DE60300021T2

DE60300021T2 - que-

Info

Publication number: DE60300021T2
Application number: DE60300021T
Authority: DE
Inventors: Shiro Sakai-shi KATO; Hiroshi Suita-shi Yamazaki; Yoshimi Ikoma-shi Hirokawa; Yoko Suita-shi Kan; Naoyuki Sakai-shi YOSHIDA; Kazuo Suita-shi MORIKAGE; Yukiko Suita-shi MORIKAGE
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-05-16
Filing date: 2003-01-03
Publication date: 2005-09-08
Anticipated expiration: 2023-01-04
Also published as: MXPA04011332A; WO2003097638A1; TW200400186A; NO20045469L; ES2227500T3; EP1362857B1; ZA200409053B; CA2483368A1; DE60300021D1; EP1362857A1; IL165012A0; JP3643107B2; ATE273304T1; PT1362857E; RU2004136853A; US6696468B2; KR20040107520A; AR040021A1; DK1362857T3; HUP0501016A2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid, das eine starke Wirkung zur Erhöhung der gastrointestinalen Motilität hat, die auf seiner agonistischen Aktivität auf Serotonin-4-Rezeptor (nachfolgend gelegentlich als 5-HT₄-Rezeptor bezeichnet) basiert und das geringe Wirkungen auf das Herz hat. Diese Verbindung ist eine Amidverbindung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die sie enthält, und auf ein Zwischenprodukt derselben.
JP-A-2000-80081 offenbart, dass 1-(1-substituiertes-4-Piperidinylmethyl)-4-piperidinylbenzamid und ein Esterderivat davon der folgenden Formel (P-1), das durch Bindung eines 1-(1-substituierten-4-Piperidinylmethyl)-4-amino(oder hydroxy)-piperidinderivat mit einer 4-Amino-5-halogen-2-alkoxybenzoesäure über eine Amid- oder Esterbindung gebildet wird, selektive agonistische Wirkungen auf den 5-HT₄-Rezeptor haben und als Medikamente bei der Prophylaxe oder Behandlung verschiedener gastrointestinaler Krankheiten usw. nützlich sind.
worin R¹ ein Halogenatom ist;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe usw. ist;
R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist;
X für -NH- oder -O- steht;
A eine Gruppe der folgenden Formeln (A-1), (A-2) oder (A-3) ist: -(CH₂)_p-C(R⁷)(R⁸)-COR⁹ (A-1)(worin p 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist,
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe usw ist,
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe ist,
R⁹ eine Niedrigalkoxygruppe usw. ist), -CO-R¹⁰ (A-2)(worin R¹⁰ eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-Niedrigalkylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Heteroarylgruppe, ein gesättigter monocyclischer oder bicyclischer Heteroring, eine Cycloalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Niedrigalkylgruppe, die durch eine Heteroarylgruppe substituiert ist, usw. ist), -(CH₂)_q-Z-R¹¹ (A-3)(worin q 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
Z für -CH₂- oder -O- steht,
R¹¹ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe usw. ist, vorausgesetzt, dass, wenn q 0 ist, Z -CH₂- usw. ist).
Die oben angegebene Publikation offenbart in Beispiel 5 derselben auch eine Verbindung der folgenden Formel (Verbindung A) als eine Verbindung der Formel (P-1), worin R¹⁰ in der obigen Formel (A-2) ein gesättigter monocyclischer Heteroring, der ein Sauerstoffatom enthält, ist.
Verbindung A
Außerdem offenbart die obige Publikation in Beispiel 19 eine Verbindung der folgenden Formel (Verbindung B) als eine Verbindung der Formel (P-1), worin R¹⁰ in der Formel (A-2) eine Heteroarylgruppe, die ein Sauerstoffatom enthält, ist.
Verbindung B
Allerdings offenbart die obige Patentpublikation nicht spezifisch eine Verbindung der vorliegenden Erfindung der Formel (I), wie sie unten offenbart ist, in Form eines optischen (S)-Isomers, das einer Verbindung der Formel (P-1) ent spricht, worin R¹⁰ in der obigen Formel (A-2) eine 2-Tetrahydrofurylgruppe ist.
In den 1990ern wurde während Untersuchungen an 5-HT-Rezeptor-Subtypen, die an der gastrointestinalen Motilität beteiligt sind, festgestellt, dass Metoclopramid und Cisaprid einen verstärkenden Effekt auf diese haben; und es wurde bestätigt, dass derartige Benzamidderivate die gastrointestinale Motilität durch Aktivierung des 5-HT₄-Rezeptors verstärken, welcher in den gastrointestinalen Organen umfangreich verteilt ist (siehe J. Pharmacol. Exp. Ther., 252, 1378–1386 (1990); J. Pharmacol. Exp. Ther., 257, 781–787 (1991)). Somit kann erwartet werden, dass eine Verbindung, die den 5-HT₄-Rezeptor aktiviert, die gastrointestinale Motilität verstärkt; allerdings bewirkt Metoclopramid, wie es oben beschrieben wurde, eine Zentralnervensystem-Depression, die auf der antagonistischen Aktivität auf den Dopamin-D₂-Rezeptor basiert; und von Cisaprid wurde beobachtet, dass es ungünstige Wirkungen auf das Herz hat und daher ist die Verwendung dieser Medikamente auf dem klinischen Gebiet schwierig [siehe J. Pharmacol. Exp. Ther., 282, 220–227 (1997); The Journal of Pediatrics, Jan. 164 (1997)].
Außerdem gibt es neuerdings eine wachsende Zahl von Patienten, die an Symptomen leiden, die mit gastrointestinalen Motilitätsstörungen verbunden sind, und zwar infolge der heutigen komplizierten Gesellschaft und Alterungsgesellschaft; unter diesen Umständen war die Entwicklung eines ausgezeichneten Verstärkungsmittels für die gastrointestinale Motilität (gastrointestinales prokinetisches Mittel) mit weniger Nebenwirkungen stark erwünscht.
Unter diesen Voraussetzungen haben wir intensive Untersuchungen an 1-(1-substituierten-4-Piperidinylmethyl)-4-piperidinderivaten, die den 5-HT₄-Rezeptor aktivieren, durchgeführt und haben festgestellt, dass 1-(1-substituiertes-4-Piperidinylmethyl)-4-piperidinylamid (der obigen Formel P-1) oder ein entsprechendes Esterderivat davon, das mit einer 4-Amino-5-halogen-2-alkoxybenzoesäure oder einer 4-Amino-5-halogen-2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-carbonsäure über eine Amid- oder Esterbindung verbunden ist, starke agonistische Aktivität auf den 5-HT₄-Rezeptor zeigt und als ausgezeichnetes Verstärkungsmittel für die gastrointestinale Motilität einsetzbar ist (JP-A-2000-80081, oben).
Obgleich klar ist, dass Medikamente, die zu dieser Kategorie gehören, ausreichende Aktivität zur Verstärkung der gastrointestinalen Aktivität haben, so bestand doch ein starker Wunsch, Medikamente zu entwickeln, die keine nachteiligen Wirkungen auf das Herz haben, insbesondere keine Wirkung zur Verlängerung des QT-Intervalls eines Elektrokardiogramms haben, was ein ernstes klinisches Problem ist, das das oben genannte Verstärkungsmittel der gastrointestinalen Motilität Cisaprid, wie es oben erwähnt wurde, aufweist, und die keine Zentralnervensystem-Depression zeigen, die auf der antagonistischen Aktivität auf den Dopamin-D₂-Rezeptor basiert und die mit Metoclopramid beobachtet wird, haben; es wurde wichtig, diese Probleme zu lösen.
