DE2127352A1 - Tetrahydrocarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Tetrahydrocarbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2127352A1
DE2127352A1 DE19712127352 DE2127352A DE2127352A1 DE 2127352 A1 DE2127352 A1 DE 2127352A1 DE 19712127352 DE19712127352 DE 19712127352 DE 2127352 A DE2127352 A DE 2127352A DE 2127352 A1 DE2127352 A1 DE 2127352A1
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carboxylic acid
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E J Alexander
A Mooradian
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein jun.
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Case 5044-A
STEELING DEUG INC, NEV TOEK1USA.
Tetrahydroearbazone und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Tetrahydrocarbazone und insbesondere eine neue Klasse von 1 ,2,3»4-Tetrahydrocarbazolen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und neue 1,2,3,4-Tetrahydroearbazol-Zwischenprodukte, die dafür verwendet werden. Die Erfindung betrifft insbesondere 9-Aroyl-1,2,3»4-tetrahydrocarbazole, die entweder in der 3- oder in der 4-Stellung des Tetrahydrocarbazolrings einen Carboxy-Substituenten enthalten, und die entsprechenden Ester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (der allgemeinen Formeln I und II, die im folgenden angegeben werden) sind wertvolle antiinflammatorische Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Formel
109885/1836
C=O
>P
worin (Ar) einen Benzolring oder einen Naphthalinring bedeutet, Q und Q1 niedrig-Alkyi, Phenyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Alkanoylamino, Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Hydroxy bedeuten, Z und Z1 niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl-nitro oder Amino bedeuten, m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n), ρ bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-g), η und g bedeuten ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1, R bedeutet Wasserstoff, niedrig-Alkyl, 4-Aeetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert am Phenylkern durch einen oder mehrere Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen sein können, und IL und Rp bedeuten jeweils Wasserstoff oder Methyl, wobei mindestens eins Wasserstoff ist, oder (Q) bedeutet zusammen mit (Z)n oder (Q1) bedeutet zusammen mit (Z1) eine Methylendioxygruppe, die an benachbarte
Kohlenstoffatome gebunden ist.
Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen der Formel
109885/1836
CO2R3
II
worin (Ar) einen Benzolring oder einen Naphthalinring bedeutet, Q2 und Q, niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Trihalogenmethyl, Irifluormethoxy, Halogen oder Hydroxy bedeuten, Zp und Z, niedrig-Alkylthio bedeuten, m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n), ρ eine ganze ioahl von 0 bis einschließlich (3-g) bedeuten, η und g ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1 bedeuten, R, bedeutet Wasserstoff, niedrig-Alkyl, 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanpyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls am Phenyl durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert, wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, und R. bedeutet Wasserstoff oder Methyl oder (Qo)m zusammen mit (Zp)n oder (Q,) zusammen mit (Z·*) bedeuten eine Methylendioxygruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist.
Es soll bemerkt werden, daß, wenn R. Methyl bedeutet, diese Methylgruppe an" jede der C^-, C2-, C,- oder C^-Stellungen des 1,2,3,4-'J?etrahydrocarbazolrings gebunden sein kann.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Verbindungen der Formel
109885/1836
CO2H
CO0H
III
worin (Ar) einen Benzolring oder einen laphthalinring "bedeutet, Q und Q1 bedeuten Alkyl, Ehenyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-nxedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Amino9 Di-(niedrig-alkyl)-amino, niedrig-Alkanoylamino, Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Hydroxy, Z und Z1 bedeuten niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkylsulfonyl oder Nitro, m bedeutet eine ganze Zahl von 0 "bis einschließlis.h (5-n), ρ bedeutet eine ganze Zahl τοπ 0 Ms einschließlich. (3-g) und 21 und g bedeuten ganae Zahlen von 0 bis einsehließ'lich. 1S oder (Q)1n susaai-
-men-mit (Z)M qü^s (Q^ )„ s-isammea mit -f 2., )„ bedeuten eine a " ι ρ 1Ig
Methylendioxygruppe, die an benachbarte Kollienstoffatome gebunden ist«
Gegenstand der Pormel
Erfindung sind ebenfalls Yerbindungen des1
worin. ER Wasserstoff oder
■109885/183
bedeutet, (Ar) bedeutet einen Benzolring oder einen Naphthalinring, Q. und Q5 bedeuten niedrig-Alkyl, Phenylniedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, ^rihalogenmethyl, Trifluormethoxy oder Halogen, Z, und Z1- bedeuten niedrig-Alkylthio, m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n), ρ bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-g), η und g bedeuten ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1, (Ph)bedeutet einen Benzolring, Qg bedeutet niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, r bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3, Zg bedeutet Wasserstoff und R1 und R2 bedeuten jeweils Wasserstoff oder Methyl, wobei mindestens eine der Gruppen Wasserstoff ist, oder (Q^)n, zusammen mit (Z.) oder (Qc)13 zusammen mit (Zj-) oder (Qg) zusammen mit Zg bedeuten eine Methylendioxygruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist.
Die Verbindungen der Formeln III und IV sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin RK Wasserstoff oder " * J^Ar-)-C=O; 5 <z5'e
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deutet, (Ar) bedeutet einen Benzolring oder einen Naphthalinring, Q. und Q^ bedeuten niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrigalkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy oder Halogen, Z. und Z,- bedeuten niedrig-Alkylthio, m bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n), ρ bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-g), η und g bedeuten ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1, (Ph) bedeutet einen Benzolring, Qg bedeutet niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, r bedeutet eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3, Zg bedeutet Wasserstoff und E. bedeutet Wasserstoff oder Methyl, oder (Q.) zusammen mit (Z.) oder (Qc)T1 zusammen mit (Z,-) oder (Qg) zusammen mit Zg bedeuten eine Methylendioxygruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist.
Die Verbindungen der Formel V sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel II.
Es soll bemerkt werden, daß der Benzolring und der Naphthalinring, die durch (Ar) dargestellt werden, und der Benzolring, der durch (Ph) dargestellt wird, solche Ringe sind, die an irgendeiner ihrer verfügbaren Stellen an das Carbonyl (-C=O)-Kohlenstoffatom bzw. das Methylenkohlenstoffatom (-CHo-) gebunden sind. Es soll weiterhin bemerkt werden, daß die Substituenten, die durch Q, Q2, Q., Z, Z2 und Zi; Q-j > Q3» Qc» Z1, Z, und Zci und Qg dargestellt werden, an allen verfügbaren Stellungen des Benzolrings des Tetrahydrocarbazolsjdes Benzolrings oder des Naphthalinrings der Gruppe, die durch (Ar) dargestellt wird, und des Benzolrings der Gruppe, die durch (Ph) dargestellt wird, auftreten können und daß in allen Fällen, wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, diese Substituenten gleich oder verschieden sein können, und daß sie in Bezug aufeinander in jeder möglichen Kombination gebunden sein können.
109885/1836
Bedeuten (Q)1n zusammen mit (Z)n, (Q-|)p zusammen mit (2.,) ', (Qp)Tn zusammen mit (Z2)n> ^3)73 zusammen mit (Z,) , (Q,)·zusammen mit (Zj)n, (Qr)-P zusammen mit (Z5) und (Qg)r zusammen mit Zg eine Methylendioxygruppe, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist, so kann eine solche Methylendioxygruppe an allen verfügbaren benachbarten Stellungen der Ringe vorhanden sein, die durch (Ar) und (Ph) dargestellt werden, und weiterhin können bei jeder besonderen- erfindungsgemäßen Verbindung ein oder zwei Methylendioxygruppen vorhanden sein, d.h. (Q)m zusammen mit (Z)n und (Q1) zusammen mit (Z1) (Formeln I und III), oder (Qp)n, zusammen mit (Zp)n und (Q^)x, zusammen mit (Z,) (Formel II), oder eine oder zwei oder alle von (Q.) zusammen mit (Z^)n, (Qc)13 zusammen mit (Zc) und (Q-V, zusammen mit Zg (Formel IY) können Methylendioxygruppen bedeuten, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind.
Die Ausdrücke "niedrig-Alkyl", "niedrig-Alkoxy" und "niedrig-Alkanoyl", wie sie in der vorliegenden Anmeldung verwendet werden, bedeuten Gruppen, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, die entweder geradkettig oder verzweigtkettig angeordnet sein können. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl und Hexyl für Alkyl; Methoxy, A'thoxy, Propoxy, Isobutoxy, Hexyloxy für Alkoxy; und Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl und Hexanoyl für Alkanoyl.
In der vorliegenden Anmeldung bedeutet der Ausdruck "Halo" oder "Halogen" Chlor, Brom, Jod oder Fluor.
Die freien Säureformen der Verbindungen der Formeln I und II, worin R und R~ Wasserstoff bedeuten, können durch Umsetzung einer besonderen Säure mit einer Base in die entsprechenden Salzformen überführt werden, und diese Salze sind den Säuren und Estern der Formel I und II glatt
1 09885/1836
äquivalent ο Beispiele τοπ solchen Salzen sind Salze von Schwermetallen wie Zink und Eisen, Alkalimetallealze, beispielsweise Natrium und-Kalium, Erdalkalimetallsalze, "beispielsweise Calcium und Barium, die Aluminium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze, wie solche, die sich von Ammoniak oder Aminen ableiten wie von Methylamin, Äthylamin, Isopropylamin, Hexylamin, Dime thy IaHfIn9 Diäthylamin, Methyläthylamin, 2}i-(sek.-propyl)-amins Dihexylamin, Methylcyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Gholin, Glucosamin, 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin und Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin. ITatürlich sind wegen der pharmazeutischen Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel 1 und II die "bevorzugten Salse die pharmazeutisch annehmbaren Salze, und diese Salze sind besonders bei der pharmazeutischen Verwendung den freien Säuren und Estern der Formel I und II vollkommen äquivalent«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden gemäß Verfahren hergestellt, die in dem folgenden Reaktionsso hema angegeben sind.
Bin Verfahren besteht darin? daß man ein geeignetes 1-Aroyl-1-phenylhydrazin (Formel Vl), ein Säuresalz davon oder das entsprechende Aldehyd-i-nroyl-i-phsnylhydrazon, beispielsweise das Acetaldehyd- oder Benzaldehydhydrazon, mit einer geeigneten Gyclohexanon-4-earbonsäure oder einem · Ester davon (Formel TII) oder der bekannten Oyclohexanon-4,4-dicarlaonsäure (Formel. TIIa) umseist, wobei man die entsprechende 1 3 2,3,4-2etrahydrooarbazol-3-carbonsäure oder einen Ester* ua*?on (Formel I) oöer die entsprechende 1j2,3,4-2strahy&rocarba3Ql-3i3~&iGarbonsäure (Formel ΪΪΙ)" erhält, und wobei man weiter die Mcarbonsäure (Formel III) unter pyrolytisohan Bedingungen umsetzt, um Monodecarboxy-Iierung eu erreiehen, ¥05;äi uis ©ntspreoliende Verbindung' der Formel I (H=H) gebildet wiscL Me Kondensationsreaktion wira in ©inem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise
109SSS/183S
Essigsäure durchgeführt, oder, wenn der entsprechende niedrige Alkylester gewünscht wird, wird die Umsetzung in einem Alkohol wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Isopropylalkohol oder Butylalkohol in Anwesenheit eines geeigneten Kondensiermittels, beispielsweise von Säuren wie Chlor- . wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Schwefel- und Essigsäure und Lewis-Säuren wie Zinkchlorid, Kupfer(l)-chlorid, Bortrifluorid und Bortrifuloridätherat durchgeführt.
O5R
-NH.
