DE2459076A1

DE2459076A1 - Benzopyranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2459076A1
Application number: DE19742459076
Authority: DE
Inventors: Francesco Lauria; Norina Passerini; Raffaele Tommasini; Vittorio Vecchietti
Original assignee: Carlo Erba SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-13
Publication date: 1975-07-10
Also published as: ES433299A1; SE7416126L; NL7416454A; NO744713L; AU7612874A; DK680174A; FI367874A; FR2255895A1; IL46614A0; BE823873A; DD115661A5; JPS5096574A

Description

Anmeldert CARLO ERBA S.p.A.

20159 Mailand / Italien Via Carlo Imbonati 24

49 7H-BR

Benzopyranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Benzopyranderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen .

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzopyranderivate der allgemeinen Formel.

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worin bedeuten:

Das Symbol - - -- p.inp. Einfach- oder Doppelbindung, einer der Reste R, und R_ eine unsubstituierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen heteromonocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom aus der Gruppe N, O und S enthalten kann, wobei der andere Rest Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen wie oben definierten heteromonocyclischen Rest bedeutet, die Reste R₂ und R,, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff,. Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl und

X -C- oder -C- , worin R₅ und R_& Wasserstoff oder Alkyl sei: ° ^R5 \

können, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen:

2-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 8-Amino-6-oxa-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-8-methoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 9-Methyl-3-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran,

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3-Dialkylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran.

Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen. Salze der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, die einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als aktive Substanz eine Verbindung der oben angegebenen Formal I oder ein Salz davon enthalten, worin X, R-, R„, R_ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, jedoch ohne Ausschluß oder oben angegebenen Verbindungen. Die Alkyl und/oder Alkoxygruppen enthalten 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dabei kann es sich um verzweigtkettige oder um geradkettige Gruppen handeln.

Wenn es sich bei den Resten R, und/oder R,. um einen heteromonocyclischen Rest handelt, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, enthält dieser heteromonocyclische Rest vorzugsweise 5 oder 6 Atome. Dabei handelt es sich bevorzugt um einen Pyrrolidin-1-yl-Rest oder um einen Piperidino-, Piperazin-

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1-yl-, Morpholine»- oder Pyrrol- 1-yl-Rest.

Bevorzugte Verbindungen und die jeweils bevorzugten aktiven Substanzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind Verbindungen der Formel I, worin X-C- und einer der

Rest R, und R- Wasserstoff und der andere Rest eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkylgruppen, vorzugsweise durch Methyl oder Äthyl,substituierte Aminogruppe, einer der Reste Rr, und R, Wasserstoff oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, und der andere Rest Wasserstoff bedeuten.

Bei den pharmazeutisch verträglichen Salzen handelt es sich beispielsweise um solche mit Chlorwasserstoffsäure, Zitronensäure und Weinsäure.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen und für jeweils bevorzugte aktive Substanzen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen sind insbesondere die folgenden:

3-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran,

3-Amino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Methylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Methylamino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran,

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3-Dimethylamino-6-oxo-6H-dibenzo-[b,d]pyran, 3-Dime thy IaItIInO-S-ChIOr-S-OXO-6H-dibenzo [b,d]pyr an, 3-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, S-Methylamino-e-oxo-?,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran und

3-Äthylamino-6-oxo-7,8,9,LO-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Die erfindungsgemäßen Benzopyranderivate "kb'nnenfriach einem einen weiteren Gegenstand der.Erfindung bildenden Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Λ-/⁽ⁿ⁾

³ COOR

worin R., und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben und R_ eine Alkylgruppe bedeutet, ,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

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2A5907B

worin R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formal I, worin X -C- und das Symbol pt tip Einfachbindung bedeuten, und

gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel I dehydriert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin das Symbol eine Doppelbindung bedeutet, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X=-C-,zu einer

Verbindung der Formel I reduziert, worin X -CH₂- bedeutet, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin

X -C- bedeutet, nach einer Grignardreaktion in eine Verbindung 0

der Formel I überführt, worin X -C- bedeutet, worin R,- und Rr Alkylgruppen sind;

^R5 ^R6

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

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worin R_?, R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung und einer der

Reste R', undR' einen Rest der Formel -N , worin R¹

¹⁰ ^

Alkyl und R" Wasserstoff oder Alkyl sind, und der andere

R"
Rest einen Rest der Formel -N > bedeuten oder eine der oben für R. und R_ angegebenen Bedeutungen haben, decarboxyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der-Reste R, und R_ unsubstituiertes oder monoalkylsubstituiertes Amino bedeuten, wobei die Amino· gruppe gewünschtenfalls weiter alkyliert werden kann;

„ c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Y)

worin R„, R, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,

das Symbol ptdp Einfach- oder Doppelbindung, einer der

Reste R". und R" Nitro bedeuten oder eine der oben für R. und R„ angegebenen Bedeutungen hat,

reduziert und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel I, worin einer ober beide Reste· R, und R- unsub-

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stituiertes Amino bedeutet, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin mindestens einer der Reste R, und R^ mono- oder dialkylsubstituiertes Amino bedeutet;

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₂ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, R_ft Wasserstoff, Alkoxy oder Carboxy, R Wasserstoff oder,wenn

R₀ = Alkoxy, eine Alkylgruppe und einer der Reste R"' und ο · . 1

R¹¹' Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder einen wie oben definierten heteromonocyclischen Rest und der andere Rest Wasserstoff oder Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder einen wie oben definierten heteromonocyclischen Rest bedeuten,
cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel I,

worin X -C- und das Symbol ρι'πρ Doppelbindung bedeuten,

und dann, wenn es sich bei dem Reaktionsprodukt um eine Verbindung der Formel I handelt, worin einer oder beide Reste R"¹ und R"' Nitro bedeuten, nach der Stufe (c)gearbeitet wird, und gewünschtenfalls eine·Verbindung der Formel. I

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worin X — C- bedeutet, zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin Xr-CH₉- und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X -C- bedeutet, durch eine Grignard-Reaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, worin X -C- bedeutet, worin R- und R, Alkylgruppen sind;

e) eine Verbindung'der allgemeinen Formel

RtI,

^H4

worin R ,, R₉, R '~ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben,

oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin X -C- und das Symbol ^r^z. eine Doppelbindung bedeuten, und dann,

wenn das Reaktionsprodukt eine Verbindung der Formel I ist, worin einer oder beide Reste R¹¹¹, und R¹'' Nitro bedeuten, nach der Stufe(c)gearbeitet wird, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Xs-C-,zu einer Verbindung der

It

Formel I reduziert, worin X--CEL- und/oder gewünschtenfalIs eine Verbindung der Formel I₁ worin X=-C-,durch eine Grignard-

5098 28/1010 _n

- ίο -

Reaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, worin

X -C^- bedeutet, worin Rj. und R, Alkylgruppen sindj und ^R5 ^R6

gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I inJeine andere Verbindung der Formel I und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart von Dehydratisierungsmitteln, z. B. Zinkchlorid oder konzentrierter Schwefelsäure, und in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn Zinkchlorid verwendet Vird, sind geeignete Lösungsmittel z. B. Methanol und Äthanol. Die anschließende,gegebenenfalls durchgeführte Dehydrierung wird vorzugsweise auf katalytischem Wege durchgeführt, beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle bei hohen Temperaturen,

ο die beispielsweise innerhalb des Beräches von 200 bis 400 C liegen können. Die gegebenenfalls durchgeführte Reduktion einer Verbindung der Formel I, worin X -C- bedeutet, zu einer

, Il

Verbindung der Formel I, worin X -CH₂- bedeutet, wird vorzugsweise mit ¹LiAlH, oder mit Boranen durchgeführt. Die gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formell,

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- li -

worin X -C- bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, wo-

tl

rin X -C- bedeutet, worin Rj- und R,- Alkylgruppen sind, kann

■ ^R5 ^R6
beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel I, worin X - C- bedeutet, mit einem Überschuß an Magnesiumalkyl-

Il

halogenid bei der Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Anisol _i durchgeführt werden.

Die Decarboxylierung der Verbindung der Formel IV kann bei der Rückflußtemperatur sowohl in alkalischem Medium (z. B. mit Natrium- oder Kaliumhydroxydin Äthanol oder Methanol) als auch in saurem Medium (z. B. durch Behandlung mit einer Mischung aus Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure) durchgeführt werden. Die Reduktion der Verbindung der Formel V wird vorzugsweise mittels Raney-Nickel oder Hydrazinhydrat durchgeführt. Di-e sich daran anschließende,gegebenenfalls durchgeführte Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin einer oder beide Reste R, und R- unsubstituiertes Amino bedeuten, in eine Verbindung der Formel I, worin einer oder beide Reste R, und R„ mono- oder dialkylsubstituiertes Amino bedeuten, kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in einem alkalischen Medium, durchgeführt werden.

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Die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI wird dann,

wenn R₀ Wasserstoff oder Carboxy und R_n Wasserstoff bedeuo y

ten,' vorzugsweise unter Verwendung von Oxidationsmitteln, wie z. B. Chromsäureanhydrid oder Wasserstoffperoxid, durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Überschuß an Wasserstoffperoxid in warmer verdünnter Schwefelsäure verwendet. Wenn R_fi Alkoxy und R_Q Alkyl bedeutet, wird die Cyclisierung der Verbindung der Formel VI dagegen vorzugsweise bei gleichzeitiger Entätherung und Hydrolyse, z. B. durch Behandlung mit starken Säuren, durchgeführt.

Die Oxidation der Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise mit Peressigsäure durchgeführt. Die Oxidation kann beispielsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Temperaturen innerhalb des Bereiches von 0 bis 100 C mittels einer oxidierenden Mischung durchgeführt werden, die aus Essigsäureanhydrid, konzentrierter Schwefelsäure und konzentriertem Wasserstoffperoxid besteht.

Wie oben angegeben_?kann die Verbindung der Formel I nach bekannten Methoden in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden. Wenn einer oder beide Reste R„ und R, Hydroxy bedeuten, kann gewünschtenfalIs eine Verätherung durch Umsetzung

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des entsprechenden Salzes, beispielsweise eines Alkalisalzes, mit reaktionsfähigen Alkylestern von starken Säuren, z. B. Alky!halogeniden oder Dialkylsulfaten, durchgeführt werden. Wenn einer oder beide Reste R₂ und R, Alkoxygruppen bedeuten, können diese durch Behandlung mit starken Säuren .,wie Bromwasserstoff säure, oder mit einem Pyridinsalz, wie Pyridinhydrochlorid, in Hydroxygruppen umgewandelt werden. Auch die gegebenenfalls durchgeführte Überführung in ein Salz kann nach üblichen Methoden erfolgen.

Me Verbindungen der Formeln IV und V können beispielsweise nach dem Verfahren (a) hergestellt werden durch geeignetes Variieren der Substituenten in den Ausgangsmaterialien. Die anderen Ausgangsmaterialien sind in der Literatur bekannt oder können jeweils nach bekannten Methoden hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der·Formel VI nach Ulmann (vgl. z. B. "Ann" 3_32, 38 (1904)) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(VIII)

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worin R^IM~, R, und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Halogen bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(IX)

worin R¹",, R₂ Rg und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von metallischen Agentien, insbesondere Kupferpulver, und anschließende Hydrolyse des Reaktionsproduktes, beispielsweise mit starken Säuren, hergestellt werden. In den Verbindungen der Formeln VIII und IX bedeutet Z vorzugsweise Jod. Die Verbindung der Formel VII kann beispielsweise nach dem in ¹¹J. Amer. Soc.¹¹, 5^3, 2720 (1931), beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Benzopyranderivate sowie die sie enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen weisen insbesondere als Mittel gegen Angstzustände, als antipsychotische Mittel und als antidepressive Mittel eine Aktivität auf das Zentralnervensystem auf. Insbesondere die antidepressive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei Mäusen anhand der Verhinde·: rung der durch Reserpin induzierten Blepharospasmen und Hypothermie bestimmt.

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Das Reserpin wurde endoperitoneal in einer Dosis von 2,5 mg/ kg verabreicht und die untersuchten Verbindungen wurden-oral 30 Minuten vor der Verabreichung des Reserpins verabreicht. Eine Stunde bzw. 4 Stunden nach der Verabreichung des Reserpins wurden die Blepharospasmen (Bewertung nach der von B-. Rubin et al in ¹¹J. Pharmacol" 12Oy 125, 1957, beschriebenen Methode) aufgezeichnet und es wurde die Körpertemperatur (mittels eines rektalen Thermoelementes) gemessen. Dabei erwiesen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen als viel weniger toxisch als die üblichen antidepressiven Mittel, wie z. B. Imipramin, Amitriptilin und die Derivate davon; dabei zeigte sich insbesondere, daß sie keinen peripheren Atropineffekt aufwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht. Die bei klinischen Tests mit Menschen erzielten Ergebnisse bestätigten die pharmakologischen Daten. Die für die orale Verabreichung an erwachsenen Menschen geeignete Dosis beträgt vorzugsweise 10 bis 50 mg pro Dosis 1 bis 4 mal pro Tag.

Bei den die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen handelt es sich vorzugsweise um

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Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; SchmiermittefcijZ. B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium-oder Calciumstearat und/oder Polyäthylenglykolen^nthalten oder sie können auch Bindemittel^wie z. B. Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Desintegrationsmittel, wie z. B. Stärken, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglykolat, Brausegemische, Farbstoffe,Süssungsmittel, Netzmittel, wie z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate und allgemein nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können auf anjsich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Misch-, Granulier-, Tablettier-, Drageeherstellungs- oder Filmbeschichtungsverfahren.

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Beispiel 1

Eine aus 0,1 Mol 2-Carbäthoxy-cyclohexanon~, 0,1 Mol p-Dimethylaminophenol und 0,01 Mol ZnCl₉ in 250 ml Äthanol bestehende Mischung wurde zwei Tage lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurden 500 ml zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert, wobei man nach dem Eindampfen 2-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 70 % erhielt.

Auf entsprechende Weise wurden aus in geeigneter Weise substituierten Phenolen die folgenden Verbindungen hergestellt: l-Chlor-2-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyranj l-Methoxy^-dimethylamino-e-oxo-?^^, 10- tetrahydro- 6H-dibenzo ■ [b,d]pyran; l-Hydroxy-2-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-^H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Chlor-2-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H- dibenzo-[b,d]pyran; 4-Chlor-2-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-.tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

. 509828/1010

Beispiel 2

Eine aus 0,1 Mol 2-Carbäthoxy-cyclohexanon, 0,1 Mol 5-Dimethylamino-m-methoxy-pheno1 und 0,1 Mol ZnCl in 250 ml Äthanol bestehende Mischung wurde zwei Tage lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert und man erhielt nach dem Eindampfen l-Methoxy-3-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran in einer Ausbeute von 70 %.

Auf entsprechende Weise wurden aus den geeigneten Dimethylamino-phenolen die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]» pyran (F. 148°C);

S-Diäthylamino-e-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-(Pyrrolidin-l-yl)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran;

3-^yrrol-l-yl)-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Piperidono-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran;

[b,d]pyran;

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l-Hydroxy-3-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran;

2-Methoxy-3-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; .

2-0^0^3^^6^^13111^0-6-0X0-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Beispiel 3

Eine aus 0,1 Mol 2-Carbäthoxy-cyclohexanon, 0,1 Mol o-Di-

methylaminophenol und 0,1 Mol ZnCl- in 250 ml Äthanol bestehende Mischung wurde zwei Tage lang bei Rückflußtemperatur gehalten. Dann wurden 500 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde zweimal mit 300 ml Chloroform extrahiert, wobei man nach dem. Eindampfen 4-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro~6H-dibenzo[b,d]pyran in 70 %iger Ausbeute erhielt,

Auf entsprechende Weise wurden aus den geeigneten.Dirnethylamino-phenolen die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-Chlor-4-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyran; ·

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2-Chlor-4-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-di benzo[b,djpyran;

benzo[b,d jpyran;

l-Methoxy-4-dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Beispiel 4

Eine aus 0,1 Mol 2-Carbäthoxy-cyclohexanon und 0,1 Mol N-Carbäthoxy-3-methylamino-phenol in 15 ml konzentrierter H₂SO, bestehende Mischung wurde zwei Tage lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten_?dann in 600 ml Wasser gegossen. Das abgetrennte Produkt, d. h. N-Carbäthoxy-3-methylamino-6-oxo-7,8,9,lO-tetrahydro-öH-dibenzofb^dJpyran^wurde drei Stunden lang unter Rückfluß mit einem Überschuß an In NaOH in Äthanol (100 ml) gekocht. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in 500 ml Wasser gegossen und man erhielt nach dem filtrieren 3-Methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran, F. 204 bis 2O5°C, in einer Ausbeute von 75 %.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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3-Äthylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Ämino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran (F.236⁰C); 2-Methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H~dibenzo[b,d]pyran; 4-Methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 2-Methoxy-3-methylamino-6-0X0-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyranj

4-Methoxy-3-methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyran;

l-Hydroxy-3-methylamino-6-oxo-7,8,9,lO-tetrahydro-öH-dibenzo-[b,d]pyran;

4-Chlor-3-methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo-[b,d]pyran.

Beispiel 5

Eine aus 0,1 Mol 2-Carbäthoxy-cyclohexanon und 0,1 Mol N-Carbäthoxy-p-aminophenol in 15 ml konzentrierter H₂SO, bestehende Mischung wurde zwei Tage lang unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten, dann in 600 ml Wasser gegossen. Das abgetrennte' Produkt, d. h. N-Carbäthoxy-2-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran_>wurde mit einer aus gleichen Teilen Schwefelsäure und Eisessig bestehenden Mischung behandelt.

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Die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, dann in 500 ml Wasser gegossen und in In NaOH alkalisch gemacht, wobei man nach dem Filtrieren 2-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 70 % erhielt.

Auf entsprechende Weise wurden aus geeigneten Aminophenolen die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-Methoxy-3-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran j 3-Amino-4-methoxy-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran; 2-Chlor-3-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; l-Methoxy-3-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran; 3-Amino-4-chlor-6-oxo-7_r8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 4-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 2-Methoxy-4-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6-H-dibenzo[b,d]-pyran j 3-Methoxy-4-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyranj 2-Chlor-4-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Chlor-4-amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

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Beispiel 6

8 g 3-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]·- pyran wurden mit 3 g Palladium auf Aktivkohle (1.0 % Palladium) gemischt und die Mischung wurde 10 Minuten lang unter Stickstoff auf eine Temperatur von über 300 C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verreiben wurde der erhaltene Staub unter Rühren 10 Stunden lang mit warmem Äthanol extrahiert und man erhielt nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels 3-Dimethylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, F. 138 bis 140 C_?in einer Ausbeute von 70 %.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

3-Amino-6-oxo-6Ii-dibenzo[b,d]pyran,(F.240^OC) 3-Methylamino-6-oxo-'6H-dibenzo[b,d]pyran, (F.2O7-214°C) 3-Amino-2-chlor-6-oxo-6H*-dibenzo[b, d]pyran; 3-Amino-2-methoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran; . 3-Methylamino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyranj 3-<J?yrrolidin-l-yl)-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyranj 3-(Pyrrol-l-yl)-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Piperidino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran;

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3-Methylamino-2-me thoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,djpyran; 3-Dimethylamino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran} 3-Amino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Beispiel 7

Eine aus 0,02 Mol 4'-Chlor-4-nitro-2-diphensäure und 0,2 Mol H₃O₂ in 250 ml einer 0,5n H₂SO, bestehende Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurden 10 ml Methanol zugegeben und dann wurde die Mischung mit In NaOH neutralisiert und wiederholt mit Äthylacetat extrahiert, wobei man nach dem Eindampfen 3-Chlor-8-nitro-6-oxo-6H-dibenzo[b,djpyran in einer Ausbeute von 60 % erhielt.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Hydroxy-8-nitro-6-oxo-6H-dibenzo[b,djpyran; 3-Methoxy-8-nitro-6-oxo-6H-dibenzo[b,djpyran.

Beispiel 8

Eine aus 0,02 Mol 2'—-Methoxy-5-nitro-2-diphenyl-carbonsäure

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in 200 ml Essigsäure, 100 ml konzentrierter H₂SO. und 50 ml Wasser bestehende Lösung wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde durch Zugabe von kaltem Wasser ein Niederschlag gebildet, der nach dem Filtrieren in Toluol kristallisiert wurde, wobei man 9-Nitrö-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 55 % erhielt.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt;

3-Nitro-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyranj
2-Nitro-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyranj 3-Nitro-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Nitro-8-methoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Beispiel 9

Eine Lösung aus 0,01 Mol S-Chlor-S-nitro-e-oxo-öH-dibenzo-[b,d]pyran in 100 ml Toluol und 100 ml Äthanol wurde mit Raney-Nickel und Hydrazinhydrat reduziert. Nach dem Eindampfen und Kristallisieren in CHC1~ erhielt man 3-Chlor-8-amino-6-oxo-6H-dibenzo-[b,d]pyran in einer Ausbeute von 90 %.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

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3-Amino~6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, (F. 240 C) j 7-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran;
9-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,djpyran;
3-Hydroxy-8-amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,dJpyran; 2-Amino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,dJpyran; 3-Amino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,dJpyran; 3-Amino-8-methoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,dJpyran.

Beispiel 10

Eine Lösung von0,02Mol l-Nitro-9-fluorenon in 50 ml Essigsäure und 30 ml konzentrierter KUSO, wurde unter Rühren bei- Raumtemperatur mitO,04Mol (8 ml) 40 %iger Peressigsäure behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Na^CO« neutralisiert und wiederholt mit Äther extrahiert, wobei man nach dem Eindampfen des Lösungsmittels 7-Nitro-6-oxo· 6H-dibenzo[b,dJpyran in einer Ausbeute von 80 % erhielt.

Beispiel 11

Einer Lösung von 0,1 Mol 3-Dimethylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,dJ-pyran in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0,3 Mol LiAlH, im Überschuß zugegeben und die Mischung wurde 24 S_tunden lang

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unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Neutralisieren durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure wurden die anorganischen Salze abfiltriertjdas Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum eingedampft, wobei man 3-Dimethylamino-6H-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 50 % erhielt.

Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-Amino-6H-dibenzo[b,d]pyran;

3-Arnino-8-chlor-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Methylamino-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Methylamino-8-chlor-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Dimethylamino-8-chlor-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Amino-7,8,9,IQ-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran j 3-Methylamino-7,8,9 ,.lO-tetrahydro-eH-dibenzo [b, djpyran; 3-Dimethylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Äthylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

Beispiel 12

Einer Lösung von 0,5 Mol Magnesiumjodid in" Anisol wurde 0,1

/Zuj?esetzt Mol 3-Dimethylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran/una die Mischung

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wurde 20 Stunden lang auf 80 C erhitzt. Nach dem Neutralisieren der Reaktionsmischung durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure wurde das Anisol in einem Wasserdampfstrom entfernt. Nach dem Extrahieren mit Diäthyläther und nach dem Eindampfen des Äthers erhielt man 3-Dimethylamino-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran in einer Ausbeute von 55 %

Nach dem gleichen Verfahren erhielt man die folgenden Verbindungen :

3-Amino-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Amino-8-chlor-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Methylamino-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Methylamino-8-chlor-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Dimethylamino-»8-chlor-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Amino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; 3-Methylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]· pyran;

3-Dimethylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]pyran;

3-Äthylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimethyl-6H-dibenzo-[b,d]pyran.

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Beispiel 13 '

Es wurden Tabletten, die jeweils ein Gewicht von 120 mg hatten und 15 mg der aktiven Substanz enthielten, wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

3- ]yJethylamino-6-oxo-7 ,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran ' 150 g

Lactose 738 g

Maisstärke 270 g

Talkpulver 30 g

Magnesiumstearat 12 g

Das 3-Methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran, die Lactose und die Hälfte der Maisstärke wurden miteinander gemischt, dann wurde die Mischung durch ein Sieb mit Sieböffnungen von 0,5 mm gedrückt. 15 g Maisstärke wurden in 150 ml warmem Wasser suspendiert. Die dabei erhaltene Paste wurde zum Granulieren der Pulvermischung verwendet. Die Körnchen wurden getrocknet, auf einem Sieb mit einer Sieböffnung von 1,4 ram zerkleinert, dann wurde die restliche Menge an Stärke, Talk und Magnesiumstearat zugegeben, gründlich gemischt

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- 3ο -

und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 8 ram zu Tabletten verarbeitet.

Beispiel 14

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 120 mg, die 15 mg der aktiven Substanz enthielten, wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung(für_10_000_Tabletten)

3-Dimethylamino-6-oxo-7,8,9,10,tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran 150 g

Lactose 738 g

Maisstärke 270 g

Magnesiumstearat 12 g

Talkpulver 30 g

Die Tablatten wurden wie in Beispiel 13 angegeben hergestellt. Beispiel 15

Es wurden Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 120 mg, die jeweils 15 mg der aktiven Substanz enthielten, wie folgt hergestellt:

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■- 31 -

Zusairanensetzung (für 10 000 Tabletten)_

3-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-

6H-dibenzo[b,d]pyran 150 g

Lactose , . 738 g

Maisstärke · 270 g

talkpulver 30g

Magnesiumstearat 12 g

Die Tabletten wurden wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt. Beispiel 16

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

3-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran 150 g

Lactose 738 g

Maisstärke 270 g

Talkpulver . 30 g

Magnesiumstearat 12 g.

. 509828/1010

Die Tabletten wurden wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt, Beispiel 17

Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten)

3-Methylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran 150 g

Lactose 738 g

Maisstärke ' 270 g

Talkpulver 30 g

Magnesiumstearat 12 g

Die Tabletten wurden wie in Beispiel 13 beschrieben hergestellt.

Patentansprüche:

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Claims

Patentansprüche

1. ' Benzopyranderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel ' ■

(D

worin bedeuten:

das Symbol eine Einfach- oder Doppelbindung,

einer der Reste R, und R eine unsubstitüierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen heteromonocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom aus der Gruppe H, 0, S enthält, wobei der andere Rest Wasserstoff oder eine unsubstitüierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen wie oben definierten heteromonocyclischen Rest bedeutet, ,

die Reste R₂ und R,, die gleich oder voneinander verschieden sind, 'jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl,

X -C- oder -CN· , worin R₅ und R_ß Wasserstoff oder Alkyl Ö ^R5 ^R6

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bedeuten können,

sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon mit Aus nahme der folgenden Verbindungen: 2-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 8-Amino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-8-methoxy-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran, 3-Amino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran,

dibenzo[b,d]pyran und 3-Öialkylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.

2. 3-Amino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran.

3. 3 Methylamii\o-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran,

4. 3-Methylamino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran.

5. 3-Dimethylamino-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran.

6. 3-Dimethylamino-8-chlor-6-oxo-6H-dibenzo[b,d]pyran,

7. 3-Methylamino-6-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran_i

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[b,d]pyran

9. Verfahren zur Herstellung der Benzopyranderivate nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche,dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel ^B4

OOR '

worin R_ und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R₇ eine Alkylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

RO . ² _ . ; worin R₁ und R„ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen Formel I, worin X -C- und das SymboT eine Ein-

Il

fachbindung bedeute¹¹, und gewünschtenfal Is die dabei erhaltene Verbindung der Formel I dehydriert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin das Symbol ---- eine Doppelbindung

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>
bedeutet, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der

Formel I, worin X -C- bedeutet,zu einer Verbindung der

II

Formel I reduziert, worin X -CH«- bedeutet, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X -C-

It

bedeutet, durch eine Grignard-Reaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, worin X=-£>- _ή worin R₁- und R,-

R₁- R,-Alkylgruppen bedeuten;

b)eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R^, R, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, das .Symbol ---- pitip Einfach- oder Doppelbindung bedeutet und einer der Reste R¹, und R' emenRest der Formel — N , worin R¹ Alkyl und R" Wasserstoff oder Alkyl bedeuten,und der andere Rest einen Rest der Formel-N

^XCOOR' bedeutet oder eine der oben für R, und R„ angegebenen

Bedeutungen hat,

decarboxyliert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Reste R, und R^ unsubstituiertes oder monoalkylsubstituiertes Amino bedeutet, wobei die Aminogruppe gewünschtenfalls weiter alkyliert werden kann;

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c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

(V)

worin R~, R, und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, das Symbol---- pirip. Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, einer der'Reste R" und R" Nitro bedeutet und der andere Rest Nitro bedeutet oder eine der für R₁ undR~ oben angegebenen Bedeutungen hat, reduziert und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung der Formel I, worin einer oder beide Reste R, und R unsubstituiertes Amino bedeuten, in eine Verbindung der Formel I überführt, worin mindestens einer der Reste R, und R~ mono- oder dialkylsubstituiertes Amino bedeutet;.

d) eine Verbindung der allgemeinen Formel

.4
COOR

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worin R₂ und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, R_fi Wasserstoff, Alkoxy oder Carboxy, R_q Wasserstoff oder ,, wenn R„ = Alkoxy, eine Alkylgruppe und einer der Reste R¹", und R"¹" Nitro oder gegebenenfalls substituiertes Amino oder einen wie oben definierten heterocyclischen Rest und der andere Rest Wasserstoff oder Nitro oder gegebenfalls substituiertes Amino oder einen wie oben definierten heteromonocyclisehen Rest bedeuten,
cyclisiert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin

X -C- und das Symbol ριπρ Doppelbindung bedeuten, und,

wenn es sichbei dem Reaktionsprodukt um eine Verbindung der Formel I handelt, worin einer oder beide Reste R'" und R¹" _ Nitro bedeuten, nach der Stufe (c) verfährt und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X=-C-,zu einer

ti

Verbindung der F.ormel I reduziert, worin X -CeL- bedeutet ^ und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X -£- bedeutet, durch eine Grignard-Reaktion in eine Verbin-

0
dung der Formel I überführt, worin X -C- ist, worin R₅ und

R₅ \ R_fi Alkylgruppen bedeuten;

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel R"'
ι 1

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worin R¹",, R₂, ^Rl"o ^{und r}a ^die oben angegebenen Bedeutungen haben, .

oxidiert unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin X -C-und das .Symbol ;_^_- eine Doppelbindung bedeuten, und dann,

wenn es sich bei dem Reaktionsprodukt um eine Verbindung der Formel I handelt, worin einer oder beide Reste R^MI, und R"' Nitro bedeuten, nach der Stufe (c) verfahren wird, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin X -£}- bedeutet,

O zu einer Verbindung der Formel I reduziert, worin X -CH₂-bedeutet, und/oder gewünschtenfalIs eine Verbindung der Formel I, worin X -C- bedeutet, nach einer Grignard-Reaktion in eine Verbindung der Formel I überführt, worin X -C- ist,

^R5 ^R6 wobei R₁. und R_r Alkylgruppen bedeuten;

und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in.eine ' andere Verbindung der Formel I und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon überführt.

10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem geeigneten Träger und/oder Verdünnungsmittel als aktiven Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(ζ)

worin bedeuten:

das Symbol zzz=.eine Einfach- oder Doppelbindung, einer der Reste R-, und R„ eine unsubstituierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen heteromonocyclischen Rest, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom aus der Gruppe N, 0 und S enthält, wobei der andere Rest Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder mono- oder dialkylsubstituierte Aminogruppe oder einen wie oben definierten heteromonocyclisehen Rest bedeutet,

die Reste R₂ und R,, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Tr if luo methyl', und

, worin R,- und R^ Wasserstoff oder Alkyl

sein können,

oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthält.

X-C- oder -^C^-
Ö ^R5 ^R6

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 10 für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Träger und/oder Verdünnungsmittel einen pharmazeutisch verträglichen

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festen Träger und/oder Verdünnungsmittel enthält.

. &q9828/10