DE1770460A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten

Info

Publication number
DE1770460A1
DE1770460A1 DE19681770460 DE1770460A DE1770460A1 DE 1770460 A1 DE1770460 A1 DE 1770460A1 DE 19681770460 DE19681770460 DE 19681770460 DE 1770460 A DE1770460 A DE 1770460A DE 1770460 A1 DE1770460 A1 DE 1770460A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
piperidyl
group
compound
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19681770460
Other languages
English (en)
Other versions
DE1770460C3 (de
DE1770460B2 (de
Inventor
Jackson John Lambert
Archibald John Leheup
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
John Wyeth and Brother Ltd
Original Assignee
John Wyeth and Brother Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by John Wyeth and Brother Ltd filed Critical John Wyeth and Brother Ltd
Publication of DE1770460A1 publication Critical patent/DE1770460A1/de
Publication of DE1770460B2 publication Critical patent/DE1770460B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1770460C3 publication Critical patent/DE1770460C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

. BERQ
PATBNTANV/AI-ΤΞ
• ΜϋΝΟΗβΝ 4 HlU«ueeTRA8S£ 8Ö
Anwaltsakte 17 259
München, den 2o. Mai 1968
American Home Products Corporation. New York (N.Y.f USA)
Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf neue Indolderivate, auf Verfahren '' zu ihrer Herstellung sowie auf pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten. ■'
Öle erfindungßgemässen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel,
NHCZR,
worin
209820/1097
einem Ringsystem der Formel
NHCZR.
NHCOB1
NHCOB1
NHOEB,
lic
entspricht und worin
B^ Wasserstoff, ein« Alkylgrüpp« Äii 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine AralkylgfUppe Bit ? bifi 10 Könlefiäteffetöiaen ö3ef ein«
Aroylgruppe, B2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe lit 1 bis 6 KohlenstoffÄtötüen oder eine Arylgruppej
209820/1007
R„ Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
Rk Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R- eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyl- oder Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Diarylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;
X ein Anion;
A eine niedere Alkylengruppe oder ein Mono- oder Diketoalkylen-
radikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen; und
Z eine Oxogruppe
bedeuten, unter der Voraussetzung, dass Z in der Formel lic auch zwei Wasserstoffatome "bedeuten kann, wenn A einer niederen Alkylengruppe und R- einer Arylgruppe entsprechen.
Bevorzugt sind dabei Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, während bei den Aralkylgruppen solche mit 7 bis 9
Kohlenstoffatomen zu bevorzugen sind. Falls A eine niedere Alkylengruppe bedeutet, so kann diese gerad- oder verzweigtkettig sein und bis zu 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Vorzugsweise bedeutet A eine Aethylen- oder Acetylgruppe, es kann jedoch auch z.B. einer Isopropylengruppe entsprechen.
Als Beispiele für R, sind zu nennen: Wasserstoff, Methyl, Aet'hyl, n-Propyl, Isopropyl, r-Butyl, Isobutyl, Benzyl, Benzoyl und:p-
209820/1097
Chlorbenzoyl. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet.
R2 kann beispielsweise Wasserstoff sein- oder aber Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, substituiertes oder un- , substituiertes Phenyl; bevorzugt sind Wasserstoff oder Methyl.
R~ kann beispielsweise Wasserstoff, Chlor, Methoxy, Aethoxy, Hydroxy, P Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl sein, wobei Wasserstoff zu bevorzugen 1st.
R2+ kann Wasserstoff, Chlor, Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl bedeuten, obgleich Wasserstoff zu bevorzugen ist.
Als Beispiele für R- sind folgende Gruppen zu nennen: Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei als Substituenten Halogene, z.B. Chlor, ^ Alkoxygruppen, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Alkylgruppen, z.B. Methyl oder Aethyl, oder Methylendioxygruppen infrage kommen, heterocyclische Radikale, z.B. 3-Indolyl, 2-Thlenyl oder 2-Furyl, ferner Methoxy, Aethoxy, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy und Dlphenylmethyl.
X entspricht bevorzugt einem Halogenidlon, z.B. einem Chloridoder Bromidion.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen selbst pharmakologische Eigenschaften oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischen Eigenschaften
dar. 2
Die Verbindungen zeichnen sich allgemein durch ihre entzündungshemmende Wirksamkeit und/oder durch ihre Wirkung auf das cardiovaskulöre System aus. Sie wirken beispielsweise blutdrucksenkend und/oder sind gegen hohen Blutdruck wirksam, ausserdem zeichnen sie sich teilweise durch Antihlstaminwirkung aus. Wie Versuche an Warmblütern zeigten, wurde in einigen Fällen eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem beobachtet. Die Verbindungen eignen sich demnach zum Teil als Sedative und Anticonvulsiva.
Die Verbindungen der Formel I können auf verschiedenen Wegen durch Aufbau des Moleküls, ausgehend von geeigneten Ausgangsmaterialien, hergestellt werden.
So kann die Herstellung beispielsweise so erfolgen, dass man eine Verbindung der Formel
worin Y ein Halogenatom oder ein entsprechendes Radikal, z.B. eine organische SuIfonylgruppe, z.B. eine Tosylgruppe, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
NHCOR5
IVa
209020/100*
NHCOR
IVb
NHCZR-HfI ' > IV0
xf
umsetzt und die erhaltene Verbindung, falls notwendig, reduziert.
Die Ausgangsmaterialien der Formel IXI sind bekannt und können nach für die Herstellung von Verbindungen dieses Types bekannten Methoden erhalten werden, z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carboxylverbindungen und nachfolgende Halogenierung·
Die Ausgangsmaterialien der Formel IVo werden bevorzugt hergestellt, indem man das OxIm eines N-Benzyl*4-plperidons darstellt, dieses durch Reduktion in das Amln überführt, anschileseend mit einer Verbindung der Formel R5COOH acyliert und danach einer Hydrogenolyse unterwirft·
Die Verbindungen der Formeln IVa, IVb und IVo können ganz allgemein erhalten werden, indem man eine entsprechende Aminoverbindung der Formel
209120/1097
Va ,
R.
NH,
NH,
Vb
Vc
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel R--COOH acyliert und, falls notwendig, das acylierte Produkt reduziert.
Die Verbindungen der Formeln IVa, IVb und IVc sind im allgemeinen pharmazeutisch wirksam; sie wirken beispielsweise auf das Zentral nervensystem und besitzen entzündungshemmende Wirkung.
Ein zweites Herstellungsverfahren, das geeignet ist, wenn Z einer Oxogruppe entspricht, zeichnet sich dadurch aus, dass man eine Verbindung der Formel
209820/1097
R.
•Ν-
NH,
R1
NH,
R1
einem Ringsystem der Formel
NH,
R,.
NH,
Vila
VIIb
NH.
ViV
VIIc
R,
entspricht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel .
209820/1097
H COOH-
acyliert. Als reaktionsfähige Säurederivate sind insbesondere die Halogenide, z.B. Chloride oder Bromide, und die Anhydride zu bevorzugen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel VI können durch Hydrolyse, z.B. mittels einer Mineralsäure, wie z.B. Salzsäure, aus einer entsprechenden Acylamido-, z.B. Acetamidoverbindung der Formel
worin
NHAcyl
NHAcyl
VIII ,
einem Ringsystem der Formel
NHAcyl
X"
-Λ /
\-4~/ 209820/1097
IXa
IXb
/ V^-NHAcyl
7 ^ IXc
entspricht und Acyl eine Acylgruppe, z.B. eine Acetylgruppe, bedeutet, erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel VIII können In der iiii Vorhergehenden beschriebenen Weise, jedoch unter Verwendung eitles geeigneten Acylierungsmittels hergestellt werden. Eitle weitere Möglichkeit zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der formel Vi besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III mit eities? Verbindung der Formel Va, Vb oder Vc umsetzt und das erhältefte ffödükt ge* gebenenfalls reduziert*
Die Ausgangsstoffe der Formel VI zeichlieh Blüh gewöhnlich durch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem aUsi
Hat man eine Verbindung der Formel I hergestellt, bei der
1770A60
NHCZE^
einem Ringsystem der Formel Ha entspricht, so kann man die erhaltene Verbindung selektiv zu einer der anderen Verbindungen (Ub oder lic) reduzieren. Ein Pyridinringsystem der Formel Ha lässt sich beispielsweise mit einem Alkaliborhydrid zu einem % Tetrahydropyridinringsystem der Formel Hb reduzieren. Andererseits kann man durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenivart von Raneynickel oder Platin, oder durch vorsichtige Reduktion mittels eines Hydridüberträgers, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, die Bildung eines Piperidinringsystems der Formel Hc, bei dem Z einer Oxogruppe entspricht, bewirken.
Durch drastischere Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, z.3.
durch Einwirkung auf den Tetrahydropyridinring, kann man er- λ reichen, dass ausserdem die doppelt gebundene(n) Sauerstoffgruppe(n) reduziert werden, so dass ein Ringsystem der Formel Hc entsteht, bei dem Z zwei Wasserstoffatomen entspricht.
In ähnlicher Weise kann man die Ausgangsmaterialien der Formel IV, bei denen das aminosubstituierte Ringsystem der Formel VIIb oder VIIc entspricht, durch Reduktion der entsprechenden, auf einer höheren Oxydationsstufe befindlichen Ringsysteme der Formel VIIa bzw. VIIb herstellen, je nach dem wie der Fall gelagert ist.
