JPH0363276A - 新規な5,11―ジヒドロ―6H―ジピリド〔3,2―b:2′,3′―e〕〔1,4〕ジアゼピン―6―オンおよび該化合物を含有するAIDSの予防および治療用医薬組成物 - Google Patents
新規な5,11―ジヒドロ―6H―ジピリド〔3,2―b:2′,3′―e〕〔1,4〕ジアゼピン―6―オンおよび該化合物を含有するAIDSの予防および治療用医薬組成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
3,2−b:2′,3′ −e〕 [1,4〕ジアゼピ
ン−6−オンおよびその薬学上許容し得る酸付加塩、こ
れら化合物の調製方法、これら化合物のAIDSの予防
または治療用の用途、およびこれら化合物を含有する薬
剤組成物に関する。
免疫不全ウィルス(HIV)、特にHIVlとして知ら
れる菌株に起因する。
スト細胞の生合成装置を強制的に取除く以外には複製す
ることができない。HIV−1はこの装置にウィルス子
孫を作る構造たん白質を産生させる。これらのたん白質
はその感染性ウィルス粒子即ちピリオン内に含まれた遺
伝子物質によりコードされる。しかしながら、レトロウ
ィルスであるので、HIVの遺伝子物質はホスト細胞の
ゲノムにおけるようなりNAではなくRNAである。従
って、ウィルスRNAは、ホスト細胞が所要のウィルス
たん白質を産生ずるためには、先ずDNAに転化し次い
でホスト細胞ゲノム中に組み込まれねばならない。RN
AのDNAへの転化は酵素、即ち、逆転写酵素(RT)
の使用により行なわれ、この酵素は感染性ピリオン内で
RNAに沿って含有されている。逆転写酵素は3つの酵
素機能を有し、RNA依存性DNAポリメラーゼとして
、リボヌクレアーゼとしておよびDNA依存依存性DN
Aポリラリラーゼて作用する。先ずRNA依存性DNA
ポリメラーゼとして作用して、RTはウィルスRNAの
単一鎖D N Aコピーを作る。次に、リボヌクレアー
ゼとして作用して、RTは元のウィルスRNAから丁度
産生されたDNAを遊離し次いで元のRNAを破壊する
。最後に、再びDNA依存性DNAポリメラーゼとして
作用して、RTは第1のDNAストランドを鋳型として
使用し第2の相補DNAストランドを作る。2つのスト
ランドは二重鎖DNAを形成し、このDNAはインテグ
ラーゼと称される他の酵素によりホスト細胞ゲノム中に
組み込まれる。
染細胞中でのHIV−1の複製を抑制するであろう。そ
のような化合物はヒトのHIV−1感染の予防または治
療に有用である。
、水素、または直鎖または枝分れの1〜5個の炭素原子
を有するアルキルであり得る〉の5.11−ジヒドロ−
6H−ジピリド〔3,2−b:!′,3′−e)(1,
4)ジアゼピン6−オン、およびその薬学上許容し得る
酸付加塩を含む。
り調製できる。以下に述べる方法A、B、CおよびDは
該化合物を調製する方法の例示である。
素を除いてはR2の意味を有する)の化合物は、一般式
rI: (式中、R1およびRl lは式1aについて述べたの
と同じ意味を有し、Halはフッ素、塩素、臭素または
沃素を示す) のカルボン酸アミドを環化することによって得ることが
できる。環化は好ましくは一般式■の化合物をそのアル
カリ金属塩に転化し、その後、40〜150℃、好まし
くは50〜80℃の温度で縮合させることによって行う
。
合、金属塩化(o+etallation)には少なく
とも1モルの金属塩化剤を必要とする。一方、R1が水
素である場合には、少なくとも2モルの金属塩剤を使用
すべきである。金属塩化には、チリウム、ナトリウムお
よびカリウムの各水素化物、n−ブチルリチウムのよう
なりチウムアルキル類の使用が好ましい。
4−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジメチルスルホン中、ベンゼン
またはアニソール中で通常行う。環化はまた一般式Hの
カルボン酸アミドを双極性非プロトン溶媒中、好ましく
はスルホランまたはジメチルスルホン中で加熱すること
によっても行い得、それには、触媒量の強酸、例えば、
硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリン酸、メタン
スルホン酸またはp−トルエンスルホン酸の使用が有利
である。必要な反応温度は110〜220℃であり、好
ましい温度範囲は130〜170℃である。
は、一般式UI: R’ 0 (式中、R1は前記で定義したとおりであり、Arはフ
ェニルまたは4−メトキシフェニル基であり得る) の化合物のアリールメチル基の加水分解開裂によって調
製できる。加水分解は一20〜+150℃の温度で強酸
またはルイス酸によって行う。そのような酸は硫酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、リン酸またはポリリン酸であり得る。リ
ン酸またはポリリン酸を使用するときには、ベンゼン、
トルエン、フェノール、アニソールまたはベラトロール
のような溶媒の添加が有利である。
ルメチル基を除去するのに使用する場合、芳香族炭化水
素、例えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、または
これらとジクロロメタンとの混合物のような溶媒が適す
る。
R2は前記で定義したとおりである)の化合物は、弐■
: (式中、R2は前記で定義したとおりである)の5,1
1−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2b:2′,3′
−e)(1,4)ジアゼピン−6−オンを相応する5−
アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物に転化し、
次いでこのアルカリ金属化合物を式V: R”X (V)(式中、R”
は式Icにおけるのと同じ意味を有し、Xは反応性エス
テルの基であって、ハロゲン原子、基O8O□OR”メ
タンスルホニルオキシまたはエタンスルホニルオキシ、
または芳香族スルホニルオキシ基を示す)の反応性エス
テルと反応させることによって得ることができる。一般
式■の化合物を第一段階でその相応するアルカリ金属塩
に転化させる代りに、弐■の化合物のアルキル化はトリ
エチルアミン、ジアゼビシクロウンデセンまたは4−(
ジメチルアミノ)ピリジンのようなアミノの存在下での
式Vの化合物と炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重
炭酸ナトリウムのようなアルカリ炭酸塩または重炭酸塩
との反応によっても行い得る。
リ土類金属化合物への転化は式■の化合物を水酸化リチ
ウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属
水酸化物と、ナトリウムメタル−トまたはカリウムte
rt、 −ブトキシドのようなアルカリ金属アルコレ
ート、と、ナトリウムアミンまたはカリウムアミンのよ
うなアルカリ金属アミンと、または水素化ナトリウムま
たは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物と反
応させることによって行い得る。反応は好ましくは適当
な有機溶媒の存在下に昇温下に行う。
のような不活性溶媒がアルカリ金属水素化物を金属導入
化剤として使用する場合には好ましく、アルカリまたは
アルカリ土類金属水酸化物を使用する場合には、メタノ
ールまたはテトラヒドロフランのような有機溶媒との水
性混合物も使用できる。かくして得られたアルカリまた
はアルカリ土類金属置換5.11−ジヒドロ−6H−ジ
ピリド(3,2−b:2′,3′−8)(1,4)ジア
ゼピン−6−オンの一般式1cの化合物の転化のために
は、アルカリまたはアルカリ土類化合物の溶液または懸
濁液を直接、即ち、単離することなしに、式■の化合物
と室温または昇温下で、好ましくは溶媒または反応媒体
のいずれか低い方の沸点で反応させる。置換は、1当量
の塩基と1当量の式■の化合物を使用したと仮定して、
式■の出発物質中のR2が水素原子であってもジヒドロ
ジピリドジアゼピノンの5位置の窒素原子で殆んど全面
的に起る。一般式1cの置換生成物は、必要ならば、そ
の酸付加塩への転化により精製することができ、この酸
付加塩は通常の方法により調製できる。
たは枝分れのアルキル基を示し、R1ま前述の基を示す
〉 の化合物は一般式Ibの5,11−ジヒドロ−6H−ジ
ピリド〔3,2−b : 2’ 、 3’ −e]C
1,4〕ジ了ゼピン−6−オンを一般式■aの、または
式rbの化合物中のR1が水素である場合には式■b= (式中、R’は前記で定義したとおりであり、Mはリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウムまたはセシウ
ムのようなアルカリ金属を示すかまたはMは基1gHa
1を示し、Hanは塩素、臭素、または沃素原子である
) の化合物の相応する金属塩に転化し、次いで、式: %式%() (式中、R1#およびXは前記で定義したとおりである
) の化合物でアルキル化することによって得ることができ
る。
ルカリ金属化合物への転化は式Ibの化合物を必要に応
じてのテトラメチルエチレンジアミンの存在下のアルキ
ルリチウム(例えば、n−ブチルリチウムまたはt−ブ
チルリチウム)、リチウムジアルキルアミド(例えば、
リチウムジイソプロピルアミ、ド、リチウムジシクロへ
キシルアミドおよびリチウムイソプロピルシクロへキシ
ルアミド)、アリールリチウム(例えば、フェニルリチ
ウム)、アルカリ金属水酸化物(例えば、水酸化リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム)、アルカリ金属水素化
物(例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム〉または
アルカリ金属アミド(例えば、ナトリウムまたはカリウ
ムアミド)、またはグリニヤール試薬(例えば、沃化メ
チルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは臭化
フェニルマグネシウム)と反応させることによって行い
得る。1当量の塩基を式VIa化合物の調製に必要とし
、また、2当量の塩基を式vibの化合物の調製に必要
とする。金属導入は有利には不活性有機溶媒中で一10
0℃から当該反応混合物の沸点の間の温度で行う。アル
キルリチウム、アリールリチウム、リチウムジアルキル
アミドまたはグリニヤール試を金属導入に使用する場合
、好ましい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたはベンゼ
ンのような脂肪族または芳香族炭化水素との混合物中で
のテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキ
サンのようなエーテルであり、操作は一20〜+80℃
の温度で行う。金属導入をアルカリ金属水素化物および
アルカリ金属アミドで行う場合、上述の溶媒以外に、キ
シレン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミドおよびジメチルスルホキシドを使用することもでき
、また、アルカリ金属水酸化物を用いる場合には、エタ
ノール、メタノールのようなアルコール、およびアセト
ンのような脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水の混合
物も使用できる。
H−ジピリドー (3,2−b : 2 ’、3 ’−
e)(1,4)ジアゼピン−6−オンの式Ibへの転化
のためには、アルカリ金属化合物の溶液または懸濁液を
直接、即ち、反応生成物を単離することなしに式■の化
合物と昇温下で好ましくは溶媒また懸濁媒の沸点または
化合物■の沸点のいずれか低い方で反応させる。
、例えば、一般式■: (式中、R1およびHalは前記で定義したとおりであ
る) の2−クロロ−ニコチン酸アξドの−IQ式I X :
H,N−R” (IX)(式中、Rg
/は前記で定義したとおりである)の第一級アミンによ
るア【ノ化により得られ、このアミノ化においては少な
くとも当量の式JXのアミノを用いる。反応はまたトリ
エチルアミン、N、N−ジメチルアニリン、炭酸ナトリ
ウムおよびカリウムのような無機または有機補助塩基の
存在下で行い得る。反応は溶媒の使用なしでも行い得る
が、不活性有機溶媒を0℃〜15Q”Cの温度、好まし
くは還流温度で用いることが幾っがの利点を有する。使
用できる適当な溶媒には、過剰量の一般式IXの第一級
アミン:テトラヒド口フラン、1.4−ジオキサン、グ
リコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメ
チルエーテルのような開放鎖または環状エーテル:ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはピリ
ジンのような芳香族炭化水素;メタノール、エタノール
、イソプロパノールのようなアルコール;ジメチルホル
ムアミドのような双極性非プロトン溶媒;1.3−ジメ
チル−2−イミダリジノン、1. 3=ジメチル−テト
ラヒドロ−2(11()−ビリ果ジノンおよびスルホラ
ンがある。R′が水素と異なる一般式■の出発物質は、
一般式X:の2−クロロニコチン酸アミドから、一般式
■のアルキル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジア
ザビシクロウンデセン、4−(ジメチルアミノ)ピリジ
ンのようなアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化カルシウムのようなアルカリまたはアルカ
リ土類金属水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムまたは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩またはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩のプ
ロトン受容体の存在下で反応させることにより調製する
。
コチン酸クロリドと3−アミノ−2−ノ飄ロゲンーピリ
ジンとの周知の反応条件下での縮合により調製できる。
いは文献公知の手順により得ることができる。
し得る酸付加塩に通常の方法により、例えば、この遊離
の塩基化合物Iを適当な溶媒に溶解し、得られた溶液を
1モル当量以上の所望の酸で酸性化することにより転化
できる。
する無機および有機酸の例は次の如くである:塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、クエン酸、メ
タンスルホン酸、8−クロロ−テオフィリン等、一般式
■の化合物は通常1モル当量の酸と酸付加塩を形成する
。
HIV−1逆転写酵素に対する抑制活性を有する。これ
らの化合物はAIDS、ARCおよびHIVI染に伴う
関連不整合の予防または治療において有用である。、従
って、本発明のもう1つの局面はHIV−1に暴露また
は感染したヒトに対し予防または治療量の前記したよう
な新規な式■の化合物を投与することを含むHIV−1
感染の予防または治療方法である。
一または分割投与で投与できる。式■の化合物の適当な
経口投与量は約10〜500mg/日の範囲であろう。
を含有する製剤が好ましい。しかしながら、理解すべき
ことは投与量は患者間で変化し、ある特定の患者の投与
量はその臨床的判断に依存し、適切な投与量を決める基
準としては、患者の体重および状態並びに患者の薬剤に
対する応答性を用いるであろうということである。
れら化合物を適合性ある製剤上のキャリヤー物質と共に
含有する製薬調合物の形の医薬として投与できる。その
ようなキャリヤー物質は経口投与に適する不活性有機お
よび無機キャリヤー物質であり得る。そのようなキャリ
ヤー物質の例は水、ゼラチン、タルク、スターチ、ステ
アリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物泊、ポリア
ルキレングリコール、石油シェリー等である。
形投与形、例えば、錠剤、ドラジェ、カプセル等または
液状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等であり得
る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の操作に供
し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤、乳化剤
、風味改良剤、湿潤剤、バフファー、浸透圧変化用の塩
類等の通常のアジュバントを含有し得る。使用できる固
形キャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラクトース
、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロー
ス、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、およ
び高分子量ポリマー類(ポリエチレングリコールのよう
な)がある。
る油または液体混合物中の水性または非水性の溶液、懸
濁液または乳化液で投与することが好ましく、これらの
液は殺菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と等張性に
するバッファーまたは他の溶解物、増粘剤、悲濁剤また
は他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。このタイ
プの添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩および
酢酸塩の各バッファー、エタノール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、複合体形成剤(EDT
Aのような)、抗酸化剤(重亜硫酸ナトリウム、メタ重
亜硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような〉、粘
度調製用の高分子量ポリマー(液状ポリエチレンオキサ
イドのような)およびソルビトール無水物のポリエチレ
ン誘導体がある。安息香酸、メチルまたはエチルパラベ
ン、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の第4級アン
モニウム化合物のような防腐剤も必要に応じて添加し得
る。
本発明の化合物に加え、適当なバッファ、緊張性調製剤
、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性ベヒクル中での
増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤の例はポリビニ
ルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリソルベートまたはゼラチンである。添加する微
生物的防腐剤にはベンズアルコニウムクロライド・チメ
ロサール、クロロブタノール、またはフェニルエチルア
ルコールがある。
の酵素活性を抑制する。これら化合物のかなり広範な試
験に基づいて、HIV RTのRNA依存性DNAポ
リメラーゼ活性が抑制されることを知見した。それより
少ない試験により、DNA依存性DNAポリメラーゼ活
性も抑制されるものと信じている。
をそのHIV RTのRNA依存性DNAポリメラー
ゼ活性を抑制する能力について試験できる。以下の各実
施例で示すあるいくつかの特定の化合物をそのようにし
て試験した。この試験結果は後の第1表に示す。
のなかには、RNA鋳型(テンブレー1−)からDNA
コピーを転写することからそのように命名された逆転写
酵素(1)が存在する。この活性は、前述した無細胞酵
素アッセイ (2)において定量的に測定でき、逆転写
酵素が合成鋳型〔オリゴd (G)で感作したポリr(
c))を用いて’H−dGTPを基質として用いた放射
標識した酸沈降性DNAストランドを転写できるという
観察に基づく。
逆転写酵素(1)を発現ベクターpTBI21(4)中
のlacプロモーターの制御下にあるDNAクローンp
B PT prtji!” (2)を発現する菌株
JM109 (3)から単離した。陽性選択用の10
0μg/−のアンピシリン加ZXYT培地中で増殖させ
た一夜培養物(37℃、225 rpm)(5)を11
01t/mlのチアミン、0.5%ノカサミノ酸および
50μg / mlのアンピシリン加M9培地(5)中
に1:40希釈で接種する。培養物を0.3〜0.4の
0D540に達するまでインキュベートする(37℃、
225rpm)。この時点で、リプレッサーインヒビタ
ーIPTG(イソプロピルb−D−チオガラクトピラノ
シド)を0.5 mMに加えさらに2時間インキュベー
トする。菌をペレット化し、50mMのトリス、0.6
mMのEDTA。
、リゾチームを加えて30分間氷上で消化する。細胞を
0.2%のNP−40の添加により溶解し1MNaCf
fにする。
量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添加により沈降させ
る。得られた酵素をペレット化し、RTバフファー(5
0mMのトリスpH7,5、llIIMのEDTA、5
mMのDTT、0.1%のNP−40,0,1MのNa
C1,および50%のグリセリン)中に再懸濁させ、7
0℃で後の使用のために保存する。
H7,4100mM 1Mのジチオスリエトール 40mMIMのNa
Cl1120mM 1%のノニデットP−400,1% IMのMgC14mM 〔ポリr (C) /オリゴd(G)) (5:1)
2 μg/ml。
Mアッセイ手順: 2倍濃縮保存反応混合物を小分けし一20℃で保存する
。混合物は安定であり各アッセイの使用のために溶解さ
せる。この酵素活性は9bウエルマイクロタイタープレ
ート装置に適合し、従来開示されている(6)。トリス
バッファー(50mM。
に希釈した溶媒)、またはベヒクル中の化合物を96ウ
エルマイクロタイタープレート中に分配する(10μm
/ウェル;3ウ工ル/化合物)。
,4中で希釈して希釈酵素の15μlが0.001ユニ
ツト(lユニットは25℃で1分当り1マイクロモルの
基質を形質転換する酵素の量である)を含有するように
し、各ウェルに分配する。0.12−0.5MのEDT
Aの20μlをマイクロクイタープレートの最初の3つ
のウェルに加える。EDTAは存在するMg”をキレー
ト化し逆転写を防止する。
。25μlの上記2倍反応混合物をすべてのウェルに加
え、そのアッセイを室温で60分間インキュベートさせ
る。ア・ノセイは各ウェル中でDNAをピロリン酸ナト
リウム(1%w/v )中トリクロロ酢酸(TCA)(
10%w/v )の50plで沈降させることにより終
結させる。マイクロタイタープレートを4℃で15分間
インキュベートし、沈降物をスカトロン(Skatro
n)半自動ハーベスタ−を用いて#30ガラス繊維紙(
Sehletcher& 5chuel1社)上に固定
する。次いで、このフィルターを追加の1%のピロリン
酸ナトリウムを含有する5%TCAで洗浄し、70%水
性アルコールですすぎ、乾燥させ、シンチレーション
バイアルに移す(6)。各バイアルは’l mlのシン
チレーションカクテルを受は入れベックマンベータカウ
ンター内で計数する。
230 : 949. 19852、 Farmer
ie、 W、G、等、5CIBNCB 236:305
.19873、 Yanisch−Perron、
C,、Viera、 J、、およびMessing、
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) 06535 5、 Maniatis、 T、、 Fvitsch
、 B、 F、、およびJ、 Sambrook
編、 MDLECLIL八RCLOへ[NG :A
LABORATORY MへNUへり、 i −Jし
)’ スプリングハーバ−ラボラトリ−社、1982 5、 3pira、 T、等、J、 C11nical
Microbiology。
てもHIV複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトT−細胞
培養アッセイにおいても試験した。
+T細胞のインビトロ培養物の特徴を有する。このアッ
セイにおいては、T細胞を推定の複製抑制性化合物で処
理し次いでHIV−1で感染させる。インキュベーショ
ン後、培養物を融合細胞の生成についてチエツクする。
を抑制する能力の尺度として使用する。
胞起源のヒトリンパ細胞のサブクローンであり、9bウ
エル平底プレート中のRPM11640(+10%ウシ
胎児血清)培地中での5X10’/100μlの初期密
度で確立する。DMSO中に溶解させた選定量の試験化
合物を含有させる。
−100TCID、。(試験培養物の50%において誘
起した効果をもたらす投与量)(2)を各培養物に接種
する。対照培養物は化合物またはウィルスのみを受は入
れる。ウィルス攻撃の5日後、培養物をウィルス誘起巨
大細胞融合細胞のひん度および分布について目視試験す
る。試験化合物による%抑制を対照値との比較により決
定する。
群からの無細胞培養液を収穫することによって行い、3
日後の二次ヒトT細胞培養物中の融合細胞生成の誘発を
介しての感染子孫の存在または不存在を測定する。
.15. Robinsor+。
) G、 M、 Shaw、R,H,1lahn、 S
、 K、 Arya。
およびF、 Wong−3teal s 5cienc
e 226.1165(1984) 本発明の化合物の酵素抑制活性の特異性を評価するため
に、それ自体公知の方法を用い、2,3の化合物をネコ
白血病ウィルス由来逆転写酵素およびウシ胸腺由来DN
Aアルファーポリメラーゼを抑制するその能力について
試験した。かくして試験した化合物で上記の酵素に対し
て何らかの抑制活性を有することが観察されたものはな
かった。
RTに対しむしろ特異的であることを示している。
幾つかのそのような化合物を以下に述べるMTT細胞細
胞毒性アッセイで試験した。この試験の結果は第1表に
示す。比較的高いEC5゜を有する化合物が好ましい。
−2,5ジフエニルテトラゾリウムブロマイド〕アツセ
イは代謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロマイ
ドの分裂に基づき、高定堵性の青色を生じる。このアッ
セイは以前に開示されているが(1)、本試験の目的に
最適である。
11640中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系
をこのアッセイのターゲソト細胞系として用いる。細胞
(100μ0を種々の濃度の抑制剤の存在下で105細
胞/−の濃度でマイクロテストプレートウェル中に塗抹
する。細胞を37℃で湿潤C○2インキュベーター中で
インキュベートする。5日後、20μlのMTT (音
波処理し、0.2ミクロンフィルター処理し、4℃で保
存したRPM11640中5■/−)を各ウェル中に加
える。37℃で追加の4時間インキュベーション後、6
0μlのトリトン−Xを各ウェルに加え、十分に混合し
て結晶の溶解を促進する。
混合物を60℃で30分間インキエベートし、直ちに5
70nmの波長でプレートリーダー(Dynatech
社)を読む。
濃度を与える非直線回帰分析を行う。
ol、 Methods。
、 Cancer In5t、。
あり、当業者が本発明をより完全に理解するのを可能に
する。しかしながら、本発明は以下の特定の実施例に限
定されるものでないことを理解すべきである。
,3′−4)(1,4)ジアゼピン効率的なレフランク
スコンデンサー、機械的攪拌器および滴下ロートを取り
付けた3つ目丸底フラスコに、400−のジオキサン、
50〇−のシクロヘキサンおよび130−のピリジンと
の混合物中に溶解させた215g(1,672モル)の
3−アミノ−2−クロロピリジンを入れた。29’9.
2 g (1,7モル)の新たに調製した2−クロロ−
3−ピリジンカルボン酸クロリドの200−ジオキサン
中溶液を制御下に激しい反応を保持するような速度で加
えた。その後、反応混合物を室温に冷却し、得られた結
晶沈澱物を濾別し、シクロヘキサンとエーテルで連続的
に洗浄した。
解させた。得られた溶液を活性炭で処理し、吸引濾過し
、濾液を50%希酢酸を添加して酸性化した。得られた
沈澱物を濾過により集め十分に水洗した。室温の窒素流
中で一夜乾燥させたのち、殆んど無色の生成物は156
〜159℃のm、p、(融点)を有しておりさらなる反
応のために十分に純粋であった。収量は376.0 g
であった(理論値の84%)。
物を20−のキシレン中に溶解し、得られた溶液を13
.8g(0,1モル)のp−メトキシベンジルアミドと
混合した。その後、混合物を2時間リフラックスさせた
。反応混合物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル(0
,2〜0.5n+)上でのカラムクロマトグラフにより
ジクロロメタン/酢酸エチル10 / 1 (v/v
)を溶出剤として用いて精製した。122〜124℃で
溶融する無色結晶を得た(アセトニトリルからの再結晶
後に)。収量は17.2 gであった(理論値の93%
)。
物を150−の無水アルコールに溶解し、得られた溶液
を6.7g(0,14モル)の鉱油中50%水素化ナト
リウム分散液と混合した。その後、混合物を、低窒素流
により外的雰囲気に対して保護しながら、出発物質がT
LCにより検出できなくなるまでリフラツクスさせた。
とテトラヒドロフラン(50/ 50 v/v)の混合
物を注意深く添加することにより分解させた。
せた。残留物をシリカゲル(0,2〜0.5+es)上
のカラムクロマトグラフィによりジクロロメタン/酢酸
エチル(10/10、ν/ν)およびジクロロメタン/
酢酸エチル1/l(ν/v)を溶出剤として連続的に用
いて精製した。適当なフラクションの蒸発により得た結
晶生成物をアセトニトリルおよび2−プロパノールから
再結晶させた。生成物は213〜215℃のm、 p。
フェニル)メチル)−68−ジピリド(3,2−b:2
’、 3’−8) (1,4〕ジアゼピン−6−オンと
して固定した。収量は10、3 gであった(理論値の
68%)。R,0,7(Marcherey−Nage
1社、ポリダラムSIL G/UVzs4、TLC用プ
リコートプラスチックシート;ジクロロメタン/酢酸エ
チル1/lv/v)。
−オンとして同定した。
9mZのトリフルオロ酢酸に溶解し、それによって混合
物は幾分温かくなった。その後、反応混合物を60℃で
1時間攪拌した。出発物質はその時点でTLCによって
は検出できなかった。次いで、混合物を真空蒸発させた
。かくして得られた残留物を0.5%アンモニア水と十
分に攪拌し次いで吸引濾過した。生の生成物を150−
のジメチルスルホキシドから再結晶させて〉340℃の
m、p、を有する無色結晶を得た。収量は4.8gであ
った(理論値の75%)。
/26 H3/80 N 26/40分析値:
62/40 3/98 26152この生
成物はIR,’H−NMRスペクトルおよびMSにより
5,11−ジヒドロ−6H−ジピリドC3,2−b:2
’、 3’−e) (1,4)ジアミン 26.8g(0,1モル)の2−クロロ−N−(2−ク
ロロ−3−ピリジニル)−3−ビリジンカルボキサミン
を200−のジオキサンにン容解し、得られた溶液を2
1.4 g (0,362モル)のプロピルアミンと混
合した。その後、混合物をステンレススチール圧力容器
中で150℃で6時間振とうさせた。次いで、反応混合
物を真空蒸発させ、残留物をシリカゲル(0,2〜0.
5璽1)上でのカラムクロマトグラフによりジクロロメ
タン/酢酸エチル10 / 1 (v/v)およびジ
クロロメタン/シクロヘキサン/酢酸エチル1 / 2
/ 1 (v/v/v )を溶出剤として連続的に
用いて精製した。蒸発後に得られた生成物はRF 0.
3 [Macherey−Nage1社、ポリグラムS
I L G/UV2S4 、TLC用7”J:]
−17”ラスチソクシート;ジクロロメタン/シクロヘ
キサン/酢酸エチル1/2/1(v/ν/V)〕の高高
粘稠能であり、このものは次の反応に満足できる品質を
有していた。
11−ジヒドロ−11−プロピル−6H−ジピリド(3
,2−b : 2 ’、3 ’−e)(1,4)ジアゼ
ピン−6−オン、m、p。
を上記工程a)で得られた生成物および水素化ナトリウ
ムとから調製した。収率は理論値の74%であった。
ラックスコンデンサーを備えた4つ日丸底フラスコに、
268.1g(1,0モル)の2−クロロ−N−(2−
クロロ−3−ピリジニル〉−3−ピリジンカルボキサミ
ド、260Tniの50%水酸化ナトリウム水溶液、1
500mfのトルエンおよび8.0 (0,0352モ
ル)のベンジルトリエチルアンモニウムクロリドとを装
入した。攪拌を開始し、11のトルエン中1341nf
fi(178,5g、1.415モル)の硫酸ジメチル
の溶液を約3時間に亘って滴下して加え、それによって
温度は50〜60℃に上昇した。硫酸ジメチルの添加終
了後に、60℃での撹拌をさらに2時間続行した。
分離し、水性相を300Tni部のトルエンで3回抽出
した。有機相は一緒にし、300dの水、300−の1
%酢酸水溶液および300−の水で連続的に洗浄した。
媒を減圧下での蒸留により除去した。残留物をシリカゲ
ル(0,2〜0.5mm)上でのカラムクロマトグラフ
により溶出剤としてトルエンと酢酸エチル/シクロヘキ
サン/テトラヒドロフラン1/9/10 (V/’V
/V)とを連続的に用いて精製した。適当なフラクショ
ンの蒸発により得た生成物をアセトニトリル/l−ブチ
ルメチルエーテル1/1(v/v)から再結晶させた。
toi’cの融点を有し、2−クロロ−N−(2−クロ
ロ−3−ピリジニル)−N−メチル−3−ピリジンカル
ボキサミドであると同定した。
。
してジオキサンの代りにテトラヒドロフランを用いまた
当モル量のみの水素化ナトリウームを用いた以外は、実
施例1−c)で記載したのと同じ手順を用いて、5.1
1−ジヒドロ−5−メチル−11−プロピル−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2’ 、 3’−e][,1,4
〕ジアゼピン−6−オン、Rp 0.2 (Mache
reyNage 1社、ポリグラムSIL G/UV
2,4、TLC用のプリコートプラスチックシート;ジ
クロロメタン/酢酸エチル9/IV/V);0.3(ジ
クロロメタン/シクロヘキサン/酢酸エチル1/2/l
v/v/v);0.75 (ジクロロメタン/酢酸エ
チル/シクロヘキサン/メタノール/アンモニア水31
5/L、510/4610/4610106 v/v/
v/v/v)の高粘稠油状物を上記工程a)で得た生成
物から調製した。収率は理論値の75%であった。
(−ジビリド(3,2−b:2′,3′ −e〕〔1,
4)ジアゼピン−6−オンを100−の無水ジメチルホ
ルムアミドに溶解し、得られた溶液を3.4 g (0
,071モル)の鉱油中50%水素化ナトリウム分散液
と混合した。窒素流により外気に対して保護しながら、
混合物を50〜70℃で1時間攪拌した。水素の発生が
終ったのち、混合物を30℃に冷却し、10.9 g
(0,07モル)の沃化エチルを15分間で滴下しなが
ら添加した。
90℃で加熱した。溶媒を減圧下での蒸留により除去し
た。残留物を水と混合し、そのようにして得た懸濁液を
ジクロロメタンで完全に抽出した。通常の処理後に得た
生成物を1.501R1のイソオクタンから再結晶させ
た。生成物は102〜103℃のm、p、を有しており
、5,11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−60−ジ
ピリド(3,2−b : 2 ’、 3−e) (
1,4)ジアゼピン−6−オンとして同定した。収量は
5.7gであった(理論値の71%)。
チルエーテルを用いた以外は、実施例1−b)で記載し
たのと同じ手順を用いて、N−(2−クロロ−3−ピリ
ジニル)−2〔(フェニルメチル)アミノコ−3−ピリ
ジンカルボキサミド、m、p、95〜97℃〈ジエチレ
ングリコールジメチルエーテルから再結晶させて)を2
−クロロ−N−(2−クロIコー3ピリジニル)−3−
ピリジンカルボキサミドとベンジルアミンより調製した
。収率は理論値の72%であった。
の代りに溶媒としてジエチレングリコールジメチルエー
テルを用いた以外は、実施例1−c)で記載したのと同
じ手順を用いて、5.11−ジヒドロ−11−(フェニ
ルメチル〉6 H−ジビリド(3,2−b:2′,3′
e)(1,4)ジアゼピン−6−オン、m、p。
) 、RF 0.7 (Macherey−Nage1
社、ポリグラムS I L G/ U VZS4 、
T L C用のプリコートプラスヂソクシート;ジクロ
ロメタン/酢酸エチル1/lv/V)を工程a)で得た
生成物と水素化ナトリウムから調製した。収率は理論値
の61%であった。
11−ジヒドロ−5−エチル−(1−(フェニルメチル
)−6H−ジピリド[3,2−b : 2’ 、 3
−e〕〔1,4〕ジアゼピン−6−オン、m、p、20
9〜211℃(トルエン/アセトニトリル1/lv/v
から再結晶させて) 、Rp O,5(Machere
y−Nage1社、ポリグラムSIL G/UV、S
、、TLC用のプリコートプラスチックシート;ジクロ
ロメタン/メタノール99/1 v/v)を工程b)で
得た生成物と硫酸ジエチルとから調製した。収率は理論
値の82%であった。
で10時間加熱した以外は、実施例1−d)で記載した
のと同じ手順を用いて、5.11−ジヒドロ−5−エチ
ル−6H−ジピリド[3,2−b : 2 ’、3 ’
−e) (1,4)ジアゼピン−6−オン、m、p、
161〜163℃(イソオクタン/酢酸エチルl /
l v / vから再結晶させて) 、RF O,3(
MachereyNage1社、ポリグラムS I L
G/ U Vzsa、TLC用プリコートプラスチ
ックシート;ジクロロメタン/メタノール99/lv/
v)を工程C)で得た生成物から調製した。収率は理論
値の57%であった。
−2−〔(フェニルメチル)アミノコ3−ピリジンカル
ボキサミド、m、p、114〜116℃(t−ブチルメ
チルエーテルから再結晶させて) 、Ry O,75(
Macherey−Nage1社、ポリグラムS I
L G/ U Vzs4、T L C用のプリコート
プラスチックシート;ジクロロメタン/酢酸エチル3/
1 v/v)を2−クロロN−(2−クロロ−3−ピリ
ジニル1−N−メチル−3−ピリジン−カルボキサミド
とベンジルアミンから調製した。収率は理論値の87%
であった。
11−ジヒドロ−5−メチル−11−(フェニルメチル
)−6H−ジビリド(3,2−b : 2 ’ −3’
−e) (1,4)ジアゼピン−6−オン、m、p
、198〜199℃ (アセトニトリルから再結晶させ
て)、R,0,45(Marcherey−Nage1
社、ポリグラム5rLG/ U Vzsa 、T L
C用のブリコートプラスチソクシート;ジクロロメタン
/シクロヘキサン/酢酸エチル1/2/1 v/v/v
)を工程a)で得た生成物から調製した。収率は理論値
の80%であった。
物、2.5 kgのポリリン酸、および425−のアニ
ソールとからなる混合物を140〜160℃で2時間攪
拌した。まだ熱いあいだに、反応混合物を砕氷中に攪拌
した。その後、混合物をアンモニア水の添加によりわず
かにアルカリ性とし次いでジクロロメタンで完全に抽出
した。
させた。残留物をシリカゲル(0,2〜0.5m)上で
ジクロロメタン/酢酸エチル1/1(v/v)を溶出剤
として用いるクロマトグラフィー処理した。適当なフラ
クションの蒸留により得られた生成物をアセトニトリル
から再結晶させて236〜237℃のm、 p、 、R
yO,35(Macherey−Nage1社、ポリグ
ラム5ILG/UV!54 、TLC用プリコートプラ
スチ・ノクシート;ジクロロメタン/酢酸エチル1/1
v / v )を有する21.6g/理論値の40%)
の無色結晶を得た。
得た生成物を20−のトリフルオロ酢酸に溶解し、それ
によって混合物はわずかに温まった。その後、反応混合
物を8時間リフラックスさせた。出発物質はその時点で
TLCにより検出できなかった。
た残留物を0.5%アンモニア水と十分に撹拌し次いで
吸引濾過した。生の物質を20−のアセトニ) IJル
中に懸濁させ、15分間リフラックスさせ、熱いうちに
吸引濾過した。フィルターケーキを熱ジメチルスルホキ
シドから再結晶させて1.2g(理論値の45%)の無
色結晶を得、この結晶はm、 p、 >340t’を
有し、m、p、、混合m、p、、およびUV−JR−お
よびMSスペクトルにより実施例id)で得た化合物と
同一であると同定した。
ル)−3−ピリジンカルボキサミド実施例1a〉で記載
したのと同じ手順を用いて、2−クロロ−N−(2−1
0ロー3−ピリジニル)3−ピリジンカルボキサミドを
調製した。精製生成物は反応混合物を室温に冷却し上澄
液を沈澱物からデカンテーションすることによって得た
。次いで、固形物を塩化メチレンに溶解し、溶液を水洗
し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、溶媒を真空除去
した。次いで、固形物を酢酸エチルで洗浄し乾燥させて
次の反応に適する7、24g(理論値の84%)の生成
物を得た。
−メトキシフェニル)メチル〕アミノ〕=3−ピリジン
カルボキサミド 実施例1−b)で記載したのと同じ手順を用いて、N−
(2−クロロ−3−ピリジニル)=2−(((4−メト
キシフェニル)メチル〕アミノ〕−3−ピリジンカルボ
キサごドを調製した。精製生成物は溶媒を真空除去し、
残留物に水を加え、生成物を塩化メチレンで抽出するこ
とによって得た。この溶液を乾燥させ(無水硫酸ナトリ
ウム)、溶媒を除去して褐色油状物を得、これを10−
のエーテルで処理した。結晶化した生成物を濾過し、エ
ーテルとへキサンで順次洗浄して78.0g(理論値の
91%)のベージュ色粉末、m、p、121〜122℃
を得た。
ニル)メチル)−6H−ジビリド〔3,2−b:2’、
3−e)(1,4)ジアゼピン6−オン 1.44gの鉱油中50%水素化ナトリウム分散液をl
O〇−のジメチルホルムアミド中3.69g(0,01
0モル)のN−(2−クロロ−3−ピリジニル)−2−
CC(4−メトキシフェニル)メチルコア藁ノ〕−3−
ピリジンカルボキサミドの溶液に加えた。水素の発生が
停止したのち、混合物を16時間加熱しく100℃)、
次いで8時間リフラックスさせた。混合物を冷却したの
ち、過剰の水素化ナトリウムを氷のゆっくりした添加に
より分解させた。混合物を水でさらに希釈し、生成物を
エーテルで抽出し濃縮した。結晶化残留物を濾過し、エ
ーテルで洗浄して1.60gの5,11−ジヒドロ−1
1−〔(4−メトキシフェニル)メチル)−6H−ジピ
リドC3,2−b:2′,3′−e)(1,4) ’;
アセヒン−6−オン(理論値の50%)を脱臼色粉末、
m、p、209〜210℃として得た。
)メチル〕−5−メチルー6H−ジビリド(3,2−b
:2′,3′−e)(1,4)ジアゼピン−6−オン 10.0 g (0,030モル〉の5,11−ジヒド
ロ−11−([4−メトキシフェニル)メチルツー6H
−ジビリド(3,2−b : 2 ’、3 ’−e)(
1,4)ジアゼピン−6〜オンを2.16gの鉱油中5
0%水素化ナトリウム分散液および100−のジメチル
ホルムアミドを含有するフラスコに加えた。得られた混
合物を室温で30分間攪拌し次いで30分で50’Cに
加熱した。冷却後、LOmlのジメチルホルムアミド中
(7)8.51 g (0,060−r−ル) (D沃
化メチ71/G滴下しながら加え、混合物を室温で一夜
攪拌させた。過剰の水素化ナトリウムを氷の注意深い添
d) 加により分解させた。次に、水を加え、生成物をエーテ
ルで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム)、濃(宿
して10.3g(理論イ直の99%)の5.11−ジヒ
ドロ−11−((4−メトキシフェニル)メチルツー5
−メチル−60−ジビリド(3,2−b : 2 ’、
3 ’−e) (1,4)ジアゼピン−6−オンを次
の反応に適する淡黄色油状物として得た。
(3,2−b : 2 ’、3 ’−e) (1,4
)ジアゼピン−6−オン 50m1のトリフルオロ酢酸を10.3 g (0,0
30モル)の5,11−ジヒドロ−11−((4−メト
キシフェニル)メチル〕−5−メチルー6H−ジビリド
(3,2−b:2′,3′−e)(1,4)ジアゼピン
−6−オンに加え、混合物を室温で1時間攪拌した。酸
を真空除去し、残留物を0.5%アンモニアと1時間攪
拌した。
)の純粋5.11−ジヒドロ−5−メチル−6H−ジビ
リド(3,2−b:2′,3′e)(1,4)ジアゼピ
ン−6−オン、m、p。
6H−ジビリド(3,2−b : 2 ’、3 ’−8
) (1,4)ジアゼピン−6−オン2、 OOgの
鉱油中50%水素化ナトリウム分散液をtoolnlの
ジメチルホルムアミド中5.75 g (0,025モ
ル)の5,11−ジヒドロ−5−メチル−6l−1−ジ
ヒドロ(3,2−b:2′,3′−e)(1,4)ジア
ゼピン−6−オンの溶液に加えた。水素の発生が停止し
たとき、混合物を50℃に30分間加熱し、得られた混
合物を室温で一夜攪拌せしめた。過剰の水素化ナトリウ
ムを氷次いで水の注意深い添加により分解させた。生成
物をエーテルで抽出し、乾燥させ(無水硫酸ナトリウム
)、蒸発させて4.5g(理論値の70%)の5,11
−ジヒドロ−11−エチル−5−メチル−6H−ジピリ
ド(3,2−b:2’、 3’ −e:l (1,4)
ジアゼピン−6−オン、m、p、130〜132℃を得
た。
−チ 160mg リ ン酸二カ
ルシウム 160mgマイクロクリスタルセルロー
ス 90mg マイクロクリスタルセルロース
90mgナトリウムスターチグルクテート l
omg ステア リ ン酸 5mgステ
アリン 酸マグネシウム 2mg ナトリウ
ムスダーチグリコレー) 10mgヒユー五トコロ
イド 状シリカ 1mg ヒユームドコロイド
状シリカ 1mg実施例2の化合物を潤滑剤を除
いた上記の予備混合賦形剤物質と混合して粉末混合物に
する。次いで、潤滑剤を混合して、得られた混合物を錠
剤に圧縮加工するかあるいは硬質ゼラチンカプセルに充
填する。
1.5g ベンジルアルコール o、tii%注射用水
100−に達する量付形剤物質を水と
混合し、その後、実施例2の化合物を加える。混合を溶
液が透明になるまで続行する。この溶液のpHを3.0
に調製し次いで適当なバイアルまたはアンプルに濾過し
て入れオートクレイブ処理により滅菌する。
アルコニウムクUライF
O,025Ii量%EDTA
0.1 重量%ポリビニルアルコール to
mu%水
100rfに達する量付形剤物質を水と混合し、その
後、実施例2の化合物を加え、混合を溶液が透明になる
まで続行する。この溶液のpl+を4.0に調製し、次
いで、適当なバイアルまたはアンプルに濾過して入れる
。
Claims (7)
- (1)式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I (式中、R^1およびR^2は同一または異なるもので
あって、水素、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または
枝分れのアルキル基である)の5,11−ジヒドロ−6
H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−e〕〔1,4
〕ジアゼピン−6−オン、またはその薬学上許容し得る
塩。 - (2)5,11−ジヒドロ−11−プロピル−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2′,3′−e〕〔1,4〕ジア
ゼピン−6−オン、またはその薬学上許容し得る塩。 - (3)5,11−ジヒドロ−5−メチル−11−プロピ
ル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−e〕〔
1,4〕−ジアゼピン−6−オン、またはその薬学上許
容し得る塩。 - (4)5,11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−6H
−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−e〕〔1,4〕
ジアゼピン、またはその薬学上許容し得る塩。 - (5)5,11−ジヒドロ−11−エチル−5−メチル
−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−e〕〔1
,4〕ジアゼピン−6−オン、またはその薬学上許容し
得る塩。 - (6)HIV−1に暴露または感染したヒトに予防また
は治療上の有効量の請求項1、2、3、4または5記載
の式 I の化合物を投与することを特徴とするHIV−
1感染の予防または治療方法。 - (7)予防上または治療上の有効量の請求項1、2、3
、4または5記載の式 I の化合物、および薬学上許容
し得るキャリヤーとを含むHIV−1感染の予防または
治療用医薬組成物。
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