DE60201440T2

DE60201440T2 - Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes für die behandlung von depression

Info

Publication number: DE60201440T2
Application number: DE60201440T
Authority: DE
Inventors: Matthew Adam GILBERT
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2006-02-23
Anticipated expiration: 2022-05-21
Also published as: ES2227468T3; US6632824B2; ATE277924T1; DE60201440D1; DK1390364T3; CN100408575C; EP1390364A1; JP2004533459A; AR035898A1; CA2446532A1; WO2002096906A1; BR0209995A; EP1390364B1; US20030032645A1; TW589312B; MXPA03010737A; CN1509287A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octan und Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enderivate mit pharmakologischer Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verfahren zu ihrer Verwendung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, welche durch Störungen des durch Serotonin beeinflussten neurologischen Systems beeinflusst werden, wie Depression und Angst.
Hintergrund der Erfindung
Pharmazeutika, welche serotonerge Neurotransmission verstärken, sind für die Behandlung vieler psychiatrischer Störungen brauchbar, einschließlich Depression und Angststörung. Die erste Generation der nicht-selektiven Serotonin beeinflussenden Arzneien wirkte durch eine Vielfalt an physiologischen Funktionen, welche sie mit mehreren Nebenwirkungsbelastungen ausstatteten. Die kürzlicher verschriebenen Arzneien, die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) wirken hauptsächlich durch Hemmen von 5-HT, welches an den Synapsen freigesetzt wird, aktiv vom synaptischen Spalt durch einen präsynaptischen Serotonin-Transportträger (5-HT-T) entfernt zu werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse an Molekülen, welche die Fähigkeit haben, am 5-HT-Transporter zu wirken. Solche Verbindungen sind daher für die Behandlung von Depression, als auch anderen Serotoninstörungen brauchbar.
Einige der vorliegenden Moleküle haben eine zweite Wirksamkeit als partielle Agonisten/Hemmer des Serotonin-1_A-Rezeptors (5-HT-1_A). Da SSRIs mehrere Wochen brauchen, bevor eine volle therapeutische Wirkung gesehen wird, kann der Wirkungsmechanismus nur durch die Hemmung von 5-HT-T erklärt werden. Es wird angenommen, dass diese verzögerte Wirkung Folge der Einbeziehung von 5-HT_1A-Autorezeptoren ist. Es ist vorhergehend vorgeschlagen worden (Artigas et al. TiPs, 1993, 14, 262), dass die Wirksamkeit von Wiederaufnahmehemmern durch die Aktivierung von 5-HT_1A-Rezeptoren vermindert werden kann, was eine Verringerung der Feuerungsrate von 5-HT-Neuronen ergibt. Es wird postuliert, dass wiederholte SSRI-Verabreichung, was Desensibilisierung von 5-HT_1A-Rezeptoren verursacht, erforderlich ist, bevor die antidepressive Wirkung dieser Verbindungen gesehen wird. Unterstützung für Desensibilisierung von 5-HT_1A in Menschen wird durch eine Studie zu obsessiver Zwangsstörung (OCD) (Lesch et al. Psychopharm, 1991, 105, 415) gezeigt, wo Patienten, welchen wiederholte Behandlung mit SSRIs gegeben wurde, Toleranz gegenüber der hypothermischen Response entwickelten, welche durch die Verabreichung von 5-HT_1A-Antagonist Ipsapiron herbeigeführt wurde. So sollte ein dualer SSRI/5-HT_1A Antagonist antidepressive Wirksamkeit mit einem schnellen Wirkungsbeginn vorsehen. Studien unter Verwendung einer Kombination aus einem SSRI (Fluoxetin) und einem 5-HT_1A-Antagonisten (Pindolol) scheinen diese Hypothese zu unterstützen (Artigas et al., Arch. Gen. Psychiat. 1994, 51, 248 und Perez et al., Arch. Gen. Psychiat. 1999, 56, 375).
Von Aryloxyalkylaminen ist vorhergehend gezeigt worden, dass sie 5-HT-Wiederaufnahme bewirken. US-Patent Nr. 5614523 (Audia et al.) offenbart eine Folge von Indoloxyethylpiperazinen, welche die 5-HT_1A und 5-HT-T-Rezeptoren beeinflussen. US-Patent Nr. 5627196 (Audia at al.) offenbart eine Folge von Indoloxyethyltetrahydropyridinen und Indoloxyethylpiperidinolen, welche die 5-HT_1A und 5-HT-T Rezeptoren beeinflussen. US-Patent Nr. 5741789 (Hibschman et al.) lehrt eine Folge von Chinolinoxyethylpiperidinen, welche die 5-HT_1A und 5-HT-T-Rezeptoren beeinflussen. US-Patent Nr. 5789402 (Audia et al) offenbart eine Folge von Indoloxyethylpiperidinen, welche die 5-HT_1A und 5-HT-T-Rezeptoren beeinflussen. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von diesen Patenten darin, dass die 8-Azabicyclo[3.2.1]octan und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en Ringstrukturen anstelle der entsprechenden Piperidine/Tetrahydropyridine verwendet werden.
Von 8-Azabicyclo[3.2.1]octanen und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-enen ist vorhergehend gezeigt worden, dass sie 5-HT-T Wiederaufnahme bewirken. WO-9713770 (Moldt et al.) lehrt eine Folge von Phenyltropenen, welche den 5-HT-T-Rezeptor beeinflussen. WO-9716451 (Scheel-Krügger et al.) offenbart eine Folge von kondensierten Tropanderivaten, welche als Neurotransmitter-Wiederaufnahmehemmer wirken. WO-9965492 (Audia et al.) sieht eine Folge von Aryltropenen/Tropanen vor, die den 5-HT-T-Rezeptor beeinflussen. Die vorliegende Erfindung unterscheidet sich von diesen Verweisen dadurch, dass eine Aryloxyalkylkette an die Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octan und Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en Strukturen geheftet worden ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen, dargestellt durch die Formel I:
worin:
A gegebenenfalls vorhanden ist und einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclopeptyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Dioxinyl- oder Pyrimidinylgruppe zu vervollständigen;
X für NH, O oder S steht;
n eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
Arg für Phenyl oder Pyridyl steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen und Kombinationen daraus; und
Ar₂ für Indolyl, Benzimidazolyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen und Kombinationen daraus,
die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt;
unter der Maßgabe, dass wenn A für Cyclopentyl oder Pyrrolyl steht,
Ar₁ für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit 1 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OH, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy und
Ar₂ für eines von

worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, R₃ ausgewählt wird aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl und C₁-C₃-Alkyl, unter der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von R₁, R₂ und R₃ etwas anderes als Wasserstoff darstellen
worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, oder
steht, worin R₁ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Hydroxyl steht; dann steht X für etwas anderes als 0;
und alle kristallinen Formen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Die vorliegende Erfindung umfasst ebenfalls Verfahren zum Herstellen und Verwenden der Verbindungen und Formulierungen dieser Erfindung, welche Verfahren unten detaillierter beschrie ben werden.
Detaillierte Beschreibung
In einer bevorzugten Ausführungsform ist A vorhanden. Bevorzugter steht A für einen Rest, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist, vereinigt, um eine Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyrrolyl oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen. Noch bevorzugter steht A für einen Rest, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist, vereinigt, um eine Pyrrolyl oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht X für NH oder O.
In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform ist n 1 oder 2. Bevorzugter ist n 1.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform steht Arg für eine Phenylgruppe. Bevorzugter steht Arg für eine Phenylgruppe, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxyl und Trifluormethoxygruppen und Kombinationen davon. Insbesondere bevorzugt steht Ar₁ für eine Phenylgruppe, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy und Kombinationen davon.
In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform steht Ar₂ für Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl. Bevorzugter steht Ar₂ für Indolyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl.
In noch einer bevorzugten Ausführungsform ist Ar₂ substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy und Kombinationen davon. Bevorzugter ist Ar₂ substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy und Kombinationen davon.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die optionale Doppelbindung vorhanden.
Ein bevorzugter Aspekt dieser Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, worin:
A für einen Rest steht, welcher sich mit den Kohlenstoff atomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen;
X für eine NH, O oder S Komponente steht;
n 1–2 ist;
Ar₁ für eine Phenylgruppe steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxyl und Trifluormethoxygruppen und Kombinationen daraus;
Ar₂ für Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen,
und alle kristallinen Formen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
Bevorzugtere Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin:
A einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen;
X für eine NH oder O Komponente steht;
n 1 ist;
Ar₁ für Phenyl steht, substituiert mit 0–2 Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy und Kombinationen daraus; und
Ar₂ für Indolyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxy oder Trifluormethoxygruppen,
und alle kristallinen Formen und pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
In dieser Beschreibung schließt der Begriff Alkyl, ob er allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen ein, welche von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel werden Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl durch den Begriff Alkyl umfasst. Die Alkylgruppe kann substituiert oder nicht substituiert sein. Die vorher erwähnte Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe betrifft die Kohlenstoffhauptkette und schließt keine Kohlenstoffatome von Substituenten ein, wie Alkoxysubstituenten und Ähnli ches.
