DE3226540C2

DE3226540C2 -

Info

Publication number: DE3226540C2
Application number: DE3226540A
Authority: DE
Inventors: Hohn E. Evansville Ind. Us Lawson
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1981-07-16
Filing date: 1982-07-15
Publication date: 1990-04-12
Also published as: SG29887G; IT8248796A0; ES513832A0; DK316882A; PT75259B; ES8307748A1; LU84278A1; IT1149020B; DE3226540A1; KR860000516B1; AU8566082A; BE893862A; ZA824487B; CA1192199A; GB2104889A; CY1375A; GB2104889B; JPS5865276A; KR840000492A; IE821710L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Phenethylpiperidine, welche entweder Harnstoff- oder Thioharnstoffsubstituenten in ortho-Stellung des Phenethylringes aufweisen, und deren Säureadditionssalze.

Eine verwandte Reihe antiarrhythmischer 2-Phenethylpiperidine mit Amidsubstituenten in ortho-Stellung des Phenylrings sind in DE 22 10 154 C2 und US 39 31 195 beschrieben. Eine Ausführungsform dieser Reihe ist ein antiarrhythmisches Mittel, das als Encainid bekannt ist und derzeit klinisch getestet wird. Encainid-Hydrochlorid wird in der Literatur als MJ 9067 bezeichnet (USAN und USP Dictionary of Drug Names 1980, S. 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12 601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20 852, Library of Congress Catalog Card Nr. 72-88 571). Encainid hat folgende Strukturformel (1):

Die nachstehenden Veröffentlichungen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und eng verwandter Verbindungen und deren antiarrhythmische Eigenschaften bei Tieren.

Dykstra, S. J., et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) sowie die US-PS 39 31 195, 40 00 143 und 40 64 254.

Byrne, J. E. et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154, (1977).

Verbindungen zum Stand der Technik der vorliegenden Erfindung sind in den britischen Patentschriften 12 90 365 und 12 90 366 (Ausscheidungen) beschrieben.

Diese beiden Britischen Patente beschreiben substituierte Harnstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften, die die allgemeine Formel (2):

aufweisen. Wenngleich einige der erfindungsgemäßen Harstoffverbindungen unter diese allgemeine Formel fallen, so ist keine davon expressis verbis in den Britischen Patenten erwähnt.

Eine verwandte Publikation ist die US-PS 38 52 339. Diese Patenschrift beschreibt Aminoalkoxyphenylharnstoffderivate mit antiarrhythmischen Eigenschaften. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel (3):

Der Einbau eines Äther-Sauerstoffatoms in die Alkylkette unterscheidet diese Verbindungen von den erfindungsgemäßen Harnstoffverbindungen.

Die Piperidinoharnstoff- und Thioharnstoff-Verbindungen der Formel (4)

die in der US-PS 40 73 700 beschrieben sind, werden dort als antihypertensiv bezeichnet. Sie haben einige der Strukturelemente der erfindungsgemäßen Substanzen, sind jedoch ansonsten verschieden.

Die Strukturen von Encainid und einer Anzahl Analoga davon, die in den vorstehenden Veröffentlichungen und Patenten beschrieben sind, unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen in der Natur des ortho-Substituenten des Phenethylrestes. Encainid und seine Analoga haben o-Amido-funktionen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung o-Harnstoff und o-Thioharnstoff-Substituenten aufweisen.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Reihe von anti-arrhythmischen Verbindungen, die durch die nachstehende Struktur der Formel I gekennzeichnet sind, sowie deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

In der obigen Formel stehen:
R¹ für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio steht; wobei die Niedrigalkylteile dieser Reste 1-4 Kohlenstoffatome haben;
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy;
R³ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl;
R⁴ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl; und
X für Sauerstoff oder Schwefel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt:

In diesem Schema haben R¹, R², R³ und R⁴ die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen.
Q ist R² oder ein Hydroxygruppen-Synthon, eine Gruppe, welche leicht in -OH überführt werden kann, beispielsweise Benzyloxy oder Acetoxy.
R⁵ ist unabhängig ausgewählt unter Q oder der durch R¹ definierten Gruppe.