209820/1097
Die Tetrahydropyridln- und Piperidlnverblndungen der Formel I kann man darstellen, indem man eine Verbindung der Formel
CH2-A
NHCZR,
-N=C
Rl R2
der Indolsynthese nach Fischer unterwirft. Das Ausgangsmaterial der Formel X kann man dabei durch Kondensation einer Verbindung der Formel
XI
N-NH,
mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel
CH9-A — N
I 2
NHCZR
XII
O = C
I R,
herstellen.
Falls man als Reaktionsprodukt eine Verbindung der Formel I erhalten hat, bei der R.. Wasserstoff bedeutet, kann man daraus deren
20982Ö/1Ö97
Derivate durch Alkylierung, Aralkylierung oder Aroylierung in 1-Stellung herstellen. Dies kann beispielsweise geschehen, indem man ein Alkallmetallsalz, z.B. ein Natriumsalz, der Verbindung herstellt und dieses mit einem Alkyl» oder Aralkylhalogenid oder mit einem Aroylierungsmittel umsetzt.
Bei vielen der obengenannten Umsetzungen können anstelle der basischen Verbindungen deren Salze eingesetzt werden.
Die im Vorhergehenden beschriebenen Umsetzungen werden zweckmässigerwelse in einem organischen Lösungsmittel, das sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhält, durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen z.B. Methanol, Aethanol oder Dimethoxyäthan infrage." Die Wahl des im Einzelfall am besten geeigneten Lösungsmittels hängt von den eingesetzten Reaktionsteilnehmern ab. Die Reaktionsteilnehmer können nötigenfalls in Lösung unter Rückfluss erhitzt werden.
Falls reaktionsfähige Gruppen als Substituenten vorhanden sind, kann man diese vorübergehend schützen und die Schutzgruppe nachträglich entfernen.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen Tetrahydropyridin- und PipericUnverbindungen ein basisches Stickstoffatom besitzen, können sie !Hit Säuren, z.B. Salzsäure, in ihre Säureadditionssalze oder mit ^uaternis.ierungsmltteln, z.B, Alkylhalogeniden, insbesondere Methyl* oder ilethylchlorJdjin die entsprechenden quaternären Amübergeführt werden. Die Erfindung erstreckt sich dem-
2099*0/10*7
zufolge auch auf diese Verbindungen.
Weiterhin sieht die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen vor, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I oder ein entsprechendes nicht-toxisches Säureadditionssalz bzw. quaternäres Ammoniumsalz, soweit ein solches gebildet wird, neben einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält. Als Trägerstoffe kommen praktisch alle bekannten Materialien infrage; sie können In fester oder flüssiger Form vorliegen. Die im Einzelfall anzuwendende Dosierung hängt von der verwendeten Verbindung, der Anwendungsart und der pharmazeutischen Maximaldosis ab. Die erfIndungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise in Form von Lösungen oral verabreicht werden; sie können aber auch In Form steriler Lösungen, welche andere gelöste Stoffe enthalten, parenteral injiziert werden. Es ist üblich, dass die Konzentration, in welcher die Verbindungen zur Anwendung kommen, so gewählt wird, dass die gewünschte Wirkung erreicht wird, ohne dass dabei nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen auftreten. Die im Einzelfall anzuwendende Dosis hängt von der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung und der Konstitution des zu behandelnden Patienten ab.
Die nachfolgenden Beispiele dienen z«r Erläuterung der Erfindung ohne sie zu beschränken«
Für die Benennung der Verb*ndungen der Formel I gibt es »etorere gleichartige und korrekte Möglichkeiten» n\* haben. e§ vorgelegen, bei der B.en,eBnu,n.g der FyrlcUnveybln^unfe« d^n Fyrläinrlim als einheit
den Indolanteil als Basis zu wählen. Obgleich wir beispielsweise für die im Beispiel 9 genannte Verbindung die Bezeichnung 3-/2-(^- /^-Chlorbenzamido/-!.2,5» 6-tetrahydropyrid-1-yl)-äthyl/'indol bevorzugen, besteht die Möglichkeit, diese Verbindung als l-(2-Indol-3_yl)_äthyl-i*-(4-chlorbenzamido)-l,2,5f6-tetrahydropyridin zu bezeichnen. In ähnlicher Weise wird für die entsprechende Piperidinverbindung nach Beispiel I^ die Bezeichnung 3-/2-it-(^-ChlorbenzaEiido7- " l-plperidyl)äthyl_7-indol bevorzugt gegenüber der ebenfalls möglichen Bezeichnung ^-(4-Chlor)-benzamido-l-(2-lndol-3-yl)-äthyl- Λ piperidin.
2098 20/1097
Beispiel 1
4-öenzamido-l-L2-(3-indolyl)-äthylJpyridiniumbromid
Eine Lösung von 1,98 g 4-Benzamidopyridin und 2,24 g 3-(2-!3rom£thyl)-indol in 15 ml absolutem Aethanol wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt und 3,13 g kristallines Produkt durch Filtrieren aus der heissen Lösung gesammelt. Nach Umkristallisation
aus Aethanol-Wasser erhält man die in der Ueberschrift genannte Verbindung als ein Hydrat, Schmelzpunkt 267-2690C.
Für C H9nBrN O1H 0 berechnet: C 60,07 % H 5,04 % N 9,45 % Br 18,15%
gefunden: C 60,26 % H 4,98 % N 9,48 % Br 18,4.5%
Das 4-Benzamidopyridin wird durch tropfenweise Zugabe von BenzoylChlorid zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Aminopyridin in Pyridin hergestellt. Die entsprechenden Ausgangsmaterialien für die Beispiele 2 bis 5 werden in ähnlicher Weise erhalten.
Beispiel 2
3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthylJpyridiniumbromid.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet jedoch 3-üenzamidopyridin anstelle von 4-Benzamidopyridin. Man erhält die in der Ueberschrift angegebene Verbindung in 77-$iger Ausbeute als hellgelbe Prismen, Schmelzpunkt 266-2670C.
Für C99H9nBrNoO berechnet: C 62,58 % H 4,76 % N 9,95 % Br 18,9$ dd d gefunden: C 62,33 % H 4,92 % N 9,96 % Br Ib,79$
Beispiel 3
4-Benzyloxycarbonylamino-l-[2-(3-indolyl)-äthylJ-pyridiniumbromid.
1,12 g 3-(2-BromäthvL)-indol und 1,14 g 4-(Öenzyloxycarbonylamino)-pyridin werden in 12,5 ml Aethanol 5 Stunden unter Rückfluss
209820/1097
erhitzt. Die sich nach dem Abkühlen bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält die in der Ueberschrift genannte Verbindung als hellgelbe Kristalle in 59-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 176-1780C.
Für C9-H99BrN 0p berechnet: C 61,06 % H 4,90 % N 9",29 % Br 17,66 % . d gefunden: C 60,86 % H 5,03 % N 9,52 % Br 17,82 %
Beispiel 4
4-(4-Chlor)-benzamido-l-[2~(3-indolvl)-äthylJpyridiniumbromid.
Man arbeitet wie im Beispiel 1, benutzt aber 4-(4-Chlor)-benzamidopyridin anstelle von 4-Benzamidopyridin. Nach Umkristallisa- ä tion aus wässrigem Aethanol erhält man die in der ueberschrift angegebene Verbindung als gelbe ttadeln in 69-#iger Ausbeute, Schmelzpunkt 274-276°C,
Für C H, BrClN-O berechnet: C 57,84 % H 4,19 % N 9,20 % dd iy d gefunden: C 57,59 % H 4,39 % N 9,06 %
Beispiel 5
4-(2,2-Diphenylacetamido)~l-[2-(3-indolvl)-äthylj-pyridiniumbromid
Man arbeitet wie im Beispiel 1, verwendet aber 4-(2,2-Diphenylacetamido)-pyridin anstelle von 4-Benzamidopyridin. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und Aether erhält man die obige Verbindung als hellgelbe Kristalle von 36-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 224-226°C.
Für CpqH9fiBrN^O berechnet: C 67,97 % H 5,12% N 8,20 % Br 15,60 % ά d ό gefunden: C 67,76 % H 5,29% N 8,04 % Br 15,49 %.
209820/1037
3-[2-\ -ι -:. ,i«..iinido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyl J-indol
6,0 g Natriumborhydrid werden in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 2,0 g 4-Benzamido-l-l.2-(3-indolyl)-äthylJ-pyridiniumbromid in 100 ml Methanol zugesetzt* Nach der Zugabe wird das Rühren 1 Stunde fortgesetzt, das ausgefallene Produkt abfiltriert mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. wan erhält 1,54' g der in der Ueberschrift genannten Verbindung in 97-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 209-2110C nach Umkristallisation aus Methanol.
Für C ^H0Ji-O berechnet: C 76,49 % H 6,71 % N 12,17 % dd d<i gefunden: C 76,42 % H 6,60 % N 12,05 %
Beispiel 7
3~[2-(3-Benzaraido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthylJ-indol
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 3-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthylJ-pyridiniumbromid mit Natriumborhydrid reduziert und liefert die in der Ueberschrift genannte Verbindung in 86-%iger ' Ausbeute als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 180-182°C nach Umkristallisation aus Acetonitril.
