 58,62 H 6,34 N 15,85 %
Ber.: C 58,93 H 6,40 N 16,17 %
1,1-Dimethy 1-3-^4-/4- (4-pyridyl) piperazin-l-yl_7phenyl\
sulfamid
N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (0,12 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin
- 18 -
(0,20 g) in trockenem Pyridin (6 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Die entstandene Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Solvens ergab einen Feststoff, der über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (50:1) ergab als erstes etwas Verunreinigung und anschließend reines Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Feststoff wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, was die Titelverbindung (0,12 g), Smp. 209-2120C, ergab.
C17H23N5O2S:
Gef.: C 55,92 H 6,53 N 19,17 %
Ber.: C 56,48 H 6,41 N 19,38 %
BEISPIEL 4 l-Methyl-3- (4-/~4- (4-pyridyl) piperazin-l-yl_7phenyl|harnstof f
Methylisocyanat (0,18 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,51 g) in trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die entstandene Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt, mit einigen wenigen ml Ethanol verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Methanol zur Kristallisation gebracht und lieferte dabei die Titelverbindung (0,33 g), Smp. 258-2600C.
Gef.: C 65,46 H 6,83 N 22,25 %
Ber.: C 65,57 H 6,80 N 2*2,49 %
- 19 -
N- (4-/4- (l-Methylimidazol-2-yl) piperazin-l-yl_7phenylj
methansulfonamid
(i) N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-ylcarbothiamid
Eine Lösung aus Methylisocyanat (3,66 g) in trockenem Dichlormethan (20 ml) wurde unter Rühren zu einer Lösung von 1-(4-Nitrophenyl)piperazin (10,36 g) in trockenem Dichlormethan (90 ml) zugetropft. Man rührte die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, ließ sie 18 Stunden lang stehen und filtrierte sie, was N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-l-ylcarbothiamid (12,5 g), Smp. 186-187 C, (aus Dichlormethan, das eine Spur Methanol enthielt,) ergab.
C12H16N4°2S: Gef.: C 51,24 H 5,80 N 19,96 %
Ber.: C 51,41 H 5,75 N 19,99 %
(ii) N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-ylcarboximidothiosäuremethylester-Hydroiodid
Eine Lösung aus Methyliodid (6,80 g) in Methanol (10 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension aus N-Methyl-4-(4-nitrophenyl) piperazin-l-ylcarbothiamid (11,80 g) in Methanol (120 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt, worauf weitere 6,80 g Methyliodid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 3 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und anschließend getrocknet, was N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-ylcarboximidothiosäuremethylester-Hydroiodid (16,50 g), Smp. 178-179 C, ergab.
C13H18N4°2S X Hl:
Gef.: C 37,32 H 4,44 N 13,22 %
Ber.: C 36,97 H 4,53 N 13,27 %
- 20 -
zu
- 20 (iii) 1-(l-Methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin
Aminoacetaldehyd-Diethylacetal (1,47 g) wurde innerhalb von min unter Rühren zu einer Suspension von N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-ylcarboximidothiosäuremethylester-Hydroiodid (4,22 g) in Pyridin (25 ml) zugesetzt. Die entstandene Lösung wurde bei 105 C 5 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in 2N Salzsäure (60 ml) gelöst, und die Lösung wurde eineinhalb Stunden lang rückflußerhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend über Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit Ethylacetat und dann mit Ethylacetat/Methanol (50:1) eluiert, wobei man 1-(1-Methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin (1,60 g), Smp. 193-194°C (aus Ethylacetat) erhielt
C14H17N5O2:
Gef. : C 58,8.1 H 6,04 N 24,41 %
Ber.: C 58,52 H 5,97 N 24,38 %
(iv) 1-(4-Aminophenyl)-4-(l-methylimidazol-2-yl)piperazin
Reduktion von 1-(l-Methylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) lieferte 1-(4-Aminophenyl)-4-(l-methylimidazol-2-yl)piperazin in Form eines Gummis, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(v) N- j4-/4- (l-Methylimidazol-2-yl) piperazin-l-yl.7phenyl] methansulfonamid
Versetzte man 1-(4-Aminophenyl)-4-(l-methylimidazol-2-yl)-piperazin nach dem Verfahren des Beispiel l(iii) mit Methansulf onsäurechlorid, erhielt man einen Feststoff, der durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt wurde. Die Säule wurde mit Ethylacetat und dann mit Ethylacetat/Methanol
- 21 -
(15:1) eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, und der Feststoff wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung, Smp. 211-212°C, erhielt.