Das Symbol Y steht für eine reaktive Gruppe an Verbindung III oder IV, welche vom o-Aminorest der Verbindung II angegriffen werden kann.

Als solche kann Y eine Isocyanat- oder Isothiocyanat-Gruppe sein. Das Verfahren wird unter Bedingungen durchgeführt, welche für eine Aminaddition oder -Kondensation mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten geeignet sind. Das Verfahren umfaßt insbesondere Mischen ungefähr stöchiometrischer Mengen eines entsprechend substituierten o-Aminophenethylpiperidins der allgemeinen Formel II, gelöst in einem geeigneten, nicht-reaktiven organischen Lösungsmittel, mit einer geeigneten Zwischenverbindung der Formel IV. Anschließend rührt man dann diese Reaktionsteilnehmer etwa 12 bis 24 Stunden bei Temperaturen, welche von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des organischen, flüssigen Mediums reichen können. Benzol, Toluol und Xylol sind bevorzugte Flüssigkeiten zur Duchführung des Verfahrens, wenngleich auch andere Lösungsmittel angewendet werden können, die üblicherweise für Reaktionen dieses Typs verwendet werden, wie z. B. Chloroform, Dichlorethan, Ethylacetat, Pyridin und dergleichen. Die gewünschten Produkte werden nach Standardmethoden, die dem Fachmann bekannt sind, isoliert und gereinigt.

Zwischenverbindungen der Formel II, nämlich o-Aminophenethylpiperidine sind in der Literatur beschrieben (vgl. Dykstra et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) und in den zuvor erwähnten US-Patenten von Dykstra, et al.).

Zwischenverbindungen der Formel III und IV, nämlich substituierte Phenylisocyanate und Isothiocyanate sind im Handel erhältlich und in der chemischen Literatur beschrieben (vgl. Hardy, J. Chem. Soc., 2011 (1934); Dains et al., Org. Syn., coll. Vol. 1, 447 (1941).

Umwandlung der Vorstufen der Formel V in die gewünschten Verbindungen der Formel I erfolgt durch milde Hydrolyse oder Hydrogenolyse, welche mit Standardverfahren durchgeführt werden.

Biologische Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, unter Anwendung verschiedener Screening Methoden mit Tieren, welche aufgrund der guten Korrelation für die Voraussage klinischer antiarrhythmischer Wirkungen verwendet wurden, zeigten eine gute Wirksamkeit. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I kann mit den folgenden speziellen Testmethoden gezeigt werden:

1. Beim Hund wird mit Aconitin induzierte Arrhythmie durch parenterale Verabreichung der Piperidine der Formel I nach dem folgenden in vivo Test verhütet. Der Brustkorb eines anästhesierten Hundes wird an der Mittellinie geöffnet und die rechten und linken Ventrikelappendices durch kleine Schlitze im Pericardium freigelegt.

Man befestigt bipolare Aufzeichnungselektroden an den Atriumoberflächen und befestigt ein 4 × 4 mm großes Stück reiner Gaze an der Oberfläche des rechten Vorhofanhangs. Man macht Kontrollaufzeichnungen verschiedener Herzfunktionen, einschließlich Femoralarterienblutdruck und rechte und linke Atriumelektrogramme. Man induziert Atriumarrhythmie, indem man 3 bis 5 Tropfen einer Aconitinlösung auf das Gazestückchen gibt, das am rechten Atrium befestigt ist. Innerhalb einer Minute tritte eine unregelmäßig rasche Atriumbewegung auf. Während des gesamten Versuchs wird in zehnminütigen Abständen frisches Aconitin (2 bis 3 Tropfen) auf das Gazestückchen gegeben. Die Testverbindung wird intravenös fünf Minuten nach dem erstmaligen Verursachen der Arrhythmie verabreicht und die Infusion wird langsam so lange fortgeführt, bis man eine wirksame Dosis erhält, welche den normalen Rhythmus des Herzens wieder herstellt.