Alkoxy, wo es allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, schließt gerad- und verzweigtkettige Alkoxygruppen ein, welche von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten. Zum Beispiel werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy durch den Begriff Alkoxy umfasst. Die Alkoxygruppe kann substituiert oder nicht substituiert sein. Die vorher erwähnte Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe schließt keine Kohlenstoffatome von Substituenten ein, wie Alkylsubstitutionen und Ähnliches.
Halogen oder Halo, wie hierin verwendet, bedeutet Chlor, Brom, Iod und Fluor.
Beispiele für A sind Pyrrolyl, Pyridyl, Dioxinyl, Cyclopentyl.
Beispiele für X sind O, NH und S. Beispiele für n sind 1 und 2.
Beispiele für Arg sind Methoxyphenyl, Phenyl, Chlorphenyl und Trifluormethylphenyl.
Beispiele für Ar₂ sind Naphthyl, Indolyl, Methoxynaphthyl und Dichlorphenyl.
In einigen Beispielen ist die Doppelbindung vorhanden. In weiteren Beispielen ist die Doppelbindung abwesend.
Hochgradig bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-ethoxy]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-{8-[2-(1H-Indol-4-yloxy)ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
2-[3-(1H-Indol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl-5-chinolinylether oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
8-[2-(2,3-Dihydro-benzo-[1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
6-Methoxy-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
6-Chlor-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
N-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
6-Methoxy-8-[2-(3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-ethoxy]-chinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
8-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-{2-[3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-Naphthalin-2-yl-8-[2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethoxy]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-{2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
3-{8-[3-(1H-Indol-4-yloxy)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-[3-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)propoxy]-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
4-{3-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]propoxy-1H-indol oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
8-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethoxy}chinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
8-({2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethyl}sulfanyl)chinolin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Es versteht sich, dass die Definition der Verbindungen der Formel I, wenn Ar asymmetrische Kohlenstoffe enthält, alle möglichen Stereoisomere und Gemische daraus umfasst, welche die unten diskutierte Wirksamkeit besitzen. Insbesondere umfasst sie racemische Modifikationen und alle optischen Isomere, welche die angezeigte Wirksamkeit besitzen. Optische Isomere können in rei ner Form durch Standardtrenntechniken erhalten werden, welche nach Stand der Technik bekannt sind.
Pharmazeutisch annehmbare Salze sind jene, welche von organischen und anorganischen Säuren abgeleitet werden wie: Milch-, Zitronen-, Essig-, Wein-, Bernstein-, Malein-, Malon-, Oxal-, Fumar-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Methansulfon- und ähnlichen Säuren. Wo Ar eine Carboxylgruppe enthält, können Salze von den Verbindungen dieser Erfindung mit Basen wie Alkalimetallen (Na, K, Li) oder Erdalkalimetallen (Ca oder Mg) und Ähnlichen gebildet werden.
Von den Verbindungen der Formel I ist gefunden worden, dass sie Affinität für den 5-HT Wiederaufnahmetransporter haben. Sie sind daher bei der Behandlung von Krankheiten brauchbar, welche durch Störungen des durch Serotonin beeinflussten neurologischen Systems beeinflusst werden, wie Depression und Angststörung.
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, welche eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur oralen oder subkutanen Verabreichung angepasst. Jedoch können sie für andere Verabreichungswege angepasst werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral oder parenteral, rein oder in Kombination mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Anwendbare feste Träger können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel oder ein Einkapselungsmaterial fungieren können. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Jeder der festen Träger, welche den Fachleuten bekannt sind, kann mit den Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Besonders geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Na triumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein.
Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren der Verbindungen dieser Erfindung verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser, Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z.B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z.B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester wie Ethyloleat und Isopropylmyristat sein. Sterile flüssige Träger können in Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung verwendet werden.
Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion verwendet werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
Um Verabreichungskonsistenz zu erhalten, wird es bevorzugt, dass eine Zusammensetzung der Erfindung die Form einer Einheitsdosis hat. Geeignete Einheitsdosisformen schließen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Vialen ein. Solche Einheitsdosisformen können von 0,1 bis 100 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten und vorzugsweise von 2 bis 50 mg. Noch weiter bevorzugte Einheitsdosierungsformen enthalten 5 bis 25 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral bei einem Dosisbereich von etwa 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise bei einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können typischerweise von 1 bis 6 Mal am Tag, üblicher von 1 bis 4 Mal am Tag verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Exzipienten wie einem Füllstoff, einem Aufschlussmittel, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Geschmacksmittel und Ähnlichem formuliert werden. Sie werden auf herkömmliche Weise formuliert, zum Beispiel auf eine Weise ähnlich jener, welche für bekannte Antibluthochdruckmittel, Diuretika und β-Blocker verwendet wird.
Die Verbindungen der Formel I können wie hierin unten beschrieben synthetisiert werden. Insbesondere sieht diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie hierin definiert vor, welches eines der Folgenden umfasst:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A, Ar₁, X und n wie hierin definiert sind und Z für eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₂ und die gestrichelte Linie wie hierin definiert sind; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A, Ar₁ und X wie hierin definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₂ und die gestrichelte Linie wie hierin definiert sind und Z eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen darstellt, in Gegenwart einer Base; oder
c) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder
d) Trennen eines isomeren Gemisches von Verbindungen der Formel (I), um ein spezifisches Isomer der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu isolieren.

In jeder der oben beschriebenen Umsetzungen können reaktive Stellen/Gruppen während der Umsetzung geschützt und danach entfernt werden.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I, worin X = NH, O oder S und A = Pyrrol, durch Umsetzen der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]-octan oder -octen Verbindung mit dem entsprechenden Pyrrolyl-Ar₁-X-(CH₂)_n-CH₂-Halogenid in Gegenwart eines passenden Lösungsmittels und Base hergestellt werden, wie in Schema 1 beispielhaft dargestellt. So kann eine Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart eines passenden Lösungsmittels wie DMSO, DMF, EtOH oder MeOH und in Gegenwart einer Base wie K₂CO₃, Et₃N oder i-Pr₂NEt bei 80°C umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel II zu ergeben, worin Y für H steht oder 1–2 Substituenten, wie für Ar₁ definiert.
Schema 1
Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octene/Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]-octane der Formel III können gemäß Schema II hergestellt werden. So können Bromnaphthalin (Formel V) und weitere Bromarene durch Umsetzung mit n-BuLi, s-BuLi oder t-BuLi in einem etherischen Lösungsmittel wie THF, DME oder Et₂O lithiert werden, gefolgt von Zugabe von N-Boc-Tropinon, um Tropinol (Formel VI) zu ergeben. Behandlung von Tropinol mit TFA oder anderen Säuren in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, CHCl₃ oder Cl(CH₂)₂Cl verursacht Entschützung der Boc-Gruppe, als auch Eliminierung von H₂O, um Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octen (Formel VII) zu ergeben. Zusätzlich zu Boc sind weitere Stickstoff-Schutzgruppen, welche für diese Umsetzungen brauchbar sind, den Fachleuten bekannt (zum Beispiel siehe Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley Interscience, New York, 1999) und können bei der Praxis dieser Erfindung verwendet werden. Reduktion von Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octen (Formel VII) zum entsprechenden gesättigten Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Formel VIIa) kann durch Hydrierungsbedingungen unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators wie Palladium-auf-Kohlenstoff in einem passenden Lösungsmittel wie EtOH, EtOAc oder MeOH erreicht werden.
Schema II
Verbindungen der Formel IV können gemäß Schema III hergestellt werden. So werden Thio, Amino und Oxyindole mit 2-Chlormethanol, 2-Chlorethanol, 2-Chlor-n-propanol oder 2-Chlor-n-butanol in Gegenwart von Diethyl- oder Diisopropylazodicarboxylat und Triphenylphosphin in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, CH₂Cl₂ oder MeCN umgesetzt, um IV gemäß dem Verfahren von Mitsunobu in Synthesis 1981, 1; kürzliche Übersicht: Hughs, Org. React. 1992, 42, 337 hergestellt. Ähnlich können Thio, Amino und Oxy-heterocyclische Verbindungen hergestellt werden.
Schema III
Verbindungen der Formel I, worin X = NH, O oder S, Ar₁ für Phenyl steht und A = Pyridinyl (NH, O und S Substituenten sind an der 8-Position des Chinolins) erfordern einen unterschiedlichen Herstellungsweg aufgrund der Position des Chinolin-Stickstoffs. Verbindungen der Formel I, worin X = NH, Ar₁ für Phenyl steht und A = Pyridinyl, können durch Umsetzen des entsprechenden 8-Halogenchinolins mit der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]oct(a/e)n-CH₂-(CH₂)_n-NH₂ Verbindung in Gegenwart von NaOt-Bu und einem geeigneten Katalysator wie in Schema IV beispielhaft dargestellt hergestellt werden. So werden Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X, katalytischem Pd₂dba₃ oder Pd(OAc)₂, katalytischem BINAP oder anderen geeigneten Phosphin-Liganden, welche den Fachleuten bekannt sind, in Gegenwart von NaOt-Bu in PhMe oder THF bei 80°C umgesetzt, um Verbindungen vom Typ VII gemäß dem durch Buchwald in Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1348 beschriebenen Verfahren umgesetzt.
Schema IV
Verbindungen der Formel IX können gemäß Schema V hergestellt werden. Alkylierung des sekundären Amins in einer Verbindung der Formel VII oder Formel VIIa mit 2-(N-Boc-Amino)ethylchlorid (hergestellt gemäß dem Verfahren von Tanaka (Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 3125) in Gegenwart von Et₃N in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂ oder DMF ergibt das N-Boc-Ethylaminderivat der Formel XI. Entfernung der Boc-Gruppe wird durch Behandlung mit TFA in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂ erreicht, um Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octen/Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan der Formel IX zu ergeben.
Schema V
In dem Fall, wo das Bromaren ein 3-Bromindol ist, kann 3-Indolyltropen (Formel IX) gemäß Schema VI synthetisiert werden. So wird 3-Br-N-TBS-Indol (Formel XII), hergestellt gemäß dem Verfahren von Bosch in J. Org. Chem. 1994, 59, 10 unter Verwendung eines Alkyllithiums wie t-BuLi lithiert und dann mit N-Boc-Tropinon umgesetzt, um Tropinol (Formel XIII) zu ergeben. Entschützen der beiden TBS-Gruppen und Eliminierung von H₂O findet mit TFA oder anderen Säuren statt, um 3-Indol-8-azabicyclo[3.2.1]octen XIV zu ergeben. Reduktion unter Verwendung von Wasserstoffgas, einem Edelmetallkatalysator wie Palladium-auf-Kohlenstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie EtOH, MeOH oder EtOAc ergibt Indol-8-azabicyclo[3.2.1]octan XIVa.
Schema VI
8-Bromchinoline, wie eine Verbindung gemäß Formel X, können wie in Schema VII gezeigt synthetisiert werden. 2-Nitroaniline der Formel XV können zu ihren entsprechenden Nitrochinolinen (Formel XVI) durch eine Skraup-Umsetzung unter Verwendung von Glycerol, 3-NO₂PhSO₃Na in heißem, konzentrierten H₂SO₄ gemäß Palmer in J. Chem. Soc. 1962, 3645, umgewandelt werden, Reduktion des Nitrochinolins zum entsprechenden Chinolinamin (Formel XVII) kann unter Verwendung von Hz, einem Edelmetallkatalysator wie Pd-auf-Kohlenstoff in einem Lösungsmittel wie EtOAc oder EtOH oder Eisen, NH₄Cl und H₂O in einem alkoholischen Lösungsmittel erreicht werden. Diazotisierung der Verbindung der Formel XVII unter Verwendung von NaNO₂ in HBr, gefolgt von Erhitzen in Gegen wart von CuBr und zusätzlichem HBr bei erhöhter Temperatur erzeugt das 8-Bromchinolin der Formel X.
Schema VII
Verbindungen der Formel I, worin X = O und A-Ar₁ ein 8-Chinolinyl bilden, können durch Umsetzen des entsprechenden 8-Hydroxychinolins mit der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]oct(a/e)n-CH₂-CH₂)_n-halogenidverbindung in Gegenwart von NaH wie in dem folgenden Schema VIII beispielhaft dargestellt hergestellt werden. So wird eine Verbindung der Formel XIX mit Verbindung der Formel XX, einer NaH Dispersion in Mineralöl, in einem passenden Lösungsmittel wie DMSO oder DMF bei 80°C umgesetzt, um die Verbindung der Formel XVIII herzustellen.
Schema VIII
Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octen/Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan (Formel XIX) kann gemäß Schema IX hergestellt werden. So werden Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octene/Naphthyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane der Formeln VII und VIIa mit 2-Bromethanol in Gegenwart von K₂CO₃ bei 80°C in einem passenden Lösungs mittel wie DMF, DMSO oder EtOH umgesetzt, um die Verbindung der Formel XXII herzustellen. Umwandlung in das entsprechende Chlorid (Formel XIX) kann unter Verwendung von MsCl, einer tertiären Aminbase wie Et₃N oder i-Pr₂NEt in einem Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, Cl(CH₂)₂Cl oder DMF erreicht werden.
Schema IX
Die Sequenz in Schema VI kann auch auf Indole der Formeln XIV und XIVa angewendet werden, um die entsprechenden Indole der Formel XIX oder Formel XVII zu synthetisieren.
Verbindungen der Formel I, worin X = S, können durch Umsetzen des entsprechenden 8-Thiochinolins mit der entsprechenden Ar₂-8-azabicyclo[3.2.1]oct(a/e)n-CH₂-(CH₂)_n-halogenidverbindung in Gegenwart von NaH wie in dem folgenden Schema X beispielhaft dargestellt hergestellt werden. So kann eine Verbindung der Formel XIX mit einer Verbindung der Formel XXIII in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMSO, DMF, MeCN oder EtOH bei einer erhöhten Temperatur wie 50°C umgesetzt werden, um eine Verbindung der Formel XXII herzustellen. Die Synthese von Verbindungen der Formel XIX wird in Schema IX oben veranschaulicht.
Schema X
Die Synthese von Verbindungen der Formel XXIII wird in Schema XI gezeigt, wobei eine Verbindung der Formel X mit einem Al kyllithium wie n-BuLi, s-BuLi oder t-BuLi in einem etherischen Lösungsmittel wie THF oder Et₂O umgesetzt wird, für 0 bis 60 Minuten rühren darf und dann mit einer Aufschlämmung aus S₈ in Benzol oder Toluol gemäß dem Verfahren von Bergman et al., Isr. J. Chem. 1969, 7, 477 gelöscht wird.
Schema XI
Die vorliegende Erfindung sieht ferner eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung als wirksame therapeutische Substanz vor. Verbindungen der Formel I werden insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, welche durch Störungen des Serotonin beeinflusst werden.
Die folgenden Beispiele werden präsentiert, um bestimmte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen, aber sollten nicht als den Umfang der Erfindung eingrenzend gedeutet werden.
Beispiel 1 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)ethoxy]-1H-indol
Schritt 1 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol
Zu 2,0 g (1,5 mmol) 4-Hydroxyindol in 50 ml THF bei 0°C werden 6,3 g (24 mmol) Ph₃P, 1,51 ml (1,81 g, 22,53 mmol) 2-Chlorethanol und 3,78 ml (4,19 g, 24,03 mmol) Diethylazodicarboxylat zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 20 Std. wird das dunkle Um setzungsgemisch zu einem schwarzen Öl eingedampft. Diethylether (30 ml) wird zugegeben, die dunkle Lösung auf einer magnetischen Rührplatte gerührt und 200 ml Hexane werden zugegeben (um Ph₃PO auszufällen). Nach Rühren bei 23°C für 30 Min. wird das Gemisch filtriert und das Filtrat zu einem hellgelben Öl eingedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit Hexanen/EtOAc (811 bis 4/1) ergibt 1,13 g (5,78 mmol, eine 39% Ausbeute) der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. MS (ESA m/z 196 (MH)⁺.
Schritt 2 3-Hydroxy-3-naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer –78°C Lösung aus 6,20 g (29,9 mmol) 2-Bromnaphthalin und 125 ml THF werden 12 ml von 2,5 M n-BuLi/Hexanen zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. wird eine Lösung aus 6,40 g (28,4 mmol) 3-Oxo-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester und 14 ml THF tropfenweise zugegeben. Die Umsetzung darf bei –78°C für 30 Min. fortschreiten und wird dann über 6 Std. auf 23°C erwärmt. Nach Löschen mit 100 ml 1N NaOH und Extraktion mit 3 × 100 ml EtOAc werden die vereinigten organischen Substanzen mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden entfernt. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit Hexanen/EtOAc (4/1 bis 1/1) ergibt 7,00 g (19,8 mmol, eine 66% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (ES) m/z 354 (M⁺ + H, 100).
Schritt 3 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en
3-Hydroxy-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester (6,80 g, 19,3 mmol) und 10 ml TFA werden bei 23°C in 80 ml CH₂Cl₂ für 2,5 Std. gerührt. Die flüchtigen Substanzen werden entfernt und der Rückstand wird zwischen 100 ml gesättigtem NaHCO₃ und 100 ml EtOAc aufgeteilt. Die wässerige Schicht wird mit 2 × 50 ml EtOAC extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen werden mit 3 × 50 ml H₂O, 1 × 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und gestrippt, um 4,50 g (19,1 mmol, eine 100 Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. MS (ES) m/z (relative Intensität): 236 (M⁺ + H, 100).
Schritt 4 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)ethoxy]-1H-indol
4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol (170 mg, 0,87 mmol), 469 mg (1,74 mmol) von 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en und 10 ml DMSO werden bei 100°C für 24 Std. erhitzt. Nach Kühlen auf 23°C wird das orange Umsetzungsgemisch in 100 ml H₂O gegossen. Extraktion mit CH₂Cl₂ (2 ×50 ml), Vereinigen der organischen Schichten und Waschen mit H₂O (4 × 50 ml), Kochsalzlösung (1 × 50 ml), Trocknen über MgSO₄ und Eindampfen ergibt ein oranges Öl. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit CHCl₃/MeOH (40/1 bis 10/1) ergibt 216 mg (0,59 mmol, eine 63% Ausbeute) der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Ein weißer Feststoff fällt aus. Umkristallisation aus EtOH/Et₂O ergibt das Oxalatsalz der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff; Fp. 212–215°C; MS (ES) m/z 395 (MH)⁺.
Beispiel 2 3-{8-[2-(1H-Indol-4-yloxy)ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol
Schritt 1 tert-Butyl-3-{1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1H-indol-3-yl}-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
Zu 4,8 g (15,5 mmol) 3-Brom-1-(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-1H-indol in 60 ml THF bei –78°C werden 19,1 ml (32,5 mmol) einer 1,7 M Lösung aus t-BuLi/Pentan in Tropfen über 10 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 30 Min. werden 3,48 g (15,5 mmol) 3-Oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester in 20 ml THF durch eine Kanüle über 5 Min. zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 3 Std. wird das Umsetzungsgemisch in ges. wässeriges NaHCO₃ gegossen und mit 2 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem orangen Öl eingedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit CH₂Cl₂/EtOAc (80/1 bis 20/1) ergibt 3,74 g (8,2 mmol, eine 53% Ausbeute) der Titelverbindung als ein von weiß abweichendes Wachs. MS (ES) m/z 457 (MH)⁺.
Schritt 2 3-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-1H-indol
Zu 1,25 g (2,74 mmol) tert-Butyl-3-{1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-1H-indol-3-yl}-3-hydroxy-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat in 25 ml CH₂Cl₂ werden 6 ml TFA zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 45 Min. wird das Umsetzungsgemisch in ges. wässeriges NaHCO₃ (300 ml) gegossen und mit 3 × 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 603 mg (2,24 mmol, eine 82% Ausbeute) der Titelverbindung als ein gelb/oranges Öl zu ergeben. MS (ES) m/z 269 (MH)⁺.
Schritt 3 3-{8-(2-(1H-Indol-4-yloxy)-ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol
Zu 200 mg (0,88 mmol) 3-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-1H-indol, 174 mg (0,89 mmol) 4-(2-Chlorethoxy)-1H-indol und 10 ml MeCN werden 246 mg (1,78 mmol) K₂CO₃ zugegeben. Nach Erhitzen bei 80°C für 12 Std. wird das Umsetzungsgemisch auf 23°C gekühlt, durch Celite filtriert und zu einem hellgelben Öl eingedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit CHCl₃/MeOH (20/1 bis 10/1) ergibt 208 mg (0,54 mmol, eine 61% Ausbeute) der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOH/Et₂O hergestellt. Das Oxalatsalz der Titelverbindung fällt als ein von weiß abweichender Feststoff aus. Umkristallisation aus EtOH/Et₂O ergibt das Oxalatsalz der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff; Fp. 135–138°C; MS (ES) m/z 384 (MH)⁺
Beispiel 3 2-[3-(1H-Indol-3-yl)-8-azabiyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl-5-chinolinylether
Schritt 1
5-(2-Chlor-ethoxy)-chinolin
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren für Beispiel 1, Schritt 1 hergestellt, außer dass 5-Hydroxychinolin anstelle von 4-Hydroxyindol verwendet wird. Ausbeute: 41%; MS (ES) m/z 208 (MH)⁺.
Schritt 2 2-[3-(1H-Indol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl-5-chinolinylether
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 3 hergestellt, außer dass 5-(2-Chlor-ethoxy)-chinolin anstelle von 4-(2-Chlorethoxy)-1H-indol verwendet wird. Ausbeute: 59%. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH/Et₂O hergestellt. Das Oxalatsalz der Titelverbindung fällt als ein von weiß abweichender Feststoff aus. Umkristallisation aus EtOH/Et₂O ergibt das Oxalatsalz der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. Fp. 91–93°C (zerf.); MS (ES) m/z 396 (MH)⁺.
Beispiel 4 8-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl]-3-nephthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en
Schritt 1 5-(2-Chlor-ethoxy)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren für Beispiel 1, Schritt 1 hergestellt, außer dass 8-Hydroxybenzodioxan anstelle von 4-Hydroxyindol verwendet wird. Ausbeute: 41%; MS (Cl) m/z 215 (MH)⁺.
Schritt 2 8-[2-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 3 hergestellt, außer dass 5-(2-Chlor-ethoxy)-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin anstelle von 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol verwendet wird. Ausbeute: 70%. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOH hergestellt. Das Oxalatsalz der Titelverbindung fällt als ein von weiß abweichender Feststoff aus. Fp. 151–153°C (zerf.); MS (ES) m/z 414 (MH)⁺.
Beispiel 5 6-Methoxy-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin
Schritt 1 tert-Butyl-2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethylcarbamat
3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1)oct-2-en (1,0 g, 4,25 mmol), 0,84 g (4,68 mmol) tert-Butyl-2-chlorethylcarbamat und 1,80 g (12,8 mmol) K₂CO₃ werden bei 80°C in 8 ml DMF für 10 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in 100 ml H₂O gegossen und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 3 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie des rohen Produkts an SiO₂-Gel (Gradient von EtOAc bis EtOAc:2M NH₃ in MeOH 10:1) ergibt 0,96 g (2,54 mmol, eine 60% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff; Fp. 105°C; MS (ES) m/z 379 (MH)⁺.
Schritt 2 2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethylamin
tert-Butyl-2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethylcarbamat (0,50 g, 1,30 mmol) und 1 ml Trifluoressigsäure werden bei 23°C in 20 ml CH₂Cl₂ für 2 Std. gerührt. Die flüchtigen Substanzen werden abgedampft und der Rückstand wird zwischen 50 ml von gesättigtem wässerigen NaHCO₃ und 50 ml EtOAc aufgeteilt. Die wässerige Schicht wird mit 2 × 25 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen werden mit 3 ×50 ml H₂O, 1 × 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,22 g (0,79 mmol, eine 60% Ausbeute) der Titelverbindung als ein oranges Öl zu ergeben. Fp. 62–65°C; MS (ES) m/z 279 (MH)⁺.
Schritt 3 6-Methoxy-8-nitrochinolin
4-Methoxy-2-nitroanilin (20,0 g, 119 mmol), 34,0 g (369 mmol) Glycerol, 24,0 g (107 mmol) 3-Nitrobenzolsulfonsäure-natriumsalz, 25 ml H₂O und 34 ml H₂SO₄ werden für 12 Std. refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wird auf 45°C gekühlt, in 1 1 kaltes H₂O gegossen und mit 500 ml CH₂Cl₂ für 30 Min. kräftig gerührt. Die sich ergebende zweiphasige Lösung wird durch Celite filtriert und die wässerige Schicht wird mit 3 × 300 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 400 ml H₂O, 1 × 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie des rohen Produkts an SiO₂-Gel, eluierend mit Hexanen/EtOAc (4/1) ergibt 10,0 g (49,0 mmol, eine 42% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff. MS (ES) m/z 205 (MH)⁺.
Schritt 4 6-Methoxy-chinolin-8-ylamin
Ein Gemisch aus 9,20 g (45,1 mmol) 6-Methoxy-8-nitrochinolin, 1,8 g 10% Pd/C und 150 ml THF wird unter 40 psi von Hz platziert und in einem Parr-Reaktor bei 23°C für 4 Std. geschüttelt. Das Pd/C wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Lösungsmittel wird abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit Hexanen/EtOAc (1/1 bis 1/3) ergibt 7,40 g (42,5 mmol, eine 95% Ausbeutet der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. MS (ES) m/z 175 (MH)⁺.
Schritt 5 8-Brom-6-methoxychinolin
Zu 5,05 g (29,0 mmol) 6-Methoxy-chinolin-8-yl-amin in 25 ml von 48% HBr bei 0°C wird eine Lösung aus 2,60 g (37,7 mmol) und 20 ml H₂O zugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 15 Min. wird das sich ergebende Gemisch tropfenweise zu einer 75°C Lösung aus 5,0 g (34,8 mmol) CuBr und 60 ml von 48% HBr zugegeben. Nach 5,5 Std. wird das Umsetzungsgemisch mit 150 ml eiskaltem 5N NaOH neutralisiert, das sich ergebende Gemisch wird mit 300 ml EtOAc gerührt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Dieses Gemisch wird mit 2 × 100 ml EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 200 ml H₂O, 1 × 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit Hexanen/EtOAc (4/1 bis 1/1) ergibt 4,23 g (17,8 mmol, eine 61% Ausbeute) der Titelverbindung als braunes Öl. MS (ES) m/z 239 (MH)⁺.
Schritt 6 6-Methoxy-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin
Ein Gemisch aus 0,17 g, (0,61 mmol) 2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethylamin, 0,13 g (0,55 mmol) 8-Brom-6-methoxychinolin, 30 mg (0,03 mmol) Pd₂(dba)₃, 20 mg (0,08 mmol) 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl und 10 ml PhMe wird bei 23°C für 16 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in 100 ml H₂O gegossen und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Das rohe Produkt wird Blitzchromatographie an SiO₂, eluierend mit EtOAc bis EtOAc/2M NH₃ in MeOH (40/1) unterworfen, um die Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wird in 4 ml von absolutem EtOH gelöst und mit 0,01 g (0,14 mmol) (CO₂H)₂ behandelt, um 0,07 g (0,13 mmol, eine 23% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als einen dunkelgrünen Feststoff zu ergeben: Fp. 179–182°C; MS (ES) m/z 436 (MH)⁺.
Beispiel 6 6-Chlor-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin
Schritt 1 6-Chlor-8-nitrochinolin
6-Chlor-8-nitrochinolin wird durch das für Beispiel 5, Schritt 3 beschriebene Verfahren hergestellt, wo 4-Chlor-2-nitroanilin anstelle von 4-Methoxy-2-nitroanilin verwendet wird. Ausbeute: 42% gelbbraune Nadeln; Fp: 149–155°C; MS (ES) m/z 209 (MH)⁺.
Schritt 2 6-Chlor-chinolin-8-ylamin
Zu einer Lösung aus 6,30 g (30,3 mmol) 6-Chlor-8-nitrochinolin, 14,7 g (272 mmol) NH₄Cl, 120 ml H₂O und 250 ml EtOH werden 5,0 g (90,6 mmol) Fe-Pulver zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 2,5 Std. refluxiert. Die flüchtigen Substanzen werden abgedampft und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 200 ml CH₂Cl₂ und 300 ml Wasser für 30 Min. gerührt. Die sich ergebende zweiphasige Lösung wird durch Celite filtriert, die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit 2 × 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂, eluierend mit Hexanen/EtOAc (10/1 bis 4/1) ergibt 2,80 g (15,7 mmol, eine 52% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff.
Fp. 70–73°C; MS (ES) m/z 179 (MH)⁺.
Schritt 3 8-Brom-6-chlorchinolin
8-Brom-6-chlorchinolin wird durch das für Beispiel 5, Schritt 5 beschriebene Verfahren synthetisiert, wo 6-Chlor-chinolin-8-ylamin anstelle von 6-Methoxy-chinolin-8-ylamin verwendet wird. Ausbeute: 77% Ausbeute eines gelbbraunen Feststoffs.
MS (ES) m/z 243 (MH)⁺.
Schritt 4 6-Chlor-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin
6-Chlor-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin wird durch das für Beispiel 5, Schritt 6 beschriebene Verfahren synthetisiert, wobei 8-Brom-6-chlorchinolin anstelle von 8-Brom-6-methoxychinolin verwendet wird und BINAP anstelle von 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl verwendet wird. Das Oxalatsalz der Titelverbindung, ein gelbbrauner Feststoff, hergestellt in 60% Ausbeute, wird wie in Beispiel 5, Schritt 6 hergestellt. Fp. 205–206°C; MS (ES) m/z 441 (MH)⁺.
Beispiel 7 N-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin
N-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolin-amin wird durch das für Beispiel 5, Schritt 6 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei 8-Brom-6-chlorchinolin anstelle von 8-Brom-6-methoxychinolin verwendet wird und BINAP anstelle von 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl verwendet wird. Das Oxalat der Titelverbindung, ein gelber Feststoff, hergestellt in 49% Ausbeute, wird wie in Beispiel 5, Schritt 6 synthetisiert.
Fp. 199–200°C; MS (ES) m/z 406 (MH)⁺.
Beispiel 8 6-Methoxy-8-[2-(3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-ethoxylchinolin
Schritt 1 2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethanol
3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en (1,00 g, 4,25 mmol), 1,05 g (8,40 mmol) 2-Bromethanol, 1,70 g (12,6 mmol) K₂CO₃ und 57 ml DMF werden bei 80°C für 12 Stunden gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in 300 ml kaltes H₂O gegossen und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 3 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft, um 1,08 g (3,87 mmol, eine 91% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff zu ergeben. Fp. 113–114°C; MS (ES) m/z 280 (MH)⁺.
Schritt 2 8-(2-Chlorethyl)-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethanol (0,95 g, 3,40 mmol), 0,42 g (3,70 mmol) MsCl, 0,71 ml (515 (mg, 5,10 mmol) Et₃N und 20 ml CH₂Cl₂ werden bei 23°C für 12 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in 200 ml H₂O gegossen und mit 3 × 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten oranischen Substanzen werden mit H₂O (3 × 100 ml), Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit EtOAc/MeOH (2011 bis 1011) ergibt 0,50 g (1,68 mmol, eine 50% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff. Fp. 122–123°C; MS (ES) m/z 298 (MH)⁺.
Schritt 3 6,8-Dimethoxychinolin
2,4-Dimethoxyanilin (20,0 g, 131 mmol), 8,70 ml (7,30 g, 131 mmol) Acrolein und 500 ml 1N HCl werden für 30 Min, refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wird auf 23°C gekühlt, in 200 ml kräftig gerührtes EtOAc gegossen und mit 10N NaOH neutralisiert. Die sich ergebende zweiphasige Lösung wird für 30 Min. gerührt und durch Celite filtriert. Die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht wird mit 3 × 300 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 400 ml H₂O, 1 × 400 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂, eluierend mit 4/1 EtOAc/Hexanen, welche 10% MeOH enthalten, ergibt 6,40 g (33,8 mmol, eine 26% Ausbeute) der Titelverbindung als einen von weiß abweichenden Feststoff. MS (ES) m/z 190 (MH)⁺.
Schritt 4 6-Methoxychinolin-8-ol
Zu einer –25°C Lösung aus 3,0 g (15,9 mmol) 6,8-Dimethoxychinolin und 160 ml CH₂Cl₂ werden 16 ml (15,9 mmol) 1M BBr₃ in CH₂Cl₂ zugegeben. Nach Rühren für 2 Std. bei –25°C wird das Umsetzungsgemisch mit 300 ml H₂O gelöscht, die Schichten werden in einem Trenntrichter getrennt und die wässerige Schicht wird mit CH₂Cl₂ (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Blitzchromatographie an SiO₂, eluierend mit 3/1 EtOAc/Hexanen, welche 10% MeOH enthalten, ergibt 0,96 g (5,48 mmol, eine 34% Ausbeute) der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff. MS (ES) m/z 176 (MH)⁺.
Schritt 5 6-Methoxy-8-[2-(3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-ethoxy}-chinolin
8-(2-Chlorethyl)-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en (0,50 g, 1,70 mmol), 0,39 g (2,20 mmol) 6-methoxychinolin-8-ol, 0,08 g (2,00 mmol) NaH (60% Dispersion in Mineralöl) und 3 ml DMSO werden bei 50°C für 16 Std. gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird in 100 ml H₂O gegossen und mit 3 × 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit 3 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und die flüchtigen Substanzen werden abgedampft. Das rohe Produkt wird Blitzchromatographie an SiO₂-Gel unterworfen, eluierend mit EtOAc und dann 40/1 EtOAc/2M NH₃ in MeOH, um einen von weiß abweichenden Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wird mit 0,06 g (0,67 mmol) (CO₂H)₂ in 4 ml absolutem EtOH behandelt, um 0,33 g (0,13 mmol, eine 38% Ausbeute) des Oxalatsalzes der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Fp. 100-103°C; MS (ES) m/z 437 (MH)⁺.
Beispiel 9 8-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
Schritt 1 4-(2-Chlorethoxy)-indan
4-(2-Chlorethoxy)-indan wird durch das für Beispiel 1, Schritt 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei 4-Indanol anstelle von 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol verwendet wird. Ausbeute: 53% Ausbeute eines blassgelben Feststoffs. MS (ES) m/z 197 (MH)⁺.
Schritt 2 8-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 4 hergestellt, außer dass 4-(2-Chlorethoxy)-indan anstelle von 4-(2-Chlorethoxy)-1H-indol verwendet wird. Das Oxalatsalz der Titelverbindung wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquivalent Oxalsäure in EtOH hergestellt. Ausbeute: 37% Ausbeute eines weißen Feststoffs. Fp. 172–174°C; MS (ES) m/z 396 (MH)⁺.
Beispiel 10 4-{2-[3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol
Schritt 1 3-Hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 2 hergestellt, außer dass 2-Brom-6-methoxy-naphthalin anstelle von 2-Bromnaphthalin verwendet wird. Ausbeute: 43%; MS (ES) m/z 384 (MH)⁺.
Schritt 2 3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-en
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 3 hergestellt, außer dass 3-Hydroxy-3-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester anstelle von 3-Hydroxy-3-naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-8-carbonsäure-tert-butylester verwendet wird. Ausbeute 85%; Fp. 138°C; MS (ES) m/z 266 (MH)⁺.
Schritt 3 4-{2-[3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 4 hergestellt, außer dass 3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en anstelle von 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en verwendet wird. Ausbeute: 44%. Das Oxalatsalz der Titelverbindung wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH/Et₂O hergestellt. Fp. 130–132°C (zerf.); MS (ES) m/z 425 (MH)⁺.
Beispiel 11 3-Naphthalin-2-yl-8-[2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
Schritt 1 1-(2-Chlor-ethoxy)-3-trifluormethyl-benzol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 1 hergestellt, außer dass 3-Trifluormethylphenol anstel le von 4-Hydroxyindol verwendet wird. Ausbeute: 99%; MS (Cl) m/z 225 (MH)⁺.
Schritt 2 3-Naphthalin-2-yl-8-[2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 4 hergestellt, außer dass 1-(2-Chlor-ethoxy)-3-trifluormethyl-Benzol anstelle von 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol verwendet wird. Ausbeute: 33%. Das Oxalatsalz der Titelverbindung wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Fp. 128–130°C (zerf.); MS (ES) m/z 424 (MH)⁺.
Beispiel 12 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethoxy]-1H-indol
Schritt 1 3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Zu 313 mg (1,33 mmol) 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en in 10 ml (EtOAc werden 100 mg von 10% Pd/C zugegeben. Dieses Gemisch wird unter 40 psi von H₂ platziert und in einem Parr-Hydrierapparat für 47 Std. geschüttelt. Das sich ergebende Gemisch wird dann durch Celite filtriert und eingedampft, um 197 mg (0,83 mmol, eine 62% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben; Fp. 189–194°C; MS (ES) m/z 238 (MH)⁺.
Schritt 2 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)-ethoxy]-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 4 hergestellt, außer dass 3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan anstelle von 3-Naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en verwendet wird. Ausbeute: 36%. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Fp. 119–120°C (zerf.); MS (ES) m/z 397 (MH)⁺.
Beispiel 13 4-{2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethoxy}-1H-indol
Schritt 1 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol
Zu 4,0 ml (7,04 g, 31,18 mmol) 4-Brom-1,2-dichlorbenzol in 100 ml THF bei –78°C werden 12,47 ml einer 2,5M Lösung aus n-BuLi in Hexanen in Tropfen über 5 Min. zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 45 Min. werden 4,34 g (31,18 mmol) Tropinon als Feststoff zugegeben. Das sich ergebende Gemisch wird auf 23°C erwärmt und für 18 Std. gerührt. Nach Gießen in 2,5 N NaOH wird das Umsetzungsgemisch mit 2 × 100 ml EtOAc extrahiert, die organischen Substanzen werden vereinigt und mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem von weiß abweichenden Feststoff eingedampft. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit CHCl₃/MeOH (20/1 bis 5/1) ergibt 2,58 g (9,02 mmol, eine 28% Ausbeute) der Titelver bindung als weißen Feststoff. Fp. 153–154°C; MS (ES) m/z 287 (MH)⁺.
Schritt 2 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en
Zu 2,35 g (8,76 mol) 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-ol in 50 ml Cl(CH₂)₂Cl werden 1,92 ml (3,13 g, 26,67 mmol) SOCl₂ zugegeben. Nach Rühren bei 23°C für 17 Std. wird das Umsetzungsgemisch in 5N NaOH gegossen, mit 1 × 100 ml H₂O, 1 × 100 ml Kochsalzlösung extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und extrahiert, um ein braunes Öl zu ergeben. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit CHCl₃/MeOH (40/1 bis 10/1) ergibt 1,24 g (4,62 mmol, eine 53% Ausbeute) der Titelverbindung als ein oranges Öl. MS (ES) m/z 269 (MH)⁺.
Schritt 3 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en
Zu 1,08 g (4,03 mmol) 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en in 20 ml Cl(CH₂)₂Cl werden 1,31 ml (1,73 g, 12,08 mmol) 1-Chlorethyl-chlorformat zugegeben und das sich ergebende Gemisch wird für 24 Std. auf Rückfluss erhitzt. Abdampfen aller flüchtigen Substanzen ergibt ein oranges Öl, welches in Methanol (20 ml) gelöst und für 1 Std. auf Rückfluss erhitzt wird. Abdampfen aller flüchtigen Substanzen ergibt einen orangen Feststoff, welcher in 100 H₂O gelöst und mit 50 ml von 2,5N NaOH behandelt wird. Extraktion mit 3 × 25 ml CH₂Cl₂, vereinigen der organischen Substanzen und Waschen mit 1 × 50 ml H₂O, 1 × 50 ml Kochsalzlösung, Trocknen über MgSO₄, Filtrieren und Eindampfen ergab ein dunkel-oranges Öl. Blitzchromatographie an SiO₂-Gel, eluierend mit EtOAc, dann 10/1 EtOAc/2,0M NH₃ in MeOH), ergibt 511 mg (2,01 mmol, eine 50% Ausbeute) der Titelverbindung als ein oranges Öl. Das Oxalatsalz der Titelverbindung kann durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt werden. Ein weißer Feststoff fällt aus. Fp. 185–186°C. MS (ES) m/z 255 (MH)⁺.
Schritt 4 4-{2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethoxy}-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Schritt 4 hergestellt, außer dass 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en anstelle von 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en verwendet wird. Ausbeute: 44%. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH/Et₂O hergestellt. Fp. 120–123°C (zerf.); MS (ES) m/z 414 (MH)⁺.
Beispiel 14 3-{8-[3-(1H-Indol-4-yloxy)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol
Schritt 1 4-(3-Chlorpropoxy)-1H-indol
Die Titelverbindung wird durch das für Beispiel 1, Schritt 1 beschriebene Verfahren hergestellt, wobei 2-Chlorpropanol anstelle von 2-Chlorethanol verwendet wird. Ausbeute: 17% Ausbeute eines blassen, farblosen Wachses. MS (ES) m/z 210 (MH)⁺.
Schritt 2 3-{8-[3-(1H-Indol-4-yloxy)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren für Beispiel 2, Schritt 3 hergestellt, außer dass 4-(3-Chlorpropoxy)-1H-indol anstelle von 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol verwendet wird. Ausbeute: 67% eines gelben Gummis. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Fp: 182–184°C; MS (ES) m/z 398 (MH)⁺.
Beispiel 15 4-[3-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-propoxy]-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 3 hergestellt, außer dass 4-(3-Chlorpropoxy)-1H-indol anstelle von 4-(2-Chlor-ethoxy)-1H-indol verwendet wird und 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en anstelle von 3-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-1H-indol verwendet wird. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Ausbeute: 35% eines weißen Feststoffs. Fp. 118–123°C; MS (ES) m/z 409,3 (MH)⁺.
Beispiel 16 4-{3-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]propoxy-1H-indol
Die Titelverbindung wird gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 3 hergestellt, außer dass 4-(3-Chlorpropoxy}-1H-indol anstelle von 4-(2-Chlorethoxy}-1H-indol verwendet wird und 3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en anstelle von 3-(8-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl)-1H-indol verwendet wird. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in EtOH hergestellt. Ausbeute: 22% eines von weiß abweichenden Feststoffs. Fp. 150–153°C; MS (ESA m/z 427,2 (MH)⁺.
Beispiel 17 8-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethoxy}chinolin
Schritt 1 2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethanol
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 8, Schritt 1 hergestellt, außer dass 3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan anstelle von 3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en verwendet wird. Ausbeute: 70%; Fp. 84–88°C; MS (ES) m/z 282 (MH)⁺.
Schritt 2 8-(2-Chlorethyl)-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 8, Schritt 2 hergestellt, außer dass 2-[3-2-Naphthyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethanol anstelle von 2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethanol verwendet wird. Ausbeute: 91%; Fp. 84–88°C; MS (ES) m/z 300 (MH)⁺.
Schritt 3 8-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethoxy}-chino lin
Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 8, Schritt 5 hergestellt, außer dass 8-Hydroxychinolin anstelle von 6-Methoxychinolin-8-ol verwendet wird. Das entsprechende Oxalatsalz wird durch Behandeln der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in DMF hergestellt, um einen weißen Feststoff auszufällen. Ausbeute: 51%; Fp. 110–113°C; MS (ES) m/z 409 (MH)⁺.
Beispiel 18 8-({2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethyl}sulfanyl)chinolin
Schritt 1 8-Chinolinthiol
Zu einer –78°C Lösung aus 2,37 g (11,1 mmol) 8-Bromchinolin in 20 ml Diethylether (wasserfrei) werden 4,4 ml (11 mmol) n-BuLi (2,5M in Hexanen) in Tropfen über 5 Min. zugegeben. Nach 15 Min. wird eine Suspension aus 710 mg (22,2 mmol) von elementarem Schwefel in 15 ml Benzol (wasserfrei) in Tropfen über 10 Min. zugegeben, dann darf es sich auf 23°C erwärmen. Nach 21 Std. wird das Gemisch in 200 ml 2N NaOH gegossen und die wässerige Schicht wird mit CH₂Cl₂ (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen werden mit H₂O (1 × 150 ml), Kochsalzlösung (2 × 150 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Material wurde durch Blitzchromatographie an SiO₂-Gel unter Verwendung einer Gradientlösung aus Hexanen/EtOAc (10:1 bis 4:1 bis 1:1) gereinigt, was 317 mg (2,0 mmol, eine 20% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff ergab. MS (ES) m/z 162 (MH)⁺.
Schritt 2 8-({2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethyl}sulfanyl)chinolin
Die Titelverbindung wurde durch das in Beispiel 8, Schritt 5 beschriebene Verfahren hergestellt, außer dass 8-(2-Chlorethyl)-3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan anstelle von 8-(2-Chlorethyl)-3-(2-naphthyl)-8-azabicylo[3.2.1]oct-2-en verwendet wurde und 8-Chinolinthiol anstelle von 6-Methoxychinolin-8-ol verwendet wurde. Ausbeute: 36% eines gelbbraunen Feststoffs. Das entsprechende Oxalatsalz wurde durch Vereinigen der Titelverbindung mit 1 Äquiv. Oxalsäure in CH₂Cl₂/MeOH hergestellt, um einen weißen Feststoff auszufällen. Ausbeute: 71%; Fp. 200–203°C; MS (ES) m/z 425.
Beispiel 19
Die 5-HT-Transporteraffinität von Verbindungen, veranschaulicht in Beispielen 1–18, wird gemäß anerkannter pharmazeutischer Standardtestverfahren mit repräsentativen Verbindungen wie folgt begründet:
Rattenhirn ³H-Paroxetin Bindungstest (RB 5HT-Transporter):
Dieser Test wurde verwendet, um die Affinität einer Verbindung für den 5-HT-Transporter zu bestimmen.
Das verwendete Protokoll ähnelt dem durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 1993, 32, 737) verwendeten. Kurz: frontale, kortikale Membranen, hergestellt aus männlichen S.D.-Ratten, werden mit ³H-Paroxetin (0,1 nM) für 60 Min, bei 25°C inkubiert.
Alle Röhren enthalten entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine gesättigte Konzentration aus Fluoxetin (10 μM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer beendet, gefolgt von Schnellfiltration unter Verwendung einer Tom-Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen. Gebundene Radioaktivität wird unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate^® Zählers quantifiziert. Nicht lineare Regressionsanalyse wird verwendet, um IC₅₀-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des Verfahrens von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099) in K_i-Werte umgewandelt werden:
Hemmung von ³H-5-HT-Aufnahme durch Zellen, welche humanen 5-HT-Transporter (HC 5HT-Transporter) besitzen:
Eine humane Karzinom-Zelllinie (Jar-Zellen), welche niedrige endogene Gehalte des 5-HT-Transporters besitzt, wird in 96-Mulden-Schalen gesät und mit Staurosporin mindestens 18 Std. vor dem Test behandelt. [Staurosporin erhöht stark die Expression des 5-HT-Transporters]. Am Tag des Tests werden Vehikel, überschüssiges Fluoxetin oder Testverbindung zu verschiedenen Mulden auf der Schale zugegeben. Alle Mulden erhalten dann ³H-5-HT und werden bei 37°C für 5 Min. inkubiert. Die Mulden werden dann mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl (pH 7,4) Puffer gewaschen und aspiriert, um freies ³H-5-HT zu entfernen. 25 μl von 0,25 M NaOH werden dann zu jeder Mulde zugegeben, um die Zellen zu lysieren, und 75 μl Szintillations-Cocktail (Mikroscint^TM 20) wird vor Quantifizierung an einer Packard TapCount Maschine zugegeben. Die Röhren mit Vehikel stellen gesamt mögliche Aufnahme dar; die Radioaktivität, welche in Röhren mit Fluoxetin gezählt wird, stellt nicht-spezifische Bindung/Aufnahme dar und wird von der gesamt möglichen Aufnahme abgezogen, um gesamt mögliche, spezifische Aufnahme zu ergeben. Diese nicht-spezifische Bindung (üblicherweise gering) wird dann von den Zählungen abgezogen, welche in Mulden mit verschiedenen Testverbindungen (oder unterschiedlichen Konzentrationen an Testarznei) erhalten werden, um spezifische Aufnahme in Gegenwart von Arznei zu ergeben. Die spezifische Aufnahme wird dann als % von Kontrollwerten ausgedrückt und wird unter Verwendung von nicht-linearer Regressions analyse (Prizm) analysiert, um IC₅₀-Werte zu bestimmen. Falls die Verbindung beim Hemmen von 5-HT-Aufnahme wirksam ist, wird ihre Zählung nahe derjenigen sein, die mit Fluoxetin erhalten wird.
Die Ergebnisse aus diesen beiden Tests werden unten in Tabelle I dargestellt.
Tabelle I Rattenhirn ³H-Paroxetin Bindungstest (RB-5HT-Transporter) und Hemmung von ³H-5-HT Aufnahme durch Zellen, welche den humanen 5-HT-Transporter (HC-5-HT-Transporter) besitzen, Daten für Beispiele 1–18.
Die 5-HT_1A-Affinität der Verbindungen dieser Erfindung wird gemäß anerkannten pharmazeutischen Standardtestverfahren mit repräsentativen Verbindungen wie folgt begründet:
Klonieren von humanem 5-HT_1A-Rezeptor
Das PCR-Klonieren des humanen 5-HT_1A-Rezeptor Subtyps von einer humanen Genombücherei ist vorhergehend beschrieben worden (Chanda et al., 1993). Eine stabile Zellline von Eierstöcken von Chinesischen Hamstern, welche den humanen 5-HT_1A-Rezeptor Subtyp exprimiert (h5-HT_1A.CHO-Zellen) wird in dieser Studie eingesetzt. Die Zellen werden in DMEM gehalten, ergänzt durch 10% fötales Kalbserum, nicht-essentielle Aminosäuren und Penicillin/Streptomycin.
Radioligand-Bindung
Zellen werden zu 95–100% Konfluenz als Monoschicht wachsen gelassen, bevor Membranen für Bindungstests geerntet werden. Die Zellen werden sanft von den Kulturschalen gekratzt, auf Zentrifugenröhren übertragen und zweimal durch Zentrifugation (2000 U/Min. für 10 Min., 4°C) in Puffer (50 mM Tris; pH 7,5) gewaschen. Die sich ergebenden Pellets werden aliquotiert und bei –80°C platziert. Am Tag des Tests werden die Zellen auf Eis getaut und in Puffer resuspendiert. Studien werden unter Verwendung von [³H]8-OH-DPAT als Radioligand durchgeführt. Der Bindungstest wird in 96-Mulden Mikrotiterschalen in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer durchgeführt. Wettbewerbsversuche werden unter Verwendung von 7 Konzentrationen nicht markierter Arznei und einer Ligand-Endkonzentration von 1,5 nM durchgeführt. Nicht-spezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5HT bestimmt. Sättigungsanalyse wird unter Verwendung von [³H]8-OH-DPAT bei Konzentrationen im Bereich von 0,3–30 nM durchgeführt. Nach einer Inkubation von 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch die Zugabe von eiskaltem Puffer und Schnellfiltration unter Verwendung eines M-96 Brandel Cell Harvester (Gaithersburg, MD) durch einen für 30 Minuten in 0,5% Polyethylenimin vorgetränkten Filter beendet.
H-Paroxetin-Bindungstest um Affinität von Arzneien für den Serotonintransporter zu bewerten (HC 5-HT_1A-Bindungstest:
Ein Protokoll ähnlich demjenigen, welches von Cheetham et al. verwendet wurde (Neuropharmacol. 1993, 32, 737) wird verwendet, um die Affinität von Verbindungen für den Serotonintransporter zu bestimmen. Kurz: frontale kortikale Membranen, hergestellt aus männlichen S.D.-Ratten, werden mit ³H-Paroxetin (0,1 nM) für 60 Min. bei 25°C inkubiert. Alle Röhren enthalten entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine gesättigte Konzentration von Fluoxetin (10 μM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer beendet, gefolgt von Schnellfiltration unter Verwendung einer Tom-Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen. Gebundene Radioaktivität wird unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate^® Zählers quantifiziert. Nicht lineare Regressionsanalyse wird verwendet, um IC₅₀-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des Verfahrens von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099) in K_i-Werte umgewandelt werden: Ki = IC₅₀/((Radioligand-Konzentration/(1+KD)).
Bewertung von Agonismus/Antagonismus am 5-HT_1A-Rezeptor unter Verwendung von [³⁵S]-GTPγS-Bindung an klonierte humane 5-HT_1A-Rezeptoren:
Der [³⁵S]-GTPγS-Bindungstest ähnelt demjenigen, welcher durch Lazareno und Birdsall verwendet wurde (Br. J. Pharmacol. 1993, 109, 1120). Kurz: 5-HT_1A klonierte Rezeptormembranfragmente (wie für 5-HT_1A-Rezeptorbindungstests verwendet) werden bei –70°C gelagert, bis sie gebraucht werden. Wenn sie gebraucht werden, werden die Membranen schnell getaut, bei 40000 × g für 10 Minuten zentrifugiert und bei 4°C für 10 Minuten in Testpuffer (25 mM HEPES, 3 mM MgCl₂, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA, 10 μM GDP, 500 mM DTT, pH 8,0) resuspendiert. Diese Membranen werden dann für 30 Minuten bei 30°C mit [³⁵S]GTPgS (1 nM) in Gegenwart von Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder überschüssigem 8-OH-DPAT inkubiert, um maximale Agonist-Response zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer beendet, gefolgt von Schnellfiltration unter Verwendung einer Tom-Tech^® Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem [³⁵S]GTPgS zu trennen. Agonisten erzeugen einen Anstieg in der Menge von [³⁵S]GTPgS-Bindung, während Antagonisten keine Erhöhung der Bindung erzeugen. Die gebundene Radioaktivität wird wie oben gezählt und analysiert.
Die Ergebnisse aus diesen beiden Tests werden unten in Tabelle II präsentiert.
Tabelle II. ³H-Paroxetin-Bindung, um Affinität von Arzneien für den Serotonin-Transporter (HC 5-HT_1A-Affinität) zu bewerten und Bewertung von Agonismus/Antagonismus am 5-HT_1A-Rezeptor unter Verwendung von [³⁵S]-GTPγS-Bindung an klonierte humane 5-HT_1A-Rezeptoren ([³⁵S]GTPgS) Daten für Beispiele 1-X
Die vorhergehenden Daten zeigen, dass die Verbindungen dieser Erfindung wesentliche Affinität für den 5-HT-Transporter haben und daher bei der Behandlung von Krankheiten brauchbar sind, welche durch Störungen des Serotonin-beeinflussten neurologischen Systems beeinflusst werden, wie Depression und Angststörung, durch Verabreichung oral, parenteral oder durch Aspiration an einen Patienten, der dessen bedarf.

Claims

Verbindung der Formel I:
worin: A gegebenenfalls vorhanden ist und einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Dioxinyl- oder Pyrimidinylgruppe zu vervollständigen; X für NH, O oder S steht; n 0–3 ist; Ar₁ für Phenyl oder Pyridyl steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy oder Kombinationen daraus; und Ar₂ für Indolyl, Benzimidazolyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe umfassend C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy oder Kombinationen daraus, die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; unter der Maßgabe, dass wenn A für Cyclopentyl oder Pyrrolyl steht, Ar₁ für Phenyl steht, gegebenenfalls substituiert mit 1 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OH, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy und Ar₂ für eines von
worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, R₃ ausgewählt wird aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl und C₁-C₃-Alkyl, unter der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von R₁, R₂ und R₃ etwas anderes als Wasserstoff darstellen
worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, oder
steht, worin R₁ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Hydroxyl steht; dann steht X für etwas anders als O; und alle kristallinen Formen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A vorhanden ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A für einen Rest steht, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X für NH oder O steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin n 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n 1 ist. B. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Arg für Phenyl steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin Ar₁ mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy oder Kombinationen daraus substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin Ar₁ mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxy oder Kombinationen daraus substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Ar₂ für Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin Ar₂ für Indolyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, worin Ar₂ für Indolyl oder Naphthyl steht.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, worin Ar₂ mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxy oder Kombinationen daraus substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin Ar₂ mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen oder Kombinationen daraus substituiert ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, worin Ar₂ mit 0–2 Substituenten, gleich oder unterschiedlich, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy und Halogen oder Kombinationen daraus substituiert ist.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin: A für einen Rest steht, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen; X für NH, O oder S steht; n 1–2 ist; Ar₁ für eine Phenylgruppe steht, substituiert mit 0–2 C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen; und Ar₂ für Indolyl, Phenyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen, und alle kristallinen Formen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin: A einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen; X für NH oder O steht; n 1 ist; Ar₁ für Phenyl steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl und Trifluormethoxygruppen und Kombinationen daraus; und Ar₂ für Indolyl, Naphthyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxy oder Trifluormethoxygruppen, und alle kristallinen Formen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel I:
worin: A einen Rest darstellt, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyridinyl-, Pyridazinyl- oder Pyrimidinylgruppe zu vervollständigen; X für NH, O oder S steht; n 0–3 ist; Ar₁ für Phenyl steht, substituiert mit 0–2 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl und Trifluormethoxygruppen und Kombinationen daraus; und Ar₂ für Indolyl, Benzimidazolyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Benzyl, Benzofuryl oder Benzothienyl steht, substituiert mit 0–2 C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl, Hydroxyl oder Trifluormethoxygruppen, die gestrichelte Linie eine optionale Doppelbindung darstellt; unter der Maßgabe, dass wenn A für Cyclopentyl oder Pyrrolyl steht, Ar₁ gegebenenfalls mit 1 Substituenten, ausgewählt aus Halogen, OH, C₁-C₃-Alkyl oder C₁-C₃-Alkoxy substituiert ist und Ar₂ für eines von
worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, R₃ ausgewählt wird aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl und C₁-C₃-Alkyl, unter der Maßgabe, dass nicht mehr als zwei von R₁, R₂ und R₃ etwas anderes als Wasserstoff dar stellen,
worin R₁ und R₂ unabhängig ausgewählt werden aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl und Hydroxyl, oder
steht, worin R₁ für Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, C₁-C₃-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Difluormethyl oder Hydroxyl steht; dann steht X für etwas anders als O; und alle kristallinen Formen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin n 1 oder 2 ist.
Verbindung gemäß Anspruch 19, worin: A für einen Rest steht, welcher sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche er gebunden ist vereinigt, um eine Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Pyrrolyl- oder Pyridinylgruppe zu vervollständigen; n 1 ist; und X für NH oder O steht.
Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)ethoxy]-1H-indol; 3-{8-[2-(1H-Indol-4-yloxy)ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol; 2-[3-(1H-Indol-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl-5-chinolinylether; 8-[2-(2,3-Dihydro-benzo-[1,4]dioxin-5-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; 6-Methoxy-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin; 6-Chlor-N-{2-[3-(2-naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]ethyl}-8-chinolinamin; N-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl] ethyl}-8-chinolinamin; 6-Methoxy-8-[2-(3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)-ethoxy]-chinolin; 8-[2-(Indan-4-yloxy)-ethyl]-3-naphthalin-2-yl-8-azabicyclo [3.2.1]oct-2-en; 4-{2-[3-(6-Methoxy-naphthalin-2-yl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol; 3-Naphthalin-2-yl-8-[2-(3-trifluormethyl-phenoxy)-ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en; 4-[2-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-8-yl)ethoxy]-1H-indol; 4-{2-[3-(3,4-Dichlor-phenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]-ethoxy}-1H-indol; 3-{8-[3-(1H-Indol-4-yloxy)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-3-yl}-1H-indol; 4-[3-(3-Naphthalin-2-yl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl)propoxy]-1H-indol; 4-{3-[3-(3,4-Dichlorphenyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-8-yl]propoxy-1H-indol; 8-{2-[3-(2-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethoxy}chinolin; 8-({2-[3-12-Naphthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]ethyl}sulfanyl)chinolin; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
Formulierung, welche eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Formulierung, welche eine Verbindung gemäß Anspruch 19 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Formulierung gemäß Anspruch 23, wobei besagte Verbindung eine der Verbindungen nach Anspruch 22 ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 1 definiert, welches eines der Folgenden umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A, Ar₁, X und n wie in Anspruch 1 definiert sind und Z für eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen steht, mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₂ und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind; oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin A, Ar und X wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin Ar₂ und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1 definiert sind und Z eine Abgangsgruppe, z.B. Halogen darstellt; oder c) Umwandeln einer basischen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon; oder d) Trennen eines isomeren Gemisches von Verbindungen der Formel (I), um ein spezifisches Isomer der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu isolieren.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 19 dargestellt, wobei X für NH, O oder S steht und A sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche es gebunden ist vereinigt, um eine 2-Pyrrolylgruppe zu vervollständigen, welches Verfahren umfasst: Umsetzen der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]-octan- oder -octen-Verbindung mit dem entsprechenden Pyrrolyl-Ar₁-X-(CH₂)_n-CH₂-Halogenid in Gegenwart einer Base.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 19 dargestellt, worin X = NH, Arg für Phenyl steht und A sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche es gebunden ist vereinigt, um eine 2-Pyridinylgruppe zu vervollständigen, wobei besagtes Verfahren umfasst: Umsetzen des entsprechenden 8-Halogenchinolins mit der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]-oc tan/octen-CH₂-(CH₂)-NH_n-Verbindung in Gegenwart von NaOt-Bu und einem geeigneten Katalysator.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I wie in Anspruch 19 dargestellt, worin X = O oder S, Ar₁ für Phenyl steht und A sich mit den Kohlenstoffatomen, an welche es gebunden ist vereinigt, um eine 2-Pyridinylgruppe zu vervollständigen, wobei besagtes Verfahren umfasst: Umsetzen der entsprechenden 8-XH-Chinolinverbindung mit der entsprechenden Ar₂-8-Azabicyclo[3.2.1]-octan/octen-CH₂-(CH₂)_n-halogenidverbindung in Gegenwart von NaH.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression.