NO744713L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO744713L NO744713L NO744713A NO744713A NO744713L NO 744713 L NO744713 L NO 744713L NO 744713 A NO744713 A NO 744713A NO 744713 A NO744713 A NO 744713A NO 744713 L NO744713 L NO 744713L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dibenzo
- pyran
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- -1 amino - Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AUABZJZJXPSZCN-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)phenol Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1O AUABZJZJXPSZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEMAPOPZFOZVDQ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzo[c]chromen-6-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(N(C)C)C=C3OC(=O)C2=C1 BEMAPOPZFOZVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRBHCIXYRBIXMK-UHFFFAOYSA-N 7-nitrobenzo[c]chromen-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2OC(=O)C2=C1C=CC=C2[N+](=O)[O-] RRBHCIXYRBIXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVODXIPYBVEHQH-UHFFFAOYSA-N 9-nitrobenzo[c]chromen-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1ccc2c(c1)c1ccccc1oc2=O TVODXIPYBVEHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VXMJRWVDHVBPSF-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-hydroxyphenyl)-n-methylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N(C)C1=CC=CC(O)=C1 VXMJRWVDHVBPSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BECNKUVYBNETOM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-hydroxyphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 BECNKUVYBNETOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte ved fremstilling av nye benzopyran-derivater med den generelle formel
hvori symbolet betyr en enkelt eller dobbelt binding,
en av R og R-. gruppene er en usubstituert eller
1 -3
mono- eller di-alkyl-substituert aminogruppe eller en heteromonocyklisk gruppe, eventuelt inneholdende et annet heteroatom, såsom N, 0, S, og den andre er hydrogen eller en usubstituert eller mono-
eller di-alkylsubstituert aminogruppe eller en heteromonocyklisk gruppe som ovenfor definert 5
hver av R2og R^gruppene er like eller forskjel-lige og kan være hydrogen, halogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller tri fluormetyl;
X kan være
hvori R,- og R^kan være hydrogen eller alkyl, samt et farmasoytisk akseptabelt salt derav, med unntagelse av de folgende forbindelser:
- 2-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d}pyran j - 8-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-amino-8-metoksy-6-okso-6H-dibenzoLb,d]pyr an
- 3-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran - 9-metyl-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetra-"hydro-6H-dibenzo[b ,d] pyran - 3-dialkylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.
Alkyl og/eller alkoksy-gruppene inneholder 1-6, fortrinnsvis 1-4, karbonatomer og kan være forgrenete eller iforgrenete grupper.
Når og/eller er en heteromonocyklisk gruppe, eventuelt inneholdende et annet heteroatom, er den heteromonocykliske gruppe fortrinnsvis 5-leddet eller 6-leddet. Den er fortrinnsvis en pyrrolidin-l-yl-gruppe, en piperidino-, piperazin-1-yl-, morfolino- eller pyrrol-l-yl-gruppe.
Foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er forbindelser av formelen (I),'hvori X er -oC-- og en av R1og R3er hydrogen og
den andre en en amino-gruppe som er usubstituert eller substituert med en eller to alkylgrupper, fortrinnsvis metyl eller etyl, en av R2og R^er hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og den andre er hydrogen.
Farmasøytisk akseptable salter er eksempelvis de med saltsyre, sitronsyre og vinsyre.
Eksempler på foretrukne forbindelser i henhold til oppfinnelsen er de folgende:
- 3-amino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyr an
- 3-metylamino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-metylamino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-dimetylamino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-dimetylamino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
- 3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran - 3-etylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.'
Benzopyran-derivatene ifolge oppfinnelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter:
(a) omsetning av en forbindelse av formel (II)
hvori og R^har de tidligere angitte betydninger og
Ry er en alkylgruppe,
med en forbindelse av formelen (III)
hvori og R2har de tidligere angitte betydninger , og R er hydrogen eller en alkylgruppe, til å gi en forbindelse av formel (I), hvori X er og symbolet betyr en enkeltbinding, og om onsket kan den således erholdte forbindelse av formel (I); dehydrogeneres til å gi en forbindelse av formel (i), hvori symbolet representerer en dobbeltbinding, og/eller, om onsket, kan en forbindelse av formel (i), hvori X er reduseres til en forbindelse av formel (1), hvori X er - CH^-, og/eller, om onsket, I kan en forbindelse av formel (I), hvori X er
omdannes til'
en. forbindelse av formel (I), "hvori X
hvori Rrog R^ er alkylgrupper, ved hjelp av en Grignard-reaksjon; (b) dekarboksylering av en forbindelse av formel (IV) hvori R2, R^og X har de tidligere angitte betydninger og symbolet betyr en enkelt eller dobbelt binding og hvori en av R'^og R'^er gruppen hvori R' er en alkylgruppe og R" er hydrogen eller en alkylgruppe, og den andre er gruppen
eller har en av de ovenfor
gitte betydninger med hensyn til R^og R^, slik at det erholdes en forbindelse av formel (I), hvori minst en av gruppene R^og R^er en usubstituert eller mono-alkyl-substituert aminogruppe, hvilken aminogruppe, om onsket, kan ytterligere alkyleres;
(c) reduksjon av en forbindelse av formel (V)
hvori R2, R. og X har de ovenfor angitte betydninger,
symbolet betyr en enkelt eller dobbelt binding, og
en av R"^og R"^ gruppene er en nitrogruppe og den andre er en nitrogruppe eller har en av de betydninger som ovenfor er gitt med hensyn til
R1 og R3,
og, om onsket, kan en således erholdt forbindelse av formel (I), hvori en eller begge gruppene R-^og R^er usubstituerte aminogrupper omdannes til en forbindelse av formel (I), hvori minst en av gruppere R-^ og R^ er en mono- eller, di-alkylsubstituert aminogruppe$
(d) cyklisering av en forbindelse av formel (VI)
hvori R^og R^har de tidligere angitte betydninger ,
Rg er hydrogen, alkoksy eller karboksy,
Rg er hydrogen eller, når Rg er en alkoksygruppe er Rg en alkylgruppe, og hvor en av gruppene R'"^ og R"er en nitrogruppe eller en eventuelt substituert amino- eller hetero-monocyklisk gruppe som ovenfor definert, og den andre er hydrogen eller en nitrogruppe eller en evnetuelt substituert amino- eller heteromonocyklisk gruppe
som ovenfor definert,
til å gi en forbindelse av formel (I), hvori X er
og symbolet representerer en dobbeltbinding, og når reak-sjonsproduk^Rt er en forbindelse av formel (I), hvori en eller begge av R"'^ og R"er nitro, benyttes fremgangsmåten i henhold til (b), og, om onsket, reduseres en forbindelse av formel (I) , hvori X er til en forbindelse av formel (I), hvori X er -CH2-, og/eller, hvis onsket, omdannes en forbindelse av formel (I), hvori X er til en forbindelse av formel (I), hvori X er
hvori R,- og R^er alkylgrupper, ved hjelp av
en Grignard-reaksjon^
(e) oksydasjon av en forbindelse av formel (VII)
hvori R"^, R2, R'" 3 og R 4 har de tidligere
angitte betydninger,
til å gi en forbindelse av formelen (I), hvori X er
og symbolet betyr en dobbeltbinding, og når reaksjonsproduktet er en forbindelse av formel (I), hvori en eller begge av R"'^ og R"er nitrogrupper, anvendes fremgangsmåten i henhold til metode (b), og, om onsket, reduseres en forbindelse av formel (I), hvori X er
til en forbindelse av formel (I)
hvori X er -CH„-, og/eller, om onsket, omdannes en forbin-
deise av formel (i), hvori X er
til en forbindelse av formel (I), hvori X er
hvori og R^er alkylgrupper,
ved' hjelp av en Grignard-reaksjon;
og, om onsket, omdannes en forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse av formel (I), og/eller, om onsket, omdannes en forbindelse av formel (I) til et farmasoytisk akseptabelt salt derav.
Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (II) og forbindelsen av formel (III) utfores fortrinnsvis i nærvær av dehydrati-serende midler, eksempelvis sinkklorid eller konsentrert svovelsyre, og i nærvær eller fravær av oppiosningsmidier.
Når sink-klorid anvendes er egnede opplosningsmidler eksempelvis metanol eller etanol. Den etterfolgende eventuelle de-hydrogenering utfores fortrinnsvis på katalytisk måte, eksempelvis ved hjelp av palladium på trekull ved hoye tem-peraturer, eksempelvis i området 200 - 400°C.
Den eventuelle reduksjon av en forbindelse av formel (I), hvori
X er
til en forbindelse av formel (I), hvori X er -Ct^-,
utfores fortrinnsvis med LiAIH4, eller med boran.
Den eventuelle omdannelse av en forbindelse med formel (I), hvori
X er
til en forbindelse av formel (I), hvori X er hvor R,- og R^er alkylgrupper, kan eksempelvis utfores ved omsetning av en forbindelse av formel (I), hvori X er
med et overskudd av magnesiumalkylhalogenid ved tilbakelopstemperaturen for det organiske opples ningsmidde1, som eksempel-'vis er anisol.
Dekarboksyleringen av forbindelsen av formel (IV) kan utfores ved tilbakelopstemperaturen, både i et alkalisk medium med natrium- eller kaliumhydrat i etanol eller metanol, samt i et surt medium, eksempelvis ved behandling med en blanding, bestående av iseddik og konsentrert svovelsyre.
Reduksjonen av forbindelsen av formel (V) utfores fortrinnsvis ved hjelp av Raney-nikkel eller hydrazin-hydrat. Den eventuelt etterfølgende omdannelse av forbindelsen av formel (I), hvori en eller begge gruppene R^og R^er usubstituerte aminogrupper til en forbindelse av formel (I), hvori en eller begge av gruppene R^og R^er mono- eller di-alkylsubstituerte aminogrupper, kan utfores ved konvensjonelle metoder, eksempelvis ved omsetning med alkylhalogenider i et alkalisk medium.
Cyklisering av forbindelsen av formel (VI) utfores når Rg
er hydrogen eller en karboksygr.uppe og Rg er hydrogen, fortrinnsvis ved hjelp av oksyderende midler, eksempelvis med kromsyreanhydrid eller hydrogenperoksyd. Et overskudd av hydrorgenperoksyd anvendes fortrinnsvis i en varm, fortynnet svovelsyreopplosning. Når RQer en alkoksygruppe og Rg er en alkylgruppe, utforés cykliseringen av forbindelsen av formel (VI) på den annen side fortrinnsvis ved en samtidig av-etring og hydrolyse-reaksjon, eksempelvis ved behandling med sterke'syrer.
Oksydasjonen av forbindelsen av formel (VII).utfores fortrinnsvis med pereddiksyre. F.eks. kan oksydasjonen utfores i et organisk opplbsningsmidde1, såsom diklormetan, ved en temperatur i området 0 - 100°C ved hjelp av en oksyderende blanding bestående av eddiksyreanhydrid, konsentrert svovelsyre og konsentrert hydrogenperoksyd.
Som tidligere angitt kan en forbindelse av formel (I) omdannes til en annen forbindelse av formel (I) ved kjente metoder. Således,når en eller begge av R2og R^gruppene er hydroksy-grupper, kan eventuelt en foretring utfores ved omsetning av det tilsvarende salt, eksempelvis et alkali salt med reaktive alkylestere av sterke syrer, eksempelvis alkylhalogenider eller dialkylsulfater. Når en eller begge av R2og R^ gruppene er alkoksygrupper, kan disse omdannes til hydroksy- grupper ved behandling med sterke syrer, eksempelvis hydro- j bromsyre, eller med et pyridinsalt, eksempelvis pyridin-hydroklorid. Også det eventuelle saltomdannelsestrinnet kan utfores ved vanlige metoder.
Forbindelsene av formel (IV) og (V) kan f.eks. fremstilles ved metode (a), ved passende å variere substituentene i utgangsmaterialene. De andre utgangsmaterialene er kjent fra litteraturen eller kan hhv. fremstilles ved kjente metoder.
F.eks. kan forbindelsene av formel (VI) fremstilles i henhold til Ulmann [se, f.eks. Ann. 332, 38 (1904)], ved å omsette en forbindelse av formel (VIII)
hvori R"'3, R 4 og Rg har de tidligere angitte betydninger og
Z er halogen,
med en forbindelse av formelen (IX)
hvori R"1 J. , R c „, R o og Z har de tidligere angitte
betydninger,
i nærvær av metalliske midler, spesielt kobberpulver, med en etterfølgende hydrolyse av reaksjonsproduktet, eksempelvis med sterke syrer. I forbindelsene av formel (VIII) og (IX)
er Z fortrinnsvis iod.
Forbindelsen av formel (VII) kan eksempelvis fremstilles i henhold til metoden beskrevet i J. Amer. Soc. (1931), 53
2720.
Benzopyranderivatene såvel som de farmasøytiske komposisjoner inneholdende disse virker på sentralnervesystemet, spesielt som beroligende, anti-psykoti ske og anti-depressive midler.
Den anti-depressive aktivitet av forbindelsene ifolge oppfinnelsen ble bestemt hos mus ved deres effekt til å forhindre reserpin-indusert blepharospasmus og hypothermia.
Reserpin ble administrert endoperitonealt i en dose på
2,5 mg/kg, og de undersokte forbindelser ble administrert oralt 30 min. for administrasjonen av reserpin. Bestemmelse av blepharospasmus (bestemt poengmessig i henhold til tek-nikken beskrevet av Rubin B. et al i J. Pharmacol., 120, 125, 1957, og kroppstemperaturen ble målt (ved hjelp av rektalt innforte termoelementer) hhv. en og fire timer etter administrasjon av reserpin.
Ytterligere viser forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse seg meget mindre toksiske enn de vanlige anti-depressive midler, såsom imipramin, amitriptilin og derivater derav, spesielt viser de seg å ikke være beheftet med perifer atropineffekt.
Forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse administreres fortrinnsvis oralt.
Resultater fra kliniske forsak med mennesker har underbygget de farmakologiske data.
Egnede doser for oral administrasjon for voksne er fortrinnsvis 10 - 50 mg/dose 1-4 ganger daglig.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inn- arbeides i egnede farmasøytiske komposisjoner som er for- i trinnsvis tabletter, piller eller gelatinkapsler som inneholder den aktive substans sammen med fortynningsmidler, såsom laktose, dekstrose, sakkarose, mannitol, sorbitol, cellulose $ samt smoremidler, eksempelvis silisiumoksyd, talkum, stearin-syre, magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylen-glykoler. Ytterligere kan de inneholde bindemidler, eksempelvis såsom stivelse, gelatin, metylcellulose, karboksymetyl-cellulose, gummi arabicum, tragant, polyvinyl-pyrrolidon, oppbrytningsmidler, såsom stivelse, alginsyrer, alginater, natriumstivelse-glykolat, brusende blandinger, fargestoffer, sotemidler, fuktemidler, såsom lecitin, polysorbater, lauryl-sulfater og generelt ikke-toksiske og farmakologisk uaktive bestanddeler som anvendes i farmasøytiske komposisjoner. De farmasøytiske komposisjoner kan fremstilles på kjent måte, eksempelvis ved blanding, granulering, tablettering, dragé-fremstilling eller film-belegningsprosesser.
De folgende eksempeler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
En blanding bestående av cykloheksanon-2-karbetoksy (0,1 mol), p-dimetylaminofenol (0,1 mol) og ZnC^ (0,01 mol) i etanol
(250 ml) ble holdt ved tilbakelopstemperaturen i 2 dager.
Vann (500 ml) ble deretter tilsatt og opplbsni.ngen ekstrahert
to ganger med kloroform (300 ml), som etter inndampning ga 2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6K-dibenzo[b,d]pyran (utbytte 70%).
Ved å gå frem på tilsvarende måte og under anvendelse av
egnede substituerte fenoler ble de folgende forbindelser erholdt:
- l-klor-2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6K-dibenzo [b,d]pyran; - l-metoksy-2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran5- l-hydroksy-2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydr0-6H-dibenzo[b,d]pyr an5 - 3-klor-2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran-, - 4-klor-2-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran.
EKSEMPEL 2
En blanding bestående av cykloheksanon-2-karbetoksy (0,1 mol) 5-dimetylamino-m-metoksy-fenol (0,1 mol) og ZnCl2(0,1 mol)
i etanol (250 ml) ble holdt ved tilbakelopstemperaturen i 2 dager. Vann ble deretter tilsatt (500 ml), og opplosningen ble ekstrahert to ganger med kloroform (300 ml), for å gi,
etter inndampning, l-metoksy-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte 70%).
På analog måte blir, ved å gå ut fra renedimetylamino-fenoler, de folgende forbindelser erholdt: - 3-(pyrrolidin-l-yl)-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 3-(pyrrol-l-yl)-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran5- 3-piperidino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran5- l-klor-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - l-hydroksy-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydr0-6H-dibenzo[b,d]pyran$ - 2-metoksy-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydr0-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 2-klor-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran.
EKSEMPEL 3
En blanding bestående av cykloheksanon-2-karbetoksy (0,1 mol), o-dimetylaminofenol (0,1 mol) og ZnCl2(0,1 mol) i etanol (250 ml) ble holdt ved tilbakelopstemperatur i 2 dager.
Vann (500 ml) ble deretter tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert to ganger med kloroform (300 ml), for å gi, etter inndampning, 4-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte 70%).
På analog måte-blir, ved å gå ut fra rene dimetylamino-fenoler, de folgende forbindelser erholdt: - l-klor-4-dimety'lamino-6-okso-7 ,8,9,10-tetr ahydr o-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 2-klor-4-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 3-klor-4-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - l-metoksy-4-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetr ahydr0-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 4
En blanding, bestående av cykloheksanon-2-karbetoksy (0,1 mol) og N-karbetoksy-3-metylamino-fenol (0,1 mol), i konsentrert H2S0^(15 ml) ble holdt under omroring ved romtemperatur i
2 dager, deretter helt i vann (600 ml). Produktet ble
separert, dvs. N-karbetoksy-3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran ble tilbakelopsbehandlet med et I overskudd av INNaOH i etanol (100 ml) i tre timer.
Etter avkjoling, ble opplbsningen helt i vann (500 ml), for
å gi, etter filtrering, 3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte = 75%, smp. 204 - 205°). Ved å folge den samme fremgangsmåten ble de nedenfor angitte forbindelser erholdt:
- 3-etylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6B-dibenzo[b,d]pyr an; - 2-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 4-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 2-metoksy-3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d] pyran-, - 4-metoksy-3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - l-hydroksy-3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 4-klor-3-metylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran.
EKSEMPEL 5
En blanding, bestående av cykloheksanon-2-karbetoksy (0,1 mol) og N-karbetoksy-p-aminofenol (0,1 mol) i konsentrert I^SO^
(15 ml) ble holdt under omrbring ved romtemperatur i to dager, deretter helt i vann (600 ml). Produktet ble separert, dvs. N-karbetoksy-2-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran ble behandlet med en blanding av svovelsyre og eddiksyre i like deler.Blandingen ble kokt under tilbakelop i tre timer, deretter helt i vann (500 ml) og gjort alkalisk med 1 N NaOH, for å gi, etter filtrering, 2-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahyd.ro-6H-dibenzo[b ,d] pyran (utbytte = 70%). Ved å gå
frem på samme måte, og.ved å gå ut'fra rene aminofenoler, ble de folgende forbindelser erholdt:
- 2-metoksy-3-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]
- 3-amino-4-metoksy-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 2-klor-3-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran; - l-metoksy-3-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibezno[b,d];
pyran; - 3-amino-4-klor-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran; - 4-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 2-metoksy-4-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran; - 3-metoksy-4-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran; - 2-klor-4-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-klor-4-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 6
3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran
(8 g) ble blandet med palladium på trekull (10% - palladium:
3 g) og blandingen ble oppvarmet i 10 minutter under nitrogen ved en temperatur over 300°C. Etter avkjoling og triturering ble resulterende stov ekstrahert under omroring i 10 timer med varm etanol, for å gi, etter filtrering og inndampning av opp-losningsmidlet, 3-dimetylamino-6-okso -6H-dibenzo[b ,d] pyran (utbytte = 70%; smp. 138 - 140°C).
Ved å gå frem analogt ble de folgende forbindelser erholdt:
- 3-metylamino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran, smp. 207 - 214°C; - 3-amino-2-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-amino-2-metoksy-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyr an; - 3-metylamino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3- (pyrrolidin-l-yl)-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-(pyrrol-l-yl)-6-okso-6K-dibenzo[b,d]pyran; - 3-piperidino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-2-metoksy-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-dimetylamino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran;
- 3-amino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 7
En blanding, bestående av 4<1->klor-4-nitro-2-difensyre (0,02 mol) og H202(0,2 mol) i H2S040,5N (250 ml) ble tilbakelopskokt i 8 timer. Etter avkjoling ble metanol (10 ml) tilsatt,
og deretter ble blandingen noytralisert med IN NaOH og ekstra-
igjen med etylacetat for å gi, etter inndampning, 3-klor-8-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte = 60%).
Ved anvendelse av den samme fremgangsmåten ble de folgende forbindelser erholdt: - 3-hydroksy-8-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran;
- 3-metoksy-8-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 8
En opplosning, bestående av 2'-metoksy-5-nitro-2-difenyl-karboksyl syre (0,02 mol) i eddiksyre (200 ml), konsentrert H2S04 (100 ml) og vann (50 ml) ble tilbakelopskokt i 12 timer. Etter avkjoling, ved tilsetning av kaldt vann, ble et bunnfall dannet, hvilket, etterfifiltrering, ble krystallisert fra :toluen for å gi 9-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte
= 55%).
Ved å gå frem på samme måte ble de folgende forbindelser erholdt: - 3-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 2-nitro-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-nitro-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran;
- 3-nitro-8-metoksy-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 9
En opplosning av 3-klor-8-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran
(0,01 mol) i toluen (100 ml) og etanol (100 ml) ble redusert med Raney-nikkel og hydrazin-hydrat. Inndampning og krystal-lisasjon fra CHCl^ ga 3-klor-8-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d] pyran (utbytte = 90%).
Ved å gå frem på samme måte ble de folgende forbindelser erholdt: - 7-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 9-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyr an; - 3-hydroksy-8-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 2-amino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[brd]pyran; - 3-amino-8-klor-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-amino-8-metoksy-6-okso-6K-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 10
En opplosning, bestående av l-nitro-9-fluorenon (0,02 mol) i eddiksyre (50 ml) og konsentrert I^SO^(30 ml) ble behandlet ved romtemperatur under omroring med pereddiksyre (40%) (0,04 mol; 8. ral). Etter omroring i en time ved romtemperatur ble opplosningen nøytralisert med Na2CO,2 og ekstrahert gjentatte ganger med eter, for å gi, etter inndampning av opplosnings-midlet, 7-nitro-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte = 80%).
EKSEMPEL 11
Til en opplosning av 3-dimetylamino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]
pyran (0,1 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble det tilsatt et overskudd av. LiAlH4 (0,3 mol) og blandingen ble kokt under tilbakelop i 24 timer. Etter noytralisasjon ved tilsetning av fortynnet svovelsyre ble de uorganiske saltene filtrert fra, og tetrahydrofuran ble inndampet under vakuum for å gi 3-dimetylamino-6H-dibenzo[b,d]pyran (utbytte = 50%).
Ved analog fremgangsmåte ble de folgende forbindelser
erholdt:
- 3-amino-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-amino-8-klor-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-8-klor-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-dimetylamino-8-klor-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-amino-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-me tyl ami no-7, 8,9,10-te tr ahydr o-6H.-dibenzo[ b ,d] pyran; - 3-dimetylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran;
- 3-etylamino-7,8,9,IO-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.
EKSEMPEL 12
Til en opplosning av metylmagnesiumiodid (0,5 mol) i anisol
ble 1,3-dimetylamino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran (0,1 mol) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet tved 80°C i 20 timer.
Etter nøytralisering av reaksjonsblandingen ved tilsetning
av fortynnet svovelsyre ble anisol fjernet i en dampstrom.
Etter ekstraksjon med dietyleter og inndampning av eteren
ble 3-dimetylamino-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran erholdt (utbytte = 55%).
Ved å gå frem på analog måte ble de folgende forbindelser erholdt: - 3-amino-6., 6-dimetyl-6H-dibenzo[b ,d] pyran ; - 3-amino-8-klor-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-8-klor-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-dimetylamino-8-klor-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-amino-7,8,9,10-tetrahydr0-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d]pyran; - 3-metylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d] pyran; - 3-dimetylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-6H-dibenzo [b,d]pyran; - 3-etylamino-7,8,9,10-tetrahydro-6,6-dimetyl-6H-dibenzo[b,d] pyran.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye benzopyran-derivater med den generelle formel (I)
hvori symbolet betyr en enkelt eller dobbelt binding, en av R-^ og R^gruppene er en usubstituert eller mono- eller di-alkyl-substituert aminogruppe eller en heteromonocyklisk gruppe, eventuelt inneholdende et annet heteroatom, såsom N, 0, S, og den andre er hydrogen eller en usubstituert eller mono-eller di-alkylsubstituert aminogruppe eller en heteromonocyklisk gruppe som ovenfor definert; hver av R2og R^gruppene er like eller forskjel-lige og kan være hydrogen, halogen, hydroksy, alkyl, alkoksy eller tnf luormetyl; X kan være hvori R^og R^kan være hydrogen eller alkyl,
og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, med unntagelse av de folgende forbindelser: - 2-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran - 3-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran - 8-amino-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran - 3-amino-8-metoksy-6-okso-6H-dibenzo[b,d]pyran - 3-amino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran - 9-metyl-3-dimetylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran - 3-dialkylamino-6-okso-7,8,9,10-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran;
karakterisert vedat nevnte fremgangsmåte omfatter (a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvori R^og R^har den foran angitte betydning og 11<R>7betyr en alkylgruppe,
med en forbindelse av formel (III) hvori og R2har de tidligere angitte betydninger, og R er hydrogen eller en alkylgruppe,
til å gi en forbindelse av formel (I), hvori X er
symbolet betyr en enkeltbinding, og, om onsket, kan den således erholdte forbindelse av formel (I), dehydrogeneres til å gi en forbindelse av formel (I), hvori symbolet representerer en dobbeltbinding, og/eller, om onsket, kan en
forbindelse av formel (I), hvori X er
reduseres til en
forbindelse av formel (I), hvori X er -CH„, og/eller, om onsket,
kan en forbindelse av formel (I), hvori X er
omdannes til
en forbindelse av formel (I), hvori X er
hvori R^og R^er alkylgrupper, ved hjelp av en Grignard-reaksjon•, (b) dekarboksylering av en forbindelse av formel (IV) hvori R2, R^ og X har dentidligere angitte betydninger,
, og symbolet betyr en enkelt eller dobbelt<I1>binding, og hvori en av R' og R'-, er gruppen
hvori R' er en alkylgruppe og R" er hydrogen eller en alkylgruppe, og den andre er gruppen
eller har en av de ovenfor angitte betydninger med hensyn til R^og R^,
slik at det erholdes en forbindelse av formel (I), hvori minst en av gruppene R-^og R^er en usubstituert eller mono-alkyl-substituert aminogruppe, hvilken aminogruppe, om onsket, kan ytterligere alkyleres; (c) reduksjon av en forbindelse av formel (V) hvori R2, R^og X har de tidligere angitte betydninger, symbolet betyr en enkelt eller dobbelt binding, og en av R"^ og R"^ gruppene er en nitrogruppe og den andre er en nitrogruppe eller har en av de betydninger som ovenfor er gitt med hensyn til R1og R3,
og, om onsket, kan en således erholdt forbindelse av formel (I), hvori en eller begge gruppene R^og R^er usubstituerte aminogrupper, omdannes til en forbindelse av formel (I), hvori minst en av gruppene R^og R^er mono- eller di-alkylsubstituert ■ aminogruppe: (d) cyklisering av en forbindelse av formel (VI) hvori R2og R. har de tidligere angitte betydninger , Rg er hydrogen, alkoksy eller karboksy, Rg er hydrogen eller, når Rg er en alkoksygruppe er Rg en alkylgruppe, og hvor en av gruppene R'"^og R"'2 er en nitrogruppe eller en eventuelt substituert amino- eller hetero-monocyklisk gruppe som ovenfor definert, og den andre er hydrogen eller en nitrogruppe éller en evnetuelt substituert amino- eller heteromonocyklisk gruppe som ovenfor definert,
til å gi en forbindelse av formel (I), hvori X er
og
symbolet representerer, en dobbeltbinding, og når reaksjonsproduktet er en forbindelse av formel (I), hvori en eller begge av R"'^ og R"12 er nitro, benyttes fremgangsmåten i henhold til (c), og, om onsket, reduseres en forbindelse av formel (I) , hvori X er
til en forbindelse av formel (I), hvori
X er -CH„-, og/eller, hvis onsket, omdannes en forbindelse av
formel (I), hvori X er
til en forbindelse av formel (I),
hvori X er
hvori R^og R^er alkylgrupper, ved hjelp av en Grignard-reaksjon; (e) oksydasjon av en forbindelse av formel (VII) hvori R'"^,<R>2, Rl" 3 °9 R4nar de tidligere angitte betydninger,
til å gi en forbindelse av formelen (I), hvori X er
og symbolet betyr en dobbeltbinding, og når reaksjonsproduktet er en forbindelse av formel (I), hvori en eller begge av R"'^ og R"<13>er nitrogrupper, anvendes fremgangsmåten i henhold til metode (c), og, om onsket, reduseres en forbindelse
av formel (I), hvori X er
til en forbindelse, av formel (I), hvori X er -CF^-jog/eller, om onsket, omdannes en for-
bindelse av formel (I), hvori X er
til en forbindelse av
formel (I), hvori X er
hvori R^og R^er alkylgrupper,
ved hjelp av en Grignard-reaksjon5
og, om onsket omdannes en forbindelse av formel (I) til en annen forbindelse av formel (I), og/eller, om onsket, omdannes en forbindelse av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3208873 | 1973-12-27 | ||
| IT2029474 | 1974-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO744713L true NO744713L (no) | 1975-07-21 |
Family
ID=26327481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO744713A NO744713L (no) | 1973-12-27 | 1974-12-27 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5096574A (no) |
| AU (1) | AU7612874A (no) |
| BE (1) | BE823873A (no) |
| DD (1) | DD115661A5 (no) |
| DE (1) | DE2459076A1 (no) |
| DK (1) | DK680174A (no) |
| ES (1) | ES433299A1 (no) |
| FI (1) | FI367874A (no) |
| FR (1) | FR2255895A1 (no) |
| IL (1) | IL46614A0 (no) |
| NL (1) | NL7416454A (no) |
| NO (1) | NO744713L (no) |
| SE (1) | SE7416126L (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4152450A (en) * | 1978-02-17 | 1979-05-01 | Eli Lilly And Company | 9-Amino-dibenzopyrans |
| ZA817002B (en) * | 1980-10-20 | 1982-09-29 | Erba Farmitalia | 6-substituted 6h-dibenzo(b,d)pyran derivatives and process for their preparation |
| EP1545502A4 (en) * | 2002-08-23 | 2008-12-24 | Univ Connecticut | KETO CANNABINOIDS WITH THERAPEUTIC INDICATIONS |
| EP1996021B1 (en) * | 2006-02-28 | 2017-12-13 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| WO2012112791A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-23 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Radiation countermeasure agents |
-
1974
- 1974-12-05 AU AU76128/74A patent/AU7612874A/en not_active Expired
- 1974-12-13 DE DE19742459076 patent/DE2459076A1/de active Pending
- 1974-12-17 NL NL7416454A patent/NL7416454A/xx unknown
- 1974-12-19 FI FI3678/74A patent/FI367874A/fi unknown
- 1974-12-20 SE SE7416126A patent/SE7416126L/xx unknown
- 1974-12-23 DK DK680174A patent/DK680174A/da unknown
- 1974-12-24 DD DD183412A patent/DD115661A5/xx unknown
- 1974-12-24 ES ES74433299A patent/ES433299A1/es not_active Expired
- 1974-12-27 NO NO744713A patent/NO744713L/no unknown
- 1974-12-27 JP JP50003007A patent/JPS5096574A/ja active Pending
- 1974-12-27 FR FR7443124A patent/FR2255895A1/fr not_active Withdrawn
- 1974-12-27 BE BE151938A patent/BE823873A/xx unknown
-
1975
- 1975-02-11 IL IL46614A patent/IL46614A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI367874A (no) | 1975-06-28 |
| DD115661A5 (no) | 1975-10-12 |
| NL7416454A (nl) | 1975-07-01 |
| DK680174A (no) | 1975-08-25 |
| BE823873A (fr) | 1975-04-16 |
| DE2459076A1 (de) | 1975-07-10 |
| AU7612874A (en) | 1976-06-10 |
| JPS5096574A (no) | 1975-07-31 |
| IL46614A0 (en) | 1975-05-22 |
| FR2255895A1 (en) | 1975-07-25 |
| ES433299A1 (es) | 1976-12-01 |
| SE7416126L (no) | 1975-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3743734A (en) | Pharmaceutical compositions comprising an 11-aminoacetyl - 5,11 - dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one | |
| US3534055A (en) | Certain substituted 1-amino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO791597L (no) | Imidazolderivater, samt fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| MX2007001854A (es) | Hidratos de polimorfos de 4-[[(7 -r)-8- ciclopentil-7 -etil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-5 -metil-4-6 -oxo-2-piperidinil] amino]-3 -metoxi-n- (1-metil-4 -piperidinil)-benzamida, metodos para la produccion de los mismos, y uso de los mismos como medicamentos | |
| US3399201A (en) | Aminoalkyl-ethano-anthracenes | |
| DK162638B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| US3406168A (en) | Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-11h-pyrido [2, 3-b] [1, 4]benzodiazepines | |
| EP0058614B1 (en) | 1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8 naphtyridine-3-carboxylic acid. sesquihydrate, processes for the preparation thereof and use thereof as antibacterial agents | |
| NO143577B (no) | 2-fenyl-imidazo-isokinolin-derivater med svangerskapsavbrytende virkning. | |
| GB1581500A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
| US3091568A (en) | Therapeutic phthalimidines for relieving cough and producing anesthesia | |
| JPH0363276A (ja) | 新規な５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピン―６―オンおよび該化合物を含有するＡＩＤＳの予防および治療用医薬組成物 | |
| NO744713L (no) | ||
| CA1084918A (en) | New, in 11-position substituted 5,11-dihydro-6h- pyrido 2,3-b - 1,4 benzodiazepine-6-ones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| GB1569039A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)-pyrazolo(4,3-e)-pyridine-5(1h)one | |
| NO812529L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dibenzo-diazepin-derivater | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| GB1586655A (en) | Pyrido-indole transquilising agents | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3651086A (en) | 5-aminomethyl-4 5 6 7-tetrahydro-4-oxoindoles | |
| JPH0377867A (ja) | 新規オキサゾロピリジン誘導体 | |
| US4232158A (en) | 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5,10-imines | |
| US3880862A (en) | 6{62 -Azido-17-cycloalkylmethyl-4,5{60 -epoxymorphinan-3-ols | |
| US3314970A (en) | Pykrolidino ketones | |
| US3470192A (en) | Certain 2-(2,3-and 4-pyridyl)-benzofuran and derivatives thereof |