Um ein sichereres Benzoesäurederivat zu finden, das eine ausgezeichnete Verstärkungswirkung auf den Verdauungstrakt mit möglichst geringen Wirkungen auf das Herz usw. oder sogar keine antagonistischen Wirkungen auf den Dopamin-D₂-Rezeptor aufweist, synthetisierten wir unter diesen Umständen ver schiedene Derivate und untersuchten die pharmakologischen Aktivitäten derselben.
Im Hinblick auf Verbindungen der Formel (P-1), worin ein gesättigter monocyclischer Heteroring an die Carbonylgruppe als Substituent A bindet, versuchten wir, die Substituenten in verschiedene umzuwandeln, in denen ein Heteroatom nicht direkt an die Carbonylgruppe gebunden ist; schließlich wurde festgestellt, dass nur eine Verbindung der Formel (P-1), in der der Substituent A ein spezifischer Substituent ist, der an die Carbonylgruppe in der 2-Position des Tetrahydrofuranrings bindet, ist, d. h. 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid, eine wirksame agonistische Aktivität auf den 5-HT₄-Rezeptor aufrecht erhält, und es wurde auch eine kräftige induzierende Defäkationsaktivität durch orale Verabreichung derselben festgestellt und darüber hinaus festgestellt, dass eine solche Verbindung eine hohe Sicherheit mit extrem schwachen Wirkungen auf das Herz hat.
Das auf diese Weise neu gefundene 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid hat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der 2-Position des Tetrahydrofurylrings. Dann trennten wir die Verbindung in ein (S)-Isomer und ein (R)-Isomer und führten verschiedene pharmakologische Tests daran durch. Als Resultat haben wir festgestellt, dass diese optischen Isomere pharmakologische Aktivitäten zeigten, zum Beispiel agonistische Aktivität gegenüber dem 5-HT₄-Rezeptor, und auch eine induzierende Aktivität für die Defäkation haben, die fast gleich der racemischen Verbindung sind, und außerdem, dass diese optischen Isomere geringe Wirkungen auf das Herz zeigten. Außerdem testeten wir diese optischen Isomeren bezüglich ihrer Bindungsaktivitäten für verschiedene Rezeptoren und haben unerwarteterweise festgestellt, dass nur eines dieser optionalen Isomeren, nämlich (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid, ein selektiver 5-HT₄-Rezeptor-Agonist ist, der keine Dopamin-D₂-Inhibitoraktivität hat, welche ein Grund für Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem sein kann, und haben schließlich die vorliegende Erfindung vollendet.
Die vorliegende Erfindung betrifft das Problem einer Bereitstellung eines neuen 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid, das starke agonistische Aktivität auf den 5-HT₄-Rezeptor hat. Die vorliegende Erfindung betrifft auch das Problem der Bereitstellung einer Verbindung, die als Verstärker für die gastrointestinale Motilität oder als gastrointestinales Prokinetikum einsetzbar ist. Ein weiteres Problem, dem sich die vorliegende Erfindung zuwendet, ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die die Verbindung enthält, wobei noch ein weiteres Problem, dem sich die vorliegende Erfindung zuwendet, in der Bereitstellung eines Zwischenproduktes zur Herstellung der Verbindung darstellt.
Die vorliegende Erfindung stellt ein 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid der folgenden Formel (I), ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz und ein Hydrat davon,
und eine pharmazeutische Zusammensetzung, die dasselbe enthält und ein Zwischenprodukt zur Herstellung der obigen Verbindung (I), ein 4-Amino-1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]piperidin der folgenden Formel (V) und ein Säureadditionssalz davon bereit.
Das pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (I) umfasst ein Salz mit einer anorganischen Säure, zum Beispiel ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat oder Phosphat, oder ein Salz mit einer organischen Säure wie zum Beispiel ein Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat, Methansulfonat oder Succinat.
Das Säureadditionssalz der Verbindung der Formel (V) kann ein beliebiges der oben genannten pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sein, kann aber auch ein anderes Säureadditionssalz sein, das mit der Verbindung (V) gebildet werden kann.
Die Verbindung der Formel (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon und die Verbindung der Formel (V) und ein Säureadditionssalz davon können in Form eines Hydrats oder eines Solvats vorliegen, und die vorliegende Erfindung umfasst auch diese Hydrate und/oder Solvate.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden.
Verfahren (a)
Eine Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der folgenden Formel (III):
(chemischer Name: (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird.
Das reaktive Derivat der Verbindung (III) umfasst zum Beispiel einen Niedrigalkylester (speziell einen Methylester), einen aktiven Ester, ein Säureanhydrid und ein Säurehalogenid (speziell ein Säurechlorid). Der aktive Ester umfasst zum Beispiel p-Nitrophenylester, Pentachlorphenylester, Pentaflu orphenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, 8-Hydroxychinolinester und 2-Hydroxyphenylester. Das Säureanhydrid umfasst zum Beispiel ein symmetrisches Säureanhydrid und ein gemischtes Säureanhydrid. Das gemischte Säureanhydrid umfasst zum Beispiel ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Alkylchlorcarbonat, zum Beispiel Ethylchlorcarbonat und Isobutylchlorcarbonat, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Aralkylchlorcarbonat, zum Beispiel Benzylchlorcarbonat, ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Arylchlorcarbonat, zum Beispiel Phenylchlorcarbonat, und ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Alkansäure, zum Beispiel Isovaleriansäure und Pivalinsäure.
Wenn die Verbindung (III) per se verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines Kondensationsmittels, zum Beispiel 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, Benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, N,N'-Disuccinimidylcarbonat, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin, Diphenylphosphorylazid und Propanphosphonsäureanhydrid, durchgeführt werden. Wenn 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimidhydrochlorid als Kondensationsmittel verwendet wird, kann N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 3-Hydroxy-1,2,3-Benzotriazin-4(3H)-on oder N-Hydroxy-5-norbonen-2,3-dicarboximid usw. im Reaktionssystem zugesetzt werden.
Die Reaktion der Verbindung (III) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung (II) wird in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel sollte entsprechend den Arten des reaktiven Derivats der Verbindung (III) usw. ausgewählt werden und umfasst zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol), Ether (zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform), Ketone (zum Beispiel Aceton, Methylethylketon), Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1-Methyl-2-pyrrolidon; diese Lösungsmittel werden allein oder in einem Gemisch aus zwei oder mehreren Lösungsmitteln verwendet.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist. Die Base umfasst zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid (zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), ein Alkalimetallcarbonat (zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), ein Alkalimetallhydrogencarbonat (zum Beispiel Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat) und organische Basen (zum Beispiel Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin), allerdings kann anstelle einer Base auch eine Überschussmenge der Verbindung (II) verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend den Arten des reaktiven Derivats der Verbindung (III) usw., die zu verwenden ist, liegt aber üblicherweise im Bereich von etwa –30°C bis etwa 250°C, vorzugsweise im Bereich von etwa –10°C bis etwa 150°C.
Die Verbindung der Formel (II) kann durch das Verfahren, das in JP-A-2000-80081 offenbart ist, hergestellt werden und die Verbindung der Formel (III), d. h. (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure, ist im Handel verfügbar oder kann durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden.
Verfahren (b)
Die Verbindung der Formel (I) kann hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (IV):
oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung der folgenden Formel (V):
umgesetzt wird.
Die Reaktion der Verbindung (IV) oder eines reaktiven Derivats davon mit der Verbindung (V) wird in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt.
Das reaktive Derivat der Verbindung (IV) kann der gleiche Typ eines Derivats sein, wie er im obigen Verfahren (a) beschrieben wurde, d. h. Niedrigalkylester, aktive Ester, Säureanhydride und Säurehalogenide. Wenn die Verwendung (IV) per se verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart desselben Kondensationsmittels, wie es im obigen Verfahren (a) offenbart ist, durchgeführt werden. Das zu verwendende Lösungsmittel kann dasselbe wie ein beliebiges von denen, die für das obige Verfahren (a) offenbart sind, sein und sollte entsprechend der Art des reaktiven Derivats der Verbindung (IV) usw., die zu verwenden ist, ausgewählt werden. Die Reaktion wird, wenn dies notwendig ist, in Gegenwart einer Base durchgeführt. Die Base kann die beliebige sein wie die, die für das obige Verfahren (a) offenbart sind, anstelle einer Base kann jedoch ein Überschuss der Verbindung (V) verwendet werden. Die Reaktionstemperatur variiert entsprechend der Art des zu verwendenden reaktiven Derivats der Verbindung (IV), liegt aber üblicherweise im Bereich von etwa –30°C bis etwa 250°C, vorzugsweise im Bereich von etwa –10°C bis etwa 150°C.
Die Verbindung der Formel (V) kann durch das im folgenden Schema I beschriebene Verfahren hergestellt werden. Schema 1
worin L¹ und L² Schutzgruppen sind.
Schritt 2 im obigen Schema 1 wird in der gleichen Weise wie im obigen Verfahren (a) durchgeführt, und Schritt 1 und Schritt 3 desselben werden in der gleichen Weise wie im Verfahren zur Entfernung einer Schutzgruppe, wie es unten beschrieben wird, durchgeführt.
ENTFERNUNG EINER SCHUTZGRUPPE
In Schema 1 können die durch L¹ und L² dargestellten Schutzgruppen beliebige Schutzgruppen sein, die für eine Entfernung durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse geeignet sind. Die Schutzgruppe, die zur Entfernung durch Hydrolyse geeignet ist, umfasst zum Beispiel die Ethoxycarbonylgruppe, t-Butoxycarbonylgruppe, Acetylgruppe, Benzoylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Benzyloxycarbonylgruppe, 3- oder 4-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe, Triphenylmethylgruppe, Methansulfonylgruppe oder die p-Toluolsulfonylgruppe; und die Schutzgruppe, die zur Entfernung durch Hydrogenolyse geeignet ist, umfasst zum Beispiel eine Benzyloxycarbonylgruppe, 3- oder 4-Chlorbenzyloxycarbonylgruppe oder Benzylsulfonylgruppe.
Die Entschützung durch Hydrolyse kann durch ein herkömmliches Verfahren, zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel, unter wässrigen Bedingungen mit einer wasserlöslichen anorganischen oder organischen Säure oder Base oder unter organischen sauren Bedingungen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Das Lösungsmittel umfasst zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Benzol, Toluol, Xylol), Ether (zum Beispiel Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform), Ketone (zum Beispiel Aceton, Methylethylketon), Alkohole (zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol), Ethylacetat, Acetonitril, Wasser und ein Gemisch dieser Lösungsmittel. Die Säure umfasst zum Beispiel anorganische Säuren (zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure) und organische Säuren (zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure). Die Base umfasst zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid (zum Beispiel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) und ein Alkalimetallcarbonat (zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat). Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 150°C durchgeführt.
Die Entschützung durch Hydrogenolyse kann durch ein herkömmliches Verfahren durchgeführt werden, zum Beispiel durch Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Palladium-auf-Kohle, Raney-Nickel) und Wasserstoffgas oder eines Wasserstoffdonors (Ammoniumformiat, Cyclohexan) in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Lösungsmittel umfasst zum Beispiel Alkohole (zum Beispiel Ethanol, Methanol) Wasser, Essigsäure, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylacetat und Dimethylformamid. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 80°C unter Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt.
Wenn L¹ und L², die durch Hydrolyse entfernt werden können, als Schutzgruppen verwendet werden, sollten sie unter denen ausgewählt werden, die unter unterschiedlichen Bedingungen entfernbar sind.
Die gewünschte Verbindung, die in den obigen Verfahren erhalten wird, kann durch konventionelle Verfahren wie Chromatographie, Umkristallisieren oder Repräzipitation isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindung (I) kann entsprechend den Reaktionsbedingungen entweder in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes derselben erhalten werden. Das Säureadditionssalz kann durch ein herkömmliches Verfahren in eine freie Base umgewandelt werden, zum Beispiel, indem es mit einer Base wie einem Alkalimetallcarbonat oder einem Alkalimetall hydroxid behandelt wird. Andererseits kann die Verbindung (I) in Form einer freien Base in ein Säureadditionssalz derselben umgewandelt werden, indem sie mit verschiedenen Säuren in herkömmlicher Weise behandelt wird.
Die Testresultate für die pharmacologischen Aktivitäten der vorliegenden Erfindung sind wie folgt:
Testverbindungen
(1) Erfindungsgemäße Verbindung

