DE1770460B2 - In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte bleiverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte bleiverbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
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- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
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Description
einen Rest der allgemeinen Formel Ha bedeutet,
anschließend reduziert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der sich das Ringsystem der Formel
NHCOR
— N
auf einer höheren Oxidationsstufe als bei der gewünschten
Verbindung befindet, selektiv reduziert oder
d) in eine Verbindung der Formel I, bei der R1 Wasserstoff bedeutet, eine Methyl- oder Benzylgruppe
einführt oder
e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest
NHCOR
einen Rest der allgemeinen Formeln Hb und Hc
bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel X
R3-f Il
CH2-A-N
N-N=C
Rl nJ
NHCOR (X)
in der die Reste R, R1, R2, R3 und A die in Anspruch
1 genannte Bedeutung haben und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene
Doppelbindung bedeutet, der Indolsynthese nach Fischer unterwirft, und daß man die erhaltene Verbindung
der Formel I gegebenenfalls in ein Salz überführt.
NHCOR
(D
NHCOR
Χ' (Ha)
NHCOR
NHCOR
(Hb)
(lic)
20
in denen R einen Phenylrest, der durch Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen, eine
Trifluormethyl- oder Carboxylgruppe substituiert sein
kann, einen 3-Indolyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylrest,
einen Benzyl- oder Benzyloxyrest oder einen Diphenylmethylrest, Xr' ein Anion bedeutet und der Rest
NHCOR in 3- oder 4-Stellung gebunden ist, entspricht
und in der
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe,
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe,
ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe,
A eine geradkettige Alkylen- oder Ketoalkylengruppe
mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen, die
ein Ringsystem der allgemeinen Formeln Hb oder lic enthalten.
Vorzugsweise bedeutet A eine Äthylen- oder eine Acetylgruppe.
X entspricht bevorzugt einem Halogenidion, z. B. einem Chlorid- oder Bromidion.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedenen Wegen, ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien,
in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So kann die Herstellung beispielsweise so erfolgen, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
Die Erfindung betrifft in 3-Stellung durch einen
heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte Indolverbindungen, deren pharmazeutisch
verträglichen Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeii en Formel I
50
55
A-Y
in der R1, R2, R3 und A die obenerwähnte Bedeutung
haben und Y ein Halogenatom oder einen entsprechenden Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel IVa, IVb oder IVc
b5 NHCOR
NHCOR
HN
(IVa)
(IVb)
NHCOU
HN
(IVc)
c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der der Rest
umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl
NH,
-A-N R2
NH2
(Vl)
— N
einem Ringsystem der allgemeinen Formeln VlIa oder VIIc
— Ν
,NH2
X (VlIa)
NH2 — N O (VIIc)
entspricht, wobei X die obige Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen
Formel VIII
R-COOH
(VIII)
in der R die obengenannte Bedeutung hat, beispielsweise einem Halogenid oder Anhydrid, acyliert und
gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der der Rest
NHCOR
-O
einen Rest der allgemeinen Formel Ha bedeutet, anschließend
reduziert, oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der sich das Ringsystem der Formel
NHCOR
— Ν
auf einer höheren Oxidationsstufe als bei der gewünschten Verbindung befindet, selektiv reduziert,
oder
d) in eine Verbindung der Formel I. bei der R1
Wasserstoff bedeutet, eine Methyl- oder Ben/ylgruppe
einführt oder
NHCOR
einen Rest der allgemeinen Formeln lib oder lic
in bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel X
NHC(JR
CH2-A-N N-N- C
I !
R1 R2
in der die Reste R, R'. RJ, RJ und A die obige Bedeutung
haben und die gestrichelte Linie eine gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung bedeutet, der Indolsynthesc
nach F i scher unterwirft, und daß man die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls in
ein Salz überführt.
DieAusgangsmaterialien der allgemeinen Formel III sind bekannt und können nach für die Herstellung
von Verbindungen dieses Typs bekannten Verfahren erhalten werden, z. B. durch Reduktion der entsprechenden
Carboxylverbindungen und nachfolgende Halogenierung.
Die Ausgangsmalerialien der allgemeinen Formel IVc werden bevorzugt hergestellt, indem man das
Oxim eines N-Benzyl-4-piperidons durch Reduktion in das Amin überführt, anschließend mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel R — COOH acyliert und danach einer Hydrogenolyse unterwirft.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa, IVb und IVc können ganz allgemein erhalten werden,
indem man eine diesen Verbindungen entsprechende Aminoverbindung mit einem reaktionsfähigen Derivat
einer Säure der allgemeinen Formel R — COOH acyliert, und, falls notwendig, das acylierte Produkt
reduziert.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel VI können durch Hydrolyse, z. B. mittels einer
Mineralsäure, wie z. B. Salzsäure, aus einer entsprechenden, an der Aminogruppe acylierten Acylamido-,
z. B. Acetamidoverbindung erhalten werden.
Eine weitere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI besteht
darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIIa oder VIIc umsetzt und das erhaltene Produkt gegebenenfalls reduziert.
Hat man eine Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt, bei der
NHCOR
— N
einem Ringsystem der allgemeinen Formel 11 a cntspricht,
so kann man die erhaltene Verbindung selektiv zu einer der anderen Verbindungen (II b oder
11 el reduzieren. Fin Pvridinrinsisvstcm der Formel II;i
läßt sich beispielsweise mit einem Alkaliborhydrid zu einem Tctrahydropyridinringsystem der allgemeinen
Formel Ub reduzieren. Andererseits kann man durch katalytischc Hydrierung, z. B. in Gegenwart
von Rancynickel oder Platin, oder durch vorsichtige Reduktion mittels eines Hydridüberträgers,
z. B. Lithiumaluminiumhydrid, die Bildung eines Pipcridinringsystcms der allgemeinen Formel lic bewirken.
In ähnlicher Weise kann man die Ausgangsmatcrialicn der allgemeinen Formel Vl, bei denen das
aminosubstituicrtc Ringsystem der allgemeinen Formel VIIc entspricht, durch Reduktion des auf einer
höheren Oxidationsstufc befindlichen Ringsyslcms der allgemeinen Formel Vila herstellen.
Das Ausgangsmatcrial der allgemeinen Formel X kann man durch Kondensation einer Verbindung der
allgemeinen Formel Xl
N-NH2
R1
R1
mit einem Aldehyd oder einem Keton der allgemeinen Formeln XlI
NHCOR
CH2-A-N
I
c
R1
herstellen.
Falls man als Reaktionsprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten hat, bei der R1
Wasserstoff bedeutet, kann man daraus deren 1-Methyl- oder 1-Bcnzylderivat herstellen. Dies kann beispielsweise
geschehen, indem man ein Alkalimctallsalz, z. B. ein Natriumsalz, der Verbindung herstellt
und dieses mit einem Methyl- oder Bcnzylhalogcnid umsetzt.
Bei vielen der obengenannten Umsetzungen können an Stelle der basischen Verbindungen deren Salze eingesetzt
werden.
Die im Vorhergehenden beschriebenen Umsetzungen werden zwcckmäßigcrwcisc in einem organischen
Lösungsmittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, durchgeführt. Als Lösungsmittel
kommen z. B. Methanol, Äthanol oder Dimclhnxyiithnn in F'rage. Die Wahl des im Einzelfall
am besten geeigneten Lösungsmittels hängt von den eingesetzten Rcaklionsteilnehmern ab. Die Rcaklionsteilnehmer
können nötigenfalls in Lösung unter Rückfluß erhitzt werden.
Falls reaktionsfähige Gruppen als Substiluenten vorhanden sind, kann man diese vorübergehend
schützen und die Schutzgruppe nachträglich entfernen.
-> Da die erfindungsgemäß erhältlichen Tctrahydropyridin- und Piperidinvcrbindungen ein basisches
Stickstoffatom besitzen, können sie mit Säuren, z. B. Salzsäure, in ihre Säurcadditionssalzc überführt werden.
Die Erfindung erstreckt sich demzufolge auch auf ίο diese Verbindungen.
Die crfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
besitzen selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung
von Verbindungen mit pharmakologischcn
1) Eigenschaften dar.
Die Verbindungen zeichnen sich allgemein durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit und/oder
durch ihre Wirkung auf das cardiovaskuläre System aus. Sie wirken beispielsweise blutdrucksenkend und/
oder sind gegen hohen Blutdruck wirksam, außerdem zeichnen sie sich teilweise durch Antihistaminwirkung
aus. Wie Versuche an Warmblütern zeigten, wurde in einigen Fällen eine Wirkung auf das zentrale Nervcn-(XI)
system beobachtet. Die Verbindungen eignen sich
2) demnach zum Teil als Sedativa und Anticonvulsiva.