Intravenöse Verabreichung von 2 bis 4 mg/kg 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)äthyl]-thiocarbanilid, einer repräsentativen Verbindung der vorliegenden Erfindung (Beispiel 9) stellt beim Hund mit durch Aconitin induzierter Arrhythmie den normalen Herzrhythmus wirksam wieder her.

2. Bei Mäusen wird nach einem anderen in vivo Test die durch Chloroform induzierte Arrhythmie nach dem Verfahren von J. W. Lawson, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 160, 22 (1968) inhibiert.

Intraperitoneale Verabreichung von 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-äthyl]carbanilid (Beispiel 1) und des 4′-Methoxy-Analogen (Beispiel 2), welche erfindungsgemäße, gemäße, repräsentative Verbindungen sind, an Mäuse verhindern mit Chloroform induzierte Arrhythmie bei ED₅₀-Dosen von 23 mg/kg bzw. 46 mg/kg.

3. Bei einem in vitro Test, der die anti-arrhythmischen Wirkungen der Verbindungen der Formel I zeigt, wird das Kaninchen-Atrium verwendet. Bei diesem Test wird das linke Atrium in eine Chenoweth Lösung gelegt, die man auf 30°C erwärmt und mit 95% Sauerstoff : 5% Kohlendioxyd spült. Das untere Ende des Atriums wird an einem kleinen Haken befestigt, der im Bad angebracht ist, und das obere Ende mit einem Umformer verbunden, der die Kontraktionsaktivität aufzeichnet. Das Atrium wird mit einer Grundfrequenz von 30/Minute stimuliert, unter Verwendung von Rechteckpulsen mit einer Dauer von 10 Millisekunden beim 1,2 bis 1,5fachen der Schwellenspannung. Man gibt eine Testverbindung in das Bad und wiederholt den Test in 5-Minuten Abständen. Man erhält ein Dosis-Ansprech-Verhälnis bei Verwendung weiterer Dosen der Testverbindungen. Die Wirksamkeit einer Testverbindung kann ausgedrückt werden als wirksame Konzentration, welche die maximale Erhöhung der Refraktärzeit des Atriums im stabilen Dauerzustand auf 50% erniedrigt. Diesen Wert bezeichnet man als EC₅₀. Die EC₅₀-Werte einiger repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen sind nachstehend angegeben.

Zur Erzeugung einer antiarrhythmischen Wirkung bei Säugetieren wird dem Säugetier entweder oral oder parenteral eine nicht-toxische, wirksame antiarrhythmische Dosis von 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon verabreicht. Die hierin verwendete Bezeichnung "nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz" bezieht sich auf eine Kombination von erfindungsgemäßen Verbindungen mit relativ nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für geeignete Säuren, die verwendet werden können, sind Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfamidsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Schleimsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Isäthionsäure und verwandte Säuren. Dem Fachmann ist auch bekannt, daß die Verbindungen der Formel I in mindestens einer racemischen stereoisomeren Form vorliegen, da sie mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten (2-Stellung des Piperidinrings). Derartige racemische Modifikationen können in die einzelnen optischen Isomeren auf der Basis von physikalisch-chemischen Unterschieden aufgetrennt werden; beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Base als Säureadditionssalz unter Verwendung optisch aktiver Säuren oder durch Chromatographie. Optisch aktive Stereoisomere kann man nach Spaltungsmethoden erhalten, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.

Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiarrhythmische Mittel verwendet, so können sie an Säugetieren, einschließlich dem Menschen, allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. Der Anteil an pharmazeutischem Träger wird bestimmt durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung und die gewählte Verabreichungsart in der herkömmlichen pharmazeutischen Praxis. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten oder Kapseln verabreicht werden, welche Hilfsstoffe wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte Tone, Gelatine, Stearinsäuren oder deren Salze, z. B. Magnesium- oder Calciumstearat, Talkum, pflanzliche Fette oder Öle, Gummistoffe, Glycole und andere bekannte Trägerstoffe enthalten. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, welche Farbstoffe und Geschmacksmittel enthalten, oder sie können parenteral, d. h. intramuskulär, intravenös oder subcutan injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in in Form einer sterilen Lösung vorliegen. Diese pharmazeutischen Mittel werden auf herkömmliche Weise hergestellt.

Eine empfohlene Dosiseinheitsform besteht aus einem pharmazeutischen Träger und der therapeutisch wirksamen Verbindung in ausreichender Menge, um eine nicht-toxische wirksame antiarrhythmische Dosis von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht des behandelten Säugetiers zu ergeben.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid

Eine Lösung bestehend aus 6,5 g (0,03 Mol) 2-(ortho-Aminophenethyl)-1-methyl-piperidin in 50 ml Benzol wird bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 3,3 ml (0,03 Mol) Phenylisocyanat in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu der gerührten Aminophenethylpiperidinlösung. Nach beendeter Zugabe rührt man bei Raumtemperatur weiter und dabei fällt langsam ein Feststoff aus. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und filtriert dann, wobei man 8,6 g eines weißen Feststoffs erhält, Fp. 149-153°C. Umkristallisation aus Benzol ergibt 6,1 g reines Produkt, Fp. 150-151,5°C.

Analyse C₂₁H₂₇N₃O:
berechnet:
C 74,74 H 8,07 N 12,45%;
gefunden:
C 74,72 H 8,13 N 13,36%.

NMR (CDCl₃), chemische Verschiebung (Anzahl der Protonen, Multiplizität):
1,50 (10, m); 2,31 (3, s); 2,70 (3, m); 6,7 (l, bs); 7,21 (8, m); 7,70 (1, m); 9,30 (1, bs).
IR (KBr):
700, 750, 1240, 1450, 1500, 1560, 1600, 1650, 2940 und 3320 cm^-1.

Beispiel 2 4′-Methoxy-2-[1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-carbanilid

Eine Lösung von 4,5 g (0,03 Mol) para-Methoxyphenylisocyanat in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,5 g des ortho-Aminophenethylpiperidins in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1. Filtrieren ergibt 9,0 g eines weißen Feststoffs, Fp. 159-161°C. Umkristallisation dieses Feststoffs aus etwa 250 ml Äthylacetat ergibt 7,5 g reines Produkt, Fp. 161-162°C.

Analyse für C₂₂H₂₉N₃O₂:
berechnet:
C 71,90 H 7,95 N 11,44%;
gefunden:
C 71,99 H 7,99 N 11,47%.

NMR (CDCl₃):
1,54 (10, m); 2,22 (3, s); 2,64 (3, m); 3,69 (3, s); 6,68 (3, m); 7,10 (5, m); 7,55 (1, m); 8,68 (l, bs).
IR (KBr):
750, 825, 1235, 1450, 1510, 1555, 1600, 1640, 2930 und 3300 cm^-1.

Ähnliche Carbanilide der Verbindungen der Formel I (siehe Tabelle I) können wie oben beschrieben unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte II und III erhalten werden.

Tabelle I

Weitere Carbanilide der allgemeine Formel I

X=O

Beispiel 9 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)ethyl]thiocarbanilid

Eine Lösung von 3,0 ml (0,033 Mol) Phenylisothiocyanat in 50 ml Benzol gibt man tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 6,5 g des o-Aminophenethylpiperidin in 50 ml Benzol wie in Beispiel 1. Einengen im Vakuum der der Reaktionslösung ergab 10 g des Produkts in Form eines viskosen, gelben Gummis.

