DE2434951B2

DE2434951B2 - In 3-stellung basisch substituierte diphenylhydantoine

Info

Publication number: DE2434951B2
Application number: DE19742434951
Authority: DE
Inventors: Herbert John Havera; Shin Hayao; Wallace Glenn Strycker
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1973-07-20
Filing date: 1974-07-19
Publication date: 1976-09-16
Also published as: CA1032943A; NL7409806A; DE2434951A1; IL45114A; IL45114A0; US3892748A; AU466976B2; DE2434951C3; FR2237626B1; NL160824C; GB1460980A; AU7077574A; FR2237626A1; ZA744084B; NL160824B

Description

Herzarrhythmien sind Störungen in der Impulsfebung im Herzen von Säugetieren. Obwohl der physiologische Mechanismus dieser Störungen noch nicht vollständig geklärt ist, wird angenommen, daß jie das Ergebnis von Unterbrechungen der normalen Schrittmacher-Aktivität, Störungen in den leitenden Herzfasern oder eine Kombination dieser Faktoren »ind. Herzarrhythmien von klinischer Signifikanz beim Menschen umfassen: (A) vorzeitige Kontraktionen (Extrasystolen), die ihren Ursprung in abnormen Focalpunicten im Atrium oder Ventriclum (Vorhof oder Herzkammern) haben, (B) paioxysmale supraventriculäre Tachycardie, (C) Vorhofflattern, (D) Vorhofflimmern, (E) ventriculäre Tachycardie und (F) Kammerflimmern. Diese Arrhythmien können bei Versuchstieren hervorgerufen werden, um den physiologischen Mechanismus zu untersuchen, der mit solchen Arrhythmien verbunden ist, oder neue antiarrhythmische Mittel zu testen.

Arrhythmien werden behandelt durch Verabreichung einer Vielzahl von Arzneimitteln, obwohl Chinidin und Procainamid zur Zeit die häufigst angewandten sind. Ch>nidin ist das d-lsomer von Chinin, während Procainamid p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamid ist. Beide Arzneimitteln erfordern eine außerordentliche Vorsicht bei der Verabreichung und werden als verhältnismäßig gefährlich angesehen. Wenn man ihre Wirksamkeit gegen ihre Gefahr abwägt, überwiegt jedoch die Wirksamkeit. Aufgrund dieser Begrenzung der zur Zeit verfügbaren antiarrhythmischen Mittel wurden Versuche unternommen, sicherere Mittel herzustellen. Die Entdeckung der antiarrhythmischen Wirksamkeit von Hydantoin öffnete einen neuen Weg zur Herstellung von Verbindüngen dieser Aktivität. Zur ausführlicheren Erörterung dieses Themas siehe G. K. M ο e und J. A. Albildskov. »Antiarrhythmic Drugs«, in The Pharmacological Basis of Therapeutics. L. S. Goodman und A. Gilman (Herausg.), 4. Ausgabe, The MacMillan Company, New York, Kapitel 32 (1970).

In der US-PS 24 09 754 (1954) ist die Synthese und Struktur von Diphenylhydantoin oder 5,5-Diphcnyl-2,4-imidazolidindion beschrieben, das die folgende Formel besitzt:

Diphenylhydantoin (im folgenden als DPH bezeichnet) wurde zunächst zur Behandlung von Epilepsie angewandt. Es hat sich jedoch später gezeigt, daß es auch zur Anwendung gegen Arrhythmien geeignet ist. Von besonderem Interesse für Wissenschaftler und Kliniker war, daß die Pharmakodynamik von DPH sich von derjenigen von Chinidin und Procainamid unterscheidet und daß DPH nicht die gefährlichen Eigenschaften seiner Vorgänger besitzt. Es hat

,0 sich gezeigt, daß DPH spezifisch antagonistisch gegen die ventriculären Arrhythmien wirkt, die durch Digitalis induziert sind. Bei seiner Wirkung auf das Herz unterdrückt DPH die ventriculäre Automatik, verstärkt die atrio-ventriculäre Knotenleitung und ver-

?s mindert die wirksame Refraktärperiode. DPH isi jedoch ebenfalls nicht ohne unerwünschte Nebenwirkungen : Es treten Übelkeit, Schwindel, übergeben Augenzittern und Koordinationsstörungen (Ataxie' auf. Hohe Dosen können zu einem atrio-ventriculäreri Block, Bradycardie oder sogar Herzstillstand führen Zu dem Thema DPH als antiarrhythmisches Mittel

s. L. S. Dreifus und Y. Watanabe, Amer Heart J., Bd. 80, S. 709- 713 (1970).

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen die Wirksamkeit von DPH zu verbessern und die Nebenwirkungen auszuschalten. H e η ζ e und I s b e 1 (J. Amer. Chem. Soc, Bd. 76, S. 4152—4156 [1954] beschreiben zwölf 5-(substituierte Phenyl)- und 5,5-Di (substituierte phenyl)hydantoine. Von diesen Verbin düngen zeigt nur 5(4-Aminophenyl)-5-phenylhydan toin-Aktivität, aber nur in einer Stärke von 50⁰A derjenigen von DPH.

W. Chi ti und P. Chiarin i (11. Farmaco. Sei Ed., 3d. 13, S. 579-589 [1958]) haben 17Derivat( von DPH synthetisiert, für die die folgenden typisch sind:

(A) 3-(3-Diäthylaminopropyl)-5,5-diphenylhydantoin,

N-(CH₂I₃-N

QH,

(U)

(B) 3-[3-(l-Piperidyl.tpropyI]-5,5-diphenylhydanioin.

(Ml)

<C):H3-Morpholinopropyi)-5,5-diphenylhydantoin,

(IV)

C π i i i und C h i a r i π i haben nicht angegeben, ob irgendeine dieser 17 Verbindungen antiarrhythmische Wirksamkeit besitzt.

Diecxfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine stärkere antiarrhythmische Aktivität und führen zu einer geringeren cardialen Depression als DPH oder dessen Derivate II, III und IV.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel V

> N-(CH₂J₃-N O

N-(CH₂I₃-R³

N-H

+ Y-(CH₂),-R³

VII)

NaOCH₂CH₃

N—(CH,)₃ —R³

wobei R¹, R² und R³ die ol/en angegebene Bedeutung haben und Y ein Chlor- oder Bromatom ist. Die Ausgangssubstanz VI wird hergestellt nach dem Verfahren von H. H en ze und A. Is be II (J. Am. Chem. Soc, Bd. 76, S. 4152—4156 [1954]) oder von J. Melton und H. H e η ζ e (J. Am. Chem. Soc, Bd. 69, S. 2018—2020 [1947]). Die Verbindungen der Formel VII werden nach Verfahren hergestellt, wie sie in der organischen Chemie bekannt sind.
Ein alternatives Verfahren umfaßt:

1. Die Umsetzung eines substituierten Amins VIII, unter Bildung des entsprechenden Harnstoffderivats IX und

2. Umsetzung des Harnstoffderivats IX mit Benzil oder substituiertem Benzil X:

(I) R³-(CH₂J₃-NH₂
(VHI)

> R³-(CH₂)J-NHCONH,
(IX)

(2) RHCHj)₃-NHCONH₂

(V)

₄o

45

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² ein Wasserstoff- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppe und R³ eine 4-Phenyl-1-piperidyl-, 4-Hydroxy-4-phenyl-1-piperidyl- oder 4-Phenyl-l-piperazinylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden hergestellt nach dem Verfahren von H ο f f m a η η (Bull. Soc. Chim., France, Jahrg. 1950, S. 15—17):

(IX)

KOH

N-(CHj)₃-R³

(V)

Einzelheiten dieser Alternativsynthese und der Ausgangssubstanzen VIII und X sind beschrieben von H. H a 11 et al. (J. Chem. Soc. [London], Jahrg. 1936, S. 93—96) und von W. Dunnavant und F. James (J. Am. Chem. Soc, Bd. 78, S. 2740—2743 [1956]).

Pharmakologisch geeignete, nichttoxischp Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel V werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Vorzugsweise werden Salzsäure, Maleinsäure oder Oxalsäure angewandt.

Typische Beispiele für Verbindungen der Formel V sind:

(1) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperazinyl )propyl]-

5,5-diphenyl-hydantoin-maleat (MA 1586):
(2) 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-diphenyl hydantoin (MA 1598):

l3l 5..vDiphcn\l-3-[3-(4-h\droxy -4-phenyl-

l-piperidyl)-prop\l]h\danioin-hydrochl'irid

(TR 2916k
|4) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)prop> ]]-5-(4-methoxy-

phenyl)-5-phenylnydantüin-hydrochlorid >

(TR 29851:
(5) 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidy!)propyl]-5.5-di-

l4-methoxv-phenyl)hydantoin-h}drochlorid

(TR 2986);
(6t 3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5-(4-bromphenyl)-5-phen >lnydantoin-hydrochlorid

(TR 2987):
(7l 3-Γ3-Ι4-Phenyl-1-piperidyl)propvl]-5-phenyl-

5-(4-tolyl)hydantoin-maleat (TR.' 2993):
(S) 3-[3-(4-Phenvl-l-piperidyl)propvl]-5,5-di- is

(4-tolyl)hydantoin (TR 30011;
|9| 3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5-(4-nitro-

phenvl)-5-phenvlhydantoin (TR 3012);

(10) 3-[3-|4-Phenvl-l-piperidyl)propvl]-5-(4-aminophenyl)-5-phcnylhydantoin (TR 3021): :o

(11) 3-[3-(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)propvl]-5.5-di(4-uilyl)hydantoin'(TR 3i63). "

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Forme! V sind wirksamer zur Behandlung ;s von Herzarrhythtnien und führen zu einer wesentlich geringeren Herzdepression als Diphenylhydantoin oder die bekannten Diphenylhydantoinderivate H. 111 und IV. Einzelheiten der Pharmakologie der oben angegebenen Verbindungen finden sich im Versuchs- }o bencht am Schluß der Beschreibung.

Zur Behandlung der Herzarrh\thmie bei Menschen oder anderen Säugetieren wird eine wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder eines nichttoxischen pharmakologisch geeigneten Säureadditionssalzes verabreicht. Die Verbindungen können oral, rektai. intravenös, parenteral, intramuskulär, intraperitoneal oder auf andere Arten verabreicht werden. Unter einer »wirksamen Dosis« ist eine Dosis zu verstehen, die erforderlich ist, um die Arrhythmie auf einen normalen oder nahezu normalen Herzrhythmus zurückzuführen und einen solchen Rhythmus aufrechtzuerhalten. Diese Menge kann im Bereich von 5 bis 500mg'Tag liegen und hängt von der Schwere der Herzarrhythmie und von dem Gewicht des Menschen oder Säugetieres ab. dem die Verbindungen verabreicht werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert : so

Beispiel 1

3-[3-( 4-Phenyl-1-piperazinyI )propyl]-5,5-diphcn vlhydantoin-malcat (MA ;586)

25.2 g (0,1 Mol) 5.5-Diphenylhydantoin wurden zu einer Lösung von 2.3 g (0.1 Mol) Natrium in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Suspension wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23.9 g (0.1 Mol) 4-Phenyl-l-(3-chlorpropyl)pipcrazin < >o langsam zu der Suspension gegeben und das Gemisch 16Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das Konzentrat in Wasser suspendiert und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Auszüge ^s wurden im Vakuum zu einem öl eingedampft. Das öl wurde in heibem Methanol gelöst und 14g (0.12 Mol) Maleinsäure zu !leuchen. Die heiße Lösunu wurde filtriert und das Filtrat gekühlt. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und aus wäßriger Methanollösuni! umkristallisiert. Ausbeute 32 g (56.2"„|:Fp.2l2 213.5 CiZcrs.l.

Analyse für C_xH₁₁₁N₄O₂ · C₄H₄O₄:
Berechnet ... C 67.37. H 5.96. N 9.82:
gefunden.... C 67.X5. H 6.28. N 9.90.

Beispiel 2

3-1 3-(4-Phenyl-l-piperid\ l)propyl]-5.5-diphen\l-'hydantoin (MA 1598)

■>5 "> <■ |0 1 Mol) 5.5-Diphenylh\dantoin wurden zu einerLÖsunü von 2.3 g (0.1 Mol) Natrium in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Suspension wurde unter Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 23.8g (0.1 Mol) 4-Phenyl-1 -(3-chlorpropyl (piperidin zugegeben und das Gemisch unter Rühren 18 Std. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösunüsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Konzentrat in Wasser suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die getrockneten Auszüge wurden im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde aus wäßriger Mcthanol-DMF-Lösung umkristaüisiert. Ausbeute: 38 g (84%): Fp. 162 163 C.
Analyse für C₂₄H₃₁N₃O₂:

Berechnet ... N 9.27:

gefunden .... N 9.30.

Ein Gemisch von 38 g (0.084MoI) der freien Base und 0.1 Mol Maleinsäure wurde in heißem Methanol-Wasser gelöst, filtriert und abgekühlt. Der entstehende Feststoff wurde gesammelt und aus einer wäßrigen Methanollösuni: umkristallisiert.

Ausbeute: 30.7 g (64.3%): Fp. 223.5 224.5 C (Zers.).

Analyse für C₂₄H₃₁N,O, · C₄H₄O₄:

Berechnet ... C 69.60. H 6.15. N 7.38:
gefunden .... C 69.31. H 6.18. N 7,57.

Beispiel 3

5.5-Diphenyl-3-[3-(4-hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propyl]hydantoin-hydrochlorid (TR 2916)

(A) 5.6 sz N-3(4-Hydroxy-4-phenyl-l-piperidyl)-propyl-harnstoff: KOH'und 8.1g KCNO in H₂O wurden zu einer Lösung von 30.7 g (0,1 Mol) 1 - (3 - Aminopropyl) - 4 - hydroxy - 4 - phc-nylpiperidin-2HCI in H₂O gegeben. Das Gemisch wurde 1 Std. gerührt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus 2-PropanoI-Hexan-Gemisch umkristallisiert.

Ausbeute: 10g (36%); Fp. 162- 163 C.

Analyse für C₁₅H₂₃N₃O₂:

Berechnet ... C 65.00. H 8.30. N 15.16:
gefunden .... C 64.86. H 8.51. N 14.86.

(B) Ein Gemisch von 10g (0,036MoI) N-3-(4-Hydroxy-4-phenyli -piperidyDpropyl-harnstoff). 3.8 g (0.018 Mol) Benzil, 50 mi Äthanol und 11 ml 66%iger KOH wurde unter Bildung einer Lösung erwärmt und 1 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde mit konz. HCI angesäuert und eingeengt. Das Konzentrat wurde in heißem wäßrigen Äthanol gelöst, filtriert und mit verdünnter Na,CO,-

Lösung alkalisch gemacht. Das rohe Produkt wurde aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeule: 7 g (41%); Fp. 174—175 C.

Analyse für C₂₄H₃₁NjO,:

Berechnet ... C 74,18. H 6.64. N 8.95:
gefunden .... C 75.68. H 6.70. N 8.96.

Die freie Base (7 g, 0,015MoI) wurde mit HCl 2-Propanol/Äthylacetat in das Hydrochlorid umgcwandelt und aus Methanol-Äther umkristallisiert. Ausbeute 6,5 g (86%): Fp. 213-214 C (Zers.).

Analyse für	C₂₉	H	31	N₃O₃	• HCl:	6.36.	N	8.30:
Berechnet			C	68.83.	H	6.38.	N	8.30.
gefunden			C	68.92.	H	el 4
				Beis	Pi

3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl )propyl]-5-(4-methoxyphenyl)-5-phefiylhydantoin-hydrochIorid (TR 2985)

7.0 g (0,025MoI) 5-(4-Methoxy-phenyl)-5-phenylhydantoin wurden zu 0.05 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30minütigem Erwärmen wurden 6.8 g (0,025 Mol) 1(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin · HCl zugegeben, das Gemisch 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g (74,6%): Fp. 134—136 C.

Analyse für C₃₀H₃₃N₁O₃:

Berechnet ... C 74.51, H 6.88. N 8.69:

gefunden .... C 73.55. H 6.85. N 8.48.

35

8.8 g (0,018 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äthanol wurden mit HCl/2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde umkristallisiert aus 2- Propanol;Methanol Äther.Ausbeute:8.0g(84.5%):Fp.226—227 C(Zers.).

Analyse für C₃₀H₃₃NjO₃ · HCl:

Berechnet ... C 69.29. H 6.59. N 8.08:
gefunden .... C 69.16. H 6.67. N 7.94.

Beispiel 5

3-[3-(4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5.5-di(4-meihoxyphenyl)hydan1oin-hydrochlorid (TR 2986)

7.8 g (0.025MoIl 5.5-Di(4-methoxyphenyl)hyclantoin wurden zu 0.05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Nach 30minütigem Erwärmen wurden 6,8 g(0.025 Mo!) 1-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin zugegeben und das Gemisch 18 Std. unter Rühren und B.ückfluE erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 10.5 g (82%): Fp. 163—164^CC

Analyse fur C₃₁H₃₅N₃O₄:
Berechnet ... C 72,50,
gefunden C 72,76,

H 6,87, N 8,16:
H 6.70. N 7,98.

10 g (0,021 Mol) der freien Base in heißem wasserfreiem Äthanol wurden mit HCl/2-Propanol und Äther in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Salz wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Ausbeute: 9,7 g (90.5%): Fp. 227 228 C (Zers.). Analyse Tür C₃₁H₃₅N₃O₄ · HCl:

Berechnet ... C 67,69. Fl 6.60. N 7.64: gefunden .... C 67.57. H 6,73. N 7.55.

Beispiel 6

3-[3-(4- Phenyl-1 -piperidyl)p ropyl]-5-(4-bromphenyl )-5-phenylhydantoin-hydrochlorid (TR 2987)

8.3 g(O,025 Mol)5-(4-Brorn-phenyl)-5-phenylhydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. erwärmt und anschließend mit 6,8 g (0,025 Mol) I-(?-Chloipropyl)-4-phen>lpiperidin · HCl versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren 18 Std. unter Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 11,6 g (87°/,,): Fp. 178 179 C.

Analyse für C₂₉H₃₀BrN₃O₃:

Berechnet ... C 65.41. H 5.66. N 7.89: gefunden .... C 65,42. N 5.64. N 8.16.

11 g (0,020 Mol) der freien Base wurden mit HCl 2-Propanol in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol/Methanol/Äther. Ausbeute: 5.6 g (47.6%); Fp. 203—206 C (Zers.).

Analyse Tür C₂₉H₃₀BrN₃O, ■ HCl:

Berechnet ... C 61.22. H 5.49. N 7.38: gefunden .... C 60.84. H 5.36. N 7,14.

Beispiel 7

3-[3-(4-Phenyl-piperidyl)propyl]-5-phenyl-5-(4-tolvilhydantoin-maleat (TR 2993)

6.6 g (0,025 Mol) 5-Phenyl-5-(4-tolyl)hydantoin wurden zu 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. erwärmt und mit 6.8 g (0.025 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-4-phenylpiperidin behanddt. Das Gemisch wurde unter Rühren und Rückfluß 18 Std. erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 9.5 ζ (81 %): Fp. 157—159 C.

Analyse für C₃₀H₃₃N₃O₂:

Berechnet ... C 77.06. H 7.11. N 8.99: gefunden .... C 77.72. H 7.15. N 9.18.

Die freie Base (9.5g 0.020MoI) wurde mit überso schüssiger Maleinsäure in wasserfreiem Äthanol ir das Maleat umgewandelt und mit Äther venlünnt Ausbeute: 4.3 g (36.3%): Fp. 216—217 C (Zers.).

Analyse für C₃₀H₃₃N₃O₂ · C₄H₄O₄: Berechret ... C 69,97, H 6.39. N 7,20:

60 gefunden .... C 70,00. H 6,50. N 6,96.

Beispiel 8

3-[3-(4-Phenyl-1-piperidyl)propyl]-5.5-di(4-to;yl)-hydantoin (TR 3001)

7 g 0.025 Mol 5,5-Di(4-iolyl)hydantoin wurden zi 0,05 Mol Natriumäthoxid in 300 ml wasserfreien Äthanol gegeben; die Lösung wurde 30 Min. erwärm und mit 6,8 g (0,025 Mol) l-(3-Chlorpropyl)-4-phenyl piperidin ■ HCl behandelt. Das Gemisch wurd 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtrier und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde vierma

609538/47

aus wäßrigem \thanol und erneut aus wäßrigem Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 c (15%): Fp. 154-155 C.

Analyse RIrC₃₁H₃₅N₁O₂:

Berechnet ... C 77.31. H 7,32. N 8.73: gefunden .... C 77.07. N 7.32. N 8.62.

Beispiel 9

3-[3-( 4-Phenyl-l-piperidyl)propyl]-5(4-nitrophenyD-5-phenylhydantoin (TR 3012)

18 g (0.06MoIl 5-l4-Nitrophenyl)-5-phenyl-hydantoin wurden zu 0,12MoI Natriumäthoxid in 500 ml wasserfreiem Äthanol gegeben Die Lösung wurde erwärmt, und 16.6g (0.06 Mol) l-(3-Chlorprop\i)-4-phenylpiperidin HCl wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Std. unter Rühren und Rückfluß erhitzt, filtriert und mit H₂O verdünnt. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Dimethylformamid-Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 23 g (76,7%). 5 g der freien Base wurden zweimal aus wäßrigem Dimethylformamid-2-PropanoI-Methanol und erneut aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 1.8 e: Fp. 195 bis 196 C.

Analyse Tür C₂₄H₃₀N₄O₄:

Berechnet ... C 69.86. H 6.06. N 11.24: gefunden C 69,44. H 6.08. N 11.00.

Beispiel 10

3-[3-(4-Phen>l-l-piperidyl)propyl]-5-(4-aminophenyl)-5-phenylhydantoin (TR 3021)

17.5 g (0.035 Mol) 3-[3-(4-Phcnyl-l-piperidyl)-propyl] - 5-(4- nitrophenyl)- 5 - phenylhydantoin in 200 ml Eisessig und 0.6 g Pd/C (10%) wurden in einer Paar-Schüttelvorrichtung reduziert. Die theoretische Menge Wasserstoff wurde aufgenommen. Das Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Das Konzentrat in wäßrigem Methanol wurde mit NH₄OH alkalisch gemacht. Der Feststoff wurde aus wäßrigem Dimethylformamid Methanol und zweimal aus wäßrigem Dioxan umkristallisiert. Ausbeute: 10.5 g (64%): Fp. 215 217 C.

Analyse Tür C₂₉H₃₂N₄O₂:

Berechnet ... C 74.33. H 6.88. N 11.96: gefunden .... C 74.25. H 7.05. N 11.73.

Be ispiel 11

3-[3-(4-Hydroxy-4-pheny!-l-piperidyl)propyi]-5.5-di-(4-tolyl)hydantoin (TR 3163)

6 g (0,02 Mol) 5,5-Di-(4-toly!)hydantoin wurden zu ₅s einer Lösung von 0.04 Mol Natriumäthoxid in 350 ml wasserfreiem Äthanol gegeben. Die Lösung wurde 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden 5,5 g (0,02MoI) 1 -(3-Chlorpropyl)-4-hydroxy-4-phenylpiperidin · HCl zugegeben und das Gemisch 5 Std. unter Rückfluß erhitzt und anschließend mit Wasser verdünnt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6g (56,5%); Fp. 181—182 C

Analyse für C₃₁H₃₅N₃O₃:

Berechnet ... C 74,83, H 7,09, N 8,44: gefunden .... C 75,22, H 7,29, N 8,42.

45 5.7 g (0.011 Mol) der freien Base wurden mit HCl in 2-Propanol/Äthylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt und umkristallisiert aus 2-Propanol Methanol Äthyiacetat. Ausbeute: 4.1 g (67,2%): Fp. 230 bis 231 ClZers.).

Analyse für C₃₁H₃₅N₃O₃ ■ HCI:

Berechnet ... C 69.72. H 6.80. N 7,87:
gefunden .... C 69.67. H 6.77. N 7.58.

Pharmakologische Vcrgleiclisversuche
I. Antiarrhythmische Aktivität

Die antianhythmische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit derjenigen von Diphenylhvdantoin (I) verglichen.

Die zu untersuchenden Verbindungen wurden Gruppen von 5 Mäusen in unterschiedlichen Dosen intraperitoneal verabreicht. 10 Minuten nach der Verabreichung einer bestimmten Dosis der Verbindung wurde eine Maus in ein zugedecktes 300-ml-Bechcrglas gegeben, in dem sich ein mit 20 ml Chloroform getränkter Wattebausch befand. Die Tiere wurden genau beobachtet und sofort nach dem Atemstillstand aus dem Becherglas entfernt. Das Herz wurde schnell freigelegt, durch einen Schnitt durch die Bauchdecke, das Diaphragma, den Thorax und das Perkardium. um die Kammergeschwindigkeit und den Rhythmus visuell zu beobachten. Die Herzkammerkontraktionen wurden 30 Sekunden lang gezählt. Nach dem von L a w s ο ;i (J. Pharmacol. Exp. Therap.. Bd. 160. S. 22 [1968]) angegebenen Verfahren wurden Tiere mit einer Kammergeschwindigkeit, die nicht übei 100 Kontraktionen während einer 30 Sekunden langen Beobachtungszeit hinausging, als geschützt angesehen. Die mit jeder Dosis erhaltenen Ergebnisse wurden verwendet, um die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) nach dem Verfahren von Litchfield und WiI-c ο χ ο η (J. Pharmacol. Exp. Therap.. Bd. 96. S. 99 bis 113 [1949]) zu berechnen. Todesfälle, die nach der Verabreichung jeder Dosis eintraten, jedoch bevor das Tier dem Chloroform ausgesetzt wurde, wurden notiert, um die minimale letale Dosis für jede Verbindung zu bestimmen. Die Ergebnisse sind in Tabelle A angegeben.

In TabelleA sind die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die oben und in den Beispielen erwähnten arabischen Ziffern gekennzeichnet. Die römische Ziffer bezieht sich auf die oben angegebene Vergleichsverbindung.

Tabelle A

Verbindung

1 (MA 1586)

2 (MA 1598)

3 (TR 2916)

5 (TR 2986)

6 (TR 2987)

(mg/kg)

16,4(8—35) 13,5(7-26) 5,8 (3—11) 34,0(18—63) 33,5 (22—52)

MLD
(mg/kg)

>160

320

31

> 178 >100

MLD/EDjo

>9,77

23,71

5,35

>5,24

>2,98

ED₅₀ (95% CL) ist die mittlere wirksame Dosis in mg/kg, intrapentoneal; 95% CL gibt die Zuverlässigkeilsgrenze in mg/kg an. MLD ist die minimale letale Dosis in mg/kg intraperitoneal. MLDZED₅₀ ist der therapeutische Index, der mit der minimalen letalen Dosis berechnet wurde.

Fortsetzung

Verbimliiiiu

7 ITR 29931

8(TR 3(M)I)

9(TR 3OI2|

K)(TR 30211

II (TR 31631

DPH (I)

Hl),, (95% CLl

19,5(11 35)
4,5(2 12)

10,5(5 21)
3,4 (2 7)

24,0 (11 56)
394,0 (296 529)

Ml.I) M1.[)/HI)_V,

(mn kul

>Ι00
>l()0

>IOO

>100

1000

>5,I3

> 22,20
>9,52

> 29,40
>4.I7

2,54

HD,,,, |95"ιι Cl ι ist die miniere wirksame Dosis in mg kg. intrapcr;i^noal: 'i5",i Cl. gibt die Zuverlässigkcilsgrenze in mg kg an. MLl) ist die minimale letale Dosis in mg/kg intraperiloncal. MLD HD₅,, ist der therapeutische Index, der mit der minimalen letiileii Dosis berechnet wurde.

Intervall ist ein indirektes Maß für die refraktorische Periode des Gewebes, und eine Verlängerung dieses Intervalls zeigt eine erhöhte refraktorische Periode an. Aus der Zunahme der minimalen beobachtenden Intervalle mit jeder Konzentration wurde für jede Verbindung diejenige Menge bestimmt, die erforderlich ist, um den Intervall um 50% gegenüber dem Vergleichswert zu erhöhen (ED₅₀). Wie aus Tabelle E hervorgeht, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen (wieder durch die arabischen Ziffern der Beispiele charakterisiert) wirksamer zur Verlängerung dei refraktorischen Periode des Vorhofs (und führer damit zu einer geringeren Herzdepression) als die Stanimverbindung Diphenylhydantoin (bezeichnet al; DPH).

2. Die Wirkung der eifindungsgemäßcn Verbindüngen auf die refraktorische Periode im Vorhof wurde uniersucht und mit derjenigen von Diphenylhydantoin nach dem Verfahren von Dawes (Brit. .1.' Pharmacol.. Bd. 1. S. 90 [1946]) verglichen.

Der Vorhof von Meerschweinchen, der sich in einer isolierten Organkammer befand, wurde elektrisch mit zunehmenden Frequenzen stimuliert, während die daraus folgenden mechanischen Kontraktionen aufgezeichnet wurden. Der minimale Intervall zwischen zwei aufeinanderfolgenden Stimuli, der crforderlich war, um eine mechanische Reaktion hervorzurufen, wurde vor und nach der Inkubation mit unterschiedlichen Konzentrationen der zu untersuchenden Verbindung bestimmt. Der so bestimmte minimale

Tabelle B	HC. .₄
Verbindung	4.4
1 (MA 1586)	1,1
2(MA 1598)	> 10,0
3(TR 2916)	6.4
5 (TR 2986)	4.0
6 (TR 2987)	4.8
7 (TR 2993)	> 10.0
8(TR 3001)	8.3
9(TR 3012)	3,7
K)(TR 3021)	1.9
11 (TR 3163)	20.0
DPH(I)

ml

Claims

Patentanspruch:

In 3-Stellung basisch substituierte Diphenylhvdantoine der alleemeinen Formel V

-R^J

(V)

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, R² ein Wasserstoff- oder Bromatom, eine Methyl-, Methoxy-, Amino- oder Nitrogruppe und R³ eine 4-Phenyi-l-piperidyl-. 4-Hydroxy 4-phenyl-l-piperidyI- oder 4-Phenyl-1 -piperazinylgruppe bedeutet, sowie deren pharmakologisch geeignete Säureadditionssalze.