Vor allem zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine blutdrucksenkende Wirkung. Von besonderer
Bedeutung ist hierbei, daß der Blutdruck auf Grund eines völlig neuen Wirkungsmechanismus
reduziert wird. Es wurde nämlich festgestellt, daß die unter die beanspruchte Gruppe fallenden Verbindungen
eine lokalanästhetische, menbranstabilisicrende Wirkung und eine adrenergische Λ-Rezeplorcn-blokkicrcndc
Wirkung aufweisen. Die blutdrucksenkenden Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen gehen
demzufolge auf cardioinhibitorische Wirkungen (d. h. verringerte myocardiale Kontraktionskräfte, Bradykardie
und verringertes Herzminulenvolumen) auf Grund der membranstabilisierenden Wirkungen der
erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Herz und auf die verminderten peripheren Widerstände auf
Grund de partiellen adrenergischen Λ-Rczeptorblokkierung
des vasokonstriktorischen Tonus zurück. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen also in
ganz bestimmter Weise in die physiologischen Abläufe ein, wobei die Blutdrucksenkung eine Folge der
Kombination der verschiedenen Eingriffe in die physiologischen Abläufe ist.
Die Mehrzahl der auf dem Markt befindlichen blutdrucksenkend wirkenden Verbindungen beeinflussen
das adrenergische Neuronen-Systcm, nicht aber die Λ-Rezeptorcn. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
sind also hinsichtlich ihrer Wirkung nicht allein auf die cardialc Inhibierung angewiesen.
Durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wird also ein völlig neuer Weg eröffnet, der es erlaubt,
blutdrucksenkende Wirkungen auch noch dann zu erzielen, wenn andere bekannte Verbindungen wegen
langzeitigen Einsatzes bereits eine spürbare Wirkungs-
Wi mindcrung bei dem jeweiligen Patienten zeigen oder
bei bestimmten Patienten gerade wegen ihres Wirkungsmechanismus oder wegen bestimmter Kontraindikationen
nicht bzw. nicht mehr eingesetzt werden können.
h5 In der nachfolgenden Tabelle I sind die Ergebnisse
von Vergleichsversuchcn von 55 erfindungsgemiiüen
Verbindungen mit dem bekannten blutdrucksenkenden Mittel \-Melhyldopa ersichtlich.
(XII)
| Tabelle I | R1 | R1 | 9 | -A —N J | R2 | R3 | 17 70 | R | 460 | IO | Hypotonische Wirksamkeil |
Ϊ |
| R-1 | H | \ R2 |
H | H | O | _Br „)(I0) | ||||||
| H | NHCOR | H | H | O | Br **)(20) | i | ||||||
| H | H | H | O | *)(20) | I | |||||||
| Bei spiel |
H | H | H | O | A | -O | *) (5) | |||||
| 1 | H | H | H | 0-CH1C | -.CH1,- | + /, — N \ |
•J (20) | |||||
| 2 | H | H | H | α-Ο- | -(CHj)2- | \ | ***) (5) | |||||
| 6 | H | H | H | CH- CY |
-(CH2J2- | / — N \ |
•)(20) | |||||
| 7 | H | H | H | O | -(CH2J2- | / — N \ |
*♦♦) (5) | |||||
| 8 | H | H | H | O | - -(CH2J2- | / \ |
*)( 5) | i | ||||
| 9 | H | H | H | C1YIY | -(CH2J2- |
/
V |
**) (5) | |||||
| 10 | H | H | H | CHjO Y3 | (CH2J2 | S — N V |
*)(20) | ι | ||||
| 11 | H | H | H | <> | -(CH2J2- | / — N V |
··♦) (5) | ί | ||||
| 12 | / CHjO |
-(CH2J2- |
λ
V |
{; | ||||||||
| 13 | H | H | H | o- | -(CH2J2- |
/■
V |
··) (5) | ΐ, E |
||||
| 14 | OCHj | . (CHj)2- | V | I | ||||||||
| 15 | CHjO | - -(CH2J2- | ||||||||||
| H | H | H | *) (5) | |||||||||
| 16 | / CHjO |
-(CHj)2- | /■ V |
|||||||||
| 17 | >- -(CH2J2- | /~ — N V |
||||||||||
| > | ||||||||||||
|
\
> |
||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
| > | ||||||||||||
Fortsetzung
Bei- R1
H
H
H
H H H
H
H
H H
| 28 | H |
| 29 | H |
| 30 | H |
| 31 | H |
| 32 | CII3 |
R2 R1 R
H H
H H
H H
H H
H H
H H 3-Indolyl
CH3
CH,-
// X
Cl
O-
H H CH,
0-J
COOH
F3C /~X
H H
H H
H H
H H
CH, H CH3O
CH3 H Cl
II H / ^
12
-O
-(CH2I2- —N
HH CH- -(CH2),
- -N
-(CH2J2- -N
-(CH2), -(CH2J2
-(CH2J2
— —N
— —N
— —N
-(CH2J2- -N
-(CH2J2- —N
CH,- -(CHj)2-
-(CH2J2-
(CHj)2-
(CH2)J-
-(CH2J2
-(CH2J2
— N
— N
— N
— N
— N
— N — —N
Hypoionische Wirksamkeit
♦*
(5)
(5)
Fortsetzung
Bei- R1
spiel
spiel
33 CH,
34 CH,
H H
H H
35 CH, H H
36 /~\—CH-,— H H
CH,-<
CH3O
(CH2I2-
-(CH2),-
39 H
40 H
CH2- H H
CH,- H H
H H
H H
•n-Methyldopa
= 10—20 mm/Hg.
CH, CH1O
HO
OH
··) = 20—35 mm/Hg.
-CO · CH,
-(CH2J2-
| (CH2 | )i | CH2- | —- N |
| (CH, | )2~ | CH,- | — N |
| (CH, | .)2- | — N | |
| (CH2),- | — N | ||
| CO- | -N | ||
| CO | — N |
— ν
— N
< 10 mm/Hg
M (20)
Zur Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkungen der zu prüfenden Verbindungen wurden mit
Diallylbarbitursäure anästhetisiertc Ratten mit normalem
Blutdruck verwendet. Die blutdrucksenkende Wirkung wurde durch Anäslhetisicrcn der Ratte,
Messung des Blutdrucks, der Herzschläge pro Minute und der Atmung bestimmt. Die Wirkung auf den Blutdruck
durch Injektion bekannter agonistischer Wirkstoffe, nämlich Noradrcnalin (0,5 |xg), Acctylcholin
(0,05 |xg), Isoprenalin (0,025 |xg) und Angiotensin (0,05 (xg) wurde jeweils vor und nach Verabfolgung
einer jeden Dosis der zu prüfenden Verbindung be- y> stimmt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden
intravenös in Mengen von 5, IO und 20 mg/kg, im Abstand von ungefähr 30 Minuten verabreicht. Die
verabreichten Dosen sind kumulativ, d. h., es wurde in allen Fällen eine Gesamtdosis von 35 mg'kg Kör- mi
pergewicht verabreicht.
Der in Klammern angeführte Zahlcnwcrt (5, IO bzw. 20 bedeutet 5, K) b/.w. 20 mg/kg Körpergewicht)
isl die niedrigste Dosis, bei der eine hypoionische Wirksainkeil auftrat. ι,ί
Aus der Tiibcllc I ergibt sich, daü neben dem völlig
neuiirtigen Wirkungsmeehanismus die crfiiulungsgema'üen
Verbindungen auch in ihrer blutdrucksenkenden Wirkung dem bekannten \-Mcthyldopa zum Teil
weit überlegen sind.