Umwandlung in das Mucatsalz

3,0 g (0,015 Mol) Schleimsäure gibt man in kleinen Mengen zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung des rohen Thiocarbanilid-Produkts in 100 ml Methanol. Nach beendeter Säurezugabe wird die Reaktionsmischung in einem Eisbad abgeschreckt und nicht umgesetzte Schleimsäure wird durch Filtrieren entfernt. Beim Stehenlassen kristallisiert das Mucatsalz aus der Lösung und wird abfiltriert, mit zusätzlichem kaltem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 8,7 g eines rohen Feststoffs erhält. Zweimalige Umkristallisation aus Methanol ergibt 3,6 g des hydratisierten, reinen Produkts, Fp. 120,5-129,5°C (Blasen).

Analyse für C₂₁H₂₇N₃S · 1/2 C₆H₁₀O₈ · H₂O:
berechnet:
C 60,48 H 7,19 N 8,82%;
gefunden:
C 60,41 H 7,19 N 8,75%.

NMR (D₂O):
1,80 (8, m); 2,65 (2, m); 2,79 (3, s); 3,24 (3, m); 3,94 (1, s); 4,22 (1, s); 4,22 (1, s); 4,70 (HDO+5, s); 7,39 (9, m).
IR (KBr):
705, 760, 1320, 1450, 1500, 1535, 1600, 2955, 3270 und 3430 cm^-1.

Ähnliche Thiocarbanilide können synthetisiert werden unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte II und III (siehe Tabelle 2) wie oben beschrieben.

Tabelle II

X=S

Die nachstehenden Beispiele illustrieren die Bildung von Verbindungen der Formel V (Tabelle III) und deren Umwandlung in Hydroxygruppen enthaltende Verbindungen der Formel I. Durch geeignete Auswahl der Reaktionsteilnehmer können weitere Verbindungen der Formel V und Hydroxy enthaltende Verbindungen der Formel I hergestellt werden.

Tabelle III

Verbindungen der Formel V

Beispiel 19 4′-Hydroxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl]carbanilid

Man supendiert 4′-Acetoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid (Beispiel 15) in 1N NaOH und rührt bis Lösung auftritt. Man stellt den pH der wäßrigen Lösung mit 6N HCl auf 9 ein. Extraktion mit CHCl₃ und Einengen der Extrakte im Vakuum ergibt ein rohes Material, welches aus Alkohol umkristallisiert wird.

Beispiel 20 4′-Hydroxy-3′-methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-thiocarba-nilid

Eine alkoholische Lösung von 4′-Benzyloxy-3′-methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-thiocar-banilid (Beispiel 15) wird unter Verwendung eines Niederdruckhydrierapparates und 10% Palladium auf Kohle bei 340-410 MPa katalytisch hydriert, bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat engt man im Vakuum ein, wobei man ein rohes Produkt erhält, welches in das Mucatsalz überführt und durch Kristallisation gereinigt wird.

Claims

1. 2-(2-Phenylethyl)-piperidinderivate der allgemeinen Formel I: und deren nicht-toxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, worin:
R¹ für Wasserstoff, Halogen, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy oder Niedrigalkylthio steht, wobei die Niedrigalkylteile dieser Reste 1-4 Kohlenstoffatomen haben;
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder Methoxy steht,
R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten; und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht.

2. 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

3. 4′-Methoxy-2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-carbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

4. 2-[2-(1-Methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-thiocarbanilid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II: worin
R³ und R⁴ für Wasserstoff oder Niedrigalkyl stehen,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV: worin
Y für einen Isocyanat-, Isothiocyanatrest steht,
Q für R² oder für eine Gruppe steht, welche in Hydroxy überführt werden kann, und
R⁵ unabhängig voneinander unter Q oder den Gruppen für R¹ ausgewählt ist,
in einer inerten organischen Flüssigkeit bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur der organischen Flüssigkeit umsetzt, und wenn Q eine Gruppe darstellt, welche in Hydroxy überführt werden kann, diese Gruppe durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse überführt.

6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und/oder Zusatzstoffen.