Für C«9H9(-N-,0 berechnet: C 76,49 % H 6,71 % N 12,17 % dd d* ö gefunden: C 76,53 % H 6,91 % N 12,01 %
Beispiel 8
3-[2-(4-Benzyloxycarbonylamino-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthylJ-
indol
Nach dem im Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wird 4-Benzyloxycarbonvlamino-l-[2-(3-indolvl)-äthylJ-pyridiniumbromid mit Natriumborhydrid reduziert und ergibt die obengenannte Verbindung in 69-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 162-164°C nach Umkristallisation aus Aethanol.
209820/1097
1770A60
Für C H N 0„ berechnet: G 73,57 % H 6,71 % Il 11,19 % do do ά d gefunden: c 73}41 % H 6)92 Vj0 ν-11,21 %
Beispiel 9
3-[2-(4-[4-ChlorbenzamidoJ-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyiJ-indol
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 4-(4-Chlor)-benzamido-l-L2-(3-indolvl)-äthylJ-pyridiniumbromid mit Natriumborhydrid reduziert und ergibt die obengenannte Verbindung in 37-%iger Ausbeute. Schmelzpunkt 229-2300C nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und üimethvlsulfoxyd.
Für CooHooGlN„0 berechnet: C 69,56 % H 5,85 % N 11,U6 % Ci 9,34 %
22"22
gefunden: C 69,47 % H 5,97 % N lü,92 % Ci 9,43 % Beispiel 10
3 _[2-{4-12,2-Diphen"lacetamido J-1,2,5,6-tetrahydropyrid-yl)-äthylJ -
indol
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 wird 4-(2,2-Diphenylacetamido)-l-[2-(3-indolyl)-äthvlJ-pyridiniumbromid mit Katriumborhydrid reduziert und liefert die obige Verbindung in 83-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 197-1980C nach Umkristallisation aus Aethanol.
Für CpqHp N^O berechnet: C 79,96 % H 6,71 % N 9,65 % d dy gefunden: C 79 83 # H 6,61 % N 9,81 %
Beispiel 11 i
3_[2-(4-Benzylaminopiperid-l-yl)-äthvlJ-indol
3,45 g 3-[2-(4-Benzamido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yi)-äthvlJ-indol werden in 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 2,26 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml 1,2-Dirnethoxyäthan zugegeben und das Gemisch 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt, worauf man es abkühlen lässt. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wird durch
209820/1097
tropfenweise Zugabe von 6,8 ml Wasser unter Rühren zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, der anorganische Niederschlag gründlich mit frischem 1,2-üimethoxyäthan gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft und ergeben ein hellgelbes OeI. Nach dreitägigem Stehen wird das OeI halb-kristallin. Nach Verreiben mit Aceton erfolgt eine vollständige Kristallisation, und man erhält 650 mg der oben angegebenen Verbindung vom Schmelzpunkt 132-1340C nach Umkristallisation aus Benzol/Petroläther (Siedepunkt 80-IuO0C).
Für C H„N berechnet: C 79,24 % H 8,16 % N 12,60 % dd d gefunden: C 79,02 % H 8,06 % N 12,81 %
) Beispiel 12
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-äthvlJ-indol
3,0 g 4-Benzamido-l-[2-(3-indolyl)-äthylJ-pyridiniumbromid werden in 300 ml 91-%igem Aethanol gelöst, die 0,08 g Triethylamin enthalten, und ca. 3 g frisch hergestellter W-7 Raneynickel-Katalysator zugesetzt. Die Mischung wird in einem Autoklaven bei 28,120kg/ cm Wasserstoffdruck 4 Stunden bei 5O0C hydriert. Nach Abfiltrieren aes Katalysators wird das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Chloroform und 2n-Natronlauge geschüttelt.
w Das erhaltene unlösliche Material wird abfiltriert, getrocknet und ergibt 1,61 g Produkt, Schmelzpunkt 203-2060C. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhält man die oben erwähnte Verbindung als farblose Nadeln (1,34 g), Schmelzpunkt 208-2100C.
Für CHNO berechnet: C 76,05 % H 7,25 % N 12,10 % dd d gefunden: C 75,91 % H 7,42 % N 12,27 %
Beispiel 13
3-L2-(3-Benzamido-1-piperidyl)-äthylJ-indol
Nach dem im Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wird 3-Benzamido-l-l_2-( 3-indolvl) -äthyl J-pyridiniumbromid reduziert und
20987Π/1Π97
ergibt die obige Verbindung in 39-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt -140 C nach Umkristallisation aus wässrigem Aethanol.
Für Cp0Hp1-N^O berechnet: C 76,Ü5 % H 7,25 % N 12,10 % d" ' gefunden: C 75,99 % H 7,41 # N 11,89 %
Beispiel 14
3_[2-(4-[4-ChlorbenzamidoJ-1-piperidyl)-äthylJ-indol
2,0 g 4-(4-Chlor)-benzamido-l-i.2-(3-indolyl) -äthyl J-pyridiniumbromid werden in 300 ml 95-%igem Aethanol suspendiert, die 2 ml Triäthvlamin enthalten. Dazu gibt man 200 mg Platinoxyd und hydriert das Gemisch 5 Stunden bei 65°C bei einem Druck von
2 ' I
28,120 kg/cm . Die Lösung wird darauf filtriert und das Lösungsmittel ^ im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 2n-Natriumhydroxyd verrieben, der gebildete gummiartige Stoff in heissem Aethanol gelöst, mit Wasser verdünnt, bis die Lösung schwach trüb ist, worauf man abkühlen lässt. Es scheiden sich 414 mg rosafarbene
Nadeln ab. Diese werden zweimal aus Aethanol umkristallisiert und ergeben die obenerwähnte Verbindung, Schmelzpunkt 230-2320C.
Für CppHp ClN 0 berechnet: C 69,20 % H 6,33 % N 11,01 % Cl 9,29 % d d ό gefunden: C 69,00 % H 6,46 % N 10,83 % Cl 9,03 %
Beispiel 15 f
3 -L 2-(4-[4-Methoxybenzamido] -1-piperidyl)_-äthyl J -indol. (a") Eine Lösung von 3-[2-(4-Amino-1-pi per idyl) -äthyl J-indol,
Hydrat (1,305 g) in 20 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 750 mg Kaliumuicarbonat in 10 ml Wasser gerührt. Das Gemisch wird in einem Kisbad gekühlt und 950 mg p-Methoxybenzoylchlorid in 5 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, in Aethanol gelöst und mit äthanolischer HCl angesäuert,
209820/1097"
worauf sich das Hydrochlorid absetzt. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Aethanol und Wasser erhält man die in der Ueberschrift genannte Verbindung als Hydrochlorid, Hydrat, in 54-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 284-286°C.
HCl
Für Ορ,,Η,,.,NpCy.Hpü berechnet: C 63,95 % H 7,00% N 8,21 % Cl 9,73 % dt d gefunden. c 63>87 % H 7j06 % N 8,06 % Cl 9,83 %
Das Ausgangsmaterial für dieses Beispiel wird wie folgt hergestellt:
(b) Eine Lösung von 42 g 4-Acetamidopyridin und 61 g 3-(2-Brom-
äthyl)-indol in 400 ml absolutem Aethanol wird 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen setzen sidr 78,3 g 4-Acetamido-l- t [2-(3-indolvl)-äthylJ-pyridiniumbrornid ab, Schmelzpunkt des Aethanolats nach Kristallisation aus Aethanol als Aethanolat 202 - 2030C.
78,3 g 4-Acetamido-l-L2-(3-indolyl)-äthylJ-pyridiniumbromid werden in 120Ö ml 91-%igem Aethanol gelöst, die 24,4 g Triäthylamin enthalten, und ca. 30 g W-7 Raneynickel-Katalysator zugesetzt, üie Hydrierung erfolgt in einem Autoklaven bei 700C und bei einem
Anfangs-Wasserstoff druck von 28,12) kg/ cm während 2 Stunden.
Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand nach Eindampfen des Filtrats mit Chloroform und 2n-Natronlauge geschüttelt. Die Chloroformschicht liefert nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum 44,0 g 3-[2-(4-Acetamido-l-piperidyl)-äthylJ-indol als farblosen Feststoff, Schmelzpunkt 167-1680C nach Umkristallisation aus Aethylacetat.
43,0 g 3-[2-(4-Acetamido-l-fiperidyl)-äthylJ-indol werden in 430 ml 2n-SalzsSure gelöst und 2 1/2 Stunden unter Rückfluss er- ' hitzt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, filtriert und mit 1On-
209820/1097
Natriumhydroxyd basisch gemacht. Man erhält 36,4 g 3-[2-(4-Aniino-lpiperidyl}-äthvlJ-indol als Hydrat, Schmelzpunkt 106 - llü G nach Urnkristallisation aus Acetonitril, das 1 % V/asser enthält.