In der nachfolgenden Tabelle II sind die Toxizilätcn
von zahlreichen erfindungsgemäßen Verbindungen wiedergegeben. Die jeweils untersuchte Verbindung
wurde oral oder intrapcriton'cal an Gruppen von 3 Mäusen in Dosen von 400, 127, 40 und 12,7 mg
kg Körpergewicht verabreicht. Die Tiere wurden eine Mindestzeit von 2 Stunden beobachtet, wonach
die Zahl der toten Mäuse pro Gruppe festgestellt wurde.
| Tabellen |
Orale
Dosis |
Anzahl
der TodesRille |
Intrapcri-
toncalc Dosis |
Anzahl
der TodesRille |
|
Beispiel
Nr. |
400 | 0 | 4(K) | 0 |
| I | |127 | 0 | 127 | 0 |
| τ | 14(K) | 0 | 4(K) | 3 |
| 400 | 0 | 4(K) | 0 | |
| 6 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 7 | ||||
| Beispiel | Orale | Anzahl | lntraperi- | Anzahl |
| Nr. | Dosis | der | toneale | der |
| Todesfälle | Dosis | Todesßllc | ||
| 8 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 9 | 400 | 0 | 4(K) | 0 |
| 10 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| /127 | 0 | 127 | 0 | |
| 11 | 1400 | 0 | 400 | 1 |
| [127 | 0 | 127 | 0 | |
| I J. | I 400 | 1 | 400 | 3 |
| 13 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| I 127 | 0 | 127 | 0 | |
| 14 | J I 400 |
0 | 400 | 2 |
| 15 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 16 | 4(K) | 0 | 400 | 0 |
| 17 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 18 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 19 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 20 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| ~t ι | |127 | 0 | 127 | 0 |
| J. I | 1400 | 0 | 400 | 3 |
| 22 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 23 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 24 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 25 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 26 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 27 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| |127 | 0 | 127 | 0 | |
| ίο | 1400 | 0 | 400 | 3 |
| 29 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 30 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 31 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 32 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 33 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 34 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 35 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 36 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 37 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 38 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 39 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 40 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 41 | 400 | 0 | 400 | 0 |
| 42 | 400 | 0 | 400 | 0 |
In der GB-PS 10 12 618 sind 3-(..-Piperidinoalkyl)-indole
beschrieben, die ebenfalls eine blutdrucksenkende Wirkung haben sollen. Im Gegensatz zu den erfindungsgemäßen
Verbindungen ist diese Wirkung -, jedoch nur schwach ausgeprägt und erreicht kein
therapeutisch brauchbares Ausmaß, wie die folgenden Vergleichsdaten zeigen;
Die nachfolgenden drei Verbindungen wurden sowohl auf ihre anli-hypertensive als auch auf ihre hypoid
tensive Wirkung untersucht:
I = l-[3-(4-Äthylamino-l-piperidyl)-propyl]indol (Verbindung gemäß GB-PS 10 12 618. Anspruch
28).
11 = 3-[2-(4-Äthylarnino-l -pipcridyl)-äthyl]indol r, (Verbindung gemäß GB-PS 10 12 618).
III = 3-[2-(4-Benzamido- i -piperidyl)-äthyl]indol (Verbindung gemäß Beispiel 11 der vorliegenden
Anmeldung).
1. Anti-hypertensives Untersuchungsverfahren
Die anti-hypertensivc Aktivität wurde nach dem folgenden Verfahren bestimmt:
Weibliche Ratten wurden durch subkutane Implantation von zwei Wachspeüels (30 mg), die Des-
-> oxycorticostcronacetai (15 mg) enthielten, und unmittelbar
danach erfolgender Nephrektomio hypertensiv gemacht. Das Trinkwasser wurde durch normale
Kochsalzlösung ad libitum für 4 Wochen ersetzt. Die Blutdrucke stabilisieren sich bei einer hypcr-
d tensiven Schwelle nach 6 Wochen. Der systolische Druck wurde vor der Dosierung mit einer zu untersuchenden
Verbindung indirekt unter Verwendung eines pneumatischen E- und M-Puls-Transducers
und eines Devices MX2-Aufzcichnungsgeräts gc-
r> messen. Gruppen zu 4 Ratten wurden oral mit Suspensionen oder Lösungen der zu untersuchenden
Verbindungen in 0,5% Hydroxypropylmethylcellulosc — 0,9% Kochsalzlösung als Träger dosiert.
Die Blutdrucke werden nach 2, 6 und 24 Stunden
u aufgezeichnet, und die Ergebnisse als Prozentsatz
der Werte vor der Dosierung mit den Werten einer ähnlichen Gruppe von Ratten verglichen, an die
lediglich der Träger allein verabreicht worden war
3-[2-(4-Benzamidpipcrid-l-yl)äthyl]indol. das als typischer Vertreter für die erfindungsgcmäßcn Verbindungen
inzwischen unter dem Namen Indoramin von verschiedenen I'orschcrn an zahlreichen Patienten
klinisch geprüft wurde, lieferte im Vergleich zu \-Mcthyldopa
hervorragende Ergebnisse. Während \-Mcthyldopa zahlreiche Nebenwirkungen zeigte, war die
erfindungsgemäße Verbindung über ihre blutdrucksenkende Wirkung hinaus dem vorerwähnten bekannten
blutdrucksenkenden Mittel auch hinsichtlich der Summe seiner Nebenwirkungen überlegen.
(Stunden)
Mittlere Änderung Statistides systolischen sches
Blutdrucks Gewicht
| I | 2 A |
| 4 24 |
|
| II | 2 4 24 |
| III | 1 4 24 |
|
Anmerkung:
NS = Nicht signifikant S = Signifikant. |
| -1,1 | NS |
| + 1,0 | NS |
| 0.0 | NS |
| -8.5 | NS |
| -8.5 | NS |
| + 5.0 | NS |
| 42,0 | S |
| 32.5 | S |
| -9.0 | NS |
80S 02Β/2Ϊ
2. Hypertensives Untersuchungsverfahren
Untersuchtes Objekt
Untersuchtes Objekt
Weibliche Ratten (200 bis 350 g) mit normalem Blutdruck, die mit Natriumpentobarbiton (50 mg kg ί
i. p.) anästhesiert waren.
Verfahren
Die zu untersuchenden Verbindungen werden intravenös durch eine Kanüle in die Jugularvene inji- in
ziert. Die systolischen und diastolischen Blutdrucke werden von diesem Punkt an aufgezeichnet. Den
Ratten wird es ermöglicht, spontan durch ein Tracheotomieröhrchen zu atmen. Das normalerweise
angewandte Dosisschema ist 0,8 bis 25,6 mg kg, wo- ι ~> bei die Dosen in 15-Minuten-Intervallen verabreicht
werden. Die Wirkungen der Verbindungen auf den Blutdruck und den Herzschlag werden 30 Sekunden
und 15 Minuten nach der Injektion beobachtet. Eine Verbindung wird als blutdrucksenkend angesehen,
wenn sie den diasloJischen Blutdruck im 15-Minulen-Zeitpunkt
um 30 mm herabsetzt. Die Wirkung einer Verbindung auf das Herz wird als signifikant angesehen,
wenn der Herzschlag um 30% gegenüber der Kontrollklappe im 15-Minuten-Zeitpunkt herabge- :5
setzt wird.
Terminologie
Unbeständige Hypotension:
30 mm Reduktion im diastolischen Blutdruck μ
bei 30 Sekunden.
Ununterbrochene aufrechterhaltene Hypotension: 30 mm Reduktion im diastolischen Blutdruck
bei 15 Minuten.
Unbeständige Bradykardie: j-,
30%ige Reduktion der Herzschläge bei 30 Sekunden.
Ununterbrochene aufrechterhaltene Bradykardie: 30%ige Reduktion der Herzschläge bei 15 Minuten.
4(1
| Tabellen | Ratte A Ratte B |
Dosisschwelle
Hypotension |
ununter
brochen aufrecht erhalten |
Bradykardie |
|
Ver
bin dung |
Ratte A Ratte B |
unbe
ständig |
— |
unbe- ununter-
ständig brachen aufrecht erhalten |
| 25,6 | 6,4 3,2 |
— — | ||
| I | 0,8 0,8 |
- 6.4 6.4 |
||
| III | ||||
Die erfindungsgemäfien Verbindungen dienen zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
Diese enthalten als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein entsprechendes nichttoxisches Säureadditionssalz neben einem pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff. Als Trägerstoffe kommen praktisch alle bekannten Materialien in
Frage; sie können in fester oder flüssiger Form vorliegen. Die im Einzelfall anzuwendende Dosierung
hangt von der verwendeten Verbindung, der Anwendungsart und der pharmazeutischen Maximaldosis
ab. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können beispielsweise in Form von Lösungen oral
verabreicht werden; sie können aber auch in Form steriler Lösungen, welche andere gelüste Stoffe enthalten,
parenteral injiziert werden. Es ist üblich, daß die Konzentration, in welcher die Verbindungen zur
Anwendung kommen, so gewählt wird, daß die gewünschte Wirkung erreicht wird, ohne daß dabei
nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen auftreten. Die im Einzelfall anzuwendende Dosis hängt
von der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und der Konstitution des zu behandelnden Patienten
ab.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur ErIi'uterung
der Erfindung.