VII
VI
Ill
Die Umsetzung der Hydrazine oder deren Säureadditionssalze der Formel VI oder der entsprechenden Aldehyd-i-aroyl-1-phenylhydrazone mit den Cyclohexanonen der Formeln VII und VIIa kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von ungefähr 20 bis ungefähr 125°C während ungefähr 15 Minuten bis zu mehreren Stunden durchgeführt werden. Die Wahl der Lösungsmittel des Katalysators, der Temperatur und der Zeit hängt von der Art der Reaktionsteilnehmer ab. Im allgemeinen wird die Umsetzung zweckdienlich ausgeführt, indem man eine Lösung eines geeigneten 1-Aroyl-i-phenylhydrazins der Formel VI in Form des Säureadditionssalzes, beispielsweise des Chlorwasserstoffsalzes, und ein geeignetes
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Cyclohexanon der Formel VII oder VIIa in Eisessig bei ungefähr 60 bis 7O0C während ungefähr 30 Minuten umsetzt. Im Falle von·Aldehyd—1-aroyl-i-phenylhydrazonen wird die Umsetzung zweckdienlich·ausgeführt, indem man eine lösung des geeigneten Benzaldehyd- oder Acetaldehyd-i-aroyl-1-phenylhydrazons und ein geeignetes Cyclohexanon der Formel VII (worin R = Wasserstoff oder niedrig-Alkyl "bedeutet) oder VIIa in Eisessig am Rückfluß erwärmt bei Temperaturen von 900C bis Rückflußtemperatur in Anwesenheit eines Überschusses von Chlorwass'erstoffsäure oder Schwefelsäure während 1 bis 6 Stunden. Das Säurekondensationsmittel kann zu Beginn oder während der Umsetzung zugefügt werden, d.h. während die Lösung der Reaktionsteilnehmer erwärmt wird, bis die Freisetzung der stöchiometrischen Menge an Aldehyd,die gebildet wird, beendigt ist. Die Monodecarboxylierungsumsetzung, die zu den Verbindungen der Formel I führt, worin R Wasserstoff bedeutet, kann durchgeführt werden, indem man die geeignete Dicarbonsäure der Formel III, gewünschtenfalls in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, auf eine Temperatur erwärmt, bei der die Kohlendioxyd-Entwicklung beginnt, und indem man weiter erwärmt, bis ungefähr zu der Temperatur, bei der die Kohlendioxyd-Entwicklung aufhört. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung schnell, wenn eine geeignete Dicarbonsäure der Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittels erwärmt wird, wobei man Temperaturen von ungefähr 170 bis 20O0C verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in denen R niedrig-Alkyl" bedeutet, können ebenfalls aus den freien Carbonsäuren (I, R=H) durch Standardveresterungsverfahren hergestellt werden. Im Hinblick auf die Empfindlichkeit gegenüber Hydrolyse des 9-Aroyl-Teils der Verbindungen der Formel I, sind Veresterungsverfahren, bei denen stark saure Bedingungen vermieden werden, wie es bei einigen Veresterungsverfahren der Fall ist, beispielsweise bei der Behandlung mit Alkoholen in Anwesenheit von starken Säuren, be-
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vorzugt. Beispielsweise ist die Veresterung mit Diazo-■alkanen oder mit Alkanolen (ROH, worin R niedrig-Alkyl ist), in Anwesenheit eines Äquivalents von Cyclohexylcarbodimid bevorzugt. Alernativ kann die freie Carbonsäure (I, R=H) gemäß Standardverfahren in das Säurechlorid oder -bromid überführt werden, beispielsweise kann mit !Thionylchlorid oder -bromid umsetzen und anschließend mit einem geeigneten Alkohol (ROH, worin R niedrig-Alkyl oder 4-Acetamidophenyl bedeutet) umsetzen. Die Carbonsäureester (I, R= Alkanoyloxymethyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzoyloxymethyl) werden hergestellt, indem man die freie Carbonsäure (I, R=H) mit dem passenden Chlormethylalkholat oder einem geeigneten Chlormethylbenzoat in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise trockenem Dimethylformamid, in Anwesenheit eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise .Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Jialiumbicarbonat, umsetzt. Die Chlormethylalkoholate und -benzoate gehören zu einer gutbekannten Klasse von Verbindungen, und sie werden leicht durch Umsetzung der entsprechenden Alkancarbonsäurechloride oder -bromide und Benzoesäure Chloriden oder -bromiden mit p-Formaldehyd in Anwesenheit einer geringen Menge von trockenem Zinkchlorid hergestellt.
Die 1-Aroyl-i-phenylhydrazine, die als Zwischenprodukte auftreten, der Formel VI und die entsprechenden Aldehyd-1-aroyl-i-phenylhydrazone, die zur Herstellung der Verbindungen der Pormel I und III verwendet werden, sind gutbekannte Verbindungen, und sie werdenleicht durch Standardverfahren aus den entsprechenden Phenylhydrazinen und den entsprechenden Aroylhalogeniden gemäß den folgenden Verfahren hergestellt.
Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten lösung von Acetaldehyd (oder einem geeigneten anderen Aldehyd, beispielsweise Benzaldehyd) (1,1 Mol) in 300 ml Äther oder
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einem anderen geeigneten Lösungsmittel, "beispielsweise -Methylalkohol oder Pyridin, fügt man langsam das geeignete Phenylhydrazin (1 Mol) und rührt eine weitere Stunde. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man das entsprechende Acetaldehydphenylhydrazon erhält, das gemäß Standardverfahren-gereinigt werden kann, oder das hei der nächsten Stufe verwendet werden kann. Wird Pyridin anstelle von Äther als Lösungsmittel verwendet, so wird die entstehende Pyridinlösung des Hydrazons direkt bei der nächsten Stufe verwendet«, oder sie wird in Eiswasser gegossen und das ausgefällte Hydrazon wird durch Filtration abgetrennt. Wird Methylalkohol als Lösungsmittel verwendet, so fällt das Hydrazon im allgemeinen aus und es wird durch Filtration abgetrennt. Zu einer gerührten, in einem Eisbad gekühlten Lösung des so erhaltenen Acetaldehydphenylhydrazons (0,12 Mol) in"80 ml Pyridin fügt man langsam das geeignete Aroylchlorid (geringer Überschuß über 0y12 Mol) und dann läßt man die entstehende Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen und verdünnt mit Siswasser» Das entstehende entsprechende Acetaldshyd-1-aroyl-=1-=phenylhydrazon wird, wenn es ein Feststoff ist, durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet» Ist es ein Gummi oder ein Öl, wird die überstehende Flüssigkeit abdekantiert, der Rückstand wird in Äther gelöst und die lösung wird gut mit Wasser gewasohen, getrocknet und als solche bei der nächsten Stufe verwendet. Alternativ kann das Acetaldehydphenylhydrazon mit einem geringen Überschuß an Natriumhydrid in Dimethylformamid unter Kühlen umgesetzt werden, und die entstehende Lösung des Acetaldehydphenylhydrazon-natriumsalaes wird "bei Zimmertemperatur mit einem geringen Überschuß des geeigneten BeiisoylGiilorids während mehrerer Stunden umgesetzt ο Die MisGhung wird dann mit einer ausreichenden Mang© ©a, Eisessig rnkmAel'S; mi den Überschuß an Base zu neutralisieren» und dann wird sie mit Äther extrahiert»
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Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Acetaldehyd-1-aroyl-i-phenylhydrazon wird unter üblichen Standardverfahren gereinigt oder als solches.bei der nächsten Stufe verwendet. Dieses anschließende Aroylierungsverfahren ist bevorzugt, wenn das Benzoylchlorid und/ oder das Phenylhydrazon einen ortho-Substituenten trägt. Zu einer gerührten Lösung oder Suspension des so erhaltenen entsprechenden Acetaldehyd-1-aroyl-i-phenylhydrascns in Äthylalkohol oder in Äther fügt man eine Lösung von Chlorwasser stoff säure (mehr als 1 Äquivalent) in Äther oder Äthylalkohol und rührt eine weitere Stunde. Gewünsentenfalls kann man dann weiteren Äther zufügen, um das Ausfällen des entstehenden entsprechenden 1-Aroyl-i-phenylhydrazinhydrochlorids zu erleichtern. Dieses wird durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und im allgemeinen ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe als solches verwendet. Das entsprechende freie Hydrazin kann gewünschtenfalls durch Umsetzung des Chlorwasserstoffsalzes mit einer äquivalenten Menge einer geeigneten Base erhalten werden, wobei man übliche Verfahren verwendet.
Die Phenylhydrazine, die zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VI verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder sie werden leicht aus den entsprechenden bekannten Anilinen hergestellt, die zu einer gutbekannten Klasse von Verbindungen gehören, wobei man übliche Verfahren verwendet. Beispielsweise ist ein geeignetes Verfahren die Umsetzung eines geeigneten substituierten Anilins mit Natriumnitrit in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure und die Reduktion des entsprechenden entstehenden Phenyldiazoniumchlorids mit Zinn(ll)-chlorid und anschließende Behandlung mit Natriumhydroxyd, wobei man das entsprechende substituierte Phenylhydrazin erhält.
Die Aroylhalogenide, die zur Herstellung der Zwischenpro dukte der Formel VI verwendet werden, sind bekannte Verbin-
düngen oder sie werden leicht aus den entsprechenden bekannten Arylcarbonsäuren unter Verwendung "bekannter Verfahren erhalten, beispielsweise durch Umsetzung, einer geeigneten Arylcarbonsäure mit einem geeigneten Halogenierungsmittel wie mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.
Die Zwischenprodukte Cyclohexanon-4-carbonsäuren der Formel VII (R=H) und bestimmte niedrig-Alkylester davon sind bekannte Verbindungen. Andere niedrige Alkylester davon können durch übliche Veresterungsverfahren erhalten werden, wie durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem geeigneten Diazoalkan, beispielsweise Diazomethan, oder durch Umsetzung der Carbonsäure mit einem geeigneten Alkohol (ROH, worin R niedrig-Alkyl bedeutet), in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff säure, oder in Anwesenheit eines Äquivalents von Cyclohexylcarbodiimid und durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Carbonsäure mit Thionylchlorid und weitere Umsetzung des Säurechlorids, das so gebildet wurde, mit einem passenden Alkohol.
Die Verbindungen der Formel I können ebenfalls hergestellt werden, indem man einen geeigneten 9-H-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure-niedrig-alkyl- oder anderen R-Ester (Formel VIII) oder Benzylester (Formel IV, R5=H) mit einem passenden Aroylhalogenid der Formel (IX), die im folgenden angegeben wird, umsetzt, worin X Bromid, Chlorid oder Fluorid bedeutet, wobei man den entsprechenden 9-Aroyl-1,213,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsä'ure-niedrig-alkylester (Formel 1,R= niedrig-Alkyl) oder Benzylester (Formel IV, R5 - ^%^— f erhält und wobei man
5 - ^%^— f
den so erhaltenen Benzylester anschließend der Hydrogenolyse unterwirft, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I, worin R » Wasserstoff bedeutet, erhält.
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R,
VIII (R = nicht H )
+ IX
IX
Die Aroylierungsumsetzung wird durchgeführt, indem man einen geeigneten 9-H-1 ,2,3»4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäureester gemäß bekannten Verfahren in ein geeignetes Salz, beispielsweise ein Alkalimetallsalz wie das Natriumsalz (9-Na), überführt und indem man weiter das so erhaltene Salz mit einem geeigneten Aroylhalogenid (IX) in einem geeigneten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Zimmertemperatur bis ungefähr 1000C umsetzt, wobei man die entsprechende Verbindung der Formel I (R = niedrig-Alkyl) oder die entsprechende Verbindung der Formel IV /""Rc -
erhält. Die Hydrogenolyse wird durchge-
geführt, indem man eine Lösung oder Suspension des so erhaltenen Benzylesters in einem geeigneten Lösungsmittel einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur oder erhöhten (Temperaturen und einem Druck von einer bis mehreren Atmosphären in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators unterwirft, bis die erforderliche Menge an Wasserstoff reagiert hat. Geeignete Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind beispielsweise Methylalkohol, Äthylalkohol, Äthylacetat oder Essigsäure u.a. Geeignete Katalysatoren, die verwendet werden können, sind beispielsweise Nickel, Palladium oder Platin oder Katalysatoren, die auf einem geeigneten Träger-
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medium wie Tierkohle abgeschieden sind, beispielsweise Palladium-auf-Tierkohle. Die Aroylierungsumsetzung wird zweckdienlich, durchgeführt, indem man einen 9-H-1,2,3,4-■letrahyüroearbazol^-earbonsäure-niedrig-alkyl- oder -benzylester mit einem Äquivalent Natriumhydrid in Dimethylformamid bei ungefähr 6Ö bis 1000C während ungefähr 15 Minuten umsetzt und die Hatriumsalzlösungj die man so erhält, mit einer äquivalenten Menge des Aroylhalogenids (IX) behandelt und indem man v/eiter bei ungefähr 60 bis 1000C während ungefähr 1 bis 2 Stunden erwärmt, und den ent-.stehenden entsprechenden 9-Aroyl-1j2,3s4ratetrahydrocarbazol~ 3-carbonsäure-niedrig-alkyl- oder -bensylester nach bekannten Verfahren isoliert. Die Hydrogenolyse des so erhaltenen Benzylesters wird zweckdienlich ausgeführt, indem man in Äthylalkohol suspendiert oder löst und indem man ihn einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit von 5 bis 10$ -Palladium-auf-Tierkohle in -einer Menge -von ungefähr 1 bis 3f°t bezogen auf das Gewicht des Benzylesters, bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr Zimmertemperatur bis ungefähr 800C unterwirft und die Umsetzung beendigt, wenn ungefähr die stöchiometrisehe Menge an Wasserstoff reagiert hata Dann wird die entsprechende 3-Oarfaonsäure nach üblichen Verfahren isoliert und gereinigt· Die Verbindungen der !Formel I, worin E Wasserstoff "bedeutet, werden ebenfalls hergestellt, indem man den entsprechenden tert.-Butylester ' ' (X9 R= tert»-Butyl) pyrolytisehen Bedingungen unterwirft, wobei der tsrt.-Butyl-Teil selektiv entfernt wird, und wobei" man die entsprechende Carbonsäure erhält. Die Umsetzung wird zweckdienlich durchgeführt, indem man eine Mischung des tertο-Butylesters mit einer gepulverten porösen Platte in einer Stickstoffatmosphäre bei ungefähr 21O0C erhitzt.
Die Aroylhalogenide (IZ) sind Ibe&annte Terbindungen oder sie können leioht aus den entsprechenden Ar^lcarbonsäuren gemäß bekannten Verfahren, wie sie zuvor beschrieben wurden, hergeetellt werden,
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Die Zwischenprodukte 9-H-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure-niedrig-alkyl- oder andere R-ester (VIII, R = nicht H) werden hergestellt,gemäß Verfahren, die im folgenden "beschrieben werden, oder sie werden durch bekannte Veresterungsverfahren aus den entsprechenden 9-H-1,2,2*4-Ietrahydroearbazol-3-carbonsäuren (VIII, R=H) hergestellt« Beispielsweise kann eine geeignete Carbonsäure in einem Alkohol (ROH, worin R = niedrig-Alkyl bedeutet) in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure behandelt werden, wobei man die entsprechenden Ester erhält, oder man kann das Cyclohexylcarbodiimid-Verfahren zur Herstellung von Estern, das zuvor erwähnt wurde, verwenden. Man kann auch die geeignete Carbonsäure in das Älkalimetallsalz überführen, das dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt wird, wobei man äas entsprechende Säurehalogenid erhält. Das Säurehalogenid, das so erhalten wurde, wird dann mit einem geeigneten Alkohol (ROH, worin R = niedrig-Alkyl bedeutet) oder eineui Alkalimetallsalz umgesetzt, wobei man den entsprechenden Ester erhält. Ein geeignetes Verfahren besteht in der Umsetzung der Carbonsäure mit ungefähr 1 Äquivalent Natriumhydrid, wobei man das entsprechende Natriumsalz erhält, und dann kann man weiter das Salz mit Thionylchlorid umsetzen, und anschließend das so erhaltene Carbonsäurechlorid mit einem geeigneten Alkohol oder dem Natrium- oder Kaliumsalz des Alkohols umsetzen, wobei man den Ester erhält (VIII R =' niedrig-Alkyl). Die Carbonsäureester können ebenfalls hergestellt werden, gemäß bekannten Verfahren, indem man die geeignete Carbonsäure mit Cyclohexylcarbodiimid umsetzt, wobei das entsprechende symmetrische Carbonsäureanhydrid gebildet wird, und indem man das so erhaltene Anhydrid mit einem geeigneten Alkohol in Anwesenheit eines sauren Katalysators, beispielsweise Zinkchlorid, behandelt. Die tert.-Butylester-Zwiechenprodukte für die pyrolytische Umwandlung zu Verbindungen der Formel I (R=sH), wie sie hierin beschrieben wurde, können zweckdienlich gemäß diesem letzteren Verfahren hergestellt werden. Die Zwischenprodukte, die Ester der Formel VIII, worin R =* 4-Acetamidophenyl, niedrig-
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Alkanoyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert am Phenylring mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-
bedeutet
Alkoxy oder Haloge"nY" können gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt werden, das beschrieben wurde, um freie Carbonsäuren der Formel I (R=H) in die gleichen Ester zu überführen.
Die 9-H-1 ^^»^Tetrahydrocarbazol^-carbonsäure-benzylester (IV, Rf- = H) können aus den entsprechenden freien Carbonsäuren und den entsprechenden bekannten Benzylalkoholen unt^r Verwendung der zuvor beschriebenen Veresterungsverfahren hergestellt werden. Alternativ können sie hergestellt werden, indem man ein Alkalimetallsalz einer geeigneten Carbonsäure mit einem passenden Benzylbromid oder -Chlorid in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die letztere Umsetzung wird zweckdienlich durchgeführt, indem man die Garbonsäure mit einem Äquivalent Benzylchlorid und einem Äquivalent Natriumcarbonat in Dimethylformamid bei ungefähr 80 bis 10O0C während ungefähr 1 Stunde umsetzt. Die Benzylbromide und -chloride gehören zu einer Gruppe gutbekannter Verbindungen, und sie sind im allgemeinen bekannt oder sie können aus den entsprechenden bekannten Toluolen durch Standard-Halogenierungsverfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines geeigneten Toluols mit Sulfurylchlorid oder N-Bromsuccinimid in Anwesenheit eines Peroxyds wie Benzoylperoxyd, wobei man die entsprechenden !Toluol- CX-chloride oder -bromide erhält, d.h. Benzylchlorid oder -bromid.
Die 9-H-1 ,E^^-Ietrahydrocarbazol-J-carbonsäuren und die entsprechenden niedrig-Alkylester (VIII) und Benzylester (IV) können aus den entsprechenden Phenylhydrazinen und den Cyclohexanon^-carbonsäuren und ihren niedrig-Alkylestern (VII) hergestellt werden, wobei man allgemeine Verfahren verwendet, die zuvor für die Herstellung der
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ietrahydrocarbazole der Formel I aus den entsprechenden "i-Aroyl-1-phenylhydrazinen (Vl) und den Cyclohexanon-4-carbonsäuren' (VIl) "beschrieben wurden.
Bei den beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen, wenn nicht anders angegeben, (Ar), Q, Q1, Z, Z1, m, n, p, g, R, R1 und R2, und (Ar), (Ph), Q^, Q5, Q6, Z4, Z5, Zg, m, n, p, g, r, R1, R2 und R1- die bei den Formeln I und III und bei der Formel IV angegebenen Bedeutungen mit der Ausnahme, worin Q und/oder Q1 Amino oder Hydroxy bedeuten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und III, worin Q und/oder Q1 je ein oder mehrere Hydroxysubstituenten und/oder Z und/oder Z1 je einen Aminosubstituenten einschließen, werden gewünsentenfalls aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I und III hergestellt, worin Q und/oder Q1 einen oder mehrere Benzyloxysubstituenten und/ oder Z und/oder Z1 einen Nitrosubstituenten enthalten, wobei man gutbekannte katalytisch^ Hydrierungsverfahren verwendet und wobei die Substituenten in Hydroxy- und/oder Aminosubstituenten überführt werden. Die Hydrierung wird bei Zimmertemperatur in einem inerten lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Äthylalkohol, wobei im wesentlichen neutrale Bedingungen verwendet und einen geeigneten Katalysator, beispielsweise Raney-Nickel oder Palladium-auf-Tierkohle, einsetzt, und bei ungefähr atmosphärischem Druck arbeitet und die Hydrierung beendet, nachdem die stöchiometrische Menge an Wasserstoff reagiert hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II werden, wie es in dem folgenden Reaktionsscheraa angegeben ist, aus den entsprechenden 9-H-1 ,E^^-Tetrahydrocarbazol-^carbonsäurealkyl- oder anderen R^-estern (X, R5 = nicht H) und Benzylestern (V, R^ = H) hergestellt, wobei man Verfahren verwendet, die ähnlich sind denen, wie sie zuvor zur Herstellung von Verbindungen der Formel I aus den 9-H-1,2,3,4-
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Tetrahydrocarbazol-jJ-carbonsäurealkyl- oder anderen R-estern (VIII, R = nicht H) und Benzylestern (IV, R5=H) "beschrieben wurden, d.h. durch Aroylierung mit einem geeigneten Aroyl- ■· halogenid der Formel IX, worin X Chlorid, Bromid oder Fluorid bedeutet, und im Falle der Benzylester
ß» R£ - ' ZXkT^Q-Q/ .f äie man so erhält, wird an-
(2
schließend hydriert,oder im Falle τοη tert.-Butylester (II, R, = tert.-Butyl) wird anschließend pyrolysiert, wobei man die entsprechende freie Carbonsäure (II, IU = H) erhält. Da die Hydroxysubstituenten während der Umsetzung ebenfalls benzoyliert werden, werden erfindungsgemäße Verbindungen, worin Qp Hydroxy bedeutet, aus den entsprechenden Verbindungen, worin Q2 Benzoyloxy bedeutet, nach der Benzoylie-■nmgsumsetzung erhalten, wie es im folgenden näher beschrieben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, worin R5 niedrig-Alkyl, 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl bedeutet, wobei der Phenylrest durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Reste wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann, können ebenfalls aus den freien Carbonsäuren (II, R* = H) durch bekannte Veresterungsverfahren, wie sie zuvor für die Herstellung von Verbindungen der Formel I (R = niedrig-Alkyl,. 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl, Benzoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl, substituiert am Phenylkern durch eine oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogenjaus den entsprechenden freien Carbonsäuren (I, R=H) beschrieben wurden^ erhalten werden.
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(R^ s
CO2R3
<V» H
(R, = nicht H ;}
IX
IX
Die 9-H-1,2,3, ^--Tetrahydrocarbazol-^carbonsäure-niedrigalkyl-ester (X, R, = niedrig-Alkyl) und -benzylester (V, R5 = H), die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel II verwendet werden, werden erhalten, indem man die entsprechenden freien 4-Carbonsäuren (X, R, = H) mit geeigneten bekannten Alkoholen (R~OH, worin R^ niedrig-Alkyl bedeutet) oder mit Diazoalkanen und Benzylbromiden oder -Chloriden umsetzt, wobei man bekannte Veresterungsverfahren verwendet, wie sie zuvor für die Herstellung der 9-H-1,2,3,4-Ietrahydrocarbazol-3-carbonsäure-niedrig-alkylester (VIII, R = niedrig-Alkyl) und -benzylester (IV, R1- = H) beschrieben wurden, und im Falle, wenn Q, Hydroxy bedeutet, wobei dieser Substituent durch reduktive Spaltung der entsprechenden Verbindung, worin Q. Benzyloxy bedeutet, wie zuvor beschrieben, eingeführt wird, wird ein solcher Hydroxysubstituent gleichzeitig während der Herstellung des Benzylesters in die entsprechende Verbindung, worin Q. einen Benzyloxy-Substituenten bedeutet, überführt, oder im Falle von niedrig-Alkylestern wird der Hydroxysubstituent in den Benzyloxysubstituenten unmittelbar nach der Veresterung3stufe überführt. Die Benzylbromide und -chloride sind bekannte Verbindungen oder sie werden leicht durch bekannte Halogenie-
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rungsverfahren aus den entsprechenden loluolen wie zuvor "beschrieben hergestellt. Die Zwischenproduktester der Formel I, worin R 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl, Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert am Phenylkern durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, können gemäß dem "Verfahren hergestellt werden, wie es zuvor zur Umwandlung der freien Carbonsäuren der Formel I (R = H) zu den gleichen Estern beschrieben wurde.
Die 9-H-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-4-carbonsäuren (X, R, = H), die als Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden niedrig-Alkyl- oder anderer R-ester (X, R^ = nicht H) und Benzylester (V, Rg = H) verwendet werden, werden aus den entsprechenden 9-Benzyl-1»2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäuren hergestellt, die die Formel Xa besitzen, wobei unter Verwendung bekannter hydrogenolytischer Verfahren der Benzyl-Teil reduktiv entfernt wird, d.h. durch Alkalimetall/Ammoniak-chemische Reduktion, beispielsweise durch Natrium in flüssigem Ammoniak, und im Falle, worin Q. ein Benzyloxy-Substituent bedeutet, wird der Benzyl-Teil gleichzeitig reduktiv entfernt, wobei man die entsprechende Verbindung erhält, worin Q. Hydroxy bedeutet. Die 9-^enzylgruppe kann am Phenylring unsubstituiert oder substituiert sein, beispielsweise durch Halogen, Alkyl oder Alkoxysubstituenten, solange wie die Substituenten die anschließende reduktive Entfernung der 9-Benzylgruppe nicht verhindern oder stören.
Die Zwischenprodukte, die 9-Benzyl-Verbindungen der Formel Xa, werden wie im folgenden angegeben hergestellt, indem man mindestens zwei Äquivalente eines geeigneten Phenylbenzylamins (XII) mit einem Äquivalent eines geeigneten e-Bromcyclohexanon-Z-carbonsäuremethyl- oder -äthylesters (XIII) umsetzt, wobei man gewünschtenfalls ein geeignetes !lösungsmittel verwendet und wobei man die entsprechenden
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Zwischenprodukte, die ö-Anilinocyclohexanon-Z-carbonsäureester (XIV), erhält, die dann mit einem geeigneten sauren Katalysator, "beispielsweise Zinkchlorid, erwärmt werden, um die Cyclisierung zu den entsprechenden 9-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäureestern zu "bewirken. Der so erhaltene Ester wird dann unter Standardverfahren hydro-* lysiert, wobei man die entsprechende freie 4-Car"bonsäure (Xa) erhält.
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fr
(D +3
Il Wl
<D -ρ
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Die Umsetzung wird zweckdienlich ausgeführt, indem man einen Bromcyclohexanoncarbonsäureester (XIII) und 2 "bis 2 1/2 Äquivalente eines Phenylbenzylamins (XII) vermischt und die Mischung bei ungefähr 20 bis 1000C während einer halben bis 24 Stunden aufbewahrt, abhängig von der Reaktionstemperatur, die verwendet wird, wobei man das Zwischenprodukt, das Anilinocyclohexanon (XIV), erhält. Abhängig von der Art der Reaktionsteilnehmer, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, oder gewünschtenfalls kann man ein geeignetes Lösungsmittel wie Benzol verwenden. Das Zwischenprodukt, das Anilinocyclohexanon (XIY) wird dann mit Zinkchlorid auf ungefähr 100 bis 2000C während ungefähr 1/2 bis 2 Stunden erwärmt und der so erhaltene entsprechende 9-Benzyl-1,2,3>4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäureester wird mit Kaliumhydroxyd in wäßrigem Äthyl- oder Methylalkohol behandelt, wobei man die freie Carbonsäure (Xa) erhält.
Die ö-Bromcyclohexanon^-carbonsäureester (XIII), die bei dem oben beschriebenen Verfahren als Zwischenprodukte verwendet werden, sind bekannte Verbindungen, oder sie können leicht hergestellt werden, indem man die entsprechenden bekannten Cyclohexanon-2-carbonsäureester mit Brom in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Die Reaktion wird zweckdienlich ausgeführt, indem man eine gekühlte Lösung des entsprechenden Cyclohexanon-2-carbonsäureesters in Äther oder in Tetrachlorkohlenstoff mit einem Äquivalent oder einem geringen Überschuß an Brom behandelt, die Lösung bei Zimmertemperatur während ungefähr 1 Stunde aufbewahrt und den entsprechenden ö-Bromcyclohexanon^-carbonsäureester gemäß Standardverfahren isoliert.
Die Zwischenprodukte, die Phenylbenzylamine (XII), sind bekannte Verbindungen oder sie werden leicht gemäß Standardverfahren aus den entsprechenden bekannten Anilinen und den entsprechenden bekannten Benzaldehyden folgendermaßen hergestellt:
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Zu einer gerührten, warmen lösung eines geeigneten Anilins (i,0 Mol) in 400 ml trockenem Methanol gibt man tropfenweise einen passenden Benzaldehyd und erwärmt die Lösung am Rückfluß während 30 Minuten und kühlt'dann mit Eis. Die entstehende Schiffsche Base wird durch Filtration abgetrennt und mit Methylalkohol gewaschen. Zu einer Suspension der letzteren in Methylalkohol fügt man portionsweise Natriumborhydrid (1,0 Mol) und erwärmt die Mischung ungefähr 15 bis 30 Minuten nach Beendigung der Zugabe am Rückfluß. Wasser (200 ml) wird dann zugefügt und die Mischung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man das entsprechende Phenylbenzylamin erhält, das dann als solches bei der nächsten Stufe verwendet wird oder das dann gewünschtenfalls durch Standardverfahren vor der Verwendung gereinigt wird.
In den beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II besitzen, wenn nicht anders angegeben, (Ar), (Ph), Q., QU, Qg, Z., Z^, Zg, m, n, p, g, r, R^, R. und R1- die zuvor bei den Formeln II und V angegebenen Bedeutungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II, worin Q2 und/oder Q, einen oder mehrere Hydroxysubstituenten umfaßt, werden gewünschtenfalls aus den entsprechenden Verbindungen der Formel V hergestellt, worin Q. und/oder Q5 einen oder mehrere Benzyloxy-Substituenten umfaßt, wobei man bekannte katalytische Hydrierungsverfahren verwendet, wie sie zuvor zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben , worin Q und/oder Q. einen oder mehrere Hydroxy-Substituenten bedeutet.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und der Formel II antiinflammatorische Aktivität aufweisen und als antiinflammatorische Mittel nützlich sind.
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Im folgenden wird eine kurze Beschreibung der pharmakologischen Untersuchungsverfahren gegeben, die verwendet wurden, um die antiinflammatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen.
Asbestpelletsgranulom-Test in Ratten
Man verwendete junge männliche Ratten, die 100 bis 120 g wogen. Unter leichter Ätheranästhesie wurde ein einzelnes sterilisiertes Asbestpellet, das ungefähr 30 mg wog, subkut.an in den interscapularen Raum durch einen kleinen Hauteinschnitt implantiert und dann mit einer Wundklammer geschlossen. Bei jedem Versuch lag das Gewicht der Pellets im Bereich von 2 mg. Nach dem Tag der Pelletimplantation erhielten die Tiere 7mal täglich eine Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen, die suspendiert waren, indem man sie mit 1% Gummiarabikum unter Verwendung eines Glashomogenisierers verrieb und indem man sie zwangsweise mittels eines flexiblen Rohrs und einer Pumpe verfütterte (administered by gavage) und wobei man ein Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht verwendete. Die Kontrolltiere erhielten nur den Trägerstoff. Nahrung und Wasser wurden ad libitum erlaubt. 24 Stunden nach der letzten Medikation wurden die Tiere gewogen, getötet und die Pellets mit dem umgebenden Granulom sorgfältig entfernt und gewogen.
Inhibition von Karragheen-induziertem Fußödem in Ratten
Junge männliche-Ratten, die 100 bis 110 g wogen, wurden verwendet. Ungefähr 18 Stunden vor der Medikation wird die Nahrung entzogen, aber die Tiere können frei Wasser trinken, bis zur Zeit der Medikation. Die zu untersuchenden Arzneimittel werden suspendiert, indem man 1#iges Gummiarabikum verwendet und eine geschliffene Glashomogenisierungsvorrichtung,und dann werden sie zwangsweise durch eine flexible Röhre und eine Pumpe in einem Volumen von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht. Die Kontrolltiere
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erhalten nur den Tragantgummi. 1 Stunde nach der Medikation " werden in das plantare Gewebe der linken Hinterpfote 0,05 ml einer 1$igen'Suspension von Karragheenin in 0,9$iger Salzlösung injiziert. 3 Stunden nach der Injektion des Karragheenins wird die Ödembildung, d.h. die Zunahme im Fußvolumen (der Unterschied zwischen der linken hinteren Pfote und der nicht injizierten rechten hinteren Pfote) plethysmographisch in der nicht anästhesierten Ratte gemessen.
' Inhibition von Arthritis in Ratten, die durch Adjuvans induziert wurde ; ;
Erwachsene männliche Ratten, die 200 bis 230 g wogen, wurden verwendet. Adjuvans (M.butyricura), 0,1 ml einer 0,öligen Suspension in schwerem Mineralöl, wird in das plantare Gewebe der linken Hinterpfote injiziert. Einer negativen Kontrollgruppe wird nur Mineralöl injiziert. Nach dem 9. Tag nach der Injektion des Adjuvans (die Polyarthritis tritt nicht bis ungefähr zum 10. Tag nach der Adjuvans-Verabreichung auf) empfangen die Tiere 6mal täglich Medikationen der Testverbindungen, die suspendiert sind, indem man sie mit 1% Gummitragänt unter Verwendung eines geschliffenen Glashomogenisierungsvorrichtung suspendierte und die zwangsweise durch einen flexiblen Schlauch und eine Pumpe in einer Menge von 1 ml/100 g Körpergewicht verabreicht werden. Sowohl negative Kontrolltiere als auch Tiere, die nur Adjuvans-injiziert wurden, empfangen als Kontrolltiere nur Trägerstoff. Nahrung und Wasser werden ad libitum erlaubt. 24 Stunden nach der letzten Medikation werden die Tiere gewogen und der Grad von arthritischem Auftreten, d.h. die Zunahme im Fußvolumen und die Entzündung von Plasma, werden bestimmt. Das Fußvolumen wird plethysmographisch in der nicht anästhesierten Ratte bestimmt.
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Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln I und II wirksame antiinflammatorische Mittel sind, wenn sie an Ratten wie zuvor beschrieben verabreicht werden in einer Menge von 40 bis 160 mg/kg Körpergewicht/ Dosiseinheit, abhängig von der verwendeten Verbindung und dem zu behandelnden Zustand. Die tatsächliche Bestimmung der numerischen biologischen Daten, die für eine besondere Verbindung gelten, erfolgt leicht durch Standardtestverfahren, die von Fachleuten durchgeführt werden, ohne daß es erforderlich ist, schwierige Versuche durchzuführen.