C15H21N5O2S:
Gef.: C 53,36 H 6,64 N 20,74 %
Ber.: C 53,71 H 6,31 N 20,88 %
N- ^4-/4- (1, 5-Dimethylimidazol-2-yl) piperazin-l-yl_7phenyl! -methansulfonamid
(i) 1-(1,5-Dimethylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin
Propargylamin (2,75 g) wurde bei Raumtemperatur innerhalb von 2 min unter Rühren zu einer Suspension aus N-Methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl-carboximidothiosauremethy1ester-Hydroiodid (dem Produkt aus Beispiel 5(ii)) (4,22 g) in Pyridin (25 ml) zugegeben. Die entstandene Lösung wurde bei 1050C 2 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann über Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit Ethylacetat und anschließend mit Ethylacetat/Methanol (5:1) eluiert. Anfänglich wurde etwas Verunreinigung eluiert, und daraufhin ein Feststoff, der aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei man 1-(1,5-Dimethylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin (1,80 g), Smp. 204-2050C, erhielt.
C15H19N5O2:
Gef.: C 59,58 H 6,36 N 22,89 %
Ber.: · C 59,78 H 6,35 N 23,24 %
- 22 -
- 22 (ii) 1-(4-Aminophenyl)-4-(1,5-dimethy1imidazo1-2-yl)piperazin
Reduktion von 1-(1,5-Dimethylimidazol-2-yl)-4-(4-nitrophenyl) piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) lieferte 1-(4-Aminophenyl)-4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl)piperazin in Form eines Gummis, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
(iii) N- f4 —/~4— (1, 5-Dimethylimidazol-2-yl) piperazin-l-ylj?- phenylfmethansulfonamid
Versetzen von 1-(4-Aminophenyl)-4-(1,5-dimethylimidazol-2-yl) piperazin mit Methansulfonsäurechlorid und anschließendes Chromatographieren, wie in Beispiel 5 (v) beschrieben, führte zu der Titelverbindung, Smp. 257°C (Zers.)
C1,11.,.,Nc-O0S: 16 23 5 2
Gef.: C 55,00 H 6,70 N 19,55 %
Ber.: C 54,99 H 6,63 N 20,04 %
(4-/4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl7phenyl? acetamid
Eine Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)4-(4-pyridyl)piperazin (0,33 g) in einer Mischung aus Dichlormethan (20 ml) und Essigsäureanhydrid (1,5 ml) ließ man über Nacht stehen, dann wurde sie eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml 10 %iger Natriumcarbonatlösung ausgerührt, und anschließend wurde die Mischung mit Wasser auf 100 ml verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,15 g) , Smp. 244-247°C, erhielt
C17H20N4O:
Gef.:1 C 68,62 H 6,67 N 18,69 %
Ber.: C 68,89 H 6,80 N 18,91 %
- 23 -
BEISPIEL 8 N^-(4-/4- (4-Pyridyl) piperazin-l-yl_7phenylrharnstof f
Eine Lösung aus Natriumcyanat (0,26 g) in Wasser (30 ml) wurde innerhalb von 10 min unter Rühren zu einer Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,50 g) in einer Mischung aus Essigsäure (20 ml) und Wasser (30 ml) gegeben. Man rührte die Lösung 2 Stunden lang, ließ sie 18 Stunden lang stehen und dampfte sie dann ein. Der Rückstand wurde mit Wasser ausgerührt und filtriert. Der Feststoff wurde aus Ν,Ν-Dimethylformamid zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (0,27 g), Smp. oberhalb von 2500C,
| erhielt. | C | 64 | ,17 | H | 6 | ,42 | N | 23, | 32 % |
| C16H19N5O: | C | 64 | ,62 | H | 6 | ,44 | N | 23, | 55 % |
| Gef. : | |||||||||
| Ber. : | |||||||||
BEISPIEL 9 N-f4-/4- (4-Pyridyl) piperazin-l-yljphenylj sulfamid
Eine Lösung aus 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-pyridyl)piperazin (0,50 g) und Sulfamid (1,90 g) in Dioxan (30 ml) wurde 1 Stunde lang rückflußerhitzt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser ausgerührt, und die Mischung wurde filtriert. Der Feststoff wurde aus einer Mischung von Ν,Ν-Dimethylf ormamid und Wasser zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (0,11 g), Smp. 216-219°C, erhielt.
C15H19N5O2S:
Gef.: ' . C 54,03 H 5,59 N 20,68 % Ber.: C 54,05 H 5,75 N 21,01 %
- 24 -
N-/4-/~4- (3-Methylpyrid-4-yl) piperazin-l-yl_7phenylv -methansulfonamid
i) 1-(3-Methylpyrid-4-yl)-4-(4-nitrophenyl)piperazin
Versetzte man 1-((3-Methylpyrid-4-yl)piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(i) mit 4-Fluornitrobenzol, erhielt man die Titelverbindung, Smp. 107-1090C.
C16H18N4°2: Gef.: C 63,98 H 6,12 N 19,21 %
Ber.: C 64,41 H 6,08 N 18,78 %
ii) 1-(4-Aminophenyl)-4-(3-methylpyrid-4-yl)piperazin
Reduktion des Produktes aus i) oben nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) ergab die Titelverbindung, Smp. 163-164,5°(
C16H20N4: Gef.: C 71,31 H 7,59 N 20,61 %
Ber.: C 71,61 H 7,51 N 20,88 %
iii) N- (4-/4- (3-Methylpyrid-4-yl) piperazin-l-yl_7phenyl? -methansulfonamid
Versetzen des Produktes aus (ii) oben nach dem Verfahren des Beispiels 1(iii) mit Methansulfonsäurechlorid lieferte die Titelverbindung, Smp. 230-2320C.
C17H22N4O2S:
Gef.: C 58,82 H 6,32 N 16,06 %
Ber.: C 58,93 H 6,40 N 16,17 %
- 25 -
- 25 BEISPIEL 11
N- {4
-[A-
(4-Aminopyrid-2-yl)piperazin-l-yl7phenyl(-methansuIfonamid
i) l-Acetyl-4-(4-Aminophenyl)piperazin
Eine Lösung aus l-Acetyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin (28,8 g) in Ethanol (400 ml) wurde bei 4 bar in Gegenwart von 10 %igem Palladium/Aktivkohle (0,5 g) hydriert, bis kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether ausgerührt, abfiltriert und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (23,8 g), Smp. 142-144 C, erhielt.
ii) N-/4-(Acetylpiperazin-1-yl)phenyl/methansulfonamid
Methansulfonsaurechlorid (6,30 g) wurde unter Rühren bei 00C zu einer Lösung aus dem Produkt von (i) oben (10,96 g) in. trockenem Pyridin (100 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt.und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgerührt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mischung von Methanol und Ethylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (9,97 g), Smp. 165-167°C, erhielt. C13H19N3O3S:
Gef.: C 52,44 H 6,27 N 14,09 %
Ber.: C 52,50 H 6,44 N 14,13 %
iii) N-/"(4-Piperazin-l-yl) phenyl7methansulfonamid-Hydrochlorid
Eine Lösung des obigen Produktes (9,60 g) in 5N Salzsäure (100 ml) wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde lang erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem Ethanol
- 26 -
kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (8,26 g), Smp. 228-2300C, erhielt.
C11H17N3°2S X HC1 X °'25 H20: Gef.: C 44,54 H 6,29 N 14,00 %
Ber.: C 44,74 H 6,05 N 14,23 %
iv) N-^4-/4-(4-Nitropyrid-2-yl)piperazin-l-yl7phenyl -methansulfonamid .
Eine Mischung aus dem Produkt aus (iii) oben (1,46 g), 2-Chlor-4-Nitropyridin (0,79 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,26 g) in n-Butanol (30 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschlaugen wurden zu einem Gummi eingedampft, das über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Dichlormethan, wobei die Polarität nach und nach bis zu Dichlormethan/Methanol (4:1) gesteigert wurde, lieferte eine Mischung des gewünschten Produktes zusammen mit etwas N-^4- {k- (2-Chlorpyrid-4-yl) piperazin-1-yl/phenyl? methansulfonamid-Nebenprodukt in Form eines Feststoffs. Der Feststoff wurde viermal aus Methanol umkristallisiert, wobei man reines N-{4-/4-(4-Nitropyrid-2-yl) piperazin-l-yl_7phenyl|methansulf onamid (0,36 g), Smp. 182-183°C, erhielt.
C16H19N5°4S: Gef.: C 50,90 H 5,07 N 18,51 %
Ber.: C 50,91 H 5,07 N 18,56 %
v) N-{4-/~4- (4-Aminopyrid-2-yl) piperazin-l-yl7phenyl -methansulfonamid
Eine Lösung aus N- [4-/4- (4-Nitropyrid-2-yl) piperazin-l-yl_7-phenyIVmethansulfonamid (100 mg) in Methanol (40 ml) wurde bei 3 bar und 22 C in Gegenwart von 5 %igem Palladium auf Aktivkohle (20 mg) hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus wäßrigem
- 27 -
Methanol kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (55 mg), Smp. 225-227°C, erhielt.
C16H21N5°2S: Gef.: C 55,50 H 6,04 N 19,66 %
Ber.: C 55,31 H 6,09 N 20,16 %
N-(4-/4- (4-Aminopyrid-3-yl) piperazin-l-yl_7phenyl] -fc j
methansulfonamid
i) N-[4-/4-(4-Nltro-l-oxidopyrid-3-yl)piperazin-l-yl7-phenylfmethansulfonamid
Eine Mischung aus N-/~(4-Piperazin-l-yl) pheny 1_7methansulf onamid-Hydrochlorid (dem Produkt aus Beispiel 11, (iii)) (0,59 g), 3-Chlor-4-nitropyridin-N-oxid (0,35 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,50 g) in n-Butanol (25. ml) wurde unter Rühren 1,5 Stunden lang auf 100 C erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, filtriert, und der Feststoff wurde aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (0,55 g), Smp. 206-2080C, erhielt.
C16H19N5O5S:
Gef.: C 48,77 H 4,91 N 17,52 %
Ber.: C 48,84 H 4,87 N 17,80 %
ii) N- (4-/4- (4-Aminopyrid-3-yl) piperazin-l-yl7phenyl| -methansulfonamid
Eine Suspension des obigen Produktes (150 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde bei 2 bar und Raumtemperatur in Gegenwart von Raney-Nickel (30 mg) hydriert. Als kein weiterer Wasserstoff mehr aufgenommen wurde, wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über SiIicagel chromatographiert. Die Elution wurde mit Ethylacetat be-
- 28 -
gönnen, und die Polarität wurde nach und nach bis zu Ethylacetat/Methanol (5:1) gesteigert, was einen Feststoff ergab, der aus wäßrigem Methanol zur Titelverbindung (65 mg), Smp. 246-248°C, kristallisiert wurde.
C16H21N5°2S: Gef.: C 55,39 H 6,17 N 19,76 %
Ber.: C 55,31 H 6,09 N 20,16 %
BEISPIEL 13 N-Methy1-4-/4-(4-pyridyl)piperazin-l-yl7benzolsulfonamid
Eine Mischung aus 1-(4-Pyridyl)piperazin (0,86 g), N-Methyl-4-fluorbenzolsulfonamid (1,00 g) und Kaliumcarbonat (2T00 g) in N-Methylpyrrolidon wurde bei 1000C 24 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 2N Salzsäure aufgetrennt. Die saure Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen, filtriert und mit Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Die Mischung wurde mehrmals mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über.Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Ethylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,12 g) , Smp. 204-206°C, erhielt.
C16H20N4°2S: Gef.: C 57,55 H 6,13 N.16,62 %
Ber.: C 57,81 H 6,06 N 16,85 %
BEISPIEL Ί4 4-/4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl7benzolsulfonamid
Versetzte man 1-(4-Pyridyl)piperazin nach dem Verfahren des Beispiels 13 mit 4-Fluorbenzolsulfonamid, erhielt man die Titelverbindung, Smp. 250-2550C.
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C15H18N4°2S: Gef.: C 56,35 H 5,64 N 17,49 %
Ber.: C 56,58 H 5,70 N 17,60 %
4-/4- (4-Pyridyl) piperazin-l-yl_7benzamid i) 4-/4- (4-Pyridyl) piperazin-l-yl_7benzonitril
Eine Mischung aus 1-(4-Pyridyl)piperazin (4,05 g), 4-Fluorbenzonitril (3,00 g) und Kaliumcarbonat (7,00 g) in N-Methylpyrrolidon (25 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 80 C erhitzt. Dann wurde das Solvens abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert und ergab dabei die Titelverbindung (1,80 g) , Smp. 155-158°C.
C16H16N4: Gef.: C 72,50 H 5,96 N 21,24 %
Ber.: C 72,70 H 6,10 N 21,20 %
ii) 4-/4-(4-Pyridyl)piperazin-l-yl7benzamid
Eine Lösung aus Natriumhydroxid (1,0 g) in Wasser (5 ml) wurde einer Lösung aus dem Produkt von i) oben (1,00 g) in Ethanol (10 ml) zugesetzt, gefolgt von 30 %iger Wasserstoffperoxid-Lösung (2,5 ml). Die Mischung wurde bei 50 C 1,5 Stunden lang und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser ausgerührt, die Mischung wurde filtriert, und der Feststoff wurde aus n-Propanol/Wasser kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,28 g), Smp. 327-330°C, erhielt.
C1-6H18N4O: · Gef.: - C 68,31 H 6,59· N 19,78 %
Ber.: C 68,09 H 6,43 N 19,85 %
- 30 -
N-fr4-/~4- (2-Pyridyl) piperazin-1-y l7phenyl?· methansulf onamid i) 1-(4-Nitrophenyl)-4-(2-pyridyl)piperazin
Versetzte man 1-(2-Pyridyl)piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(i) mit 4-Fluornitrobenzol, erhielt man die Titelverbindung, Smp. 187-188°C.
ii) 1-(4-Aminophenyl)-4-(2-pyridyl)piperazin
Hydrieren des Produktes aus (i) oben nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) lieferte die Titelverbindüng, Smp. 119-120°C.
iii) N-C4-/4- (2-Pyridyl) piperazin-1-yl7phenyl) -methansulfonamid
Versetzen des Produktes aus (ii) oben nach dem Verfahren des Beispiels l(iii) mit Methansulfonsäurechlorid ergab die Titelverbindung, Smp. 180-1810C.
C16H20N4°2S: Gef.: C 57,61 H 6,02 N 16,81 %
Ber.: C 57,81 H 6,06 N 16,85 %
N-f 4-/f4- (3-Pyridyl) ρ iperaz in-l-yl_7'phenyl? methansulf onamid i) 1-(4-Nitrophenyl)-4-(3-pyridyl)piperazin
Versetzte man 1-(3-Pyridyl)piperazin nach dem Verfahren des Beispiels l(i) mit 4-Fluornitrobenzol, erhielt man die Titelverbindung, Smp. 180-1820C.
- - 31 -
1ά4
C15H16N4°2: ' Gef.: C 63,10 H 5,67 N 19,78 %
Ber. : C 63,36 H 5,67 N 19,71 %
ii) 1-(4-Aminophenyl)-4-(3-pyridyl)piperazin
Hydrierung des Produktes aus (i) oben nach dem Verfahren des Beispiels l(ii) lieferte die Titelverbindung, die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
iii) N- (4-/4- (3-Pyridyl) piperazin-l-yl_7phenyl| -methansulfonamid
Versetzen des Produktes aus (ii) oben nach dem Verfahren des Beispiels l(iii) mit Methansulfonsäurechlorid führte zur Titelverbindung, Smp. 215-218°C.
C16H20N4°2S: Gef.: C 58,06 H 6,21 N 16,70 %
Ber.: C 57,81 H 6,06 N 16,85 %
N-(4-/4-(2-Aminopyrid-4-yl)piperazin-l-yl7phenyl?- methansulfonamid . .
i) -4- (1-Piper.azinyl) pyridin-2-carbonsäurehydrazid
Eine Mischung aus 4-Chlorpyridin-2-carbonsäurehydrazid (9,37 g) , Piperazin (20,0 g); und Natriumhydrogencarbonat (15 g) in n-Butanol (120 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang rückflußerhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde über SiIic.agel chromatographiert. Eluieren mit einer Mischung aus Chloroform, Ethanol und konzentrierter, wäßriger Ammoniak-Lösung (50:50:1) lieferte das Produkt in Form eines Feststoffes (8,10g), Smp. 212-217°C (Zers.).
- 32 -
W
ii) 4-/4-(4-Nitrophenyl)piperazin-l-yl_7pyridin-2-carbonsäurehydrazid
Eine Mischung aus dem Produkt aus (i) oben (7,76 g) , 4-Fluo.rnitrobenzol (5,50 g) und Natriumcarbonat (4,50 g) in N,N-Dimethy1formamid (40 ml) wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf 100 C erhitzt. Die Mischung wurde auf etwa das halbe Volumen eingeengt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol und daraufhin mit warmem Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man die Titelverbindung (9,41 g), Smp. 230-2320C, erhielt.
iii) 1-/2-(Ethoxycarbonylamino)pyrid-4-yl7-4-(4-nitrophenyl)-piperazin
Eine Lösung aus Natriumnitrit (0,89 g) in Wasser (18 ml) wurde unter Rühren zu einer Suspension des Produktes aus (ii) oben (4,00 g) in 2N Salzsäure (75 ml) zugetropft. Die Mischung wurde bei 0 C 3 Stunden lang gerührt und anschließend durch die Zugabe von Natriumhydrogencarbonatlösung basisch gemacht. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und in Ethanol (400 ml) suspendiert. Die Mischung wurde 3 Stunden lang rückflußgekocht und dann abgekühlt. Der Feststoff wurde filtriert, mit Ethanol gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (2,31 g), Smp. 243-245°C, erhielt.
C18H21N5°4: Gef.: C 58,34 H 5,53 N 18,73 %
Ber.: C 58,22 H 5,56 N 18,87 %
iv) 1-/2- (Ethoxycarbonylamino) pyrid-4-yl_7-4- (4-aminophenyl) -piperazin
10 %i-ges Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) wurde portionsweise unter Rühren zu einer Suspension des Produktes von (iii) oben (0,42 g) in einer 5 %igen Lösung aus Ameisensäure in Methanol
- 33 -
(85 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtempertur 30 rnin lang gerührt, 15 min zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Methanol gewaschen, und die vereinigten Filtrate und Waschlaugen wurden eingedampft, wobei man das rohe Amin (275 mg) erhielt, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
v) N- [4-Z~4- (2-Ethoxycarbonylaminopyrid-4-yl) -piperazin-1-yl_7-phenyl methansulfonamid
Methansulfonsäurechlorid (0,11 g) wurde unter Rühren bei 00C zu einer Lösung des Produktes von (iv) oben (0,275 g) in Pyridin (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) 15 min lang gerührt, und die Mischung wurde filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet und dann über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (19:1) lieferte zuerst etwas Verunreinigung und dann das benötigte Produkt (25 mg), welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
vi) N-(4-Z~4- (2-Aminopyrid-4-yl) piperazin-l-yl7phenyl| -methansulfonamid
Eine Mischung aus dem Produkt aus (v) (.18 mg) , 40 %igem wäßrigem Natriumhydroxid (1,0 ml) und Ethanol (0,1 ml) wurde 5 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 2N Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf den basischen pH 8-9 gebracht. Die Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (19:1) lieferte etwas Verunreinigung. Der Zusatz von 1 % konz. wäßrigem Ammoniak zu dem Elutionsmittel ergab dann die Titelverbindung (1,6 mg).
- 34 -
NMR (CD3OD): 2,86 (s, 3H, CH3), 3,20 (m, 4H) und 3,40 (m, 4 H) Piperazin-CH2, 5,86 (s, IH, Pyridin 3-H), 6,19 (d, IH, J 6,3 Hz, Pyridin 5-H), 6,88 (d, 2H, J = 8,75 Hz) und 7,14 (d, 2H, J = 8,75 Hz) Phenyl-H, 7,63 (d, IH, J = 6,3 Hz, Pyridin 6-H) .
Claims (7)
1 2
(b) mit einem SuIfamoylchlorid mit der Formel R R NSO0Cl,
12 worin eine oder beide der Gruppen R und R C.-C.-Alkyl sind,
was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R3SO2NH- ist und R3 NR1R2 ist,
(c) mit H„NSOONH„, was zu Verbindungen mit der Formel (I)
führt, in denen R R3SO„NH- ist und R3 NH ist.
1. Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperazin-Derivaten mit der Formel:
(I)
worin R R3SO9M-, R3COMi-, R1R2HSO9- oder R1R2ICO ist,
12
R und R jeweils unabhängig voneinander H oder
C--C,-Alkyl sind,
4s 4 -ι ο
4s 4 -ι ο
R^C, -C1-Alkyl, 0,-O7-CyClOaIkVl oder ER R ist, 14 Jf
und Het fakultativ durch einen oder mehrere Substituenten, die jeweils unabhängig voneinander unter C1-C4-Alkyl und NH2 ausgewählt sind, substituiertes 2-, j- oder 4-Pyridyl oder fakultativ durch eine oder mehrere C..-C4-Alkylgruppen substituiertes 2-Imidazolyl ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon und gegebenenfalls einer pharmazeutischen Zusammensetzung
gekennzeichnet durch
(i) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel: H0U / V-N K—Het (II)
(a) mit einem Sulfonsäurechlorid mit der Formel R SOpCl oder einem Sulfonsäureanhydrid mit der Formel (R SO
worin R^ C1-C4-AIlCyI oder Co-Cy-Cycloalkyl ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, worin R R3SO2IH- ist
2. Verfahren nach Anspruch 1(i) (a), dadurch gekennzeichnet daß es das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:
mit Methansulfonsäurechlorid umfaßt, was zu Verbindungen mit der Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, führt, in denen R CHoSO2IiTH- ist*
2. Z .
(d) mit einem Säurehalogenid mit der Formel R COCl oder
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Het 4-I^rridyl ist·
3 3
mit der Formel (I) führt, in denen1R R CONH- ist und R NH (C1-C4-A^yI) ist.
(f) mit einer Verbindung mit der Formel (C-. -C .-Alkyl) _- NCOCl, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R1R2NCONH- ist und R1 und R2 jeweils C1-C4-AIkYl sind, oder
(g) mit einem Alkalimetallcyanat unter wäßrigen, sauren Bedingungen, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R H2NCONH- ist, oder
(ii) Umsetzen eines 4-Heterocyclyl-Piperazins mit einem 4-substituierten Halogenbenzol nach dem folgenden Reaktionsschema // Vx + HN N—Het :
(χι)
worin R und Het wie voranstehend definiert sind und X Halogen ist, oder
(iii) Umsetzen eines Halogenpyridins und eines 4-Phenylpiperazins nach dem folgenden Reaktionsschema
R°
(XII) (ΧΙΙΙ)_, „._
worin R und X wie voranstehend definiert sind und R H oder Cj-C.-Alkyl ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen Het Pyridyl oder alkylsubstituiertes Pyridyl ist, oder
(iv) Reduzieren einer Verbindung mit der Formel:
(XIV)
worin R wie voranstehend definiert ist und η gleich 0 oder 1 ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen Het aminosubstituiertes Pyridyl ist, oder
(v) Hydrolysieren einer Verbindung mit der Formel:
XV-N N—Het
(XV)
worin Het wie voranstehend definiert ist, unter milden Bedingungen, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R H„NCO- ist, oder unter starken .Bedingungen, worauf die entstandene 4-Carbonsäure in ein Säurechlorid oder -imidazolid umgewandelt wird und dann mit einem Amin mit der Formel
12 '12
R R NH, worin eine oder beide Gruppen R und R C,-C.-Alkyl
sind, umgesetzt wird, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R1R2NCO- ist, oder
(vi) Hydrolysieren einer Verbindung mit der formel:
HHCO2R6 —
worin R C1-C4-AIlCyI ist, was zu Verbindungen mit der
14
Formel (I) führt, in denen Het aminosubstituiertes pyridyl ist, und gegebenenfalls durch Vermischen einer Verbindung der Formel (I), oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
3 4
und R die obige Definition für R besitzt,
4. Verfahren nach Anspruch 2,^dadurch gekennzeichnet, daß Het 2-Methyl-4-pyridyl ist.
4
dieselbe Definition wie R · besitzt.
dieselbe Definition wie R · besitzt.
(e) mit einem C1-C.-Alkylisocyanat, was zu Verbindungen
4 4
einem -anhydrid mit der Formel (R CO)„0, worin R wie voranstehend in (a) oben definiert ist, was zu Verbindungen mit der Formel (I) führt, in denen R R CONH- ist und R
5. Verfahren nach Anspruch 1(iv), dadurch gkennzeichnet, daß R CH3SO2IH- ist.
- 33-
6· Verfahren nach Anspruch 5, .dadurch gekennzeichnet, daß es das Reduzieren von N~<|4-Z^-(4-Mtropyrid--2-yl)piperazin l-yl/phenyl\methansulfonamid umfaßt, was zu ~E-^4-/A~(4--Aminopyrid-2-yl)piperazin-l~yl/phenylJmethaiisulfonamid führt.
7· Verfahren nach Anspruch 1(vi), dadurch gekennzeichnet, daß R CH3SO2UH- ist.
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