4-Benzamido-l -f_2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid
Eine Lösung von 1,98 g 4-Benzamidopyridin und 2,24 g 3-(2-Bromälhyl)-indoJ in 15 ml absolutem Äthanol
wird 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und aus der heißen Lösung 3,13 g kristallines Produkt durch
Filtration gesammelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol Wasser erhält man die Titelverbindung in
Form ihres Hydrats; Schmelzpunkt 267 bis 269 C.
Analyse für C22H20BrN3O ■ H2O:
Berechnet ... C 60,07, H 5,04, N 9,45, Br 18,15%;
gefunden .... C 60,26, H 4,98, N 9,48, Br 18,45%.
Das 4-Benzamidopyridin wird durch tropfenweise Zugabe von Benzoylchlorid zu einer eisgekühlten
Lösung von 4-Aminopyridin in Pyridin hergestellt. Die entsprechenden Ausgangsmaterialien für die Beispiele
2 bis 5 werden in ähnlicher Weise erhalten.
3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch an Stelle von 4-Benzamidopyridin 3-Benzamidopyridin.
Man erhält die Titelverbindung in 77%iger Ausbeute in Form hellgelber Prismen; Schmelzpunkt 266
bis 267' C.
Analyse für C22H20BrN3O:
Berechnet ... C 62,58, H 4,76, N 9,95, Br 18,9%;
gefunden .... C 62,33, H 4,92, N 9,96, Br 18,79%. Beispiel 3
4-Benzyloxycarbonylamino-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid
1,12 g 3-(2-Bromäthyl)-indol und 1,14 g 4-(Benzyloxycarbonylamino)-pyridin
werden in 12,5 ml Äthanol 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die sich beim
Abkühlen bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält die Titelverbindung in Form hellgelber Kristalle in 59%iger Ausbeute; Schmelzpunkt
176 bis 178DC.
Analyse für C23H22BrNjO2:
Berechnet ... C 61,06, H 4,90, N 9,29, Br 17,66%; gefunden .... C 60,86, H 5,03, N 9,52, Br 17,82%.
M 70 460
19 20
Beispiel 4 Beispiels
4-|4-Chlor)-benzamido-l-[2-(3-indolyl)- 3-[2-(4-Benzyloxycarbonylamino-
äthyl]pyridiniumbromid 1,2,5,6-tetrahydropyrid-l -yl)-äthyl]indol
Man arbeitet wie im Beispiel 1, benutzt aber '->
Nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren 4-(4-Chlor)-benzamidopyridin an Stelle von 4-Benz- wird 4-Renzyloxycarbonylamino-l -[2-(3-indolyl(-amidopyridin.
Nach Umkristallisation aus wässerigem äthyljpyridiniumbromid mit Natriumborhydrid redu-Äthanol
erhält man die Titelverbindung in Form ziert und liefert die Titelverbindung in 69%iger Ausgelber Nadeln in 69%iger Ausbeute; Schmelzpunkt beute; Schmelzpunkt 162 bis 164 C (nach Umkristalli-274
bis 276 C. iu sation aus Äthanol).
Analyse Tür C22H19BrClN3O: Analyse Tür C23H25N3O2:
Berechnet ... C 57,84, H 4,19, N 9,20%; Berechnet ... C 73,57, H 6,71, N 11,19%;
gefunden.... C 57,59, H 4,39, N 9,06%. ^ gefunden.... C 73,41, H 6,92, N 11,21%.
Beispiel 5 3-[2-(4-[4-Chlorbezamido]-
A ,-,-, r-v· ι. ι . J1InOJIi, l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyl]indol
4-(2,2 Diphenylacetamido)-l-[2-(3-indolyl)- J vl J J J
äthyl]py ridiniumbromid 2ü Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 4-(4-Chlor)-
benzamido-1 -[2-i3-indoly])-äthyl]pyridiniumbromid
I Man arbeitet wie im Beispiel 1, setzt aber 4-(2,2-Di- mit Natriumborhydrid reduziert und liefert die Titel-
I phenylacetamidoj-pyridin an Stelle von 4-Benzamido- verbindung in 37%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 229
■| pyridin ein. Nach Umkristallisation aus einem Ge- bis 23O'J C (nach Umkristallisation aus einem Gemisch
;ff misch von Äthanol und Äther erhält man die Titel- 25 von Äthanol und Dimethylsulfoxid).
'% verbindung in Form hellgelber Kristalle in 36%iger . . ... „ TI ,..., _
i Ausbeute; Schmelzpunkt 224 bis 226'C. Analyse fur C22H22ClN3O:
I Analyse für C9H26BrN3O: Berechnet ■ · ■ C 69,56, H 5,85, N 11,06, Cl 9,34%;
j Berechnet ... C 67,97, H 5,12, N 8,20, Br 15,60%; » ^runden .... C 69,47, H 5,97, N 10,92, Cl 9,48%.
;| gefunden .... C 67,76, H 5,29, N 8,04, Br 15,49%. Beispiel 10
I 3-[2-(4-[2,2-Diphenylacetamido]-
4 B c i s ρ i e 1 6 l,2,5,6-tetranydropyrid-yl)-äthyl]indol
I 3-[2-(4-Benzamido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)- » Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 4-(2,2-Di-
« äthyllindol phenylacetamido)-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridinium-I
bromid mit Natriumborhydrid reduziert und liefert I 6,0 g Natriumborhydrid werden in 30 Minuten zu die Titelverbindung in 83%iger Ausbeute; Schmelz-1
einer gerührten Suspension von 2,0 e, 4-Benzamido- punkt 197 bis 198°C (nach Umkristallisation aus
I l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid in 100 ml 40 Äthanol).
I Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wird 1 Stunde . , n- r η Μ πι lang weitergerührt, das ausgefallene Produkt abfil- Andlvse lur <-29h29in3u.
I triert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Berechnet... C 79,96, H 6,71, N 9,65%;
I Man erhält 11,54 g der Titelverbindung in 97%iger gerunden .... C 79,83. H 6,61, N 9,81%.
j Ausbeute; Schmelzpunkt 209 bis 211°C (nach Um- 4> b
I Methanol zugegeben. Nach der Zugabe wird 1 Stunde . , n- r η Μ πι lang weitergerührt, das ausgefallene Produkt abfil- Andlvse lur <-29h29in3u.
I triert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Berechnet... C 79,96, H 6,71, N 9,65%;
I Man erhält 11,54 g der Titelverbindung in 97%iger gerunden .... C 79,83. H 6,61, N 9,81%.
j Ausbeute; Schmelzpunkt 209 bis 211°C (nach Um- 4> b
kristallisation aus Methanol). Beispiel 11
' Analyse für C22H23N3O: 3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-äthyl]indol
Berechnet ... C 76,49, H 6,71, N 12,17%; 3,0 g 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridi-
\ gefunden .... C 76,42, H 6,60, N 12,05%. '" "i"mbr£.m.id 1 wfrden in 3?° ,ml 91 %JFm At>™nol<
die
■; 0,08 g Tnathylamin enthalten, gelost und ca. 3 g
1 frisch hergestellter W-7-Raneynickel-Katalysator zu-
i B e i s D i e 1 7 gesetzt. Die Mischung wird in einem Autoklav bei
1 P einem Wasserstoffdruck von ca. 28 kg/cm2 4 Stunden
3-[2-(3-Benzamido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)- 53 lang bei 50"C hydriert. Nach Abfiltrieren des Kataly-
' äthyllindol sators wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und
der Rückstand mit einem Gemisch von Chloroform
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 3-Benz- und 2n-Natronlauge geschüttelt. Das erhaltene un-
amido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid mit lösliche Material wird abfiltriert, getrocknet und
Natriumborhydrid reduziert und liefert die Titel- ω) liefert 1,61 g Produkt; Schmelzpunkt 203 bis 206'C.
verbindung η 86%iger Ausbeute in Form farbloser Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man die
* Kristalle; Schmelzpunkt 180 bis 182'C (nach Um- Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (1,34 g);
kristallisation aus Acetonitril). Schmelzpunkt 208 bis 210'C.
I Analyse Tür C22H25N3O: b->
Analyse für C22H25N3O:
Berechnet ... C 76,49, H 6,71, N 12,17%; Berechnet ... C 76,05, H 7,25, N 12,10%;
gefunden .... C 76,53, H 6,91, N 12,01"/«. gefunden .... C 75,91, H 7,42, N 12,27%.