Verbindung 2 (Verbindung von Beispiel 2): (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat

(2) Referenzverbindung

Verbindung R (Verbindung von Referenzbeispiel 2): (R)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (ein Enantiomer von Verbindung 2)
Verbindung A: 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(4-tetrahydropyranylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat·1/4 Hydrat (Verbindung von Beispiel 5 der JP-A-2000-80081), Sp. 235–237°C (aus Ethanol umkristallisiert)
Verbindung B: 4-Amino-5-chlor-N-[1-[1-(2-furoyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid·fumarat·1/2 Hydrat (Verbindung von Beispiel 19 der JP-A-2000-80081), Sp. 179–181°C (aus Ethanol umkristallisiert)
Verbindung C (Verbindung von Referenzbeispiel 3): 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(3-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (eine racemische Verbindung, in der die Substitutionsposition des Tetrahydrofurans sich von der der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidet)

(3) Mittel zur Verstärkung der gastrointestinalen Motilität oder gastrointestinales Prokinetikum

Cisaprid: [chemischer Name: cis-4-Amino-5-chlor-N-[1-[3-(4-fluorphenoxy)propyl]-3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamid; siehe Merck-Index, 12. Ausgabe, 2377 (1996)]
Metoclopramid: [chemischer Name: 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid; siehe Merck-Index, 12. Ausgabe, 6226 (1996)]

Experiment 1: Serotonin-4-(5-HT₄)-Rezeptor-Bindungsassay
Ein 5-HT₄-Rezeptor-Bindungsassay und die Herstellung von 5-HT₄-Rezeptor-Membranfraktionen dafür wurden nach einem modifizierten Verfahren des Verfahrens von Grossman et al., British J. Pharmacol., 109, 618–624 (1993) durchgeführt.
Std-Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 300–400 g wurden enthauptet und das Gehirn wurde sofort herausgenommen, und das Striatum wurde seziert. Zu dem so erhaltenen Gewebe wurde das 15-fache Volumen an Hepes-Puffer (50 mM, pH 7,4, 4°C) gegeben und das Gemisch wurde in einem Teflon-Homogenisator homogenisiert und mit 48.000 × g bei 4°C für 15 Minuten zentrifugiert. Das so erhaltene Pellet wurde in einem Volumen von 1 ml desselben Hepes-Puffer pro 30 mg der nassen Gewebe suspendiert, wodurch Rezeptormembranfraktionen erhalten wurden.
In Assayröhrchen wurden der Hepes-Puffer (50 mM, pH 7,4, 4°C, 1 ml), der 0,1 nM [³H]-GR113808 (GR113808: [1-(2-(Methylsulfonylamino)ethyl]-4-piperidinyl]methyl-1-methylindol-3-carboxylat) enthielt, die Rezeptormembranfraktion und entweder Testverbindung oder 30 μM Serotonin bei 37°C für 30 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch schnelle Vakuumfiltration und Waschen mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,7, 3 × 4 ml) durch Whatman GF/B-Filterpapier unter Verwendung eines Brandell-Zellerntegerätes beendet. Vor der Filtration war der zu verwendende Filter in einer 0,1%-igen Polyethyleniminlösung für eine Stunde vorgeweicht worden. Die Radioaktivität am Filter wurde mit einem ACS-II-Szintillationscocktail durch ein Flüssigkeitsszintillationszählgerät bestimmt.
Die Konzentration der Testverbindungen, die eine 50%-ige Inhibierung einer spezifischen Bindung des [³H]-GR113808 bewirkten (IC₅₀-Wert), wurde durch die Inhibierungsrate der Testverbindung gegen die spezifische Bindung, die durch Subtrahieren der nichtspezifischen Bindung von der Gesamt-[³H]-GR113808-Bindung erhalten wurde, bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1: Serotonin-4-(5-HT₄)-Rezeptor-Bindungsaktivität
Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, gab der IC₅₀-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung an, dass die erfindungsgemäße Verbin dung eine stärkere Affinität für den 5-HT₄-Rezeptor als Cisaprid aufweist.
Experiment 2: Dopamin-D₂-Rezeptor-Bindungsassay
Ein Dopamin-D₂-Rezeptor-Bindungsassay und die Herstellung von Rezeptormembranfraktionen dafür wurden nach einem modifizierten Verfahren des Verfahrens von Creese, I. et al., Eur. J. Pharmacol., 46, 337 (1977) und Peroutka, S. J. und Hamik, A., Eur. J. Pharmacol., 148, 297 (1988) durchgeführt.
Rohe Synaptosommembranfraktionen aus Rattengehirn wurden als Rezeptormembranfraktion verwendet und [³H]Spiperon(D₂) wurde als markierter Ligand eingesetzt. Ein Puffer (Endvolumen: 1 ml), der eine Rezeptormembranfraktion und einen markierten Liganden dafür enthielt, wurde für einen vorgeschriebenen Zeitraum in Gegenwart einer Testverbindung in verschiedenen Konzentrationen inkubiert und der radioaktive Ligand, der an den Rezeptor bindet, wurde unter Verwendung einer Zellerntevorrichtung (hergestellt von Brandel) auf dem Filterpapier abgetrennt. Die Radioaktivität auf dem Filter wurde durch ein Flüssigkeitsszintillationsmessgerät bestimmt und die Gesamtbindung des Liganden an den Rezeptor wurde bestimmt. Andererseits wurde die nichtspezifische Bindung in Gegenwart einer Überschussmenge eines nichtmarkierten Liganden (Spiperon (D₂)) bestimmt und die spezifische Bindung wurde durch Subtrahieren der nichtspezifischen Bindung von der Gesamtbindung erhalten. Die Konzentration der Testverbindung, die eine 50%-ige Inhibierung der spezifischen Bindung des markierten Liganden bewirkt (IC₅₀-Wert), wurde durch das Probit-Verfahren bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2: Dopamin-D₂-Rezeptor-Bindungsaktivität
Im Dopamin-D₂-Rezeptor-Bindungsassay ist der IC₅₀-Wert für die erfindungsgemäße Verbindung mehr als 10000 nM, was bedeutet, dass die erfindungsgemäße Verbindung kaum Affinität zum Dopamin-D₂-Rezeptor zeigt. Andererseits ist der IC₅₀-Wert des optischen (R)-Isomers (Verbindung R), das ein Enantiomer der Verbindung 2 ist, 948 nM, was bedeutet, dass die Verbindung R Affinität zum Dopamin-D₂-Rezeptor zeigt, obgleich sie etwas schwächer ist als die von Metoclopramid und Cisaprid.
Experiment 3: Assay auf Defäkation bei Mäusen
Es wurden männliche Mäuse vom Std-ddY-Stamm mit einem Gewicht von 25–30 g verwendet. Bis zum Beginn des Verfahrens wurde ihnen freier Zugang zu Nahrung und Wasser gewährt.
Die Mäuse (jede Gruppe: fünf Mäuse) wurden zum Fasten in einen Kasten mit Siebboden gebracht und es wurde ihnen etwa eine Stunde ein Zeitraum zur Akklimatisierung an die neue Umgebung vor Beginn des Experiments gelassen. Eine Testverbindung, die vorher in 0,5% Tragacanth-Lösung suspendiert worden war, wurde den Mäusen oral verabreicht. Die fäkalen Pellets wurden 30, 60 und 120 Minuten nach der Behandlung mit einer Testverbindung gesammelt und gewogen.
Die statistische Beurteilung der Wirksamkeit wurde zwischen der Kontrollgruppe (behandelt mit 0,5% Tragacanth-Lösung) und der mit der Testverbindung behandelten Gruppe durchgeführt und mittels Dunnetts Test bestimmt. Die Resultate sind in Tabelle 3 angegeben.