(c) In anderer Weise kann eine Lösung von 2,4 g 3-(2-ßrom-
äthyD-indol in 20 ml Acetonitril tropfenweise während einer Stunde zu einer rückfliessenden Lösung von 4-Aminopyridin in Acetonitril (25 ml) zugesetzt werden, worauf das Rückfliessen drei Stunder, fortgesetzt wird. Das gebildete 4-Amino-l-[2-(3-indolyl)-äthylj-pyridiniumbromid kann mit Wasserstoff in Gegenwart von W-7 Raneynickel zum 3-[2-(4-Amino-1-piperidyl)-äthylJ-indol reduziert werden.
In ähnlicher Weise können3-Amino-l-[2-(3-indolyl)-äthyl J-pyridiniumbromid, Schmelzpunkt 190-1920C, und 2-Amino-l-|_2-(3-indolyD-äthylJ-pyridiniumbromid, Schmelzpunkt 22b - 2300C, aus 3-Amino- oder 2-Amino-pyridin und 3-{2-Bromäthrrl)-inüol hergestellt und zu den entsprechenden 3-[2-(2- oder 3-Amino-l-piperidyl)-äthylJ-indolen reduziert werden.
Beispiel 16
3 -i.2-(4-[3-Methoxybenzamido]-l-piperidyl) -äthyl J-indol.
Eine Lösung von 1,3 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyljindol-hydrat in 25 ml Chloroform wird mit einer eiskalten Lösung von 1,38 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gerührt. Dann werden tropfenweise 950 mg m-Methoxybenzovlchlorid in 10 ml Chloroform zugesetzt, das Rühren wird 3 Stunden fortgesetzt, worauf die Schichten getrennt werden. Die wässrige Schicht wird nochmals mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformschichten werden getrocknet und irr. Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Acetonitril umkri-
BAD ORiGINAL 209820/1097 ■ —
stalliort und liefert 1,42 g der oben angegebenen Verbindung als Prismen, Schmelzpunkt 149-1500C.
Für CHNO berechnet: C 73,18 % H 7,21 % N 11,13 # gefunden: C 73,08 % H 7,33 % N 11,17 %
Beispiel 17
3-L2-(4-[2-Methoxybenzamido J-l-piperid-"-l)-äthyl j-indol
Nach dem Verfahren von Beispiel 16, aber unter Verwendung von o-^ethoxybenzoylchlorid anstelle von m-Methoxybenzoylchlorid, erhält man die in der Ueberschrift genannte Verbindung als hellgelbe Prismen in 50-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 152-154 C.
Für CHNO berechnet: C 73,18.# H 7,21 % N 11,13 % -gefunden: C 73,35 % H 7,32 % N 11,22 %
Beispiel 18
3-[2-(4-[3,4,5-Trimethoxybenzamido J-1-pi peridy1)-äthy1J-i nao1
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet aber 4-(3,4,5-Trimethoxy )-benzoylchlorid anstelle von m-Methoxybenzoylchlorid. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aethanol und Wasser erhält man feine Nadeln der oben angegeoenen Verbindung als Hydrat in 79-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 105-1080C.
Für Cp1-H.,.N,,O4.H9O berechnet: C 65,91 % H 7,30 % N 9,23 % " di d gefunden: C 65,74 % H 7,17 % N 9,38 %
Beispiel 19
3-[2-(4-Indol-3-carboxamido J-1-piperidvl)-äthylj-indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet aber Xndol-3-carbonvlchlorid anstelle von m-Methoxybenzoylchlorid. Man erhält die obengenannte Verbindung als farblose Mikrokristalle in 13-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 242-244°C nach Umkristallisation aus ■ wässrigem Aceton.
Für C Hp N 0 berechnet: C 7<i ,58 % H 6,78 % N 14,50 % gefunden: C 74,44 % H 6,88 % N 14,39 %
BAD ORiGiNAL
209820/1097
Diese Verbindung wird auch unter Verwendung von Indol-3-carbonsäure und uicyclohexylcarbodiimid (d.h. lnaol-3-carbonsäureanhydrid in situ) als Acylierungsmittel hergestellt.
Beispiel 20 3-L 2-(4-L 2,2-Diphenvlacetamido[-1-pi pe ridy1)-ät hy1 j-inaol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet jedoch Diphenvlacetylchlorid anstelle von m-MethoxybenzoylChlorid. Man erhält die in der Ueberschrift genannte Verbindung a]s farolose Plättchen in 56-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 160-162°G nach Umkristallisation aus wässrigemAethanol.
Für C90Ho1N^O berechnet: C 79,60 % H 7,14 % N 9,60 ^ dy J1 gefunden: C 79,43 % H 7,34 ^ N 9,71 %
Beispiel 21 3-[2-(4-[2-MethylbenzamidoJ-1-piperidyl)-äthylJ-indol
Das Verfahren von Beispiel 16 wird wiederholt, aber unter Verwendung von o-'i'oluylchlorid als Acylierungsmittel.. Man erhält die obengenannte Verbindung in 62-^iger Ausbeute, Schmelzpunkt 186-1890C.
Für C Hp7NqO berechnet: C 76,4 % H 7,5 % N 11,6 % gefunden: G 72,3 ΰ/α H 7,7 % N 11,9 %
Beispiel 22 3-[2-(4-L3-Methylbenzamidoj-1-piperidyl)-äthylJ-indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet jedoch m-Toluylchlorid als Acylierungsmittel, und erhält die obengenannte Verbindung in 55-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 172-1740G.
Für Cp3H27N3O berechnet: C 76,4 % H 7,5 0Jo N 11,6 % gefunden: C 72,3 % H 7,6 % N 11,6 %
Beispiel 23 3-L2-(4-[4-MethylbenzamidoJ-1-piperidyl)-äthylj-indol.
2 0 9 3 2 0 7 ι C ?■ 1
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwandet aber p-ToluylChlorid als Acylierungsmittel, und erhält die in der Ueberschrift genannte Verbindung in 55-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 20Ü-2ü2°G.
Für C H N„0 berechnet: C 76,4 % H 7,5 % N 11,6 % ^ gefunden: C 76,2 % H 7,5 % N 11,4 %
Beispiel 24
3_[2-(4-[2-Furylcarboxamido J-l-piperidyl)-äthylJ-indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet jedoch Furan-2-carbonylchlorid als Acylierungsmittel, und erhält άχβ obige Verbindung, Schmelzpunkt 146-1480C, in einiger Ausbeute.
Für C HOC(N 0 berechnet: C 71,2 ^ H 6,9 % N 12,45 % dU dö d gefunden: C 71,Ü % H 6,95% N 12,4 %
Beispiel 25
3_[2-(4-[2-Chlorbenzamidoj-l-piperidyl)-äthylJ-indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung von o-Chlorbenzoylchlorid als Acylierungsmittel, und erhält die obige Verbindung in 39~%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 163-1640G.
Für C9 Hp GIN' O berechnet: C 69,2 % H 6,3 ^ N 11,0 % dd gefunden: C 69,0 % H 6,2 % N 11,0 %
Beispiel 26
3-[2-(4-[3,4-MethylendioxybenzamidoJ-l-piperidyl)-äthylJ-indol
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 16, verwendet aber 3 ,4-DioxymethylenbenzoylChlorid als Acylierungsraittel, und erhält die obige Verbindung in 58-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 189
Für C_Ho,N„0. berechnet: C 70,6 % H 6,4 # N 10,7 % do <-> d d gefunden: C 70,4 % H 6,55% N 10,8 %
EAD QFHGlUAL
209820/1097 ~ ~~
Beispiel 27
3-[ 2-( 4 -[ 2-Carboxybenzarnido J-1-piperidyl) -äthyl j-inciol
2,0 g 3-i 2-(/5-A:nino-l-piperidyl)-äthyl j-indol in ICu rr.l Chloroform werden bei Zimmertemperatur gerührt, während 1,14 g :Jht'nalsäureanhydrid in Portionen zugesetzt werdenden zweistündigem Rühren wird der Niederschlag gesammelt, aus Aethar.oi/Wasser umkristallisiert und liefert 1,96 g der oben angegebenen Verbindung als Hydrat, Schmelzpunkt 16"3-17O0C.
Für C t'K" 0 Hpü berechnet: C 67,46 % H 6,64 % K lü,26 % da άϊ ö ό d gefunden: C 67,36 % H 7,06 <yo N 1Ü,2Ü %
Beispiel 28 ■ 3-[2-(4-[3 -"i'ri f luorme thylbenzamido J -1 -pi pe ridy 1) -äthyl j -indo I
Nach dem Verfahren von Beispiel 16, jedoch unter irsatz von m-Methoxybenzovlchlorid durch m-Trifluormethyloenzoylfluorid erhält man die in der Ueberschrift genannte Verbindung in 56-^oiger Ausbeute, Schnelzpunkt 186-1880G.
Für C „Hp.F,N* 0 berechnet: C 66,5 % H 5,8 % N iü,l <p
gefunüen: C 66,4 % H 6,ü % N 10,1 %
Beispiel 29
3-[2-(4-[4-?henylbenzamido J-1-piperidyl )-PthylJ-indol-
Man arbeitet nach dem Verfahren von Seispiel 16,. ersetzt aber das m-Methoxybenzoylchlorid durch p-Phenvlbenzoylchlorid und erhält die obige Verbindung als Monohydrat in 44-7oiger Ausbeute, Schmelzpunkt 271-2720G.