Beispiel 12
3-[2-(3-Benzamido-I-piperidyl)-äthyl]indol
Nach dem im Beispiel 11 beschriebenen Verfahren
wird 3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyi]pyridiniumbromid
reduziert und liefert die T'telverbindung in 39%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 135 bis 140 C
(nach Umkristullisation aus wässerigem Äthanol).
Analyse für C22H25N1O:
Berechne ... C 76,05, H 7,25, N 12,10%:
gefunden .... C 75,99. H 7,41, N 11,89%.
Beispiel 13
3-[2-(4-[4-Chlorbcnzamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol
2,0g 4-(4-Chlor)-benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]-pyridiniumbromid
werden in 300 ml 95%igem Äthanol, die 2 ml Triäthylamin enthalten, suspendiert. Man gibt 200 mg Platinoxid hinzu und hydriert das
Gemisch 5 Stunden fang bei 65'C bei einem Druck von ca. 28 kg/sm2. Die erhaltene Lösung wird filtriert,
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand mit 2n-Nalriumhydroxid verrieben, der gebildete
gummiartige Stoff in heißem Äthanol gelöst : und mit Wasser verdünnt, bis die Lösung schwach
trüb wird, worauf man abkühlen läßt. Es scheiden sich 414 mg rosafarbene Nadeln ab. Diese werden
zweimal aus Äthanol umkristallisiert und liefern die Titelverbindung; Schmelzpunkt 230 bis 232 C.
Analyse für C22H24ClNjO:
Berechnet ... C 69,20, H 6,33, N 11,01, Cl 9,29%:
gefunden .... C 69,00, H 6,46, N 10,83. Cl 9,03%. Beispiel 14
3-[2-(4-[4-Methoxybenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol
(a) Eine Lösung von 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]indol-Hydrat (1,305 g) in 20 ml Chloroform
wird mit einer Lösung von 750 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wird in einem
Eisbad gekühlt und 950 mg p-Methoxybenzoylchlorid in 5 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt. Der erhaltene
Niederschlag wird abfiltriert, in Äthanol gelöst und mit äthanolischer HCl angesäuert, worauf
das Hydrochlorid ausfällt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser erhält
man die Titelvcrbindung als Hydrochlorid in l-'orm ihres Hydrats in 54%iger Ausbeute; Schmelzpunkt
284 bis 286 C.
Analyse für C2.,H27N2O, · HCl · H2O:
Berechnet ... C 63.95. H 7,00, N 8,21. Cl 9.72%: gefunden .... C 63.87. H 7.06. N 8.06. Cl 9.83",,.
Das Ausgangsmaleria! für dieses Beispiel wird wie folgt hergestellt:
(b) Line Lösung von 42 g 4-Acctamidopyridin und 61 g 3-(2-Bromälhyl)indol in 4(X) ml absolutem Äthanol"
wird 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen scheiden sich 78.3 g 4-Acelamido-I
- [ 2 - ( 3 - indolyl) - iithyl]pyridiniumbromid ab: Schmelzpunkt des Äthanolats nach Umkristallisation
aus Äthanol als Äthanolal 202 bis 203 C.
78.3 g 4-Acetainido-l-[ 2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumhromid
werden in 12(K) ml 9l"/„igem Äthanol. die 24,4 g Triäthylamin enthalten, gelöst, und ca.
30 g W-7-Raneynickel-Katalysator zugesetzt. Die Hydrierung erfolgt in einem Autoklav bei 70 C und bei
einem Anfangs-Wasserstoffdruck von ca. 28 kg cnr
■> im Verlaufe von 2 Stunden.
Der Katalysator wird abliltrierl und der Rückstand nach Eindampfen des Filtrats mit Chloroform
und 2n-Natrcnlauge geschüttelt. Die Chloroformschicht liefert nach Trocknen und Eindampfen im
in Vakuum 44,0 g 3-[2-(4-Acetamido-l-piperidyl)-äthyl]indol
als farblosen Feststoff: Schmelzpunkt 167 bis 168 C (nach Umkrislallisation aus Äthyiacelat).
43,0 g 3-[2-(4-Acetamido-l-piperidyl)-älhyl]indol werden in 430 ml 2n-Salzsäure gelöst und 21 , Stun-
r> den lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird abgekühlt, filtriert und mit lOn-Natriumhydroxid
alkalisch gemacht. Man erhält 36,4 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]indol als Hydrat: Schmelzpunkt
106 bis 110' C (nach Umkristallisation aus Acetonitril.
2(i das 1 % Wasser enthält).
(c) in anderer Weise kann eine Lösung von 2,4 g
3-(2-Bromäthy!)indol in 20 ml Acetonitril tropfenweise während 1 Stunde zu einer am Rückfluß befindlichen
Lösung von 4-Aminopyridin in Acetonitril
2j (25 ml) zugesetzt werden, worauf das Kochern unter
Rückfluß 3 Stunden lang fortgesetzt wird. Das gebildete 4-Amino-l -[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid
kann mit Wasserstoff in Gegenwart von W-7-Raneynickel zum 3-[2-( 4-Amino-l-piperidyl)-
Ki äthyliindol reduziert werden.
In ähnlicher Weise können 3-Amino-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid.
Schmelzpunkt 190 bis 192 C. und 2-Amino-l-[2-(3-indolyl)-äthyl]pyridiniumbromid,
Schmelzpunkt 228 bis 230 C, aus
i> 3-Amino- oder 2-Aminopyridin und 3-(2-Bromäthyl)-indol
hergestellt und zu den entsprechenden 3-[2-(2-odcr 3-Amino-l-piperidyl)-älhyl]indolen reduziert
werden.
4(i B e i s ρ i e I I 5
3-[2-(4-[3-Methoxybenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol
Eine Lösung von 1,3 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl|- 4-, äthyl]indol, Hydrat in 25 ml Chloroform wird mit
einer eiskalten Lösung von 1,38 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gerührt. Dann werden tropfenweise
950 mg m-Mcthoxybenzoylchlorid in 10 ml Chloroform
zugesetzt, das Rühren wird 3 Stunden lang fortin
gesetzt, worauf die Schichten getrennt werden. Die
wässerige Schicht wird nochmals mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten werden
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Acetonitril umkrislalli-"))
siert und liefert 1.42 g der Titelvcrbindung in Form
von Prismen: Schmelzpunkt 149 bis 150 C.
Analyse für C21H2-N1O2:
Berechnet ... C 73.18. H 7.21. N 11.13"»:
(1" gefunden .... C 73.08. 11 7.33. N 11.1 7%.
Beispiel 16
3-[ 2-(4-[ 2-Melhoxyben/amido]-l-pipi.ridyl|- älhvllindol
Nach dem Verfahren von Beispiel 15. aber unter
Verwendung von o-Methoxyben/oylchlorid an Stelle
von m-Methoxyben/oylchlorid. erhält man die Titel-
23 24
verbindung in Form hellgelber Prismen in 5()%iger Analyse für C2(H2TN1O:
Ausbeute; Schmelzpunkt 152 bis 154 C. Berechnet .".. C 76,4. H 7,5, N 11,6%;
Analyse Tür C2.,H27N,O2: ' gefunden .... C 72,3. H 7,7, N 11,9%.
Berechnet ... C 73,1 8, 11 7,21. N 11.13%;
gefunden .... C 73,35, H 7,32, N 11.22%. Beispiel 21
. . 3-[ 2-(4-[3-Melhylbcnzamido]-l-piperidyl)-
BclsPlcl l7 äthyl]indol
3-[2-(4-t3,4,5-Trimcthoxybenzamido]- m M;m arbci(cl nach dcm Verfanrcn von Bci icl , 5
l-p.per.dyl)-athyl]indol verwendet jedoch m-Toluylchlorid als Aeylicrungs-
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15, mittel und erhält die Titclverbindung in 56%igcr Aus-
vcrwcndct aber 4-(3,4,5-Trimcthoxy)-bcnzoylchlorid beute; Schmelzpunkt 172 bis 174 C.
an Stelle von m-Methoxybenzoylchlorid. Nach Um- . . r <" u ν η
kristallisation aus einer Mischung von Äthanol und ι-, Analvsc lur <~zj"27'\,u.