Die Verbindungen der Formeln I und II und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können für die Verwendung gemäß üblichen pharmazeutischen Verfahren konditioniert werden, d.h. sie können in Dosiseinheitsform in Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung entweder allein oder zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Gummiarabikum u.a. eingearbeitet werden. Sie können auch als wäßrige oder ölige Suspensionen oder Lösungen in einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff wie wäßrigem Alkohol, Glykol, Öllösungen oder Öl-VTasser-Emulsionen für die orale oder parenteraler Verabreichung vorliegen.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen wurde ihre molekulare Struktur aufgrund der Syntheseverfahren, der IR-Spektren und in einigen Fällen aufgrund ihrer kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR-Spektren) zugeordnet und die zugeordnete Struktur wurde dadurch bestätigt, daß die berechneten und gefundenen Werte bei der Elementaranalyse einander entsprachen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch zu beschränken.
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Beispiel 1
A. 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure (3,7 g) wurde bei 170 bis 2000C erwärmt, bis die Kohlendioxyd entwicklung aufhörte, wobei man 2,5 g der Titelverbindung, Fp. 188 bis 1900C (Benzol)erhielt.
A-1. 9-Benzoyl-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure (anderes Verfahren)
Eine Suspension von 30 g Benzaldehyd-1-benzoyl-i-phenylhydrazon (Fp. 112 bis 114°C) und 14f2 g Cyclohexanon-4-carbonsäure in 100 ml Eisessig, der 5 g konzentrierte
Schwefelsäure enthielt, wurde auf einem Dampfbad bei ungeführ 95°C während 3 1/2 Stunden erwärmt. Unter Rühren wurde die Mischung in 1 1 eiskaltes Wasser gegeben. Das Wasser wurde von dem entstehenden, gummiartigen Rückstand abdekantiert, der dann aus Äthylacetat kristalliisert und aus Äthylalkohol umkristallisiert wurde, wobei man 17 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 188 bis 1920C.
B. 9-Benzoyl-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-313-dicarbonsäure
1-Benzoyl-i-phenylhydrazin-hydrochlorid (5g) und 4 g
Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure in 10 ml Eisessig wurden auf 60 bis 700C während 30 Minuten erwärmt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und der entstehende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, wobei man 7,1 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 1600C (Aceton und Hexan).
Beispiel 2
A. 9-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie dem von Beispiel 1Af wobei man jedoch'3,7 g 9-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-
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tetrahydrocarbazol-jjj^-clicarbonsaure verwendete, erhielt man έ,5 g der Titelverbindung, Fp. 210 "bis 2110G (Benzol-Hexan) .
B. 9-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure
Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, wobei man aber 10,7 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 13 g Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure verwendete, erhielt man ein Rohprodukt. Eine lösung des Rohprodukts in Äther wurde mit Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Ansäuern des Bicarbonat-Extrakts mit 10biger Chlorwasserstoffsäure und Abtrennen des entstehenden Feststoffs durch Filtration lieferte-2,7 g der Titelverbindung, Fp. 210 bis2120C (Äthylacetat-Benzol).
Beispiel 3
A. 9-Benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Verwendet man ein ähnliches Verfahren wie das von Beispiel 1A und setzt 5 g 9-Benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure ein, so erhält man 2,5 g der Titelverbindung. Fp. 191 bis 1940C (Benzol-Hexan).
B. 9-Benzoyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure
Folgt man einem.ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 9,3 g 1-Benzoyl-1-(3,4-dimethoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid (Fp. 150 bis 1560C) und 6 g Cyclohexanon-4>4-dicarbonsäure, so erhält man 8 g rohe Titelverbindung, die direkt bei der nächsten Stufe verwendet wird, Fp. der gereinigten Titelverbindung 2220C, Zers. (Benzol).
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Beispiel 4
A. 9-(4-Toluoyl)- 1t2>3t4-tetrahydrocarbazol-3-oarbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1A, verwendet aber 5 g 9-(4-Toluoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure, so erhält man 3 g der Titelverbindung, Fp. 210 bis 2120C (Aceton-Hexan).
B. 9-(4-Toluoyl)-1,2,3> 4-tetrahydrocarbazol-3> 3-dicarbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1B, verwendet aber 5,4 g 1-(4-T°luoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid (Fp. 170 bis 1760C) und 4,5 g Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure, so erhält man 7,2 g der Titelverbindung, Fp. 190 bis 1950C
Beispiel 5
A. 9-(4-Fluorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Gemäß einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1A erhält man unter Verwendung von 4,3 g 9-(4-Fluorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure 3,2 g der Titelverbindung, Fp. 180 bis 1820C (Aceton-Hexan).
B. 9-(4-Fluorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 5,8 g 1-(4-Fluorbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid (Fp. 173 bis 177°C) und 4,5 g Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure, so erhält man 7 g der Titelverbindung, Fp1. 190 bis 1950C
Beispiel 6 A. 9-(4-Anisoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1A, verwendet aber 5,6 g 9-(4-Anisoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarb-
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azol-3,3-dicart>onsäure, so erhält man 3,3 g der Titelverbindung, Pp. 195°O.
Bo 9-(4-Anisoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 4,6 g 1-(4-Anisoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid (Fp. 168 bis 17O0C) und 3,6 g Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure, so erhält man 3,3 g der Titelverbindung, Pp. 205 bis 2070C (Benzol-Hexan).
Beispiel 7
A. 9-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1A, verwendet aber 9-(3>4>5-Trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure, die gemäß Beispiel 7B hergestellt wurde, so erhält man 5 g der Titelverbindung, Fp. 234 bis 2360C.
B. 9-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1B, verwendet aber 5,4 g 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-1-phenylhydrazin-hydrochlorid und 3,6 g Cyclohexanon^» 4-dicarbonsäure, so erhält man die Titelverbindung, Fp. 208 C.
Beispiel 8
A. 9-(3-Toluoyl)-1?2,3t4-tetrahydrocarbazol-3~carbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1A, verwendet aber 4,3 g 9-(3-Toluoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure, so erhält man 3,2 g der Titelverbindung, Fp. 180 bis 1820C.
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B. 9-(3-Toluoyl) -1,2, 3, 4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 1B, verwendet aber 5,6 g 1-(3-Toluoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid (Fp. 170 bis 1720C) und 4,5 g Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure, so erhält man 6,6 g der Titelverbindung, Fp. 195 bis 2000C.
Beispiel 9
9-Benzoyl-6-methyl-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-3-carboneäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 10,6 g 1-Benzoyl-1-(4-tolyl)-hydrazinhydrochlorid (Fp. 155°C, Zers.) und 6,5 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 9,6 g der Titelverbindung, Fp. 200 bis 2020C (Aceton-Wasser).
Beispiel 10
9-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 15,6 g 1-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-tolyl)-hydrazinhydrochlorid,(Fp. 155°C, Zers.), und 8,4 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 12,7 g der Titelverbindung·, Fp. 230 bis 233°C (Aceton-Wasser).
Beispiel 11
9-/~3-(Trifluormethyl)-benzoyl_7-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3~carbonsäure ~
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 10 g 1-/~3-(Trifluormethyl)-benzoyl_7-1-phenylhydrazin-hydrochlorid und 5,73 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 8,8 g der Titelverbindung, Fp. 173 bis 1750C (Äther-Hexan).
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e i s ρ i e 1 12
9- (4-tert. -Butylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-
carbonsäure
Polgt man einem Verfahren ähnlich dem von Beispiel 1B, verwendet aber 19 g 1-(4-tert.-Butylbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 10,7 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 13,7 g d
(Aceton-Wasser).'
hält man 13,7 g der Titelverbindung, Pp. 174 bis 175°C
Beispiel 13
9-(3-Brombenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 10,7 g 1-(3-Brombenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 5,35 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 10,2 ,
(Aceton-Wasser).
erhält man 10,2 g der Titelverbindung, Pp. 185 bis 1860C
Beispiel 14
9-Benzoyl-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 11 g 1-Benzoyl-1-(4-fluorphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 6,87 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 10,5 g der Titelverbindung, Pp. 218 bis 2200C (Aceton-V/asser).
Beispiel" 15
9-(4-Toluoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure . ·
Polgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 3,8 g 1-(4-Toluoyl)-1-(4-tolyl)-hydrazinhydrochlorid (Pp. 273 bis 275°C) und 2,22 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 3 g der Titelverbindung, Fp. 200 bis 2030C (isopropylalkohol)o
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Beispiel 16
9-(4~Toluoyl)-6-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 10 g 1-(4-Toluoyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 5,23 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 9,7 g d<
(Aceton-Wasser).
hält man 9,7 g der Titelverbindung, Pp. 229 bis 2310C
Beispiel 17
9- (4-Fluorbenzoyl) -6-f luor-1 -, 2,3,4-t e trahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 12,2 g 1-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-fluorphenyl)-bydrazin-hydrochlorid (Ep. 175°C, Zers.) und 6,5 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 12,2 g der Titelverbindung, Pp. 195 bis 1960C (Aceton-Wasser).
Beispiel 18
9-(4-Anisoyl)-6-methyl-1 ,2, 3,4-tetrahydrocarbazol-3carbonsäure
Polgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 3,3 g 1-(4-Anisoyl)-1-(4-tolyl)-hydrazinhydrochlorid (Pp. 149 bis 153°C) und 1,91 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 5,1 g der Titelverbindung, Fp. 172 bis 1730C, (Isopropylalkohol).
Beispiel 19
9-(4-Anisoyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber H g 1-(4-Anisoyl)-1-(4-fluorphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 7,03 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 13,5 g der Titelverbindung, Pp. 197 bis 1980C (Aceton-Wasser).
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Beispiel 20
9-(4-Chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3>4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 11 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrοchlorid und 6,2 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 3,2 g der Titelverbindung, Pp. 269 bis 273°C (Tetrahydrofuran-Äther).
Beispiel 21
9-Benzoyl-6-methoxy-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 8,9 g 1-Benzoyl-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 4»97 g Cyclohexanon-4-"carbonsäur3, so erhält man 8,9 g di
(Aceton-Wasser)*
hält man 8,9 g der Titelverbindung, Fp. 216 bis 219°C
9-Benzoyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure (anderes Herstellungsverfahren)
Eine Lösung von 75 g Benzaldehyd-1-benzoyl-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazon und 42,6 g Oyclohexanon-4-carbonsäure in 1 1 Essigsäure, die mit Chlorwasserstoffsäure gesättigt ist, wurde am Rückfluß während 3 Stunden erwärmt, wobei man während dieser Zeit kontinuierlich Chlorwasserstoffsäure durch die Lösung leitete. Die Lösung wurde in 4 1 Eiswasser gegossen und der entstehende Peststoff wurde durch Filtration abgetrennt, wobei man 47»4 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 218 bis 2200C (Methylalkohol).
Das Benzaldehyd-1-benzoyl-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazon wurde folgendermaßen hergestellt: Zu einer Lösung von 69 g 4-Methoxyphenylhydrazin in 1 1 Methylalkohol fügte man 53 g Benzaldehyd und erwärmte die Mischung am Rückfluß
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1/2 Stunde. Die Mischung wurde auf O0C gekühlt, filtriert und das Benzaldehyd-4-methoxyphenylhydrazon (Fp. 126 bis 1290C) wurde, in 450 ml Pyridin gelöst und dann gab man 63 g Benzoylchlorid während 5 Minuten unter Rühren und Kühlen im Wasserbad hinzu. Nach einer halben Stunde wurde die Reaktionsmischung in 2 1 Eis-Wasser gegeben, und die Feststoffe wurden durch Filtration abgetrennt, wobei man 119 g Benzaldehyd-1-benzoyl-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazon erhielt, Fp. 151 bis 153°C (Isopropylalkohol).
Beispiel 22
9-(4-Chlorbenzoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3~ c ar bonsäure ■
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 16,5 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-1-(4-tolyl)-hydrazin-hydroChlorid und 9,93 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 8,9 g der Titelverbindung, Fp. 211 bis 214°C (Isopropylalkohol).
Beispiel 23
9-(4-Fluorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3 1 4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 6,3 g (1-(4-Fluorbenzoyl)-1-(4-methoxyphenyl)· hydrazin-hydrochlorid und 2,98 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 3,'
(Aceton-Wasser).
so erhält man 3,7 g der Titelverbindung, Fp. 258 bis 2600C,
Beispiel 24
9-(4-Toluoyl)-6-methoxy-1,2,3 $4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 5f6 g 1-(4-Toluoyl)-1-(4-methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 3,7 g Cyclohexanon-4-carbonsäure,
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so erhält man 7 g der Titelverbindung, Fp. 257 bis 2580C.
Beispiel 25
9-(3-Anisoyl) -1,2,314-tetrahydrocarbazol-^-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 11 g 1-(3-Anisoyl)-1-phenylhydrazin-hydrochlorid und 6,1 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 11,2 g der Titelverbindung, Pp. 197 bis 200°C(Acton-Wasser).
Beispiel 26
9-(4-Äthoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol--3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 9 g 1-(4-Ä'thoxybenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 5 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 5,2 g der Titelverbindung, Pp. 179 bis 1820C (Aceton-Wasser).
Beispiel 27
9-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1,2,3»4-ΐetrahydrocarbazol-3-carbonBäure
Polgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 13,6 g 1-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1-phenylhydrazin-hydrochlorid (Pp. 175 bis 1850C) und 6,64 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 13»4 g der Titelverbindung, Pp.'198 bis 2000C (Aceton-Wasser).
Beispiel 28
9-(3-Chlorbenzoyl)-112»3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Polgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 11,2 g 1-(3-Chlorbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 6,12 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält
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11,5 g der Titelverbindung, Fp. 179 bis 181°C (Äther-Hexan) .
Beispiel 29
9-(3-Jodbenzoyl)-1 ,2, 3>4-tetrahydrocarbazol-3-oarbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 21,7 g 1-(3-Jodbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 0,5 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 11,5 g der Titelverbindung, Fp. 210 bis 212°C (Aceton-Wasser).
Beispiel 30
9-Benzoyl-6-benzyloxy-1,2,3!>4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
PoIgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 15,5 g 1-Benzoyl-1-(4-benzyloxyphenyl)-hydrazinhydrochlorid und 6,4 g Cyclohexanon-4-carbonsäure, so erhält man 16,3 g der Titelverbindung, Pp. 193 bis 1940C (Aceton-Wasser).
Alternativ können die obigen 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3-carbonsäuren (Beispiele 9 bis einschließlich 30) hergestellt werden, wenn man ein Verfahren verwendet, das ähnlich ist dem von Beispiel 1A, wobei man aber die 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure durch eine äquivalente Menge der folgenden Säuren ersetzt:
a-1. 9-Benzoyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-2. 9-(4-Fluorbenzoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-3. 9-/~3-(Trifluormethyl)-benzoyl_7-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-4· 9-(4-tert.-Butylbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
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a-5. 9-(3-Brombenzoyl)-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-6. 9-Benzoyl-6-fluor-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-7. 9-(4-Toluoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-8. 9-(4-Toluoyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydroearbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-9. 9-(4-Fluorbenzoyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-10.9-(4-Anisoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocar'bazol-3,3-dicar'bonBäure,
a-11. 9-(4-Anisoyl)-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-12. 9-(4-Chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-13. 9-Benzoyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-14. 9-(4-Chlorbenzoyl)-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-15. 9-(4-Pluorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-16. 9-(4-Toluoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-17. 9-(3-Anisoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-18. 9-(4-Äthoxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3»3-dicarb9nsäure,
a-19. 9-(3,4-Methylendioxybenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-20. 9-(3-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure,
a-21. 9-(3-Jodbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3,3-dicarbonsäure, und
a-22. 9-Benzoyl~6-benzyloxy-1,2,3» 4-tetrahydrocarbazol-3 »3-dicarbonsäure *
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Die Zwischenprodukte, die obigen 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3»3-dicarbonsäuren (a-1 bis a-22). können hergestellt werden, indem man die Cyclohexanon-- 4-carbonsäure der Beispiele 9 bis einschließlich 30 durch äquivalente Mengen von Cyclohexanon-4»4-dicarbonsäure ersetzt.
Beispiel 31
Äthyl-9-(4-toluoyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat
1-(4~Toluoyl)-1-phenylhydrazin-hydrochlorid (13 g) und 8,7 g Äthylcyclohexanon-4-carboxylat (hergestellt in situ aus dem entsprechenden Äthylenketal) in 40 ml Eisessig und 5 ml Eisessig, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, wurden auf einem Dampfbad 30 Minuten erwärmt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur !Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde an Silicagel unter Verwendung von 10bigem Äther-Pentan als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei man 12,7 g der litelverbindung erhielt, Pp. 70 bis 720C (Hexan-Äther).
Beispiel 32 Äthyl-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel und verwendet 11g 1-Benzoyl-i-phenylhydrazin-hydrochlorid und 7,62 g Äthylcyclohexanon-4-carboxylat (hergestellt in situ aus dem entsprechenden Äthylenketal), so erhält man 6,2 g der Titelverbindung, Fp. 67 bis 69°C (Äther-Pentan).
Beispiel 33
9_Benzoyl-2,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B, verwendet aber 6,5g 1-Benzoyl-i-phenylhydrazin-hydrochlorid
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und 4,6 g 3,5-I>iniethylcyclohexanon-4-carbonBäure und löst den so erhaltenen Feststoff'in 5$iger Kaliumbicarbonatlösung und fällt erneut mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure aus, so erhält man 4,2 g der Titelverbindung, Fp. 142 bis 1450G (Äther-Hexan).
Beispiel 34
A. 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Eine Lösung von 5,6 g Benzyl-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat in 250 ml Äthylalkohol, der 0,5 g 1Obiges Palladium-auf-Tierkohle enthielt, wurde einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 2,81 kg/cm (40 p.s.i.) unterworfen, während man mit einer Infrarotlampe erwärmte und rührte, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat : wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, der entstehende Rückstand wurde in Äther gelöst, die Ätherlösung wurde mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung extrahiert, der Bicarbonatextrakt wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde aus Äther-Pentan kristallisiert und eine Lösung der entstehenden Kristalle in 5$iger Kaliumbicarbonatlösung wurde mit 3n Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der entstehende Feststoff wurde filtriert und mit v/asser gewaschen, wobei man 1,3 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 70 bis 800C
Zu einer eiskalten Lösung von 28 g 9-Benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure in 100 ml trockenem Methylalkohol fügte man langsamteine Lösung von 4,55 g 87$igem Kaliumhydroxyd in der minimal erforderlichen Menge von trockenemmethylalkohol. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Äther auf 1 1 verdünnt und der gebildete Feststoff, der sich beim Reiben des Reaktionskolbens bildete, wurde durch FiI-
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tration abgetrennt. Eine zweite Charge wurde "bei weiterer Verdünnung erhalten. Man erhielt so 22 g Kalium-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarlDazol-4-carlDOxylat, Fp. 254 bis 2560C (Zers.).
B. Benzyl-9-benzoyl-1 ,2,3>4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Zu 0,85 g Natriumhydrid in 150 ml trockenem Dimethylform- " amid fügte man portionsweise 9 g Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-earboxylat. Die Mischung wurde auf einem Dampfbad während 15 Minuten erwärmt, die Wärme wurde entfernt, 4 ml Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu der noch heißen Mischung zugegeben und dann erwärmte man wieder für 2 Stunden. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann in Wasser, das 4 ml Eisessig enthielt, gegossen und die entstehende Mischung wurde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst und erneut mit 0,42 g Natriumhydrid und 2 ml Benzoylchlorid behandelt und wie oben beschrieben aufgearbeitet, Das entstehende Rohprodukt wurde an einer 45 nun χ 620 mm Silicagelsäule chromatographiert, wobei man als Eluierungsmittel Hexan und Hexan, das zunehmende Menge an Äther enthielt, verwendete. Man erhielt so mit 7,5$ Äther in Hexan nach dem Eindampfen zur Trockene und nach der Umkristallisation 4,6 g der Titelverbindung, Pp. 107. bis 1090C (Methylalkohol).
C· Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Eine gerührte Mischung von 13 g 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, 7,8 g Benzylchlorid und 6,5 g Natriumcarbonat in trockenem Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad während 1 Stunde erwärmt und filtriert. Das Dimethylformamid wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das entstehende Öl wurde in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wurde
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mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man nach der Umkristallisation 15,5 g der Titelverbindung, Pp. 108 bis 112°Ö (Heptan),erhielt.
D. 1,2,3> 4-Tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Zu 40 g 9-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure in 1 1 flüssigem Ammoniak fügte man unter Rühren und portionsweise 8,6 g Natrium. Ammoniumchlorid wurde portionsweise zugegeben, bis die blaue Färbung der Mischung verschwunden war. Das Ammoniak wurde verdampft, Wasser wurde, zugefügt und die Mischung wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde gekühlt und mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und der entstehende Peststoff wurde durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wobei man 23 g der Titelverbindung erhielt, Pp. 163 bis 1650G (Benzol-Methylalkohol).
E. 9-Benzyl-1,2,3,4-tetrah.ydrocarbazol-4-carbonsäure
Eine Mischung aus 53 g Phenylbenzylamin und 30 g Äthyl-6-bromcyclohexanon-2-carboxylat wurde bei 35°C mehrere Tage lang in einer Stickstoffatmosphäre aufbewahrt. Geschmolzenes, gepulvertes Zinkchlorid (48 g) wurde zugefügt und die Mischung wurde 1 1/2 Stunde bei 125 bis 13O0C erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in Wasser aufgeschlämmt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 5$iger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 38,5 g rohen Äthylester der Titelverbindung erhielt, der mit einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxyd in 200 ml Wasser und 200 ml Äthylalkohol bei Rückflußtemperatur 3 Stunden behandelt wurde. Die Lösung wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft, der entstehende Rückstand wurde in V/asser gelöst und die wäßrige Lösung wurde mit Äther extrahiert und mit 1Obiger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die entstehenden
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Peststoffe wurden gesammelt und getrocknet, wobei man 27,4 g der Titelverbindung erhielt, Pp. 212 bis 215°C (Tetrahydrofuran-Pentan).
P. Herstellung von Äthyl-o-bromcyclohexanon^-carboxylat
Zu einer gerührten Lösung von 31 g Äthylcyclohexanon-2-carboxylat in 25 ml Äther, die auf -100C gekühlt war, fügte man tropfenweise 35 g Brom. Man rührte eine weitere Stunde, während sich die lösung auf Zimmertemperatur erwärmte. Die Lösung wurde in Eiswasser, das 20 g Natriumcarbonat enthielt, gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 23 g der Titelverbindung erhielt, Pp. 88 bis 91°0 (0,2 mm).
Seispiel 35
A. 9-(4-Toluoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Polgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 34A, verwendet aber rohes Benzyl-9-(4-toluoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat aus dem folgenden Beispiel 35B in 250 ml Äthylacetat und 0,5 g 10#iges Palladium-auf-Tierkohle, so erhält man 2,6 g der Titelverbindung, Pp. 181 bis 1830C (Äther-Hexan).
B. Benzyl-9-(4-toluoyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Zu einer auf einem Dampfbad erwärmten Mischung aus 1,5g Natriumhydrid in 25 ml trockenem Dimethylformamid fügte man tropfenweise und unter Rühren 9,15 g Benzy1-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat in 25 ml trockenem Dimethylformamid und anschließend 5f4 g 4-Toluoylchlorid in 15 ml trockenem Dimethylformamid und erwärmte weitere 2 Stunden. Die Mischung wird gekühlt und mit Äther und 1,5 ml Bisessig verdünnt. Man fügte Wasser hinzu, trennte die Schichten und
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wusch den Ätherextrakt mit Yiasser, 5#iger Kaliumbicarbonatlösung, 1%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser und trocknete über Magnesiumsulfat. Der Äther wurde verdampft, wobei man die Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.
Beispiel 36
A. 9-Benzoyl-6~methoxy-1,2,3f^tetrahydrocarbazol^- carbonsäure
Eine Lösung von 6,7 g Benzyl-9-benzoyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat in 250 ml Äthylacetat wurde über 1 g Palladium-auf-Tierkohle hydriert, bis die erforderliche Menge an Wasserstoff reagiert hatte. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockene unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgeschlämmt und der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei man 1,8 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 157 bis 159°C
B. Benzyl-9-henzoyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 35B, verwendet aber 0,67 g Natriumhydrid, 37 ml trockenes Dimethylformamid, 7,5 g Benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat und 2,9 ml Benzoylchlorid, so erhält man 10,6 g Rückstand, der mit heißem Hexan verrieben wird, wobei man 6,7g der Titelverbindung erhält, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wird.
C. Benzyl-6-methoxy-1,2^^-tetrahydrocarbazol^-carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 340, verwendet aber 37,2 g 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, 19,5 g Benzylchlorid und 16,8 g Natriumcarbonat in 300 ml trockenem Dimethylformamid, so erhält man
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40,3 g der Titelverbindung, Fp. 81 bis 83°C (Äthylalkohol-Pentan).
D. 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrah,ydrocar"bazol-4-car"bonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 34Dj verwendet aber 32 g 9-Benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, 500 ml flüssigen Ammoniak und" 5 g Natrium, so erhält man 7,7 g der Ti'telverbindung, Fp. 175 bis 1770C (Tetrahydrofuran-Hexari). Alternativ kann die Titelverbindung hergestellt werden, indem man eine äquivalente Menge von 9-(4-0hlorbenzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonßäure anstelle der 9-Benzylverbindung verwendet.
E. 9-Benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 34E, verwendet aber 25 g (4-Methoxyphenyl)-benzylamin, 12,5 g Äthyl-6-bromcyclohexanon-2-carboxylat und 20 g geschmolzenes, gepulvertes Zinkchlorid und 20 g Kaliumhydroxyd in wäßrigem Methylalkohol, so erhält man 9,4 g der Titelverbindung, Fp. 179 bis 183°0 (Isopropylalkohol-Wasser).
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 36E, und ersetzt das (4-Methoxyphenyl)-benzylamin durch eine äquivalente Menge von (4-Methoxyphenyl)-(4-chlorbenzyl)-amin, so erhält man 9-(4-Chlorbenzyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, Fp. 218 bis 2200C (Dimethylformamid-Wasser).
Beispiel 37
A. 9-(4-Chlorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 36A, verwendet aber 4,6 g Benzyl-9-(4-chlorbenzoyl)-1,2,3,4-
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tetrahydrocarbazol^-carboxylat in 250 ml Äthylacetat und 1 g 10%ige Palladium-auf-Tierkohle, so erhält man die Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung gemäß dem Verfahren von Beispiel 34A mit 0,64 g 87%igem Kaliumhydroxyd in 40 ml Methylalkohol "behandelt wird, wobei mau 3 g Kalium-9-(4-chlorbenzoyl)-1,2,3> 4~tetrahydrocarbazol-4-carboxylat erhält, Fp. 244 bis 247°0.
B. Benzyl-9-(4-chlorbenzoyl)-1>2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 35B, verwendet aber 0,8 g Natriumhydrid, 90 ml Dimethylformamid, 9»15 g Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat und 5>4 g 4-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man 6,2 g der Titelverbindung, Fp. 123 bis 124°C (Äthylalkohol).
Beispiel 38
A. 9-(4-Chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure *
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 36A, verwendet aber 11g Benzyl-9-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat aus dem folgenden Beispiel 38B in 250 ml Äthylacetat und 1 g Palladium-auf-Tierkohle, so erhält man .5,6 g der Titelverbindung, Fp. 181 bis 1890C
B. Benzyl-9-(4-chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3»4~tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 35B, verwendet aber 0,85 g Natriumhydrid, 50 ml trockenen Dimethylformamid, 10 g Benzyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat und 5»8 g 4-Chlorbenzoylchlorid, so erhält man 11g der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung bei der nächsten Stufe verwendet wurde.
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Beispiel 39
A. 9-Benzoyl-6-methyl-1,2,3, 4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 36A, verwendet aber 5,9 g Benzyl-9-l3en25oyl-6-methyl-1^,3»4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat in 250 ml Äthylacetat und 1 g Palladium-auf-Iierkohle, so erhält man 4 g der Titelverbindung, Fp. 149 bis 153°C (Äther-n-Hexan).
B. Benzyl-9-benzoyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxvJLat
Folgt man einem Verfahren, das· ähnlich ist dem von Beispiel 35-ß, verwendet aber 0,84 g Natriumhydrid, 50 ml trockenes Dimethylformamid,9,1g Benzyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat und 4,4 g ^enzoylchlorid und verzichtet auf das Waschen mit 1%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure nach dem Waschen mit Bicarbonatlösung, so erhält man 8,5 g der Titelverbindung, die durch Suspension in heißem Isopropylalkohol, Filtration, gefolgt von Suspension in und Filtration aus Äther gereinigt wurde, Fp. 119 bis 1210C.
C. Benzyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 34C, verwendet aber 8,2 g 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, 4,6 g Benzylchlorid und 4 g Natriumcarbonat in 50 ml trockenem Dimethylformamid, so erhält man 9,1 g fler Titelverbindung, Fp. 115 bis 117°C (Äthylalkohol-Pentan).
D. 6-Methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 34D, verwendet aber 27,5 g 9-Benzyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-4-carbonsäure, 500 ml flüssiges Ammoniak und 5,9 g Natrium, so erhält man 12,2 g der Titelverbindung, Fp. bis 1970C (Aceton-Wasser).
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E. 9-Benzyl-6-methyl-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-4-cart)onsäure
Fqlgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 34E, verwendet aber 57 g (4-ToIyI)-benzylamin, 30 g Äthyl-S-bromcyclohexanon^-carboxylat und 48 g geschmolzenes, gepulvertes Zinkchlorid und 20 g Kaliumhydroxyd in wäßrigem Äthylalkohol, so erhält man 33 g der Titelverbindung, Pp. 200 bis 2080C (Aceton-Wasser), die nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Benzol einen Ip. von 202 bis 2100C besitzt.
Beispiel 40
9-Benzoyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Eine Lösung von 8,1 g 9-Benzoyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure in 250 ml Äthylacetat wurde über 1,5 g 10bigem Palladium-auf-Tierkohle bei einem Druck von ungefähr 2,81 kg/cm (40 psig) hydriert, während man mit einer Erwärmungslampe erhitzte. Die Reaktion wurde beendigt, nachdem die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert war (1 Stunde) und die entstehende gekühlte Mischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton-n-Hexan umkristqllisiert, wobei man 4,1 g der Titelverbindung, Fp. 224 bis 227°C, erhielt.
Beispiel 41
9-(3-Fluorbenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von. Beispiel 1B, verwendet aber 8,7 g 1-(3-Pluorbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 5,0 g Cyclohexan-4-carbonsäure, so erhält man 9,2 g der Titelverbindung, Pp. 170 bis 1710C.
Beispiel 42
9-(4-Phenylbenzoyl)-1.2.3■4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1B,
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verwendet after 13,5 g 1-(4-Phenylbenzoyl)-1-phenylhydrazinhydrochlorid und 6,86 g Cyclohexanol-4-carbonsäure, so erhält man 12 g de:
(Aceton-Wasser).
hält man 12 g der Titelverbindung, Pp. 212 bis 213°C
Beispiel 43
9-Benzoyl-8-f luor-1,2,3? 4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure·
Eine Lösung von 6,4 g Benzaldehyd~1-benzoyl-1-(2-fluorphenyl)-hydrazon und 5,35 g Cyclohexanon-4-carbonsäure in 50 ml Eisessig und 10 ml Eisessig, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, wurde am Rückfluß 2 stunden erwärmt. Man fügte dann weitere 10 ml Eisessig, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, hinzu und erwärmte am Rückfluß weitere 2 Stunden. Anschließend wurden erneut 5 ml Esiessig, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, zugefügt und dann wurde nochmals 2 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, 25 ml Wasser wurden portionsweise zugegeben und der entstehende Peststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, wobei man 3,54 g der Titelverbindung, Pp. 250 bis 2510C (Essigsäure-Wasser) erhielt.
Das Benzaldehyd-1-benzoyl-1-(2-fluorphenyl)-hydrazon wurde folgendermaßen hergestellt? Eine gerührte Lösung von 2,1 g Benzaldehyd-(2-fluorphenyl)-hydrazon in 40 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 0,23 g Natriumhydrid in einer Stickstoffatmosphäre behandelt, wobei man mit einem Wasserbad kühlte. Nachdem die Entwicklung von Wasserstoff aufgehört hatte, fügte man tropfenweise eine Lösung von 1,2 ml Benzoylchlorid in einer geringen Menge von trockenem Dimethylformamid hinzu und rührte weiter während 3 Stunden. Zu dieser Mischung fügte man ausreichend Essigsäure, um irgendwelches überschüssiges Alkali zu neutralisieren, und dann fügte man Wasser und Äther hinzu. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser verschiedene Male gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man 1,7 g Benzaldehyd-1-benzoyl-1-(2-fluorphenyl)-
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bydrazon, Pp. 97 bis 99°C (Äthylalkohol-Wasser) erhielt.
Beispiel 44
9-ßenzo.yl-8-broin-1,2,3,4-tetrahydrooarbasol-3-carbonsäure
Eine Lösung von Acetaldehyd-1-benzoyl-1-(2-bromphenyl)-hydrazon, hergestellt aus 11g Adetaldehyd-2-bromphenylhydrazon (siehe unten) und 9,16 g Cyelohexanon-4-carbonsäure in 25 ml Essigsäure, wurde auf einer Heizplatte erwärmt, bis keine Bildung von Acetaldehyd mehr festgestellt werden konnte (ungefähr 2 Stunden). Dann fügte man 25 ml Eisessig, gesättigt mit Chlorwasserstoffsäure, hinzu und erwärmte weitere 30 Minuten. Die Mischung wurde gekühlt, vorsichtig mit Wasser verdünnt und der entstehende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, wobei man 2,24 g der Titelverbindung erhielt, 196 bis 1980C (Chlorof orm-IIeptan).
Das Acetaldehyd-1-benzoyl-1-(2~broinphenyl)-hydrazon wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 11,2 g 2-Bromphenylhydrazin in Äther wurde mit 7 ml Acetaldehyd behandelt und 1 Stunde aufbewährt, wobei man gelegentlich umschüttelte. Die Ätherlösung wurde mit V/asser, einer geringen Menge verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml trockenem Dimethylformamid aufgenommen und die entstehende Lösung wurde tropfenweise unter Rühren und Kühlen im Wasserbad zu einer Mischung von 1,56 g Natriumhydrid in 25 ml trockenem Dimethylformamid gegeben und dann rührte man eine weitere Stunde. Zu dieser Lösung fügte man tropfenweise unter Stickstoff und Rühren eine Lösung von 7 ml Benzoylchlorid in 10 ml Dimethylformamid und rührte weitere 4 Stunden. I'ie Mischung wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser behandelt, du3 ausreichend Eiseaoig enthielt, um überychÜBSiges
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Alkali zu neutralisieren. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, verdünnter Kaiiumcarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei man Acetaldehyd-1-benzoyl-1-(2-bromphenyl)-hydrazon erhielt, das bei der obigen Umsetzung verwendet wurde.
Beispiel 45
Pivaloyloxymethyl-g-Taenzoyl-i, 2, 3,4-tetrahydrocarfcazol-3-
carboxylat ______
Eine Mischung aus 12,8 g 9~Benzoyl-1,2,3,4-tetraiiydroearbazol-3-carbonsäure, 20 g Kaliumbicarbonat, 12 ml öhlormethyl™ " pivalat in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Äther verdünnt, die Äthermzsehung wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Brück zur Trockene eingedampft, wobei man 10,6 g der Tit elver-indiing erhielt, Fp. 75 bis 77°C (Methylalkohol).
Beispiel 46
Benzoyloxymethyl-9-benzoyl-i,2,3,4-tetrahydraearbazol-3-
carboxylat
Folgt man einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 45i verwendet aber 12,8 g 9-Benzoyl-1,2,3,4--tetrahydrocarüai'ol» 3-carbonsäure, 20 g Kaliumbicarbonat, 10 ml ^hloraethylbenzoat in 50 ml trockenem Dimethylformamid., so erhält man nach der Filtration des Ätherextraktes dure!i ^üieagel und Vereinigung der Fraktionen, die auf Diinnsübioirfcciiromato— έ,Γί-vphie nur einen einzigen Fleolcen zeigen=, uüä Sinlampfen nur „rookene unter verminderueiA Druck" 1^g asr li it elver _in~ üung, ϊφ, 84 bis 860O (Metny) alkohol),»
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Beispiel 47
4-Acetamidophenyl-9-benzoyl-1,2,3» 4-te trahydrocarbazol-3-carboxylat
Eine Lösung von 9,6 g 9-Benzoyl-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure , 15 ml Thionylchlorid und zwei Tropfen trockenem Dimethylformamid in 100 ml Äthylendichlorid wurde bei Zimmertemperatur 7 Stunden gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur eingedampft und dann fügte man zu dem erhaltenen Rückstand eine Lösung von 6 g 4-Acetamidophenyl in 50 ml trockenem Pyridin. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und mit Wasser verdünnt. Der entstehende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei man 6,74 g der Titelverbindung erhielt, Fp. 166 bis 1680C (Äthylalkohol).
Folgt man einem Verfahren, das ähnlich ist dem von Beispiel 34A, so erhält man aus den entsprechenden Benzyl-9-benzoyl-1,2,3*4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylaten die entsprechenden Säuren der Beispiele 1A bis einschließlich 8A und der Beispiele 9 bis einschließlich 29. Die entsprechenden Benzylester, die als Zwischenprodukte verwendet werden, können gemäß einem Verfahren hergestellt werden, das ähnlich ist dem von Beispiel 35B, wobei man in jedem Fall das 4-Toluoylchlorid durch eine äquivalente Menge von Benzoylchlorid und das Benzyl-1t2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat durch eine äquivalente Menge des entsprechenden Benzyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylats ersetzt. Die entsprechenden Zwischenprodukte, die Benzyl-9-H-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylate, können gemäß einem Verfahren erhalten werden, das ähnlich ist dem Verfahren von Beispiel 34C, bei dem man aber äquivalente Menge der entsprechenden 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure und der entsprechenden Benzylchloride verwendet. Die Zwischenprodukte, 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol-3-carbonsäuren, können gemäß einem Verfahren erhalten werden,das ähnlich ist dem Verfahren von Beispiel 1B, bei dem man aber
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äquivalente Mengen des entsprechenden Phenylhydrazinhydrochlorids und in jedem Fall Cyclohexanon—4-car"bonsäure verwendet. · ■
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Claims (3)

  1. Patentansprüche
    (Z1) 4Ar
    worin (Ar) einen Benzolring oder einen Naphthalinring, Q und Q1 niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrigalkyl)-amino, niedrig-Alkanoylamino, Trihalogenmet^yl, TrI-fluormethoxy, Halogen oder Hydroxy,
    Z und Z. niedrig-Alkylthio, niedrig-Alkylsulfinyl, niedrig-Alkyl sulfonyl, Nitro oder Amino,
    m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n) ρ eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-g) η und g ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1 R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert am Phenyl mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, und
    R1 und Rp je Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, oder,
    worin (Q)m zusammen mit (Z) oder (Qh)13 zusammen mit (Z1) eine Methylendioxygruppe bedeuten, die an benachbarte Kohlenstoff atome gebunden ist.
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  2. 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R« und Rp Wasserstoff bedeuten.
    . 3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel I (Ar) einen Benzolring, Q und Q. niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Di-(niedrigalkyl)-amino, Halogen oder Wasserstoff und Z und Z^ Nitro oder Amino bedeuten, insbesondere solche Verbindungen, worin m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (1-n) und ρ eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (1-g) bedeuten, und besonders Verbindungen, worin ein Substituent Q oder Z " in der 6-Stellung des Tetrahydrocarbazol-Rings auftritt und ein Substituent Q1 oder Z, in der 4-Stellung des Benzolrings, der durch (Ar) dargestellt wird, vorhanden ist, wie ' .
    9-Benzoyl-1 ^^^-tetrahydrocarbazol-^-carbonsäure, 9-(4-Fluorbenzoyl-1,2,3i4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 9-(4-Chlorbenzoyl) -1,2, 3, 4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure, 9-(4-Toluoyl)-1,2,3»4-tΰtre■.lydrocarbazol-3-carbonsäure, 9-(4-Anisoyl)~1,2,3,4-tetrah,ydrocarbazol-3-carbonsäure,
    9-( 4-Chlorbenzoyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbaszol-3-carbonsäure, und
    9-£enzoyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carbonsäure.
    K-· Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß H in. der Pormel I niedrig-Alkanoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert wie in Anspruch 1 definiert, bedeutet, wie Pivaloyloxymethyl-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-3-carboxyla.t oder Benzoyloxymethyl-9-benzoyl-1,2,3»4-tetrahydrocarbazol-3-carboxylat.
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    5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VI
    (VI)
    ein Säureadditionssalz davon oder das entsprechende Aldehyd-1-aroyl-1-phenylhydrazon (worin R = V/asserstoff oder niedrig-Alkyl bedeutet) mit einer Verbindung der Formel VII
    • (VII)
    oder der Formel VIIa (die entsprechende Cyclohexanon-4,4-dicarbonsäure) ·
    umsetzt und im Falle der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VIIa die so erhaltene Verbindung der Formel III
    CO2H
    CO2H
    (III.)
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    auf eine Temperatur erwärmt, bei der die Bildung von Kohlendioxyd beginnt und das Erwärmen bis zu einer Temperatur fortführt, bei.der die Kohlendioxydentwicklung aufhört, wobei man eine Verbindung erhält, worin R, IL und Rp Wasserstoff bedeuten, und Verbindungen, worin Q und/oder Q. einen oder mehrere Hydroxysubstituenten und/oder Z und/oder Z1 einen • Aminosubstituenten bedeuten, herstellt, indem man die erhaltene Verbindung, worin Q und/oder Q/ einen oder mehrere Benzyloxysubstituenten und/oder Z und/oder Z1 einen Nitrosubstituenten bedeuten, katalytisch hydriert.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
    (Ar) einen Benzolring oder einen Naphthalinring, Q und Q^ niedrig-Alkyl, Phenyl-niedrig-alkyl, niedrig-A.lkoxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Trihalogenmethyl, Trifluormethoxy, Halogen oder Hydroxy, Z und Z^ niedrig-Alkylthio,
    m eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (3-n), ρ eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich (j5-g), η und g ganze Zahlen von 0 bis einschließlich 1, R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, 4-Acetamidophenyl, niearig-Alkanoyloxymethyl oder Benzoyloxymethyl, gegebenenfalls substituiert am Phenylrest durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder
    * Halogen, und
    R^ und Rp Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R^ und R2 Wasserstoff bedeutet, oder worin (Q)m zusammen mit (Z) oder (Q^) zusammen mit (Z^) eine Methylendioxygruppe bedeuten, die an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden ist,
    dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel VIII
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    (VIII)
    (R * nicht H)
    worin R kein Wasserstoff bedeutet, oder eine Verbindung der Formel IV
    (IV)
    worin RR Wasserstoff "bedeutet, mit einer Verbindung der Formel IX
    • (IX)
    umsetzt, worin X Chlorid, Broraid oder Fluorid bedeuten, und im Falle der Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IV die so erhaltene Verbindung katalytisch hydriert, um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R · Wasserstoff bedeutet, und worin Q. und Qc niedrig-Alkyl, PhenyL-niedrig-alkyl, niedrig-Alkoxy, Phenyl-niedrig-
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    alkoxy, Phenoxy, Phenyl, Di-(niedrig-alkyl)-amino, Trihalogenmcthyl, Irifluormethoxy oder Halogen, Z. und Z1-niedrig-Alkylthio, (Ph) einen Benzolring, Qg niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen, r eine ganze Zahl von 0 bis einschließlich
  3. 3, Zg Wasserstoff "bedeuten, oder worin (Q.) zusammen mit (Z*) oder (Qc)p zusammen mit (Z^) oder (Qg) zusammen mit Zg Methylendioxy bedeuten, gebunden an benachbarte Kohlenstoffatome .und wobei man eine Verbindung, worin Q und/oder Q. Hydroxy bedeuten, aus einer Verbindung der Formel IV, worin Q^ und/oder Q^ Benzyloxy bedeuten, erhält, und gewünsentenfalls eine Verbindung, die aus einer Verbindung der Formel VIII erhalten wurde, worin Q. und/oder Q^ Benzyloxy bedeuten, hydriert, wobei man eine Verbindung erhält, worin Q und/oder Q. Hydroxy bedeuten.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I, worin R tert.-Butyl bedeutet, mit gepulverten, porösen Plättchen auf ungefähr 2100C erwärmt, wobei man eine Verbindung erhält, worin R Wasserstoff bedeutet, oder indem man eine Verbindung, worin R Wasserstoff bedeutet, verestert, wobei man die entsprechende Verbindung erhält, worin R niedrig-Alkyl, 4-Acetamidophenyl, niedrig-Alkanoyloxymethyl oder Benζoyloxymethyl bedeutet, gegebenenfalls " substituiert am Phenylrest durch einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten wie niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy oder Halogen.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060550A (en) * 1970-08-26 1977-11-29 Sumitomo Chemical Company, Limited Novel n'-acylated phenyl-hydrazine and -hydrazone derivatives
US3835152A (en) * 1972-11-17 1974-09-10 Sterling Drug Inc 3-cyano-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydro carbazole
US3941805A (en) * 1972-11-17 1976-03-02 Sterling Drug Inc. 3-Halomethylcarbonyl-9-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
US3948938A (en) * 1972-12-29 1976-04-06 American Color & Chemical Corporation Polymeric materials colored with yellow methine dyes and pigments
ATE90076T1 (de) 1986-03-27 1993-06-15 Merck Frosst Canada Inc Tetrahydrocarbazole ester.
US4775680A (en) * 1987-07-21 1988-10-04 Merck & Co., Inc. Cyclohept[b]indolealkanoic acids, pharmaceutical compositions and use
WO1996003377A1 (en) * 1994-07-27 1996-02-08 Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds, useful as allosteric effectors at muscarinic receptors
PL1833791T3 (pl) * 2004-12-27 2011-12-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pochodne 2,3,4,9-tetrahydro-1H-karbazolu jako antagonisty receptora CRTH2
US7601856B2 (en) * 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
US7662831B2 (en) * 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
EP3078374B1 (de) * 2011-10-17 2019-06-19 Vanderbilt University Indomethacin-analoga zur behandlung von kastrationsresistentem prostatakrebs

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1915334A (en) * 1930-10-16 1933-06-27 Du Pont Fluosilicate of organic heterocyclic bases and process of making it
US2075359A (en) * 1930-10-16 1937-03-30 Du Pont Insecticide

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GB1335227A (en) 1973-10-24
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NL7107589A (de) 1971-12-06

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