Für C HpqN' 0 berechnet: C 78,6 % H 6,95 % K 9,8 > ^ ^ gefunden: C 78,9 % H 6,95 % N 10,If0
Beispiel 30
3-[2-(4-[4-Phenvlacetamido]-l-piperidyl)-äthylj-indol.
209820 η 097
Man arbeitet, nach dem Verfahren von Beispiel IG, verwendet jedoch anstelle von m-Methoxybenzovlchlorid das Phenv!acetylchlorid und erhält die obengenannte Verbindung in 58-'/biger Ausbeute, Schmelzpunkt 165-168°C.
Für C <iP7N^O berechnet: C 76,4 % H 7,5 % N 11,65 % " gefunden: C 76,3 % H 7,7 % N 11,7 %
Beispiel 31
3-[2-(4-3enzamido-l-piperidyl)-äthylj-2-methylindol. (a) 2,38 g 3-(2-Bromäthvl)-2-methvlindol in 25 ml Aethanol
werden 6 1/2 Stunden mit 1,36 g 4-Acetamidopyridin unter Rückfluss fc erhitzt. Das 4-Acetamido-l-L2-(2-methylindol-3-yl)-äthylj-pyridiniumbrornid vom Schmelzpunkt 205-2070C setzt sich nach Abkühlen ab.
(ca. lOCü inl) 14,4 g dieses quaternären Bromids werden in 95-%igern Aethanol/ der 15 ml Triäthylamin und ungefähr 10 g W-7-Raneynickel enthält, suspendiert und 4 Stunden bei28,l?0kg/cm und 75°C hydriert. Nach Filtrieren vom Katalysator, Eindampfen des Filtrats und Verreiben mit 2n-Natronlauge (100 ml) erhält man 3-[2-(4-Acetamido-l-piperidyl)-äthylj-2-methylindol (10,2 g, 76 %),Schmelzpunkt 83-85°C.
8,57 g der Acetamido-Veroindung werden in 200 ml 2n-HCl P 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung stark basisch gemacht, in Chloroform extrahiert, mit Holzkohle erhitzt, filtriert und eingedampft. Man erhalt 7,02 g 3-[_2-{ 4-Amino-1-piperidyl)-äthvlj-2-methylindol als braunen Schaum (95 %),
[O) 1,3 g des braunen Schaumes werden in 20 ml Chloroform mit
1,38 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gerührt und eisgekühlt,während 703 mg Benzoylchlorid in 15 ml Chloroform langsam tropfenweise zugesetzt werden. Man setzt das Rühren zwei Stunden fort, trennt dann die
BAD /09820/1097
wässrige Phase ab und extrahiert nochmals mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet, mit Holzkohle behandelt und eingedampft. Der erhaltene Schaum wird nach Verreiben mit Aether fest und ergibt 1,21 g 3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-r-thylj 2-methylindol als gelbe Mikrokristalle (67 %). Diese werden aus wässrigem Aethanol als Nadeln, umkristallisiert, Schmelzpunkt 2C9-2110C.
'Für C^H97N 0 berechnet: C 76.42 % H 7,53 % N 11,63 % ^ ^' gefunden: C 76,26 % H 7,71 % N 11,63 %
Beispiel 32
3-[2-(4-[4-MethoxybenzamidoJ-l-piperidvl)-äthylj-2-methylindol.
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 31(b), verwendet jedoch ρ-MethoxybenzovlChlorid anstelle von ßenzoylchlorid und erhält die obengenannte Verbindung als Prismen des Monohydrats, die aus Aethanol umkristallisiert wird (55-$>ige Ausbeute), Schmelzpunkt 110-1140C.
Für C94H9 N 0 .H 0 berechnet: C 70,39 % H 7,63 % K 10,26 % ά ^ d d gefunden: C 70,52 % H 7,81 % Il 10,04 %
Beispiel 33
3-[2-(4-[4-Chlorbenzamido]-1-piperidyl)-äthylJ-2-methylindol. Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 31(b), verwendet jedoch p-ChlorbenzoylChlorid anstelle von Benzoylchlorici und erhält die in der Ueberschrift angegebene Verbindung als Kyarochlorid in 34-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 243-245°C nach Umkristallisation aus Aethanol/Aether.
Für Cp3H2fiClN30.HCl berechnet: C 63,89'56 H 6,30 % Cl 6,40 %
gefunden: C 63,80 & H 6,38 % Cl 16,25%
209820/10S?
1770A60
riei spiel 34
3-[2-( 4-Benzamido-l-piperidyl) -äthyl]-l-methylindol.
(a) 13,05 g 3-[ 2-(4-amino-l-piperidvl)-äthylJ-indol weraen portionsweise zu Nai,riumamid in flüssigem Anrnoniak (aus 2,5 g Natrium und etwa 50ü ml Ammoniak) zugegeben. Nach einstUndigem Rühren werden 7,8 g Methyljodid in 10ü ml trockenem Aether tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt, Dis das Ammoniak verdampft ist. Darauf gibt man 10ü ml Wasser tropfenweise zum Rückstand. Der erhaltene Feststoff wird gesammelt und aus Acetonitril, das 1 % Wasser enthält, umkristallisiert. Man erhält 10,16 g 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-äthyl. 1-methylindol als Hydrat, Schmelzpunkt 102-1040C.
(b) Ein Gemisch von 2,0 g dieses Amins in 40 ml Chloroform und 2,0 g Kaliumcarbonat in 20 ml V/asser wird kräftig gerührt und eisgekühlt, während 1,15 g Benzoylchlorid in 10 ml Chloroform langsam tropfenweise zugegeben werden. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt, dann die wässrige Schicht abgetrennt und nochmals mit Chloroform zweimal extrahiert. Die vereinigten Chloroformschichten werden über MgSO. getrocknet und eingedampft. Sie ergeben 2,67 g eines farblosen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus wässrigem Aethanol erhält man die obengenannte Verbindung als farblose Nadeln (1,60 g), Schmelzpunkt 178-179°C.
Für CHNO berechnet: C 75,42 % H 7,53 ^ N 11,63 % άύ d ö gefunden: C 76,39 % H 7,64 % N 11,48 %
Beispiel 35
3-L 2-(4{4-ChlorbenzamidoJ-l-piperidyl)-äthylJ-1-methylindol.
209820/1097
Man arbeitet nach dom Verfahren von Beispiel 34(b), eröetzt jedoch das Benzoylchlorld durch p-Ghlorbenzoylchlorid, una erhält die obige Veroindung in 71-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 2J.2-214 G.
Für C0^Hp CIN 0 berechnet: G 69,8 % H 6,6 % K Iu1S ?s *" gefunden: C 69,8 % H 6,8 % K lü,5 £
Beispiel 36
3-[2-(4- [4-Methy1 benzamido J -1 -pipe ridyl} -ä thy I j -I -methyl ir.do 1.
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 34(bj, ersetzt abor das BenzovlChlorid durch p-Toluylchlorid und erhält aie in der Uoberschrift genannte Verbindung in 7i-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 193-199°C.
Für G0 HpqSqO berechnet: C 75,8 % H 7,8 $ K 11,2 % gefunden: C 76,6 ?S H 7,9 °P N 11,2 )b
Beispiel 37
3-L2-( 4-[4-r4eth oxy benzamido j-1-pipe ridyl) -äthyl j-1-raethylinaol
Man arbeitet nach den Angaben von 34(b), verwendet jeaoch anstelle des Benzovlchlorids das p-Methoxybenzoy!chloria una erhalt die oben angegebene Verbindung in 73,5^>iger Ausbeute, Schmelzpunkt 198-199°C.
Für Go.HoqN„0 berechnet: C 73,6 % H 7,5 fi> K 10,4 fr d* dy d gefunden: G 73,6 % H 7,6 % K 10,5 fr
Beispiel 38
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyi)-athylj-l-benzylinaoi. ia) 2,61 g 3-[2-( 4-Amino-l-piperidyi) -äthyl j-inciol were en
zu Na:.riumaraid in flüssigem Ammoniak zugegeben, die aus 5C^ ir.g I.atriuj und ca. 100 ml flüssigem Ammoniak hergestellt werden sind, »lach einer halben Stunde werden 1,39 g Benzvlchlorid in 2 0 ml Aether tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wird fortgesetzt, bis das Ammoniak ver-
209820/1097
dampft ist. Das gebildete 1-Bcnzyldorivat wird durch Extrahieren mit Chloroform als ein braunes OeI (2,95 g) abgetrennt.
(b) 2,56 g des rohen Derivats in 40 ml ChIoro form werden mit
2,1 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser gerührt und tropfenweise mit 1,17 g Benzotrichlorid in 10 ml Chloroform behandelt. Die wässrige Schicht wird nochmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingedampft und ergeben 3,44 g eines braunen Feststoffs. Nach Umkristallisation aus wässrigem Aethanol erhält man die in der Ueberschrift genannte Verbindung als 1,52 g farblose Mikrokristalle, Schmelzpunkt 152-153°C.
Für-C H11JO Gerechnet: C 79,6ü ft H 7,14 % N 9,6ü '/<, d ° gefunden: C 79,8ü # H 7,21 % N 9,76'%
Beispiel 39
3-L 2-(4-L4-Chlorbenzamido j-1-piperidyl)-äthvlj-1-benzyiindol.
!•lan arbeitet nach den Angaben von beispiel 38(b), ersetzt aber aas Benzoylchloric durch p-Chlorbenzovlchlorid und erhält die obige Verbindung in 57-^iger Ausbeute, Schmelzpunkt 193-194 C.
Für C qH rCl HJj berechnet: C 73,8 % H 6,4 % N 8,9 % ά ÖL' ö gefunden: C 73,7 % H 6,3 % N 8,8 %
beispiel 4ü
3-j_2-( 4-[4-Methoxybenzarr,ido J-1-piperidvl) -äthyl j-l-oenzylindol.
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 38(dJ, verwendet aber ansteile des BenzoylChlorids das p-Methoxybenzoylchlorid und erhält die obige Verbindung in 61-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 191-1920C.
Für C20H33N3O berechnet: C 77,U5 % H 7,1 % N 9,υ 'Jo gefunden: C 76,7 % H 7,4 ft K 8,9 %
Beispiel 41
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyi) -1-oxoäthyl j-iridol
(a) Eine Lösung von 2,38 g "Bromäthyl-3-inüolyljce ton unc. 0,94 g
4-Aminopyridin in 50 ml Aethanol wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen kristallisieren 2,62 g 4-Arnino-l-[2-(3-indolvl)-2-oxoäthylJ-pyridiniumbromid aus, Schmelzpunkt 312 - 315 G, Ausbeute 79 %. 2,48 g dieses quaternären Salzes v/erden fein gemahlen und in 30U ml 95-^igem Aethanol, die 3 ml Triethylamin und etwa 2 g
W-7 Raneynickel enthalten, suspendiert und bei 5S,24)kg/cm 5 Stunden
bei 800G hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat " eingedampft. Der Rückstand in Wasser wird stark basisch gemacht und dreimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Extrakte wird der zurückbleibende Feststoff mit wenig Chloroform verrieben und abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Aethanol/ Aether erhält man 3-[2-(4-Amino-l-piperidyl)-1-oxoäthylJ-indol als Nadeln (32 %), Schmelzpunkt 203-2050C.
(b) 2,58 g Amin werden fein gemahlen und in 100 ml Chloroform
suspendiert. Eine Lösung von 2,76 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser wird zugegeben und das Gemisch gerührt und eisgekühlt, während 1,41 g Benzoylchlorid in 20 ml Chloroform tropfenweise zugesetzt werden. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Er ergibt die obengenannte Verbindung als farblose Mikrokristalle {3,28 g, 91 %), Schmelzpunkt 204-2Ü6°C.
Für CppHp^N^Op berechnet: C 73,1Ü # H 6,41 % N 11,63 % gefunden: C 72,94 % H 6,47 % N 11,48 %
42
3-[2-(4 -[^-Chlorbenzamidoj-l-piperidyl )-l-oxoäthyl j-indol.
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 41(d), ersetzt jedoch das Biinzo"lchloria durch p-Chlorbenzovlchlorid und erhält die obige Verbindung in 83-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 231-233 C.
Für C H90Cl N„0 berechnet: C 56,7 ^ H 5,6 % N Iu,6 fo
gefunden: C 66,Ί % H 5,7 % N 10,6 %
Beispiel 43
3-[2-(4-[4-MethoxybenzarcidoJ-I-piperidvl)-l-oxoäthylJ-indol.
Man arbeitet nach den Angaben von Beispiel 41(b) , ersetzt aber das Benzoylchlorid durch p-Methoxybenzoylchlorid und erhält die in der Ueberschrift genannte Verbindung in 74-%iger Ausbeute, Schmelzpunkt 227-2290C.
Für C9-H91-N" 0„ berechnet: C 70,6 % H 6,4 % N 10,7 % ^ ^ J gefunden: C 70,4 % H 6,4 % N 10,9 %
Beispiel 44
3-[2-(4-Benzamido-l-piperidyl)-äthylJ-5-methoxy-2-methylindol.
(a) 50 g 5-Methoxy-2-methylindol-3-essigsäure in 400 ml Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer gerührten Suspension
W von 50 g Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Darauf werden 150 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, das anorganische Material abfiltriert und gut durch Suspendieren in Aether gewaschen. Nach Eindampfen des vereinigten Filtrats und Waschen erhält man 45,3 g 3-(2-Hydroxy)-äthyl-5-methoxy-2-methylindol als kristallinen Feststoff (96,7 %}, Schmelzpunkt 98-1010C.
(b) 45,3 g des vorstehend genannten Alkohols werden so schnell . wie möglich zu 450 ml siedender 48-%iger Bromwasserstoffsäure zuge-
209820/1097
geben, iilne Minute spätrer wird die Lösung auf l'ky Eis ^agooCiir. una mit Aether -'Xtruhicrt. Die Extrakte worden ;',W'ii.:nai mit, gesättigt'.; Natriumüicarbonatlösung gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet \ιπ<Ί eingedampft. Sie ergeben 5b, 3 g 3-( 2-Brom)-<:Jthyl-o-.r.öthoxy-2-methylindol als ein Gel. Dieses OeI wird in 225 ml Acetonitril gelöst una eine Lösung von 23,4 g 4-Acetamiaopyriuin in 12C ml warmem ; um eine Lösung zu bewirken) Acetonitril zugesetzt. Kacri drei Stunden oei Zimmertemperatur wird das Kristalline Proaukt in drei Fraktionen gesammelt und liefert 58,7 g (81,7 %) 4-Acetar.iao-l-[ 2- (5 -methoxy-2-me tn ν 1 inaol-3 -vl} -äthyi J-pyridiniurnbromid , M
Schmelzpunkt 258-2590G nach Umkristallisation aus Aethanol.
(c) 13,54 g des Pyridiniumbr^mids werden in 6C0 ml Methanol
gelöst und 27 g NatriumDorhydrid portionsv/eise unter Rühren una iiskühlen zugegeben. Das Rühren wird 2 Stunden fortgesetzt, während welcher Zeit sich das Gemisch auf Zimmertemperatur erwrlrmt. Dann wird das Methanol im Vakuum abdestiliiert una V.'asser zum Rückstand zugegeben. Die extraktion mit Chloroform und das Verdampfen cer getrockneten Extrakte ergibt einen braunen Schaum, der in Acetonitril ■ gelöst vrird. Aether wird zugegeben, der erhaltene Niederschlag abfiltriert una verworfen. Dies wird zweimal wiederholt, dann v.lrd das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Acetonitril kristallisiert. Man ernäit 6,27 g (57 c/0) 3-l 2-t 4-Äcetarniao-1,2, 5 ,6-tetrahyaropyrid-l-yl}-äthvlJ-5-methoxy-2-methylindol als farblose Nadein, Schmelzpunkt 17o-178°C.
(d) 4,66 g des vorstehend erhaltenen Tetrahydropyri^ins in
5C ml 5O-5iiger wässriger Essigsäure werden 18 Stunden bei 3,115 kg/cm"
BAD ORIGINAL 209820/1097
umi bei 5<J· G in Gegenwart von 5f\.j mg Platinoxyd hydriert. I.'a eh Abfiltrieren ues Katalysators und Eindampfen des Fi. it rats irr, Vakuum wira der Rückstand in V/asser go löst und mit Kaliumcarbonat basisch gemacht. Nach Extraktion mit Chloroi'orm una Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man einen Schaum, der auf basischer V/oolra-Tonerde chroma to graph iert wird, wobei als Eluierungsmittei Chloroform verwendet wird. Das Produkt wird aus zwei 50 ml-Fraktionen erhalten und aus Aethvlacetat umkristallisiert. Es fallen 3,27 g (YC %) 3-[2-(, 4-Acetanido-l-piperidyl)-äthyl J-5-methoxy-2-raethylin<.:ol als
»farblose Prismen an, Schmelzpunkt 193-195°C.
(e) 2,124 g dieser Acetamidoverbindung werden nann gernäss
der Arbeitsweise von Beispiel 15(b) hydrolysiert und liefern 3-[2-(4-Amino-1-piperiuyl)-äthylj-5-methoxy-2-methylindol als ein Gel, das nach Stehenlassen kristallisiert (2,26 g). Dieses Amin wird in 40 ml Chloroform gelöst und nach der Arbeitsweise von Beispiel Ip benzoyliert. Es ergibt die in der UeDerschrift genannte Verbindung als 1,49 g farblose Prismen aus Aethvlacetat, Schmelzpunkt 180-löi°C.
Für C ,K?qN?Cp berechnet: C 73,62 % K 7,47 % X 10,73 % d r gefunden: C 73,24 % H 7,50 % K 11,10 %
/09820/1097

Claims (1)

  1. - «ar -
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
    A N \
    NHCZR,
    R,
    worin
    NHCZR,
    einem Ringsystem der Formel
    oder
    NHCOR,
    Ri
    NHCOR1
    Ri
    (Ha)
    (lib)
    2098?n/ 1097
    oder
    'NHCZH5
    (HO
    entspricht und worin
    H. Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aroylgruppe; R2 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
    oder eine Arylgruppe;
    R_ Wasserstoff, Halogen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; R1, Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
    Kohlenstoffatomen;
    R~ eine Aryl- oder Heteroarylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe, eine Aralkyl- oder Aralkyloxygruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Diarylalkylgruppe, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoff a tome aufweist; X ein Anion; A eine niedere Alkylengruppe oder ein Mono- oder Diketoalkylen-
    radlkal mit bis zu k Kohlenstoffatomen; und Z eine Oxogruppe bedeuten, unter der Voraussetzung dnc ElHaehgtinkMng)» dass Z in der Formel (lic) auch zwei liassürstoffatome bedeuten kann, wenn A einer niederen Alkylent;ri.ppt
    und Rc einer Arylgruppe entsprechen,
    209820/1097
    und von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, soweit sie ein Ringsystem der Formeln (lib) oder (lic) enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) eine Verbindung der Formel
    H.