Wasser erhält man feine Nadeln der Tilelverbindung Berechnet ... C 76,4, H 7,5, N 11,6%;
als Hydrat in 79%igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 105 ocfunden C 72 3 H 76 NIl 6%
bis 1OK C. ''"
Analyse für C25H.,, N.,O4 · H2O: >() B c i s ρ i e 1 22
Berechnet ... C 65,91, H 7,30, N 9,23%; 3-[2-(4-[4-Mcthylbcnzamido]-l-pipendyl)-
gcfundcn .... C 65,74, H 7,17, N 9,38%. äthyl]indol
„ . · . ι ι« Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15,
s P 2Ί verwendet aber p-Toluylchlorid als AcylierungsmiUel
3-[2-(4-Indol-3-carboxamido)-l-pipcridyl)- und erhält die Tilelverbindung in 55%iger Ausheule;
älhyl]indol Schmelzpunkt 200 bis 202 C.
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15, Ana'ysc rür C2.,H27N.,O:
verwendet aber Indol-S-carbonylchlorid an Stelle von w Berechnet ... C 76,4, H 7,5, N 11,6'VO:
rn-Mcthoxybenzoylchlorid. Man erhält die Tilclvcr- fundcn c ηχ „ ? 5 N ,, _4%
bindung als farblose Mikrokristallc in 13%iger Ausbeute;
Schmelzpunkt 242 bis 244 C (nach Um- Beispiel 23
kristallisation aus wässerigem Aceton). r^ ., .
3-[2-(4-[2-Furylcarboxamido]-l-pipcridyl)-
Analysc für C24H26N4O: ' älhyljindol
Berechnet ... C 74,58, H 6,78, N 14,50%; Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15.
gefunden .... C 74,44, H 6,88, N 14,39%. verwendet jedoch Furan-2-carbonylchlorid als Acylic-
rungsmittel und erhalt die Titclverbindung in 81 Vniger
Diese Verbindung wird auch unter Verwendung von 4<
> Ausbeute; Schmelzpunkt 146 bis 148"C.
Indol-3-carbonsäurc und Dicyclohcxylcarbodiimid a . ι f" C H N O ·
(d. h. lndol-3-carbonsaurcanhydrid in situ) als Acylic- ^ 20 2i ' 2'
rungsmittel hergestellt. Berechnet... C 71,2, H 6,9, N 12,45%;
gefunden C 71,0, H 6,95, N 12,4%.
Beispiel 19 4'
3-[2-(4-[2,2-Diphenylacclamido]-l-pipcridyl)- Beispiel 24
äthyl]indol 3-[2-(4-[2-Chlorbcnzamido]-l-pipcridyl)-
äthyl]indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15, w
verwendet jedoch Diphcnylacctylchlorid an Stelle von Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15
m-Mcthoxybcnzoylchlorid. Man erhält die Tilclvcr- jedoch unter Verwendung von o-Chlorbcnzoylchlork
bindung in Form farbloser Plättchen in 56%igcr Aus- als Acylicrungsmittcl und erhall die Tilelverbindunj
beute; Schmelzpunkt 160 bis 162 C (nach Umkristalli- in 39%igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 163 bis 164 C
sation aus wässerigem Äthanol). « Ana,ysc für c^c^q:
Analyse für (^Η,,Ν,Ο: Berechnet ... C 69,2, H 6,3, N 11,0%;
Berechne. ... C 79.60, 11 7,14, N 9,60%; gcfundcn r m) „ ^ N , ,<()%
gefunden C 79,43, Il 7,34, N 9.71%.
Beispiel 2|] "' Beispiel 25
Das Verfahren von Beispiel 15 wird wiederholt, hi Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15
aber unter Verwendung von o-Toluylehlorid als verwendet aber 3,4-Mcthylcndioxybenzoylchloiid ah
Acylieningsmiuel. Man erhält die 'nietverbindung in Acylicrungsmillel und erhält die Tilelverbindung ii
62%iiier Ausbeute: Sehmel/ininkt 186 bis 189 C. 58%iger Ausbeute; Sehmelzpunkl 189 bis 190 C.
Analyse für C21H25N1O,:
Berechnet ... C 70,6, H 6,4, N 10,7%:
gefunden .... C 70,4, H 6,55, N 10,8%.
gefunden .... C 70,4, H 6,55, N 10,8%.
3-[2-( 4-[2-Curboxy benzamide»]-1-piperidyl)-äthyljindol
2,0 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]indol in 100 ml Chloroform werden bei Zimmertemperatur
gerührt, während 1,14 g Phthalsäureanhydrid in Portionen zugesetzt werden. Nach 2stündigem Rühren
wird der Niederschlag gesammelt, aus Äthanol/Wasser umkristallisiert, und man erhält 1,96 g der Titelvcrbindung
als Hydrat; Schmelzpunkt 165 bis 170"C.
Analyse für C21H25N1O3 ■ H2O:
Berechnet ... C 67,46, H 6,64, N 10,26%:
gefunden C 67,36, H 7,06, N 10,20%.
3-[2-(4-[3-Trifluormethylbenzamido]-1 -piperidyl)-äthyl]indol
Nach dem Verfahren von Beispiel 15, jedoch unter Ersatz von m-Methoxybenzoylchlorid durch m-Trifluormethylbenzoylfluorid,
erhält man die Titelverbindung in 56%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 186 bis
188° C.
Analyse für C21H24FjNjO:
Berechnet ... C 66,5, H 5,8, N 10,1%;
gefunden .... C 66,4, H 6,0, N 10,1 %.
gefunden .... C 66,4, H 6,0, N 10,1 %.
3-[2-(4-[Phenylacetamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 15,
verwendet jedoch an Stelle von m-Methoxybenzoylchlorid das Phenylacetylchlorid und erhält die Titelverbindung
in 58%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 165 bis 1680C.
Analyse für C23H27N3O:
Berechnet ... C 76,4, H 7,5, N 11,65%;
gefunden .... C 76,3, H 7,7, N 11,7%.
Beispiel 29
gefunden .... C 76,3, H 7,7, N 11,7%.
Beispiel 29
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-äthyl]-2-methylindol
(a) 2,38 g 3-(2-Bromäthyl)-2-methylindol in 25 ml Äthanol werden 6l/2 Stunden mit 1,36 g 4-Acctamidopyridin
am Rückfluß erhitzt. Das 4-Acetamido-1 -[2-(2-methylindol-3-yl)-äthyl]pyridiniumbromid
vom Schmelzpunkt 205 bis 207" C scheidet sich nach Abkühlen aus. 14,4 g dieses quaternüren Bromids
werden in 95%igem ca. 1000 ml Äthanol, der 15 ml Triülhylamin und ungefähr 10 g W-7-Raneynickcl
enthält, suspendiert und 4 Stunden lang bei ca. 28 kg/cm2 und 75"C hydriert. Nach Abfiltrieren des
Katalysators, Eindampfen des Filirats und Verreiben mit 2n-Natronlaugc (100 ml) erhält man 3-[2-(4-Acetiimido-1
- pipcridyl) - äthyl] - 2 - mcthylindol (10,2 g,
76%); Schmelzpunkt 83 bis 85" C.
8,57 g der Acetamido-Verbindung werden in 200 ml 2n-Hcl 2'/2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach
dem Abkühlen wird die Lösung stark alkalisch gemacht, in Chloroform extrahiert, mit Holzkohle cr-
-, hitzt, filtriert und eingedampft. Man erhält 7,02 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]-2-methylindol als
braunen Schaum (95%).
(b) 1,3 g des braunen Schaumes werden in 20 ml Chloroform mit 1,38 g Kaliumcarbonat in 10 ml Was-
Ki ser gerührt und mit Eis gekühlt, während man 703 mg
Benzoylchlorid in 15 ml Chloroform langsam tropfenweise zugibt. Man rührt weitere 2 Stunden, trennt
dann die wässerige Phase ab und extrahiert nochmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen
ii werden getrocknet, mit Holzkohle behandelt und eingedampft.
Der erhaltene Schaum wird nach Verreiben mit Äther fest und ergibt 1,21 g 3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-äthyl]-2-methylindol
in Form gelber Mikrokristalle (67%). Diese werden aus wässerigern Äthanol als Nadeln umkristallisiert; Schmelzpunkt
209 bis 21Γ C.
Analyse für C23H27NjO:
Berechnet ... C 76,42, H 7,53, N 11,63%;
gefunden C 76,26, H 7,71, N 11,63%.
3-[2-(4-[4-Methoxybenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]-2-methylindol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 29(b), verwendet jedoch p-Methoxybenzoylchlorid an Stelle
von Benzoylchlorid und erhält die Titelverbindung in Form von Prismen als Monohydrat, die aus Äthanol
ii umkristallisiert wird (55%ige Ausbeute); Schmelzpunkt 110 bis 1I4°C.
Analyse für C24H29N3O2 ■ H2O:
Berechnet ... C 70,39, H 7,63, N 10,26%;
gefunden .... C 70,52, H 7,81, N 10,04%.
Beispiel 31
gefunden .... C 70,52, H 7,81, N 10,04%.
Beispiel 31
3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-1 -piperidyl)-äthyl]-2-methylindol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 29(b), verwendet jedoch p-Chlorbenzoylchlorid an Stelle
von Benzoylchlorid und erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid in 34%iger Ausbeute; Schmelzpunkt
243 bis 245° C (nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther).
Analyse für C23H26ClN3O · HCl:
Berechnet ... C 63,89, H 6,30, Cl 6,40%;
" gefunden .... C 63,80, H 6,38, Cl 16,25%.
Beispiel 32
" gefunden .... C 63,80, H 6,38, Cl 16,25%.
Beispiel 32
3-[2-(4-Benzamido-I-piperidyl)-äthyl]-I-methylindol
(a) 13,05 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]indol
werden portionsweise 7.u Natriumamid in flüssigem Ammoniak (aus 2,5 g Natrium und etwa 500 ml Ammoniak)
zugegeben. Nach 1 stündigem Rühren werden 7,8 g Mcthyljodid in 100 ml trockenem Äther tropfenweise
zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis das Ammoniak verdampft ist. Darauf gibt man tropfenweise
100 ml Wasser zum Rückstand. Der erhaltene
Feststoff wird gesammelt und aus Acetonitril, das 1% Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält 10,16 g
3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl]-l-methylindol als Hydrat; Schmelzpunkt 102 bis 104"C.
(b) Ein Gemisch von 2,0 g dieses Amins in 40 ml Chloroform und 2,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser
wird kräftig gerührt und mit Eis gekühlt, während 1,15 g Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform langsam
tropfenweise zugegeben werden. Das Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt, dann die wässerige Schicht
abgetrennt und nochmals mit Chloroform zweimal extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden
über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Sie ergeben 2,67 g eines farblosen Feststoffs. Nach Umkristallisation
aus wässerigem Äthanol erhält man die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln (1,60 g);
Schmelzpunkt 178 bis 179 C.
Analyse für C25H27NjO:
Berechnet ... C 76,42, H 7,53, N 11,63%; m
gefunden .... C 76,39, H 7,64, N 11,48%.
Beispiel 33
Beispiel 33
3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-1 -piperidyl)-äthyl]-l-methylindol
Man arbeitet nachdem Verfahren von Beispiel 32(b),
erseizt jedoch das Benzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylchlorid
und erhält die obige Verbindung in 71 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt 212 bis 214°C.
Analyse für C2jH26ClNj0:
Berechnet ... C 69,8, H 6,6, N 10,6%;
gefunden .... C 69,8, H 6,8, N 10,5%.
Beispiel 34
gefunden .... C 69,8, H 6,8, N 10,5%.
Beispiel 34
3-[2-(4-[4-Methylbenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]-l-methylindol
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 32 (b), -to
ersetzt aber das Benzoylchlorid durch p-Toluylchlorid
und erhält die Titelverbindung in 71 %igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 198 bis 199°C.
AiIaIySeRIrC24H20NjO:
Berechnet ... C 76,8, H 7,8, N 11,2%;
gefunden .... C 76,6, H 7,9, N 11,2%.
Beispiel 35
gefunden .... C 76,6, H 7,9, N 11,2%.
Beispiel 35
3-[2-(4-[4-Methoxybenzamido]-1 -piperidyl)-älhyl]-l-methylindol
Man arbeitet nach den Angaben von 32(b), verwendet
jedoch an Stelle des Bcnzoylchlorids das p-Melhoxybenzoylchlorid
und erhält die Titelverbindung in 73,5%igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 198 bis 199 C.
Analyse für C24H211NjO2:
Berechnet ... C 73,6, H 7,5, N 10,4%.;
gefunden ... C 73,6, H 7,6, N 10,5%..
Beispiel 36
gefunden ... C 73,6, H 7,6, N 10,5%..
Beispiel 36
3-[2-(4-Bcnzamido-1 -piperidyl)-älhyl]-l-benzylindol
(a) 2,61 g 3-[2-(4-Amino-l-pipcridyl)-üthyl]indol werden zu Natriumamid in flüssigem Ammoniak
zugegeben, die aus 500 mg Natrium und ca. K)O ml
■50 flüssigem Ammoniak hergestellt worden waren. Nach
'/2 Stunde weiden 1,39 g Benzylchlorid in 20 ml Äther tropfenweise zugesetzt. Es wird weitergerührt, bis
das Ammoniak verdampft ist. Das gebildete I-Benzyldcrival
wird durch Extrahieren mit Chloroform als ein braunes öl (2,95 g) abgetrennt.
(b) 2,56 g des rohen Derivats in 40 ml Chloroform werden mit 2,1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser
gerührt und tropfenweise mit 1,17 g Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform behandelt. Die wässerige Schicht
wird nochmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingedampft
und liefern 3,44 g eines braunen Feststoffs. Nach Umkristallisation
aus wässerigem Äthanol erhält man die Titelverbindung als 1,52 g farblose Mikrokristalle:
Schmelzpunkt 152 bis 153 C.
Analyse für C2yHj|NjO:
Berechnet ... C 79,60, H 7,14, N 9,60%;
gefunden C 79,80, H 7,21, N 9,76%.
3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]-l-benzylindi)l
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 36(b), ersetzt aber das Benzoylchlorid durch p-Chlorbenzoylchlorid
und erhält die Titelverbindung in 57%iger Ausbeute; Schmelzpunkt 193 bis 194 C.
Analyse Tür C24Hj11CINjO:
Berechnet ... C 73,8, H 6,4, N 8,9%;
gefunden C 73,7, H 6,3, N 8,8%.
3-[2-(4-[4-Methoxybcnzamido]-l-piperidyl)-äthyl]-l-bcnzylindol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 36(b), verwendet aber an Stelle des Benzoylchlorids das
p-Methoxybenzoylchlorid und erhält die Tilelverbindung
in 61 %iger Ausbeute; Schmelzpunkt 191 bis 192 C.
Analyse für C20HjjNjO2:
Berechnet ... C 77,05, H 7,1, N 9,0%;
gefunden C 76,7, H 7,4, N 8,9%.
Beispiel 39
3-[2-(4-Benzamido-1 -piperidyl)-1 -oxoäthyl]indol
3-[2-(4-Benzamido-1 -piperidyl)-1 -oxoäthyl]indol
(a) Eine Lösung von 2,38 g Bromäthyl-3-indolylkelon
und 0,94 g 4-Aminopyridin in 50 ml Äthanol wird 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem
Abkühlen kristallisiert 2,62 g 4-Amino-l-[2-(3-indolyl)-2-oxoäthyl]pyridiniumbromid
aus; Schmelzpunkt 312 bis 315"C, Ausbeute 79%. 2,48 g dieses quaternüren Salzes werden fein gemahlen und in
300 ml 95%igem Äthanol, die 3 ml Triäthylamin und etwa 2 g W-7-Rancynickel enthalten, suspendiert und
bei ca. 56 kg/cm2 5 Stunden bei 80 C hydriert. Der Katalysator wird abfiltricrl und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand in Wasser wird stark alkalisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert.
Nach dem Trocknen und Eindampfen der Extrakte wird der zurückbleibende Feststoff mit wenig Chloroform
verrieben und ubflllricrt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Äther erhält man 3-[2-(4-Amino-l-pi-
perid\l)-l-oxoälh)l]indol in Form von Nadeln (32%);
Schmelzpunkt 203 bis 205 C.
(b) 2.58 g Amin werden fein gemahlen und in KH) ml Chloroform suspendiert. Es wird eine Lösung \on
2.76 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben. das Gemisch gerührt und mit Eis gekühlt, während
1.41 g Bcnzoylchlorid in 20 ml Chloroform tropfenweise
zugesetzt werden. Der gebildete Feststoff wird ahfillrierl, gewaschen und getrocknet. Er liefert die
Tilelvcrbindung in Form farbloser Mikrokrislallc (3,28 g, 91%); Schmelzpunkt 204 bis 206 C.
Analyse für C22H2-1N-1O2:
Berechnet ... C 73.10, H 6,41. N 11,63%:
gefunden .... C 72,94, H 6,47, N 11,48%.
Beispiel 40
gefunden .... C 72,94, H 6,47, N 11,48%.
Beispiel 40
3-[2-(4-[4-Chlorbcnzamido]-l-pipei"idyl)-l-oxoälhyl]indol
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 39(b), ersetzt jedoch das Bcnzoylchlorid durch p-Chlorbcnzoylchlorid
und erhält die Titclvcrbindung in 83%igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 231 bis 233 C.
Analyse Tür C22H22ClNjO2:
Berechnet ... C 66,7. H 5,6, N 10,6%;
gefunden C 66,7. H 5,7, N 10,6%.
3-[2-(4-[4-Mclhoxybcnzamido]-l-pipcridyl)-l-oxoälhyl]indol
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 39 (b). ersetzt aber das Bcnzoylchlorid durch p-Mcthoxybcnzoylchlorid
und erhält die Titclvcrbindung in 74%igcr Ausbeute; Schmelzpunkt 227 bis 229 C.
Analyse Tür C2-1H25N-1O-1:
Berechnet ... C 70,6. H 6,4. N 10,7%;
gefunden C 70,4, H 6,4, N 10,9%.
3-[2-(4-Bcnzamido-l-pipcridyl)-älhyl]-5-mcthoxy-2-mcthylindol
(a) 50 g 5-Mcthoxy-2-mclhylindol-3-cssigsäurc in 400 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer
gerührten Suspension von 50 g Lilhiumaluminiumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das
Gemisch wird I Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Darauf werden 150 ml Wasser tropfenweise zugesetzt,
das anorganische Material abfiltriert und gut durch Suspendieren in Äther gewaschen Nach Eindampfen
des vereinigten Filtrals und Waschen erhält man 45,3 g 3-(2-I Iydroxy)-älhyl-5-mclhoxy-2-mcthylindol
als kristallinen Feststoff (96,7%); Schmelzpunkt 98 bis K)I C.
(b| 45.3 g lies vorstehend genannten Alkohols werden
so schnell wie möglich zu 450 ml siedender 4N%iger Broniwasscrsloffsäure zugegeben. Eine Minute
später wird die Lösung auf I kg Eis begossen und
mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
über Kaliumcarbonat geiiocknet und eingedampft. Sie ergeben 56.3;; 3-12- wiv.mi-iitlHl-^-nicthoxyO-metlnlindol
als UI. Dieses öl wird in 225 ml Acetonitril
gelöst und eine Lösung von 28.4 g 4-Acclamidopyridin
in 120 ml warmem (um eine Lösung herbeizuführen)
Acetonitril zugesetzt. Nach 3 Stunden bei Zimmertemperatur wird das kristalline Produkt in
drei Fraktionen gesammelt und man erhält 58,7 g
(81,7%) 4-Acclamido-1 -[ 2-( S-mcthoxy-Z-mclhyfindol-3-yl)-äthyI]pyridiniumbromid;
Schmelzpunkt 258 bis 259 C (nach Umkrislallisalion aus Äthanol).
ι -, (c) 13,64 g des Pyridiniumbromids werden in 600 ml
Methanol gelöst und 27 g Natriumborhydrid portionsweise unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Das
Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit sich das Gemisch auf Zimmertemperatur
2(i erwärmt. Dann wird das Methanol im Vakuum abdcslillicrl
und Wasser zum Rückstand zugegeben. Die Extraktion mit Chloroform und das Verdampfen der
getrockneten Extrakte ergibt einen braunen Schaum, der in Acetonitril gelöst wird. Es wird Äther zugc-
2", geben, der erhaltene Niederschlag abliltricrl und verworfen.
Dies wird zweimal wiederholt, dann wird das Filtrai eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril
umkristalHsiert. Man erhält 6,27 g (57%,) 3-[2-(4-Acclamido-1,2.5,6-tctrahydropyrid-1-yI)-äth
>l]-5-mclh-
JIi oxy-2-mcthylindo! in Form farbloser Nadeln; Schmclzpunki
176 bis 178 C.
(d) 4,66 g des vorstehend erhaltenen Telrahydropyridins
in 50 ml 50%igcr wässeriger Essigsäure werden 18 Stunden lang bei ca. 3 kg/enr und bei 50 C
in Gegenwart von 500 mg Plalinoxid hydriert. Nach Ablillricrcn des Katalysators und hindampfen des
Filtrals im Vakuum wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht.
Nach Extraktion mit Chloroform und Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man einen Schaum,
der auf basischer Woclm-Toncrde Chromatographien wird, wobei als Eluicrmiltcl Chloroform verwendet
wird. Das Produkt wird aus zwei 50 ml-Fraklioncn erhalten und ausÄlhylacctat umkristallisiert. Es fallen
3,27 g (70'1-n) 3-[2-(4-Acctamido-l-pipcridyl)-äihyl]-5-mclhox>-2-methylindol
in Form farbloser Prismen an; Schmelzpunkt 193 bis 195 C.
(e) 2,124 g dieser Acclamidovcrbindung werden
dann gemäß der Arbeitsweise von Beispiel I4(b| hydrolysiert und liefern 3-[2-(4-Amino-!-piperidyl)-älhyl]-5-mcthoxy-2-melhylindol
als öl. das nach Stehenlassen kristallisiert (2,26 g). Dieses Amin wird
in 40 ml Chloroform gelöst und nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 bcnzoylicrt. Es liefert 1,49 g der
Titclvcrbindung in Form farbloser Prismen (aus Allylacetat); Schmelzpunkt ISO bis 181 C.
Analyse für CW1I,„N.,O::
Berechnet ... C 73.62. Ii 7.47. N 10.73",,:
gefunden .... C 73.24. Il 7.50. N 1 LIOV
gefunden .... C 73.24. Il 7.50. N 1 LIOV
Claims (10)
- Patentansprüche:!. In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder At ylrest substiiuierte Indolverbindungen der allgemeinen Formel INHCOR(I) Hlworin der RestNHCOR— Ν20einem Ringsystem der allgemeinen Formeln Ha bis HcNHCOR— N* // X (Ha)
NHCOR-N Λ
\ /JO(Hb)NHCOR— N(lic) J->in denen R einen Phenylrest, der durch Chloratome, Methyl-, Methoxy- oder Methylendioxygruppen, eine Trifluormethyl- oder Carboxyl- -to gruppe substituiert sein kann, einen 3-Indolyl-, 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, einen Benzyl- oder Benzyloxyrest oder einen Diphenylmethylrest, X-ein Anion bedeutet und der Rest NHCOR in 3- oder 4-Stellung gebunden ist, entspricht und in der R1 ein Wasserstoflatom, eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe,R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- oder eine Methoxygruppe,A eine geradkettige Alkylen- oder Ketoalkylengruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die Säureadditionssalze derjenigen Verbindungen, die ein Ringsystem der allgemeinen Formeln Hb oder lic enthalten. - 2. 3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido] -1,2,5,6- tetrahydropyrid-1 yl)-äthyl]indol.
- 3. 3-[2-(4-Benzamido-l -piperidyl)-äthyl]indol.
- 4. 3-[2-(4-[3-Methoxybenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol. bo
- 5. 3-[2-(4-[2-Methylbenzamido]-l-piperidyl)-äthyl]indol.
- 6. 3-[2-(4-[4-Methylbenzamido]-l -piperidyl)-äthyl]indol.
- 7. 3-[2-(4-[2-Chlorbenzamido]-l-pipcridyl)-äthyl]indol.
- 8. 3 - [2 - (4 - [3,4 - Methylendioxybenzamido]-1 -piperidyl)-äthyl]indol.
- 9. 3-[2-(4-[4-Methoxybenzamido]-l-pipcridyl )-äthyl]-2-methylindol.
- 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIA—Y(HI)in der R1, R2, R3 und A die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder einen entsprechenden Rest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa, IVb oder IVcHN(IVa)(IVb)(IVc)umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VINHCORNHCORNHCORNH,(VI)worinNH2-Öeinem Ringsystem der allgemeinen Formeln VIIa oder VIIcNH2— NΧ'-- (VIIa)/—vNH,(VIIc)entspricht, wobei X die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VIIIR—COOHin der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls eine so erhalteneVerbindung der allgemeinen Formel I, in der der worin der Rest RestNHCORNHCOR— Neinem Ringsystem der allgemeinen Formeln 11 a bis 11 c
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