–: Inaktiv
+: Moderat stimuliert (p < 0,05)
++: Deutlich stimuliert (p < 0,01)

Tabelle 3: Assay auf Defäkation bei Mäusen
Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, zeigte die erfindungsgemäße Verbindung (Verbindung 2) bei einer Dosis von 1 mg/kg oder 3,0 mg/kg eine starke Verstärkungsaktivität auf die Defäkation. Andererseits zeigte die Verbindung von Beispiel 5 der JP-A-2000–80081 (Verbindung A) bei beiden Dosierungen, 1,0 mg/kg und 3,0 mg/kg, keine Wirkungen auf die Defäkation, und die Verbindung von Beispiel 19 dieser Publikation (Verbindung B) zeigte eine verstärkende Wirkung auf die Defäkation, allerdings war ihre Wirkung schwächer als die der Verbindung 2. Obgleich Verbindung C (racemische Verbindung), die sich von der erfindungsgemäßen Verbindung in der Substitutionsposition des Tetrahydrofuranrings unterscheidet, bei einer Dosis von 3,0 mg/kg eine verstärkende Wirkung auf die Defäkation zeigte, war sie nicht so stark wie die erfindungsgemäße Verbindung. Außerdem zeigte Cisaprid bei 3,0 mg/kg und selbst bei einer hohen Dosis von 30 mg/kg keine verstärkenden Wirkungen auf die Defäkation.
Experiment 4: Aktivität auf die gastrointestinale Motilität bei Hunden, die bei Bewusstsein waren
Männliche Beagle-Hunde wurde mit Pentobarbital anästhesiert und die Bauchhöhle wurde geöffnet und es wurden Kraftaufnehmer (F-121S; hergestellt von Star Medical Inc.) an die serösmuskuläre Schicht des Colons genäht, um die Messung zirkulärer Muskelkontraktionen zu ermöglichen. Drei oder vier Kraftaufnehmer wurden in regelmäßigen Intervallen im Colon vom unteren Teil bis zum oberen Teil angenäht. Die Leitungsdrähte von den Kraftaufnehmern wurden durch Hauteinschnitte, die zwischen den Schulterblättern gemacht wurden, nach außen geführt und wurden in einer Verpackung eines Mantelprotektors geschützt. Die gastrointestinale Motilitätsaktivität wurde 2 oder 3 Wochen nach der Operation gemessen. Die Leitungsdrähte von den Kraftaufnehmern wurde mit einem Telemetersystem (DAS-800T: hergestellt von Star Medical Inc.) verbunden und die gastrointestinale Motilitätsaktivität wurde mithilfe eines angeschlossenen PC-Systems analysiert und aufgezeichnet. Eine Testverbindung wurde in einer 0,5%-Tragacanth-Lösung suspendiert und über eine Kanüle, die in den Magen der Hunde einzuführen war, eine Stunde oder mehr nach der Fütterung verabreicht. Die Messungen wurden für 2 Stunden nach Verabreichung der Testverbindungen fortgesetzt.
Die Anzahl der Hunde, die eine Giant Migrating Contraction (GMC) und eine Defäkation innerhalb von 2 Stunden nach Verabreichung einer Testverbindung zeigten, ist in Tabelle 4 angegeben.
Tabelle 4: Gastrointestinale Motilitätsaktivität bei Hunden
Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, induzierte die erfindungsgemäße Verbindung bei niedrigen Dosen von 0,1 mg/kg und 0,3 mg/kg eine GMC im gastrointestinalen Motilitätstest an Hunden und es wurde auch eine verstärkende Wirkung auf die Defäkation beobachtet. Andererseits zeigt Cisaprid kaum Wirkungen zur Verstärkung der Defäkation, selbst bei einer hohen Dosis von 10 mg/kg.
Experiment 5: Effekt auf das Elektrokardiogramm bei Meerschweinchen (QTc: QT-Intervall, das bezüglich der Herzfrequenz korrigiert war)
Männliche Meerschweinchen vom Stamm Std-Hartley mit einem Gewicht von 350–500 g wurden mit Urethan (1,5 g/kg, ip) anästhesiert. Unter künstlicher Beatmung wurde den Meerschweinchen 15 Minuten lang eine Testverbindung kontinuierlich intravenös als Infusion mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,2 ml/kg/min. verabreicht; die maximale Dosis wurde auf 30 mg/kg eingestellt und der QTc-Wert wurde mit der folgenden Gleichung aus dem Elektrokardiogramm errechnet.
QT(Sekunden): Zeit ab Beginn der Q-Welle bis zum Ende der T-Welle im Elektrokardiogramm (üblicherweise in „Sekunden" ausgedrückt) [Expert Nurse, Band 3, Nr. 13, Extraausgabe vom November, S. 19 (1987)].
RR(Sekunden): Zeit ab dem Peak der R-Welle bis zum Peak der nächsten R-Welle im Elektrokardiogramm (üblicherweise angegeben in „Sekunden").
Die Analyse des Elektrokardiogramms QTc wurde unter Verwendung eines Fluclet^®3.0 (hergestellt von Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) durchgeführt und es wurde die Dosis errechnet, die notwendig ist, um die QTc-Intervalle um 5% zu verlängern (ED_5%). Die Resultate sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5: Effekt auf das Elektrokardiogramm bei Meerschweinchen (QTc)
Unter den Verbindungen, die eine verstärkende Wirkung auf die gastrointestinale Motilität haben (gastrointestinale prokinetische Aktivität) ist von bestimmten Verbindungen des Benzamidtyps, die durch Cisaprid repräsentiert werden, bekannt, dass sie das Herz ungünstig beeinflussen. Als Index für die Beurteilung der Wirkungen auf das Herz wurde folglich die Dosis gemessen, die erforderlich ist, um die QTc-Intervalle des Elektrokardiogramms bei Meerschweinchen um 5% zu verlängern (ED_5%); dieser Index wurde in großem Umfang eingesetzt.
Wie in Tabelle 5 gezeigt ist, war der ED_5%-Wert von Cisaprid für die QTc-Intervalle im Elektrokardiogramm von Meerschweinchen ziemlich niedrig, d. h. 0,3 mg/kg, andererseits war der ED_5%-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung hoch, d. h. 24,9 mg/kg; nach diesen Resultaten wird davon ausgegangen, dass die erfindungsgemäße Verbindung bei einer klinischen Dosis eine minimale Wirkung auf das Herz hat.
Andererseits war der ED_5%-Wert der Verbindung von Beispiel 5 in JP-A-2000-80081 (Verbindung A) vergleichsweise hoch, d. h. 16,9 mg/kg, allerdings war die Verstärkungswirkung der Verbindung für die gastrointestinale Motilität, wie es im obigen Experiment 3 gezeigt wird, ziemlich schwach und daher kann diese Erfindung die Aufgabe der vorliegenden Erfindung nicht zufriedenstellend lösen. Darüber hinaus war der ED_5%-Wert der Verbindung von Beispiel 19 dieser Publikation (Verbindung B) niedrig, d. h. 3,2 mg/kg, was nahe legt, dass die Verbindung B ernste Wirkungen auf das Herz hat. Außerdem verlängerte die Verbindung C, die sich von der erfindungsgemäßen Verbindung nur in der Substitutionsposition des Tetrahydrofuranrings unterscheidet, QTc-Intervalle deutlich, wenn auch nicht so stark wie die Verbindung B.
Experiment 6: Akute Toxizität
Männliche Mäuse vom Std-ddY-Stamm mit einem Gewicht von 25–30 g wurden in einer Gruppe aus 5 oder mehr Tieren verwendet. Eine Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung oder einer 1%-igen Lactoselösung suspendiert und den Mäusen intravenös verabreicht. Dann wurde die Letalität der Mäuse 7 Tage nach der Verabreichung betrachtet und es wurde die letale 50%-Dosis (LD₅₀) bestimmt. Der LD₅₀-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung war mehr als 200 mg/kg.
Wie in den Resultaten der obigen pharmakologischen Experimente 1 bis 6 gezeigt ist, zeigte nur die erfindungsgemäße Verbindung die folgenden guten Resultate.

(1) Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte eine stärkere Affinität für den 5-HT₄-Rezeptor bei der Teilnahme bei der verstärkenden Aktivität der gastrointestinalen Motilität als Cisaprid.
(2) Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1,0 mg/kg eine deutliche Verstärkungswirkung auf die Defäkation bei Mäusen.
(3) Die erfindungsgemäße Verbindung induzierte GMC bei mehr als der Hälfte der getesteten Tiere bei einer niedrigen Dosis von 0,1 mg/kg und zeigte darüber hinaus eine verstärkende Aktivität auf die Defäkation bei der verstärkenden Aktivität auf die gastrointestinale Motilität bei Hunden.
(4) Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte einen ausreichend großen ED_5%-Wert im Elektrokardiogrammtest (QTc) bei Meerschweinchen. Das heißt, es kann davon ausgegangen werden, dass die erfindungsgemäße Verbindung bei einer voraussichtlichen klinischen Dosis eine minimale Wirkung auf das Herz zeigt.
(5) Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte einen IC₅₀-Wert von mehr als 10000 nM im Dopamin-D₂-Bindungsassay, d. h. sie zeigte eine ziemlich schwache Affinität für den Dopamin-D₂-Rezeptor. Das heißt, es kann davon ausgegangen werden, dass die erfindungsgemäße Verbindung bezüglich der Dopamin-D₂-Rezeptor-Antagonistaktivität keine Nebenwirkungen zeigt.
(6) Es kann davon ausgegangen werden, dass die erfindungsgemäße Verbindung kein Problem bezüglich der Toxizität hat, da sie einen LD₅₀-Wert von mehr als 200 mg/kg hat.

Wie oben erläutert wurde, zeigen die erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon (1) eine starke Affinität für den 5-HT₄-Rezeptor, (2) eine verstärkende Wirkung auf die gastrointestinale Motilität, zum Beispiel eine verstärkende Wirkung auf die Defäkati on, durch orale Verabreichung in den Tiertests, (3) eine ziemlich minimale Wirkung auf das Herz und (4) keine antagonistische Aktivität auf den Dopamin-D₂-Rezeptor, was ein Grund für Nebenwirkungen ist, und daher können die erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben bei der Behandlung oder Prophylaxe von gastrointestinalen Krankheiten oder Störungen als selektiver 5-HT₄-Rezeptor-Agonist eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben zeigen speziell eine ausgezeichnete Aktivität zur Erhöhung der Motilität im unteren gastrointestinalen Trakt, zum Beispiel eine verstärkende Aktivität auf die Defäkation, und daher können sie bei der Prophylaxe oder Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, zum Beispiel Syndrom des irritablen Darms, weiche Verstopfung, gewöhnliche Verstopfung, arzneimittelinduzierte Verstopfung (zum Beispiel Verstopfung, die durch Morphin oder ein Psychotropikum induziert ist) oder als Vorbehandlung zur Endoskopie oder Röntgenuntersuchung durch Injektion von Barium in das Colon oder bei der Behandlung oder Prophylaxe von gastrointestinalen Krankheiten, zum Beispiel akute oder chronische Gastritis, Refluxesophagitis, Magenulkus oder Duodenalulkus, gastrische Neurose, paralytischer Ileus nach Operation, seniler Ileus, Postgastrektomiesyndrom und intestinale Pseudo-Obstruktion, wie auch in der Behandlung oder Prophylaxe von Anorexie, Nausea, Erbrechen, abdominale Fülle, Unbehagen im Oberbauch, Eingeweideschmerzen, Sodbrennen und Eruktation, die Begleiterscheinungen der oben genannten gastrointestinalen Krankheiten sind, und Krankheiten wie zum Beispiel Magenulkus oder Duodenalulkus, Skleroderma, Diabetes, Gallenleiterstörungen usw. verwendet werden.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten des Zentralnervensystems (zum Beispiel Schizophrenie, Depressionen, Gedächtnisstörungen, Angstzuständen) oder Krankheiten des Harntrakts (zum Beispiel Miktionsstörungen wie zum Beispiel Dysurie, begleitet von Harnröhrenobstruktion, Prostatomegalie) Verwendung finden.
Somit können die erfindungsgemäße Verbindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Krankheiten, speziell gastrointestinaler Disfunktion, begleitet von den oben genannten Krankheiten, speziell in der Behandlung von Verdauungskrankheiten oder verschiedenen Krankheiten, wie sie oben genannt wurden, eingesetzt werden und daher sind sie als Mittel zur Verstärkung der gastrointestinalen Motilität (gastrointestinales Prokinetikum) einsetzbar.
Wie in den obigen pharmakologischen Experimenten gezeigt ist, zeigt die erfindungsgemäße Verbindung speziell eine starke 5-HT₄-Rezeptor-Agonistaktivität und eine starke verstärkende Aktivität für die Defäkation, ohne dass sie eine antagonistische Aktivität auf den Dopamin-D₂-Rezeptor zeigt, was Nebenwirkungen verursachen kann; daher zeigt die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnete Verwendbarkeit, zum Beispiel aufgrund geringer Nebenwirkungen auf das Herz.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann oral, parenteral oder rektal verabreicht werden. Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert in Abhängigkeit von den Arten der Verbindung, den Verabreichungswegen, dem Zustand der Patienten, dem Alter der Patienten usw., liegt aber üblicher weise im Bereich von 0,01–5 mg/kg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,05–1 mg/kg/Tag.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz derselben werden üblicherweise in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht, welches durch Mischen derselben mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt wird. Der pharmazeutisch annehmbare Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel können beliebige der herkömmlichen sein, die üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden und nicht mit der erfindungsgemäßen Verbindung reagieren. Geeignete Beispiele für den pharmazeutisch annehmbaren Träger oder das pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel sind zum Beispiel Lactose, Inosit, Glucose, Mannit, Dextran, Sorbit, Cyclodextrin, Stärke, teilweise vorgelatinierte Stärke, Weißzucker, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxylmethylcellulose, Ionenaustauscherharz, Methylcellulose, Gelatine, Gummi Arabicum, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Alginsäure, Natriumalginat, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talg, Tragacanth, Bentonit, Veegum, Carboxyvinylpolymer, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, gereinigtes Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, Wasser, Propylenglycol, Ethanol, Natriumchlorid, Natriumhydroxid, Salzsäure, Zitronensäure, Benzylalkohol, Glutaminsäure, Glycin, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat usw.
Das pharmazeutische Präparat liegt zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Granulat, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Injektionspräparate, Suppositorien, Nasentropfen, Pflaster, sublinguale Präparate usw. vor. Diese Präparate können durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden. Bei der Herstellung von Flüssigkeiten kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Wasser oder einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden, wenn sie verabreicht wird. Tabletten und Granulate können durch ein herkömmliches Verfahren beschichtet werden.
Diese Präparate können die Verbindung der vorliegenden Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon in einem Verhältnis von mindestens 0,01 Gew.-%, vorzugsweise einem Verhältnis von 0,1–70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparates, enthalten. Diese Präparate können auch andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden Referenzbeispiele und Beispiele detaillierter erläutert. Die Identifizierung der Verbindungen wird durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, NMR-Spektrum, usw. durchgeführt.
Beispiel A
Herstellung von 4-Amino-1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]piperidin

(1) Zu einer Lösung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl]-4-(t-butoxycarbonylamino)piperidin (10,0 g) in Ethanol (100 ml) und Wasser (10 ml) wird 10%-iges Palladium- auf-Kohle (1,2 g) gegeben und das Gemisch wird bei moderatem Druck (3,0 kg/cm²) bei Raumtemperatur reduziert. Nachdem der Verbrauch und das Verschwinden der Ausgangsverbindung bestätigt ist (etwa 2 Stunden später), wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck eingeengt, wobei rohes 4-(t-Butoxycarbonylamino)-1-(4-piperidinylmethyl)piperidin (etwa 7 g) als weißer Feststoff erhalten wird.
(2) Ein Gemisch der obigen Verbindung (3,2 g) (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure (1,4 g), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (2,5 g) und Chloroform (100 ml) wird bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird nacheinander mit einer kleinen Menge an gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und einer geringen Menge an gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft und das resultierende ölige Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Elutionsmittel; Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt, wodurch (S)-4-(t-Butoxycarbonylamino)-1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]piperidin (2,1 g) als Feststoff erhalten wird.
(3) Zu einer Lösung des obigen Produktes (2,1 g) in Methylenchlorid (50 ml) wird Trifluoressigsäure (3 ml) gegeben, und das Gemisch wird für eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel und der Überschuss an Trifluoressigsäure werden unter reduziertem Druck zur Trockenheit eingeengt. Zu dem Rückstand wird Toluol gegeben und das Lösungsmittel wird erneut unter reduziertem Druck abgedampft. Chloroform wird zum Rückstand gegeben und außerdem wird eine geringe Menge einer 30%-igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung zu gesetzt, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Schichten werden kombiniert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei die gewünschte Verbindung (1,6 g) als öliges Produkt erhalten wird.

Beispiel 1
Herstellung von (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid
Verbindung 1
Ein Gemisch aus (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure (7,4 g), 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-(2-piperidinylmethyl)-4-piperidinyl)-benzamid (20 g), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (13,1 g) und Chloroform (200 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird zweimal mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft und zu dem resultierenden Rückstand wird Ethylacetat (50 ml) gegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Die präzipitierten Kristalle werden unter reduziertem Druck durch Filtration gesammelt, zweimal mit einem Ge misch aus Ethylacetat und Hexan (1 : 1, 30 ml) gewaschen und getrocknet, wobei die gewünschte Verbindung (Verbindung 1) (22,6 g) erhalten wird.
Sp.: 146–148°C (umkristallisiert aus Ethylacetat)
¹H-NMR (CDCl₃, δ ppm): 0,98–1,29 (2H, m), 1,44–1,7 (2H, m), 1,7–2,3 (14H, m), 2,59 (1H, m), 2,73 (2H, br-d, J = 11,6 Hz), 3,01 (1H, m), 3,8–4,1 (5H, m), 3,89 (3H, s), 4,5–4,7 (2H, m), 6,29 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,10 (1H, s)
IR-Spektrum (ν_maxcm^–1) : 3385, 3317, 1639, 1591, 1537
Elementaranalyse für C₂₄H₃₅ClN₄O₄·0,25 H₂O
Berechnet (%): C, 59,62; H, 7,40; N, 11,59; Cl, 7,33
Gefunden (%): C, 59,86; H, 7,19; N, 11,51; Cl, 7,31
Beispiel 2
Herstellung von (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat
Verbindung 2
Zu (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid (10,0 g), das in Beispiel 1 erhalten wurde, wird Ethanol (150 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Erwärmen bei einer äußeren Temperatur von etwa 60°C gerührt. Zu dieser Lösung wird Fumarsäure (2,42 g) gegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden bei einer äußeren Temperatur von etwa 80°C gerührt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und die präzipitierten Kristalle werden durch Filtration unter reduziertem Druck gesammelt, zweimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen und getrocknet, um die gewünschte Verbindung (Verbindung 2) (12,2 g) zu erhalten.
Sp.: 232–235°C
Die so erhaltene Verbindung zeigt bei der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter den folgenden Bedingungen eine Retentionszeit von 9,36 Minuten; ihre optische Reinheit ist mehr als 99% ee (die Retentionszeit des R-Isomers ist 11,45 Minuten).
HPLC-Bedingungen

HPLC-Säule: CHIRALPAK AS (hergestellt von Daicel Chemical Industries, Ltd.)
Innerer Durchmesser: 4,6 mm × 250 mm
Mobile Phase: Hexan : Ethanol : Acetonitril : Diethylamin = 70 : 22 : 8 : 0,4
Durchflussgeschwindigkeit: 0,8 ml/min.
Säulentemperatur: 30°C
Detektionswellenlänge: 280 nm ¹H-NMR (DMSO-d₆, δ ppm): 0,8–1,15 (2H, m), 1,45-1,7 (2H, m), 1,7–1,9 (6H, m), 1,9–2,1 (2H, m), 2,1–2,35 (4H, m), 2,4–2,6 (2H, m), 2,7–3,1 (3H, m), 3,88 (3H, s), 3,7–3,9 (3H, m), 3,97 (1h, br-d, J = 12,5 Hz), 4,31 (1H, br-d, J = 12,8 Hz), 4,63 (1H, t, J = 6,5 Hz), 5,94 (2H, s, NH₂), 6,48 (1H, s), 6,60 (2H, s), 7,66 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 7,5 Hz, CONH) IR-Spektrum (ν_maxcm^–1): 3373, 1643, 1591, 1545 Elementaranalyse für C₂₄H₃₅ClN₄O₄·C₄H₄O₄ Berechnet (%): C, 56,51; H, 6,61; N, 9,41; Cl, 5,96 Gefunden (%): C, 56,40; H, 6,50; N, 9,39; Cl, 5,96

Beispiel 3
Herstellung von (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·maleat
Verbindung 3
Zu (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid (25 g), das in Beispiel 1 erhalten wurde, wird Ethanol (125 ml) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Die Verbindung wird vollständig aufgelöst und es wird Maleinsäure (6,66 g) zugesetzt und das Gemisch wird unter Erwärmen bei einer Badtemperatur von 100°C für 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wird allmählich auf Raumtemperatur abgekühlt und die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und zweimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen. Die Kristalle werden unter Erhalt von Rohkristallen, die Ethanol enthalten, getrocknet (29 g). Zu den Rohkristallen (21,4 g) werden Ethanol (86 ml) und Wasser (8,6 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Erwärmen bei einer Badtemperatur von 100°C gerührt. Nachdem die Kristalle sich vollständig gelöst haben, wird das Gemisch allmählich auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die präzipitierten Kristalle werden durch Filtration gesammelt, zweimal mit Ethanol (30 ml) gewaschen und unter Erhalt der gewünschten Verbindung (Verbindung 3) (18 g) getrocknet.
Sp.: 232–235°C
Elementaranalyse für C₂₄H₃₅ClN₄O₄·C₄H₄O₄
Berechnet (%): C, 56,51; H, 6,61; N, 9,41; Cl, 5,96
Gefunden (%): C, 56,36; H, 6,71; N, 9,43; Cl, 5,71
Referenzbeispiel 1
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung RS)
Die gewünschte Verbindung (Verbindung RS) wird in ähnlicher Weise wie die von Beispiel 1 und Beispiel 2 erhalten, außer, dass Tetrahydrofuran-2-carbonsäure anstelle von (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure in Beispiel 1 verwendet wird.
Sp.: 229–234°C (aus Ethanol umkristallisiert)
Referenzbeispiel 2
Herstellung von (R)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung R)
Die gewünschte Verbindung (Verbindung R) wird in ähnlicher Weise wie die von Beispiel 1 und Beispiel 2 erhalten, außer, dass (R)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure anstelle von (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure in Beispiel 1 verwendet wird.
Sp.: 228–230°C (aus Ethanol umkristallisiert)
Referenzbeispiel 3
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(3-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid (Verbindung C)

Die gewünschte Verbindung (Verbindung C) wird in ähnlicher Weise wie die von Beispiel 1 erhalten, außer, dass Tetrahydrofuran-3-carbonsäure anstelle von (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure in Beispiel 1 verwendet wird.
Sp.: 179–180°C (aus Ethylacetat umkristallisiert) Präparat 1: Herstellung von Tabletten

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung 2)	5 g
Lactose	80 g
Maisstärke	30 g
Kristalline Cellulose	25 g
Hydroxypropylcellulose	3 g

Die obigen Komponenten werden gemischt und in herkömmlicher Weise granuliert, und es werden leichte wasserfreie Kieselsäure (0,7 g) und Magnesiumstearat (1,3 g) zugesetzt. Das Gemisch wird außerdem unter Erhalt von 1000 Tabletten (jeweils 145 mg) tablettiert. Präparat 2: Herstellung von Kapseln

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung 2)	5 g
Lactose	165 g
Maisstärke	22 g
Hydroxypropylcellulose	3,5 g

Leichte Kieselsäure	1,8 g
Magnesiumstearat	2,7 g

Die obigen Komponenten werden vermischt und in herkömmlicher Weise granuliert, und das Gemisch wird in eine Kapsel gepackt, wodurch 1000 Kapseln erhalten werden. Präparat 3: Herstellung von Pulver

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung 2)	10 g
Lactose	960 g
Hydroxypropylcellulose	25 g
Leichte Kieselsäure	5 g

Die obigen Komponenten werden in herkömmlicher Weise unter Erhalt eines Pulverpräparats vermischt. Präparat 4: Herstellung einer Injektion (Menge für 1000 Ampullen)

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung 2)	2 g
Sorbit	100 g
Destilliertes Wasser zur Injektion	q. s.
Gesamtmenge	2000 ml

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid·fumarat (Verbindung 2) und Sorbit werden in einem Teil des destillierten Wassers zur Injektion gelöst und dann wird der restliche Teil des destillierten Wassers zur Injektion zugesetzt, um das Gesamtvolumen des Gemisches einzustellen. Die so erhaltene Lösung wird durch ein Membranfilter (0,22 μm) filtriert und jeweils 2 ml des Filtrats werden in Ampullen gefüllt, die für 20 Minuten bei 121°C sterilisiert werden.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Die erfindungsgemäße Verbindung (I) und ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zeigen nicht nur eine starke Affinität für den 5-HT₄-Rezeptor und eine kräftige Verstärkungsaktivität für die Defäkation, sondern zeigen auch ziemlich schwache Nebenwirkungen, zum Beispiel keine antagonistische Aktivität auf den Dopamin-D₂-Rezeptor und geringe Wirkungen auf das Herz und können daher bei der Prophylaxe oder Behandlung verschiedener Krankheiten, zum Beispiel gastrointestinaler Krankheiten (zum Beispiel irritables Bowelsyndrom, weiche Verstopfung, gewöhnliche Verstopfung, arzneimittelinduzierte Verstopfung (zum Beispiel Verstopfung, die durch Morphin oder ein Psychotropikum induziert ist), Erkrankungen des Zentralnervensystems (zum Beispiel Schizophrenie, Depressionen, Gedächtnisstörungen oder Angstzustände) und Harnwegserkrankungen (zum Beispiel Miktionsstörungen wie Dysurie, begleitet von Harnröhrenobstruktion oder Prostatomegalie) oder verschiedenen gastrointestinalen Dysfunktionen (zum Beispiel Anorexie, Nausea, Erbrechen oder Bauchfülle), die mit der Behandlung verschiedener Krankheiten, wie sie oben genannt wurden, einhergehen, nützlich sein. Daher sind sie speziell als Verstärkungsmittel für die gastrointestinale Motilität oder als gastrointestinales Prokinetikum einsetzbar. Außerdem ist die Verbindung der Formel (III) als Zwi schenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nützlich.

Claims

(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid der folgenden Formel (I):
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon.
(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid gemäß Anspruch 1 oder ein Hydrat davon.
(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid Fumarat nach Anspruch 1 oder ein Hydrat davon.
(S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid Maleat nach Anspruch 1 oder ein Hydrat davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als aktives Ingredienz (S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder ein Hydrat davon im Gemisch mit einem herkömmlichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfasst.
Verfahren zur Herstellung von S)-4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamid der folgenden Formel (I):
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, dass das folgende Verfahren (a) oder (b) umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
mit einer Verbindung der Formel (III):
(Chemischer Name: (S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure) oder einem reaktiven Derivat davon, oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
oder eines reaktiven Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (V):
und, wenn notwendig, anschließende Umwandlung des Produkts in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, die durch Fehlen einer Stimulation auf den Serotonin-4-Rezeptor verursacht werden.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung gastrointestinaler Motilitätsstörungen oder gastrointestinaler Dysfunktion.
(S)-4-Amino-1-[1-(2-tetrahydrofurylcarbonyl)-4-piperidinylmethyl)piperidin der folgenden Formel (V):
oder ein Säureadditionssalz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Verwendung als Pharmakon.