    (III)
    worin Y ein Halogenatom oder ein entsprechendes Radikal bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
    oder
    oder
    Ri
    NHCOR,
    CZR.
    (IVa)
    (IVb)
    (IVc)
    umsetzt, dass man
    b) eine Verbindung der Formel
    209820/1Π97
    BAD
    R,
    NH,
    R,
    einem Ringsystem der Formel
    NH,
    R,
    (J
    NH,
    R,
    NH,
    (VIIa)
    (VIIb)
    (VIIc)
    209820/1097
    H4
    entspricht, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel
    R5COOH
    beispielsweise einem Halogenid oder Anhydrid, acyliert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung anschliessend reduziert; dass man
    c) eine Verbindung der Formel (I), bei der sich das Ringsystem der Formel
    NHCZR.
    auf einer höheren Oxydationsstufe als bei der gewünschten Verbindung befindet, selektiv reduziert, dass man
    d) eine Verbindung der Formel
    NHCZR1
    (X)
    der Indolsynthese nach Fischer unterwirft, wobei die gestrichelte Linie bedeutet, dass eine Doppelblndung an dieser Stelle günstig ist; oder dass man
    e)in eine Verbindung der Formel (I), bei der R, Wasserstoff be deutet, eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aroylgruppe einführt und dass man die erhaltenen Verbindungen der
    209820/1097
    Hl
    gegebenenfalls
    Formel (I)/in ihre nicht-toxischen Salze Überführt.
    2. Neue, pharmazeutisch wirksame Indolverblndungen der Formel
    HCZR.
    worin
    NHCZR.
    R1, R-, R~, Rj,, Rc, A und Z die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.
    3. 4-Benzamldo-l-i/2-(3-indolyl)Äthy<i7pyridinium-bromld.
    5. 4-Benzy loxy carbonylaiBino-1-,/2- (3-indolyl) äthy l/py r id iniumbromld.
    6. i+-(4-Chlor)
    7. 4- (2,2-Diphenylacetamido) -1-/2- (3-indolyl )äthy.l7pyrldinlumbromid < 8, 3-/2-(1*-Benzamido-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)äthyl7indol.
    209820/1097
    1770A60
    9. 3-/2-(BenZamldo-l,2f5,6-tetrahydropyrid-l-yl)äthyl7lndol.
    10. 3-/2-(4-BenZyloxycarbonylamino-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyl7indo1·
    11. 3-/2-(4-Z5-Chlorbenzamido7-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyl7indol.
    12. 3_/2-(^-Z2f2-Diphenylacetaniido7-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl)-äthyl7lndol.
    13. 3-/2-(^-Benzylamlnopiperid-l-yl)äthyl7indol. 1^. 3-/2"-(^-Benzamido-l-piperidyl)äthyl7indol.
    15. 3-/2-(3-Benzamldo-l-piperidyl)äthyi7indol.
    16. 3-/2-(^-Z5-Chlorbenzamido7-l-piperidyl)äthyl7indol.
    17. 3-/2-(^-Z5-Methoxybenzamido7-l-piperldyl)äthyl7i"dol.
    18. 3-/2-(^-Z3-Methoxybenzamido7-l-piperidyl)äthyl7indol.
    19. 3-/2- (^-^-Methoxybenzamid^-I-Piperidyl) äthyl7indol.
    20. 3_/2-(^-(3,^,5-TrImethoxybenzamido7-l-piperidyl)äthyl7indol.
    21. 3-/2-(^-Zindol-3-carboxamido7-l-piperldyl)äthyl7indol.
    209820/1097
    22. 3-/2-('^ i2,2-Diphenyiacetamido)-l-piperidyl)äthyl/indol 3« ?-Z2-(^-/I~Methylbenzamldo7-l-piperidyl)äthyl7lndol.
    5. ;-£2- {4-/U»Methylbenza.:ido7-l-piperidyl) äthyl7indol
    29, y /£"(t»/Z- GarboxybenzaBidoJ-l-plperldyDäthylJindol.
    30., ;.! ^2«(/-/>Trifluormethylbenzamldo7-l-plperidyl)äthyi7indol.
    33. 3-^2- (^"-Bengamldo-l-piperidyl) äthyl7-2-methyl indol.
    3**·. 3-Z2-(^~Zi-Methoxybenzamldo7-l-plperldyl)äthyl7-2-methylindol,
    35. 3-Z2-(^-Z5-Chlorbenzamido7-l-piperldyl)äthyi7-2-methylindol.
    209820/1097
    36. 3-Z2-(^-Benzamido-l-plperidyl)äthyl7-l-methylindol.
    39. 3-/Ί- (**-/£-Methoxybenzamido7-l-plperlayl) äthyl7-l-äaethylindol.
    40. 3-/3-(4-Benzamido-l-piperidyl}äthyl7»l»berisylini3ol.
    , 3-/'2-(4-/'5-Chlorberizamido7-l-plperidyl)äthyl7-l-benzylindols
    · 3-/2-(^~Benzamido-l-plperidyl)-1-oxoäthyl7indöl, . 3-Z2-(4-Chlorbenzamido7-l-piperldyl)-l-oxoäthyl7indol.
    · 3-/2-(4-/5-Methoxybenzamido7-l-piperidyl)-l-oxoätbyljindol.
    . 3-/2>-(4-Benzamido-l-piperidyl)ötbyl7-5-methoxy-2-methylindol.
    209820/1097
DE1770460A 1963-10-17 1968-05-20 In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte bleiverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1770460C3 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US317072A US3238215A (en) 1963-10-17 1963-10-17 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
GB00096/68A GB1218570A (en) 1963-10-17 1967-05-24 Indoles
GB2425667 1967-05-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1770460A1 true DE1770460A1 (de) 1972-05-10
DE1770460B2 DE1770460B2 (de) 1978-07-13
DE1770460C3 DE1770460C3 (de) 1979-03-22

Family

ID=27256462

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1770460A Expired DE1770460C3 (de) 1963-10-17 1968-05-20 In 3-Stellung durch einen heterocyclisch substituierten Alkyl- oder Acylrest substituierte bleiverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (10)

Country Link
US (2) US3238215A (de)
BE (1) BE715545A (de)
CH (5) CH528525A (de)
DE (1) DE1770460C3 (de)
FR (2) FR1582086A (de)
GB (1) GB1218570A (de)
IE (1) IE32083B1 (de)
IN (1) IN115974B (de)
MY (1) MY7100196A (de)
NL (1) NL161359C (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2505500A1 (de) * 1974-02-18 1975-08-21 Wyeth John & Brother Ltd Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
BE665245A (de) * 1964-06-11
US3412097A (en) * 1964-09-07 1968-11-19 Koninklijke Pharma Fab Nv Indole derivatives
US3462440A (en) * 1965-12-03 1969-08-19 American Home Prod 1,4-bis(2-indol-3-ylethyl)piperidines
US3984437A (en) * 1969-09-03 1976-10-05 Mitsubishi Chemical Industries Ltd. Basic dyestuff
DE2110537C3 (de) * 1970-03-07 1978-06-15 Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa, Krakau (Polen) N-Pyridyl-brenzschleimsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4028365A (en) * 1970-09-03 1977-06-07 John Wyeth & Brother Limited Benz[g]indolyl compounds
US4160862A (en) * 1972-06-12 1979-07-10 Sterling Drug Inc. 1-Acyl-3-(amino-lower-alkyl)indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
US4061758A (en) * 1972-06-30 1977-12-06 John Wyeth & Brother Limited Treating hypertension and central nervous system abnormalities
US4024147A (en) * 1972-06-30 1977-05-17 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
US3869463A (en) * 1973-01-17 1975-03-04 Wyeth John & Brother Ltd N-phenyl derivatives of alkanoylamido piperidines
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
GB1413708A (en) * 1973-06-19 1975-11-12 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivative
US4061641A (en) * 1973-10-10 1977-12-06 John Wyeth & Brother Limited Ureidopiperidino-ketoalkyl indoles
US4177279A (en) * 1973-10-10 1979-12-04 John Wyeth & Brother Ltd. 1-[(3-Indolyl)-alkyl]-piperidyl ureas and hypotensive compositions
US3936464A (en) * 1974-10-25 1976-02-03 American Cyanamid Company 1-Acyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperidinyl)ethyl]indolines
US4026938A (en) * 1974-12-27 1977-05-31 Sterling Drug Inc. 1-Phenyl-3-azacarbocyclic-ureas
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
GB1498884A (en) * 1975-04-15 1978-01-25 Wyeth John & Brother Ltd Aminoacetamide-pyridyl-tetrahydropyridyl and-piperidyl derivatives
US4147786A (en) * 1976-02-02 1979-04-03 Ciba-Geigy Corporation 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines
US4163789A (en) * 1976-02-17 1979-08-07 Anphar, S.A. Anti-psychotic (cycloalkenylalkylpiperidino) benzamides
GB1542137A (en) * 1976-03-12 1979-03-14 Wyeth John & Brother Ltd Process for preparing 3(piperidinoalkyl)indoles
GB1581620A (en) * 1977-02-23 1980-12-17 Sekisui Chemical Co Ltd Gas combustion system
DE2961867D1 (en) * 1978-06-24 1982-03-04 Merck Patent Gmbh Indolylalkyl amines, pharmaceutical preparations containing them and process for their manufacture
US4242347A (en) * 1979-06-18 1980-12-30 Ciba-Geigy Corporation Hypotensive indolylalkylpiperidyl guanidines and isoureas
US4428954A (en) 1980-11-01 1984-01-31 John Wyeth And Brother Limited Method for treatment of cerebrovascular disorders
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
FR2530632A1 (fr) * 1982-07-26 1984-01-27 Bouchara Emile Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
DE3301758A1 (de) * 1983-01-20 1984-07-26 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Indolderivate
JPS6084281A (ja) * 1983-09-14 1985-05-13 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド類
JPS60123485A (ja) * 1983-12-08 1985-07-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd インド−ル−３−カルボキサミド誘導体
JPS60142981A (ja) * 1983-12-28 1985-07-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３−インド−ルカルボキサミド誘導体
GB8406089D0 (en) * 1984-03-08 1984-04-11 Wyeth John & Brother Ltd Treatment/prevention of atherosclerotic disorders &c
US4569933A (en) * 1984-04-13 1986-02-11 Cornu Pierre Jean Antihypertensive substituted derivatives of 2,5-diamino 1,4-diazole
PH23498A (en) * 1984-08-06 1989-08-16 Sterling Drug Inc 3-carbonyl-1-aminoalkyl-1h-indoles,composition and use thereof
GB8422924D0 (en) * 1984-09-11 1984-10-17 Wyeth John & Brother Ltd Prevention of hypertension
EP0187122A3 (de) * 1985-01-03 1987-12-16 Ciba-Geigy Ag 1,3,4-Trisubstituierte Azacycloalkane bzw. Azacycloalkene
EP0187619A3 (de) * 1985-01-03 1987-08-26 Ciba-Geigy Ag 1,3-disubstituierte Tetrahydropyridine
GB8531665D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
GB8531666D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
US4757079A (en) * 1986-06-24 1988-07-12 Dynamac Corporaton Anti-hypertensive piperidine compounds
US5004812A (en) * 1987-06-26 1991-04-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Direct positive dimethine cyanine dyes containing 1-aryl-2-heteroaryl indole nucleus
GB8903036D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL101243A (en) * 1991-03-20 1999-12-22 Merck & Co Inc Pharmaceutical preparations for the treatment of benign prostatic hyperplasia containing steroid history
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
EP0775131A2 (de) * 1994-08-03 1997-05-28 ASTA Medica Aktiengesellschaft Indol-, indazol-, pyridopyrrol- und pyridopyrazol-derivate mit antiasthmatischer, antiallergischer, entzündungshemmender und immunmodulierender wirkung
TR200003130T2 (tr) 1998-04-28 2001-01-22 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Yeni hidroksiindoller, bunların fosfodiesteraz 4 inhibitörleri olarak kullanımları ve hazırlanmaları için işlemler
KR100639543B1 (ko) 1998-09-30 2006-10-31 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 방광 배출력 개선제
US20020065286A1 (en) * 2000-08-21 2002-05-30 Davies Michael John Treatment of wounds
US20020091129A1 (en) * 2000-11-20 2002-07-11 Mitradev Boolell Treatment of premature ejaculation
GB0130219D0 (en) * 2001-12-18 2002-02-06 Pfizer Ltd Compounds for the treatment of sexual dysfunction
US20030229001A1 (en) * 2002-01-31 2003-12-11 Pfizer Inc. Treatment of male sexual dysfunction
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) * 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
PA8597401A1 (es) * 2003-03-14 2005-05-24 Pfizer Derivados del acido 3-(1-[3-(1,3-benzotiazol-6-il) propilcarbamoil] cicloalquil) propanoico como inhibidores de nep
US20040220186A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-04 Pfizer Inc. PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease
CA2526730A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US20050065158A1 (en) * 2003-07-16 2005-03-24 Pfizer Inc. Treatment of sexual dysfunction
US7291640B2 (en) * 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US20050267096A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Pfizer Inc New indazole and indolone derivatives and their use pharmaceuticals
US20050288270A1 (en) * 2004-05-27 2005-12-29 Pfizer Inc New aminopyridine derivatives and their use as pharmaceuticals
US20060063803A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Pfizer Inc 4-Amino substituted-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compounds
ES2313626T3 (es) * 2005-03-21 2009-03-01 Pfizer Limited Derivados de triazol sustituidos como antagonistas de oxitocina.
EP1863484A1 (de) * 2005-03-21 2007-12-12 Pfizer Limited Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten
CA2618103A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-15 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
US8809382B2 (en) 2009-05-04 2014-08-19 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ETE receptor antagonist compounds
JP2016516804A (ja) 2013-04-17 2016-06-09 ファイザー・インク 心血管疾患を治療するためのｎ−ピペリジン−３−イルベンズアミド誘導体
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
SG11201908351TA (en) * 2017-03-10 2019-10-30 Edmond J Lavoie Indole derivatives as efflux pump inhibitors
EP3911648A4 (de) 2019-01-18 2022-10-26 Astrazeneca AB Pcsk9-inhibitoren und verfahren zur verwendung davon

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2701797A (en) * 1955-02-08 - indolylmethyl
US2708197A (en) * 1952-05-24 1955-05-10 Upjohn Co Preparation of (hydroxy-3-indole)-alkylamines
US3014043A (en) * 1957-02-08 1961-12-19 Merck & Co Inc Serotonin antagonists
US3075986A (en) * 1958-01-09 1963-01-29 Rhone Poulenc Sa (1-piperdidylalkyl) derivatives of 3-indole
US3155668A (en) * 1960-04-11 1964-11-03 Sterling Drug Inc 1-[3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl]-tertiary amines and intermediates therefor
US3183235A (en) * 1961-06-27 1965-05-11 Sterling Drug Inc 1-[3-, 2-, and 1-indolyl-lower-alkanoyl] piperidines
US3198807A (en) * 1961-07-25 1965-08-03 Substitutes carboxamide indoles and indolines
US3238215A (en) * 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
US3462440A (en) * 1965-12-03 1969-08-19 American Home Prod 1,4-bis(2-indol-3-ylethyl)piperidines

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2505500A1 (de) * 1974-02-18 1975-08-21 Wyeth John & Brother Ltd Piperidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
GB1218570A (en) 1971-01-06
CH551428A (de) 1974-07-15
US3238215A (en) 1966-03-01
CH528525A (de) 1972-09-30
DE1770460C3 (de) 1979-03-22
DE1770460B2 (de) 1978-07-13
NL161359C (nl) 1980-02-15
NL161359B (nl) 1979-09-17
NL6807187A (de) 1968-11-25
IE32083L (en) 1968-11-24
CH540916A (de) 1973-10-15
IN115974B (de) 1975-08-16
CH553796A (de) 1974-09-13
FR1582086A (de) 1969-09-26
MY7100196A (en) 1971-12-31
BE715545A (de) 1968-11-22
CH542221A (de) 1973-11-15
US3527761A (en) 1970-09-08
IE32083B1 (en) 1973-04-04
FR7787M (de) 1970-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1770460A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
DE2144080C2 (de) 4-Acylaminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten
DE2110445B2 (de) 1 -Benzyl-tetrahydro-2-( 1 H)py rimidone
EP0655440A2 (de) Indol derivate
DE3132882A1 (de) Neue piperazinone, ihre herstellung und verwendung
DE1620262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Spiro[4,5]decanderivaten
DE1445854A1 (de) Neue Benzomorphane und Verfahren zu deren Herstellung
WO1980000152A1 (en) 3-aminopropoxy-aryl derivates,preparation and use thereof
CH648553A5 (de) Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben.
DE2403138A1 (de) Benzylaminderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2329430A1 (de) 1-acyl-3-(amino-niedrig-alkyl)-indole
DE2609289A1 (de) Verfahren zur herstellung von neuen indolylalkylpiperidinen
DE2905876A1 (de) Neue piperidinopropylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2165276A1 (de) 8-Benzofurylmethyl-l,3,8-triazaspiro (4,5) dekane
DE2254298A1 (de) Neue (heteroarylmethyl)-normorphine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel
DE2127352A1 (de) Tetrahydrocarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2038482A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE3029980A1 (de) Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2263682A1 (de) Tricyclische verbindungen
DE2433308A1 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen
DE60201440T2 (de) Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes für die behandlung von depression
EP0017727A1 (de) Polysubstituierte Diazatricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0025501B1 (de) Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695193A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten
DE2300018A1 (de) Basisch substituierte benzimidazolabkoemmlinge

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. DR.JUR. DR.RER.NAT. MARX, L., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN