JP2912007B2 - ５，１１―ジヒドロ―６Ｈ―ジピリド〔３，２―ｂ：２′，３′―ｅ〕〔１，４〕ジアゼピンおよび該化合物を含有するＨＩＶ感染の予防又は治療用組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3'−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン及びこれらの製薬
上許容し得る酸付加塩、これらの化合物の調製方法、こ
れらの化合物のHIV感染の予防または治療に於ける用
途、並びにこれらの化合物を含む製薬組成物に関する。

発明の背景 ヒトの病気、後天性免疫不全症候群（AIDS）はヒト免
疫不全ウイルス（HIV）、特にHIV-1として知られる菌株
に起因する。

他のウイルスのように、HIV-1はこれが感染したホス
ト細胞に生合成装置を強制的に取除く以外には複製する
ことができない。HIV-1はこの装置にウイルス子孫を作
る構造たん白質を産生させる。これらのたん白質はその
感染性ウイルス粒子即ちビリオン内に含まれた遺伝子物
質によりコードされる。しかしながら、レトロウイルス
であるので、HIVの遺伝子物質はホスト細胞のゲノムに
おけるようなDNAではなくRNAである。従って、ウイルス
RNAは、ホスト細胞が所要のウイルスたん白質を産生す
るためには、先ずDNAに転化し次いでホスト細胞ゲノム
中に組み込まれねばならない。RNAのDNAへの転化は酵
素、即ち、逆転写酵素（RT）の使用により行なわれ、こ
の酵素は感染性ビリオン内でRNAに沿って含有されてい
る。逆転写酵素は３つの酵素機能を有し;RNA依存性DNA
ポリメラーゼとして、リボヌクレアーゼとしておよびDN
A依存性DNAポリメラーゼとして作用する。先ずRNA依存
性DNAポリメラーゼとして作用して、RTはウイルスRNAの
単一鎖DNAコピーを作る。次に、リボヌクレアーゼとし
て作用して、RTは元のウイルスRNAから丁度産生されたD
NAを遊離し次いで元のRNAを破壊する。最後に、再びDNA
依存性DNAポリメラーゼとして作用して、RTは第１のDNA
ストランドを鋳型として使用し第２の相補DNAストラン
ドを作る。２つのストランドは二重鎖DNAを形成し、こ
のDNAはインテグラーゼと称される他の酵素によりホス
ト細胞ゲノム中に組み込まれる。

HIV-1逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物は感染
細胞中でHIV-1の複製を抑制するであろう。そのような
化合物はヒトのHIV-1感染の予防または治療に有用であ
る。

発明の内容 本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上
許容しえる塩を提供する。

（式中、Ｚは酸素又は硫黄、R¹は水素、R²は１〜５個の
炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロア
ルキル、R³は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル、
R⁴は水素、R⁵は１〜４個の炭素原子のアルキル又はトリ
フルオロメチル、R⁶〜R⁸は水素であるが、但し、 （ｉ）R³が水素でR⁵が１〜４個の炭素原子のアルキル又
は、R³とR⁵が共にアルキルである場合には、R²は１〜５
個の炭素原子のアルキルではなく、又は、 （ii）R³が１又は２個の炭素原子のアルキルである場
合、R⁵は１又は２個の炭素原子のアルキル又はトリフル
オロメチルであり、又は、 （iii）R³が３又は４個の炭素原子のアルキルである場
合、R⁵は１個の炭素原子のアルキルである。） これらの化合物のうち、11−シクロプロピル−5,11−
ジヒドロ−４−メチル−6H−ジピリミド−［3,2−b:2',
3'−ｅ］［1,4］ジアゼピン−６−オン、11−シクロプ
ロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−6H−ジピリミド
−［3,2−b:2',3'−ｅ］［1,4］ジアゼピン−６−チオ
ン及び11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−6H−ジピリミド−［3,2−b:2',3'−ｅ］［1,
4］ジアゼピン−６−オンからなる群から選ばれる化合
物又はその製薬上許容しえる塩が好ましい。

本発明は、又、予防上又は治療上の有効量の上記化合
物又はその製薬上許容しえる塩、及び製薬上許容しえる
担体を含むことを特徴とするHIV-1感染の予防又は治療
用医薬組成物を提供する。

本発明の化合物及び参考化合物は、式： 〔式中、Ｚは酸素、硫黄、＝NCN、または式＝NOR⁹（式
中、R⁹は１〜３個の炭素原子のアルキルである）の基で
あり； R¹は水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個
の炭素原子及び１〜３個のフッ素原子のフルオロアルキ
ル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の
炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハロ−
２−プロペン−１−イル、モノ−もしくはジ−ハロビニ
ル、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール部
分は置換されていないかまたはメチル、メトキシもしく
はハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラ
ニルである）、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、ア
ミノエチル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノエチル
（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、
２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくは
アルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニル（そ
のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）、アルケ
ニルオキシ−もしくはアルキニルオキシカルボニル（夫
々のアルケニルもしくはアルキニル部分は２〜４個の炭
素原子を含む）、ヒドロキシ、１〜４個の炭素原子のア
ルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノ（夫々のアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含
む）、アミノカルボニルメチル、またはシアノアルキル
（そのアルキル部分は１〜４個の炭素原子を含む）であ
り； R²は水素（R¹が水素ではないことを条件とする）、１
〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子及び
１〜３個のフッ素原子のフルオロアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、オキセタニル、チエタニ
ル、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロチエニ
ル、２〜６個の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニ
ル、２〜５個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもし
くはアルキルチオアルキル、２〜５個の炭素原子のアル
カノイル、シアノ、２〜６個の炭素原子のヒドロキシア
ルキル、アリールもしくはアリールメチル（そのアリー
ル部分は置換されていないかまたは１〜３個の炭素原子
のアルキルもしくはアルキルオキシ、ヒドロキシルまた
はハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまたはフラ
ニルである）、またはアルキルオキシカルボニルメチル
（そのアルキル部分は１〜５個の炭素原子を含む）であ
り； R³、R⁴及びR⁵の一つは１〜６個の炭素原子のアルキ
ル、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、２〜６個の
炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、トリハロメ
チル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜
５個の炭素原子アルキルオキシアルキルもしくはアルキ
ルチオアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル
（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含
む）、ヒドロキシル、１〜５個の炭素原子のアルキルオ
キシもしくはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子のヒド
ロキシアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアルカノ
イルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィニ
ルもしくはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原子の
アルカノイル、アルキルオキシカルボニル（そのアルキ
ル部分は１〜３個の炭素原子を含む）、モノ−もしくは
ジ−アルキルアミノカルボニル（夫々のアルキル部分は
１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原子のア
ミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミノアル
キル（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含
む）、アリールもしくはアリールメチル（そのアリール
部分は置換されていないかまたは１〜３個のアルキルも
しくはアルキルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで
置換されたフェニル、チエニルまたはフラニルであ
る）、式−NR¹⁰R¹¹の基、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
アジドまたはカルボニルであり、その他の二つの置換基
は水素、メチルまたはクロロであり；または R³、R⁴及びR⁵の二つは独立に１〜２個の炭素原子のア
ルキルもしくはヒドロキシアルキル、トリハロメチル、
１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくはアルキル
チオ、ハロゲンまたは式−NR¹⁰R¹¹の基であり、残りの
置換基は水素またはメチルであり；または R³、R⁴及びR⁵は夫々水素であり； R⁶、R⁷及びR⁸の一つは１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、２〜４個のアルケニルもしくはアルキニル、トリハ
ロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル、
２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくは
アルキルチオアルキル、アルキルオキシカルボニルアル
キル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭素原子を含
む）、ヒドロキシル、１〜４個の炭素原子のアルキルオ
キシもしくはアルキルチオ、２〜４個の炭素原子のヒド
ロキシルアルキルオキシ、２〜４個の炭素原子のアルカ
ノイルオキシ、１〜４個の炭素原子のアルキルスルフィ
ニルもしくはアルキルスルホニル、２〜６個の炭素原子
のアルカノイル、アルコキシカルボニル（そのアルキル
部分は１〜３個の炭素原子を含む）、１〜４個の炭素原
子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキルアミ
ノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭素原子
を含む）、式−NR¹²R¹³の基、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、アジドまたはカルボキシルであり、その他の二つの
置換基は水素であり；または、 R⁶、R⁷及びR⁸の二つは独立に１〜２個の炭素原子のア
ルキル、トリハロメチル、１〜２個の炭素原子のアルキ
ルオキシもしくはアルキルチオ、ハロゲンまたは式−NR
¹²R¹³の基であり、残りの置換基は水素であり；また
は、 R⁶、R⁷及びR⁸は夫々水素であり；且つ、 R¹⁰、R¹¹、R¹²及びR¹³は夫々独立に水素、１〜４個の炭
素原子のアルキル、２〜４個の炭素原子のアルケニルメ
チルもしくはアルキニルメチル、アリールもしくはアリ
ールメチル（そのアリール部分は置換されていないかま
たはメチル、メトキシもしくはハロゲンで置換されたフ
ェニル、チエニルまたはフラニルである）、２〜４個の
炭素原子のモノ−もしくはジヒドロキシアルキルメチ
ル、１〜３個の炭素原子のアルキルオキシ、ヒドロキ
シ、３〜４個の炭素原子のアルキルオキシエチルもしく
はアルキルチオエチル、１〜４個の炭素原子のアミノア
ルキルメチル、モノ−もしくはジアルキルアミノアルキ
ルメチル（夫々のアルキル部分は１または２個の炭素原
子を含む）、または１〜４個の炭素原子のアルカノイル
であり；または、 R¹⁰とR¹¹、及びR¹²とR¹³は、それらの間の窒素原子と
一緒に、夫々独立にアゼチジン−１−イルまたは飽和も
しくは不飽和であり、必要により更に一つのハロゲン原
子（Ｏ、ＳまたはＮから選ばれてもよい）を含み、また
は必要により炭素原子に代えて式＝NR¹⁴（式中、R¹⁴は
水素または１〜２個の炭素原子のアルキルである）を含
み、且つその環が必要により独立にヒドロキシメチル、
アミノメチル、１〜４個のメチル基及び１〜２個のヒド
ロキシ置で置換されている５、６もしくは７員の環を形
成し； 但し、 ａ）Ｚが酸素または硫黄であり ｂ）R²が水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、２〜５
個のアルケニルもしくはアルキニル、２〜４個の炭素原
子のアルコキシアルキルもしくはアルキルチオアルキ
ル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜５個の炭
素原子のヒドロキシアルキル、フェニル（必要により１
〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ、ヒド
ロキシルまたはハロゲンで置換されている）、またはア
ルコキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１〜５
個の炭素原子を含む）であり、 ｃ）ｉ）R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸が夫々水素であり、また
は ii）R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸の一つが１〜４個の炭素原子
のアルキル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシルアルキ
ル、アルキルオキシカルボニルアルキル（そのアルキル
部分は夫々１または２個の炭素原子を含む）、ヒドロキ
シル、１〜４個の炭素原子のアルコキシもしくはアルキ
ルチオ、４個までの炭素原子のアルカノイルオキシ、４
個までの炭素原子のアルカノイル、アミノ、４個までの
炭素原子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ−アルキ
ルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜２個の炭
素原子を含む）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、
またはカルボキシルであり、且つR³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びR⁸
の残りの五つが夫々水素であり、または iii）R³、R⁴及びR⁵が夫々独立に水素または１〜３個の炭
素原子のアルキルであり（但し、少なくとも一つは水素
である）、またはR³、R⁴及びR⁵の一つがブチルであり残
りの二つが水素であり、且つR⁶、R⁷及びR⁸が夫々独立に
水素または１〜３個の炭素原子のアルキルであり（但
し、少なくとも一は水素である）、または R⁶、R⁷及びR⁸の一つがブチルであり残りの二つが水素
である 場合には、 R¹は水素、１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜５個
の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニル、２−ハロ
−２−プロペン−１−イル、アリールメチル（そのアリ
ール部分は置換されていないかまたはメチル、メトキシ
もしくはハロゲンで置換されたフェニル、チエニルまた
はフラニルである）、２または３個の炭素原子を含むア
ルカノイル、２〜４個の炭素原子のアルコキシアルキル
もしくはアルキルチオアルキルであり得ない〕の5,11−
ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン；または 式Ｉの化合物であって下記の条件を満すもの 〔式中、Ｚは酵素であり且つ ｉ）R¹はメチルであり、R²はエチルであり、且つ R⁷はアジド、アミノまたはニトロであり且つR³〜R⁶及
びR⁸は水素であり、または R³はエチルアミノまたはジエチルアミノであり且つR⁴
〜R⁸は水素であり、または R⁶及びR⁸はメチルであり且つR³〜R⁵及びR⁷は水素であ
り、または R³及びR⁴はメチルであり且つR⁵〜R⁸は水素であり、ま
たは R⁵がメチルであり且つR³、R⁴、R⁶、R⁷及びR⁸が水素であ
り、 または ii）R¹はメチルであり、R²はエチル、ｔ−ブチル、ｓ−
ブチルまたはイソプロピルであり且つR³〜R⁸は水素であ
り、 または iii）R¹及びR²はメトキシメチルであり、R⁵はメチルで
あり且つR³、R⁴及びR⁶、R⁷及びR⁸は水素であり、 または iv）R¹は水素であり、R²はエチルであり且つR³〜R⁸は水
素である〕 又は、式Ｉの化合物であって、式中Ｚがイオウであり、
かつ（ａ）R²がエチル、R³とR⁵がメチル、R¹、R⁴、R⁶〜R⁸
が水素であるか、又は（ｂ）R¹がメチル、R²がエチル、
R³がメトキシ、R⁴〜R⁸が水素である化合物を含む。

本発明の下位概念的特徴は、 Ｚが酸素、硫黄または式＝NOR⁹の基（式中、R⁹は１〜
２個の炭素原子のアルキルである）であり； R¹が水素、１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個
の炭素原子のフルオロアルキル、シクロプロピル、３〜
４個の炭素原子のアルケニルメチルもしくはアルキニル
メチル、２−ハロ−２−プロペン−１−イル、２〜３個
の炭素原子のアルカノイル、２〜３個の炭素原子のアル
キルオキシアルキルもしくはアルキルチオアルキル、ま
たはシアノアルキル（そのアルキル部分は１〜３個の炭
素原子を含む）であり； R²は水素（R¹が水素ではないことを条件とする）、１
〜５個の炭素原子のアルキル、１〜５個の炭素原子のフ
ルオロアルキル、３〜５個の炭素原子のシクロアルキ
ル、オキセタニル、チエタニル、３〜５個の炭素原子ア
ルケニルメチルもしくはアルキニルメチル、２〜４個の
炭素原子のアルキルオキシアルキルもしくはアルキルチ
オアルキル、２〜４個の炭素原子のアルカノイル、２〜
５個の炭素原子のヒドロキシアルキル、アリールもしく
はアリールメチル（そのアリール部分は置換されていな
いかまたは１〜３個の炭素原子のアルキルもしくはアル
キルオキシ、ヒドロキシルまたはハロゲンで置換された
フェニル、チエニルまたはフラニルである）、またはア
ルキルオキシカルボニルメチル（そのアルキル部分は１
〜４個の炭素原子を含む）であり； R³、R⁴及びR⁵の一つが１〜４個の炭素原子のアルキ
ル、２〜４個の炭素原子のアルケニルもしくはアルキニ
ル、トリハロメチル、１〜４個の炭素原子のヒドロキシ
アルキル、２〜４個の炭素原子のアルキルオキシアルキ
ルもしくはアルキルチオアルキル、アルキルオキシカル
ボニルアルキル（そのアルキル部分は夫々１〜２個の炭
素原子を含む）、ヒドロキシル、１〜３個の炭素原子の
アルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３個の炭素
原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の炭素原子
のアルカノイルオキシ、１〜３個の炭素原子のアルキル
スルフィニルもしくはアルキルスルホニル、２〜４個の
炭素原子のアルカノイル、アルキルオキシカルボニル
（そのアルキル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、１
〜３個の炭素原子のアミノアルキル、モノ−もしくはジ
−アルキルアミノアルキル（夫々のアルキル部分は１〜
２個の炭素原子を含む）、アミノ、モノ−もしくはジ−
アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜４個の炭素
原子を含む）、アセチジン−１−イル、ピロール−１−
イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピ
ラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリ
ジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリ
ン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒド
ロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホ
リン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イ
ル、ピペラジン−１−イル、N,N−ビス（２−ヒドロキ
シエチル）アミノ、N,N−ビス（２−メトキシエチル）
アミノ、またはハロゲンであり、その他の二つの置換基
が水素、メチルまたはクロロであり；または R³、R⁴及びR⁵の二つが独立に１〜２個の炭素原子のア
ルキル、１〜２個の炭素原子のアルキルオキシもしくは
アルキルチオ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルア
ミノ（夫々のアルキル部分は１〜３個の炭素原子を含
む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−１−イル、ピ
ロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾール
−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１
−イル、イミダゾール−１−イル、イミダゾリン−１−
イル、イミダゾリジン−１−イル、テトラヒドロピリジ
ン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１
−イル、（４−メチル）ピペラジン−１−イル、ピペラ
ジン−１−イル、N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ、N,N−ビス（２−メトキシエチル）アミノ、ま
たはハロゲンであり、残りの置換基が水素、メチルまた
はクロロであり；または R³、R⁴及びR⁵が夫々水素であり； R⁶、R⁷及びR⁸の一つが１〜２個の炭素原子のアルキ
ル、ビニル、トリフルオロメチル、１〜２個の炭素原子
のヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、１〜２個の炭素
原子のアルキルオキシもしくはアルキルチオ、２〜３個
の炭素原子のヒドロキシアルキルオキシ、２〜３個の炭
素原子のアルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくは
ジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜２個の
炭素原子を含む）、アゼチジン−１−イル、ピロール−
１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イ
ル、ピラゾール−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピ
ラゾリジン−１−イル、イミダゾール−１−イル、イミ
ダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、テト
ラヒドロピリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
モルホリン−１−イル、（４−メチル）ピペラジン−１
−イル、ピペラジン−１−イル、N,N−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ、N,N−ビス（２−メトキシエチ
ル）アミノ、またはハロゲンであり、その他の二つの置
換基が水素であり；または R⁶、R⁷及びR⁸が夫々水素である； 式Ｉの化合物を含む。

本発明の特別な下位概念的特徴は、 Ｚが酸素または硫黄であり； R¹が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリ
ルであり； R²が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３〜４個
の炭素原子のシクロアルキルであり； R³が水素、メチル、１〜３個の炭素原子のアルキルオ
キシもしくはアルキルチオ、クロロ、アミノ、モノ−も
しくはジ−アルキルアミノ（夫々のアルキル部分は１〜
３個の炭素原子を含む）、アリルアミノ、アゼチジン−
１−イル、ピロール−１−イル、ピロリン−１−イル、
ピロリジン−１−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾ
リン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾー
ル−１−イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジ
ン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピペ
リジン−１−イル、モルホリン−１−イル、（４−メチ
ル）ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、ま
たはN,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノであ
り； R⁴が水素、メチルまたはクロロであり； R⁵が水素、メチル、エチル、クロロ、またはトリフル
オロメチルであり； R⁶及びR⁸が水素であり；且つ、 R⁷が水素またはアミノである； 式Ｉの化合物を含む。

本発明の更に特別な下位概念的特徴は、 Ｚが酸素または硫黄であり； R¹が水素、１〜３個の炭素原子のアルキルまたはアリ
ルであり； R²が２〜３個の炭素原子のアルキル、または３〜４個
の炭素原子のシクロアルキルであり； R³が水素、メチル、クロロ、メトキシ、エトキシ、ア
ミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ（夫々のアル
キル部分は１〜２個の炭素原子を含む）、アリルアミ
ノ、アリルメチルアミノ、ピロリン−１−イル、ピロリ
ジン−１−イル、テトラヒドロピリジン−１−イル、ピ
ペリジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルであ
り； R⁴が水素であり； R⁵が水素、メチル、エチル、クロロ、またはトリフル
オロメチルであり； R⁶及びR⁸が水素であり；且つ R⁷が水素またはアミノである； 式Ｉの化合物を含む。

好ましい式Ｉの化合物は、 5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチル−6H−ジピ
リド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６
−オン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−
6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−６−オンまたは−チオン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−2,4−ジメチル−6H−
ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−2,4−ジメチ
ル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−６−オンまたは−チオン； ２−クロロ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチ
ル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−６−オンまたは−チオン； ２−クロロ−11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−
４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−４−メ
チル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オンまたは−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−２−メトキシ
−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メト
キシ−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； ８−アミノ−11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−
２−メトキシ−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チ
オン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−５−メ
チル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−２−メトキシ
−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチル−２−（Ｎ
−ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−
２−（Ｎ−ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−２−（Ｎ
−ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−５−メチル−
２−（Ｎ−ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオ
ン； 5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチル−２−（N,
N−ジメチルアミノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′
−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チオン； 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−
２−（N,N−ジメチルアミノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンまたは−チ
オン； ８−アミノ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチ
ル−２−（N,N−ジメチルアミノ）−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕−ジアゼピン−６−オンまた
は−チオン；及び ８−アミノ−11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−
４−メチル−２−（N,N−ジメチルアミノ）−6H−ジピ
リド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−
オンまたは−チオン； である。

式Ｉの化合物及びそれらの塩の合成 式Ｉの化合物及びそれらの塩は既知の方法またはその
明らかな変法により調製し得る。下記の方法Ａ〜Ｈはこ
れらの化合物の調製方法の例示である。

方法Ａ 一般式Ia: （式中、R¹およびR³〜R⁸は前述したとおりであり、R²′
は水素を除いてR²と同じ意味を有する） の化合物は、一般式II: （式中、R¹、R³〜R⁸およびR²′は式Iaにおいて述べたの
と同じ意味を有し、Halはフッ素、塩素、臭素または沃
素を示す） のカルボン酸アミドを環化させることによって得ること
ができる。

この方法の別法（これはR⁶、R⁷、またはR⁸、特にR⁷が
ニトロの如き電子吸引基である式Iaの化合物を調製する
のに使用されることが好ましい）は、式IIa （式中、R³〜R⁸は上記のとうりであり、R²′は水素を除
いてR²と同じ意味を有し、且つHalはフッ素、塩素、臭
素または沃素を表わす） のカルボン酸アミドを環化することを伴なう。

環化は０℃と反応温度の沸点の間の温度に於ける式II
またはIIaの化合物からそれらのアルカリ金属塩への変
換及びその後の縮合により行なわれることが都合がよ
い。

一般式IIまたはIIaの出発化合物において、R¹が水素
と異なる場合、金属塩化（metallation）には少なくと
も１モルの金属塩化剤を必要とする。一方、R¹が水素で
ある場合には、少なくとも２モルの金属塩化剤を使用す
べきである。金属塩化には、リチウム、ナトリウムおよ
びカリウムの各水素化物、またはｎ−ブチルリチウムの
ようなリチウムアルキル類の使用が好ましい。

環化反応は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン、グリコールジメチルエーテル、
ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、
ベンゼンまたはアニソール中で通常行う。環化はまた一
般式IIまたはIIaのカルボン酸アミドを双極性非プロト
ン溶媒中、好ましくはスルホランまたはジメチルスルホ
ン中で加熱することによっても行い得る。触媒量の強
酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、ポリリ
ン酸、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸
を使用できることが証明されている。必要な反応温度は
通常110〜220℃である。

方法Ｂ 一般式Ib: （式中、R¹およびR³〜R⁸は前述したとおりである） の化合物は、一般式III: （式中、R¹およびR³〜R⁸は前述したとおりであり、Ar
は、例えば、フェニルまたは４−メトキシフェニル基で
あり得る） の化合物のアリールメチル基の加水分解開裂によって調
製できる。加水分解は−20〜＋150℃の温度で強酸また
はルイス酸によって行う。そのような酸は硫酸、メタン
スルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンス
ルホン酸、リン酸またはポリリン酸であり得る。リン酸
またはポリリン酸を使用するときには、ベンゼン、トル
エン、フェノール、アニソールまたはベラトロールのよ
うな溶媒の添加が有利であることがわかった。

塩化または臭化アルミニウムのようなルイス酸を用い
てアリールメチル基を除去する場合、芳香族炭化水素、
例えば、ベンゼン、トルエン、アニソール、またはこれ
らとジクロロメタンとの混合物のような溶媒が適する。

方法Ｂが、R¹およびR³〜R⁸のうちいずれかが容易に加
水分解し得る置換基である場合、例えば、R¹がアルカノ
イルであるかあるいはR³〜R⁸のいずれかがアルカノイル
アミノまたはアルコキシカルボニルである場合には、好
ましいものでないことは当業者にとって明らかであろ
う。R¹がアルカノイルであるかR³〜R⁸のいずれかがアル
コキシカルボニルである場合、例えば、前述の方法Ａを
用いるのが好ましく；R¹が水素である場合、２当量の塩
基を使用すべきである。R³〜R⁸のいずれかがアルカノイ
ルアミノである場合、例えば、加水分解（およびその後
のアシル化）を相応するニトロ誘導体上で行い、次い
で、そのニトロ部分をアミンに還元しその後アシル化し
て所望の生成物を得ることが好ましい。

方法Ｃ 一般式Ic: （式中、R¹′は水素を除いてR¹と同じ意味を有し、R²〜
R⁸は前述したとおりである） の化合物は、式IV: （式中、R²〜R⁸は前述のとおりである） の5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンを相応する５−アル
カリまたはアルカリ土類金属化合物に転化し、次いで、
得られたアルカリ金属化合物を式V: R¹′Ｘ （Ｖ） （式中、R¹′は式Icの場合と同じ意味を有し、Ｘは反
応性エステル基、ハロゲン原子、基OSO₂OR¹′、メタン
スルホニロキシまたはエタンスルホニロキシ基、または
芳香族スルホニロキシ基である） の化合物と反応させることによって得ることができる。
一般式IVの化合物を第一段階でその相応するアルカリ金
属塩に転化させる代りに、式IVの化合物のアルキル化を
トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンまたは４
−（ジメチルアミノ）ピリジンのようなアミノの存在下
または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは重炭酸ナト
リウムのようなアルカリ炭酸塩または重炭酸塩の存在下
での式Ｖの化合物との反応によっても行い得る。

一般式IVの化合物の相応するアルカリ金属またはアル
カリ土類金属化合物への転化は式IVの化合物を水酸化リ
チウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金
属水酸化物；ナトリウムメトキシドまたはカリウムter
t.−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコレート；ナ
トリウムアミドまたはカリウムアミドのようなアルカリ
金属アミド；または水素化ナトリウムまたは水素化カリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物と反応させることに
よって行い得る。反応は好ましくは適当な有機溶媒の存
在下に昇温下に行う。ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフランまたはグリコールジ
メチルエーテルのような不活性有機溶媒がアルカリ金属
水素化物を金属塩化剤として使用する場合には好まし
く、アルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物を使用す
る場合には、メタノールまたはテトラヒドロフランのよ
うな有機溶媒との水性混合物も使用できる。かくして得
られたアルカリまたはアルカリ土類金属置換5,11−ジヒ
ドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オンから一般式Icの化合物への転化のた
めには、アルカリまたはアルカリ土類化合物の溶液また
は懸濁液を直接、即ち、単離することなしに、式Ｖの化
合物と−20℃または溶媒または反応媒体のいずれか低い
方の沸点までの昇温下で反応させる。置換は、１当量の
塩基と１当量の式Ｖの化合物を使用したと仮定して、式
IVの出発物質中のR²が水素原子であってもジヒドロジピ
リドジアゼピンの５位置の窒素原子で殆んど全面的に起
る。

式Icの化合物中での求核性置換基の存在は11−位の窒
素以外の求核性でなく所定の基を与えるように誘導し得
る置換基を有する式Icの中間体の使用を必要とし得るこ
とは当業者にとっては明らかであろう。例えば、R³〜R⁸
のいずれかでのアミノまたはモノアルキルアミノ置換基
は好ましくはR³〜R⁸のいずれかでニトロ基を有する式Ic
の中間体をアルキル化またはアシル化し次いでこのニト
ロ基を還元し、適切であれば、アルキル化して最終生成
物を得ることによって得られる。

方法Ｄ 一般式Id: （式中、Ｚは酸素でありR¹〜R⁸は上記の基を表わす） の化合物は一般式Ibの5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕ジアゼピン−６−オンを一般式
VIaの相応する金属塩または式VIbの化合物（式Ibの化合
物のR¹が水素である場合）、即ち、 （式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ルピジ
ウムまたはセシウムのようなアルカリ金属を示すか、あ
るいはＭは基Mg Hal＋を示し、Halは塩素、臭素または
沃素原子である） に転化し、次いで、式VII R²Ｘ VII （式中、R²およびＸは前述したとおりである）の化合
物でアルキル化することによって調製できる。

一般式Ibの化合物の式VIaおよびVIbの相応するアルカ
リ金属化合物への転化は式Ibの化合物を必要に応じての
テトラメチルエチレンジアミンの存在下のアルキルリチ
ウム（例えば、ｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリ
チウム）、リチウムジアルキルアミド（例えば、リチウ
ムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルア
ミドおよびリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミ
ド）、アリールリチウム（例えば、フェニリルリチウ
ム）、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウ
ム、ナトリウムまたはカリウム）、アルカリ金属水酸化
物（例えば、水素化ナトリウムまたはカリウム）または
アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウムまたはカリウ
ムアミド）、またはグリニャール試薬（例えば、沃化メ
チルマグネシウム、臭化メチルマグネシウムまたは臭化
フェニルマグネシウム）と反応させることによって行い
得る。１当量の塩基を式VIa化合物の調製に必要とし、
また、２当量の塩基を式VIbの化合物の調製に必要とす
る。金属塩化は便利には不活性有機溶媒中で−78℃から
当該反応混合物の沸点の間の温度で行う。アルキルリチ
ウム、アリールリチウム、リチウムジアルキルアミドま
たはグリニャール試薬を金属塩化に使用する場合、好ま
しい溶媒は必要に応じてのヘキサンまたはベンゼンのよ
うな脂肪族または芳香族炭化水素との混合物中でのテト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジオキサンの
ようなエーテルであり、操作は−20〜＋80℃の温度で行
う。金属塩化をアルカリ金属水素化物およびアルカリ金
属アミドで行う場合、上述の溶媒以外に、キシレン、ト
ルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよび
ジメチルスルホキシドを使用することもでき、また、ア
ルカリ金属水酸化物を用いる場合には、エタノール、メ
タノールのようなアルコール、およびアセトンのような
脂肪族ケトン、並びにこれら溶媒と水の混合物も使用で
きる。

かくして得られたアルカリ金属塩から式Ｉの化合物へ
の転化のためには、アルカリ金属化合物の溶液または懸
濁液を直接、即ち、反応生成物を単離することなしに式
VIIの化合物と−20℃と反応混合物の沸点の間の温度好
ましくは室温で反応させる。

式Ｉの化合物中の求核性置換基の存在は11−位窒素以
外の求核性でなく所要の基を与えるよう誘導し得る置換
基を有する式Icの中間体の使用を必要とする。例えば、
R³〜R⁸のいずれかでのアミノまたはモノアルキルアミノ
置換基は好ましくはR³〜R⁸のいずれかでニトロ基を有す
る式Icの中間体をアルキル化またはアシル化し次いでそ
のニトロ基を還元し、適切ならば、アルキル化して最終
生成物を得ることによって得られる。

方法Ａ〜Ｄの出発物質 出発物質として使用する一般式IIのカルボン酸アミド
は、例えば、一般式VIII: （式中、R¹〜R⁸およびHalは前記で定義したとおりであ
る） の２−クロロ−ニコチン酸アミドの一般式IX: H₂N−R²′ （IX） （式中、R²′は前記で定義したとおりである） の第１級アミンによるアミノ化により得られる。反応は
またトリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、炭酸
ナトリウムおよびカリウムのような無機または有機補助
塩基の存在下で行い得る。反応は溶媒の使用なしでも行
い得るが、不活性有機溶媒を０℃〜175℃の温度、好ま
しくは還流温度で用いることが幾つかの利点を有する。
使用できる適当な不活性溶媒には、過剰量の一般式IXの
第一級アミン；テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサ
ン、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジメチルエーテルのような開放鎖または環状エーテ
ル；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンま
たはピリジンのような芳香族炭化水素；メタノール、エ
タノール、イソプロパノールのようなアルコール；ジメ
チルホルムアミドのような双極性非プロトン溶媒;1,3−
ジメチル−２−イミダリジノン、1,3−ジメチル−テト
ラヒドロ−２（1H）−ピリミジノンおよびスルホランが
ある。

式IIaのカルボン酸アミドは、公知の反応条件下の適
当に置換された２−クロロニコチン酸クロリドと適当に
置換された３−アミノ−２−（アルキルアミノ）ピリジ
ンとの縮合物により調製し得る。

R¹が水素と異なる一般式VIIIの出発物質は、一般式X: の２−クロロニコチン酸アミドから、一般式Ｖのアルキ
ル化剤と、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロ
ウンデセン、４−（ジメチルアミノ）ピリジンのような
アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム水酸化
カルシウムのようなアルカリまたはアルカリ土類金属水
酸化物；または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭
酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩またはアル
カリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩のプロトン受容体
の存在下で反応させることにより調製し得る。

一般式Ｘの２−クロロニコチン酸アミドは適当に置換
された２−クロロニコチン酸クロリドと適当に置換され
た３−アミノ−２−ハロゲン−ピリジンとの公知の反応
条件下での縮合により調製できる。

他の出発物質はすべて文献公知であり、購入し得、あ
るいは文献公知の手順により得ることができる。

方法Ｅ 方法Ｅにおいては、Ｚが硫黄である式Ｉの化合物は、
Ｚが酸素である式Ｉの化合物を2,4−ビス（４−メトキ
シフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,
4−ジスルフィド、ビス（トリクロロヘキシル錫）スル
フィド、ビス（トリ−ｎ−ブチル錫）スルフィド、ビス
（トリフェニル錫）、ビス（トリメチルシリル）スルフ
ィドまたは五硫化リンのような硫化剤と反応させること
によって得られる。反応は二硫化炭素、ベンゼンまたは
トルエンのような不活性有機溶媒中で室温以上、好まし
くは反応混合物の沸点までの昇温下で好ましくは無水条
件下で行う。上述の錫またはシリルスルフィドを使用す
る場合、硫化反応を三塩化ホウ素のようなルイス酸の存
在下で行うのが好ましい。

式Ｉの化合物、例えば、Ｚが酸素でありR³〜R⁸のいず
れかがアルカノイルである化合物中のさらなるカルボニ
ル部分の存在はそのケトンカルボニルを硫化反応前に適
当な保護基により公知の方法で保護し；硫化反応後の脱
保護により所望の化合物を得ることを必要とすることは
当業者にとって明らかであろう。同様に、R²が、例え
ば、アルカノイルである場合にも、硫化反応は11−位窒
素のアシル化前に行なわれることが最善であることは明
らかであろう。R³〜R⁸のいずれかでの置換基がニトロか
ら誘導され得る、例えば、アルカノイルアミノである場
合、硫化反応は相応するニトロ誘導体上で行い次いで適
当な（公知の）還元を行い最後にアシル化を行なって所
望生成物を得ることができる。

方法Ｆ R¹が水素でありR²〜R⁸が上記のとおりであり且つＺが
式＝NCNの基である式Ｉの化合物は、式XI: （式中、R²〜R⁸は上記のとおりである） の化合物をシアナミドと反応させることにより得ること
ができる。その反応は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
トリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン
の如き塩基の存在下で塩化メチレン、1,4−ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、またはジメチルホルムアミドの如き不活性溶媒中
で０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行なわれる。

方法Ｇ R¹が水素でありR²〜R⁸が上記のとおりであり且つＺが
式＝NOR⁹の基である式Ｉの化合物は、方法Ｆと同様の方
法で、R²〜R⁸が上記のとおりである式XIの化合物を適当
なアルコキシルアミン（ｏ−アルキルヒドロキシルアミ
ン）またはそれらの塩（例えば、メトキシルアミン塩酸
塩）と反応させることにより得ることができる。その反
応はシアナミドによる式XIの化合物の処理について記載
された条件と同様の条件下で行なわれる。

方法Ｆ及びＧの出発物質 R²〜R⁸が上記のとおりである式XIの化合物は、R¹が水
素でありR²〜R⁸が上記のとおりであり且つＺが酸素であ
る式Ｉの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸無水物
と反応させることにより得ることができる。その反応は
１〜２当量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用
いて不活性溶媒中で１〜２当量の塩基の存在下で行なわ
れることが好ましい。塩基は、例えば、トリエチルアミ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンの如き三級アミン
であってもよく、使用される不活性溶媒は、例えば、塩
化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、またはトルエンを含んでもよい。試薬の
添加は一般に周囲温度以下で行なわれ、その後混合物は
室温付近で反応させられる。

アルコキシアミン出発物質は購入でき、または文献公
知であり、あるいは文献公知の操作により得ることがで
きる。

塩及びその他の誘導体の調製 式Ｉの化合物は、所望により、その無毒性の薬学上許
容し得る酸付加塩に、通常の方法により、例えば、式Ｉ
の化合物を適当な溶媒に溶解し、その溶液を１モル当量
以上の所望の酸で酸性化することにより転化できる。本
発明はそのような塩も含む。

式Ｉの化合物と無毒の薬学上許容し得る酸付加塩を形
成する無機および有機酸の例は次の如くである：塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸
等。一般式Ｉの化合物は１モル当量の酸と酸付加塩を形
成し得る。

当業者は、上記の方法の一つを用いて式Ｉの或種の化
合物を直接つくることによるよりもむしろ、式Ｉのその
他の化合物の誘導体化によりそれらをつくることがしば
しば都合がよいことを認める。このような誘導体化は既
知の反応技術を用いる。非限定的な例として、R¹が水素
である場合、それは酸化してヒドロキシを生成でき；ニ
トロ基は還元してアミンを生成でき；メトキシ基は通常
の脱メチル化操作によりヒドロキシに転化でき、ヒドロ
キシは順に適当な設定条件下でトリフルオロメタンスル
ホニルオキシ誘導体を経由してアミンと置換でき；アミ
ンはアシル化してアルカノイルアミンを生成でき、また
はアルキル化してモノ−もしくはジアルキルアミンを生
成でき；ハロゲンは適当な設定条件下でアミンにより置
換でき；保護基は除去し得る。

生物学的性質 上述の式Ｉの化合物は、HIV-1逆転写酵素に対する抑
制活性を有する。適当な投与形で投与したとき、これら
の化合物はAIDS、ARCおよびHIV感染に伴う関連疾患の予
防または治療において有用である。従って、本発明のも
う１つの局面はHIV-1の暴露または感染したヒトに対し
予防または治療上有効量の前記したような新規な式Ｉの
化合物を投与することを含むHIV-1感染の予防または治
療方法である。

式Ｉの化合物は経口、非経口または局所的経路により
単一または分割投与で投与できる。式Ｉの化合物の適当
な経口投与量は約0.5mg〜/g/日の範囲であろう。非経口
製剤においては、適切な投与量単位は0.1〜250mgの上記
化合物を含有し得、局所的投与においては、0.01〜１％
の活性成分を含有する製剤が好ましい。しかしながら、
理解すべきことは投与量は患者間で変化し、ある特定の
患者の投与量はその臨床的判断に依存し、適切な投与量
を決める基準としては、患者の体重および状態並びに患
者の薬剤に対する応答性を用いるであろうということで
ある。

本発明の化合物を経口ルートで投与すべきときには、
これら化合物を適合性ある製剤上の担体即ちキャリヤー
物質と共に含有する製薬調合物の形の医薬として投与で
きる。そのようなキャリヤー物質は経口投与に適する不
活性有機および無機キャリヤー物質であり得る。そのよ
うなキャリヤー物質の例は水、ゼラチン、タルク、スタ
ーチ、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム、植物
油、ポリアルキレングリコール、石油ジェリー等であ
る。

製薬調合物は通常の方法で調製でき、最終の投与形は
固形投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセル等または液
状投与形、例えば、溶液、懸濁液、乳化液等であり得
る。製薬調合物は滅菌のような通常の製薬上の操作に供
し得る。さらに、製薬調合物は防腐剤、安定剤、乳化
剤、風味改良剤、湿潤剤、バッファー、浸透圧変化用の
塩類等の通常のアジュバンドを含有し得る。使用できる
固形キャリヤー物質には、例えば、スターチ、ラクトー
ス、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロ
ース、タルク、シリカ、二塩基性リン酸カルシウム、お
よび高分子量ポリマー類（ポリエチレングリコールのよ
うな）がある。

非経口用途においては、式Ｉの化合物を薬学上許容し
得る油または液体混合物中の水性または非水性の溶液、
懸濁液または乳化液で投与することができ、これらの液
は殺菌剤、抗酸化剤、防腐剤、溶液を血液と等張性にす
るバッファーまたは他の溶解物、増粘剤、懸濁剤または
他の薬学上許容し得る添加剤を含有し得る。このタイプ
の添加剤には、例えば、酒石酸塩、クエン酸塩および酢
酸塩の各バッファー、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、複合体形成剤（EDTAのよ
うな）、抗酸化剤、（重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫
酸ナトリウムおよびアスコルビン酸のような）、粘度調
製用の高分子量ポリマー（液状ポリエチレンオキサイド
のような）およびソルビトール無水物のポリエチレン誘
導体がある。安息香酸、メチルまたはプロピルパラベ
ン、ベンズアルコニウムクロリドおよび他の第４級アン
モニウム化合物のような防腐剤も必要に応じて添加し得
る。

本発明の化合物はまた鼻投与用の溶液として投与で
き、本発明の化合物に加え、適当なバッファー、緊張性
調製剤、微生物的防腐剤、抗酸化剤および水性ベヒクル
中での増粘剤を含有し得る。増粘に使用する剤の例はポ
リビニルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピ
ロリドン、ポリソルベートまたはゼラチンである。添加
する微生物的防腐剤にはベンズアルコニウムクロライ
ド、チメロサール、クロロブタノール、またはフェニル
エチルアルコールがある。

さらに本発明の化合物は座薬としても投与できる。

前述したように、本発明の化合物はHIV-1RTの酵素活
性を抑制する。後述するようなこれら化合物のかなり広
範な試験に基づいて、HIV-1RTのRNA依存性DNAポリメラ
ーゼ活性が抑制されることを知見した。本発明の化合物
はHIV-1RTのDNA依存性DNAポリメラーゼ活性も抑制する
ことを知見した（データは示されない）。

以下の逆転写酵素（RT）アッセイを用いて、各化合物
をそのHIV-1RTのRNA依存性DNAポリメラーゼ活性を抑制
する能力について試験できる。以下の各実施例で示す或
るいくつかの特定の化合物をそのようにして試験した。
この試験結果は後の第１表に示す。

逆転写酵素（RT）アッセイ アッセイ理論： ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）がコードする酵素の
なかには、RNA鋳型（テンプレート）からDNAコピーを転
写することからそのように命名された逆転写酵素（１）
が存在する。この活性は、以前に開示された無細胞酵素
アッセイ（２）において定量的に測定でき、逆転写酵素
が合成鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）で感作したポリｒ（ｃ）〕
を用いて³H-dGTPを基質として用いた放射標識した酸沈
降性DNAストランドを転写できるという観察に基づく。

材料： ａ）酵素の調製 ヒト免疫不全ウイルス（HIV-1）のLAV株からの逆転写
酵素（１）を発現ベクターpIBI21（４）中のlacプロモ
ーターの制御下にあるDNAクローンpBPT patl＋（２）を
発現する菌株JM109（３）から単離した。陽性選択用の1
00μg/mlのアンピシリン加2XYT倍地中で増殖させた一夜
培養物（37℃、225rpm）（５）を10μg/mlのチアミン、
0.5％のカザミノ酸および50μg/mlのアンピシリン加M9
培地（５）中に1:40希釈で接種する。培養物を0.3〜0.4
のOD540に達するまで保温する（37℃、255rpm）。この
時点で、リプレッサーインヒビターIPTG（イソプロピル
β−Ｄ−チオガラクトピラノシド）を0.5mMに加えさら
に２時間その混合物を保温する。菌をペレット化し、50
mMのトリス、0.6mMのEDTA、0.375MのNaClのバッファー
中に再懸濁させ、リゾチームを加えて30分間氷上で消化
する。細胞を0.2％のNP-40の添加により溶解し1M NaCl
にする。

不溶性細片を遠心分離により除去したのち、たん白質
を３容量の飽和硫酸アンモニウム水溶液の添加により沈
降させる。得られた酵素をペレット化し、RTバッファー
（50mMのトリスpH7.5、1mMのEDTA、5mMのDTT、0.1％のN
P-40、0.1MのNaCl、および50％のグリセリン）中に再懸
濁させ、70℃で後の使用のために保存する。

ｂ）２倍濃縮保存反応混合物の組成 保存薬剤 ２倍混合濃縮 1MのトリスpH7.4 100mM 1Mのジチオスリエトール 40mM 1MのNaCl 120mM １％のノニデットP-40 0.1％ 1MのMgCl 4mM 〔ポリｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ）〕（5:1） ２μg/ml³ H-dGTP（81μＭ） 0.6μＭ アッセイ手順： ２倍濃縮保存反応混合物を小分けし−20℃で保存す
る。混合物は安定であり各アッセイの使用のために溶解
させる。この酵素アッセイは96ウエルマイクロタイター
プレート装置に適合し、従来開示されている（６）。ト
リスバッファー（50mM、pH7.4）、ビヒクル（化合物の
希釈に適合するように希釈した溶媒）、またはビヒクル
中の化合物を96ウエルマイクロタイタープレート中に分
配する（10μl/ウエル;3ウエル／化合物）。HIV-1RT酵
素を溶解し、50mMのトリスpH7.4中で希釈して希釈酵素
の15μｌが0.001ユニット（１ユニットは25℃で１分当
り１マイクロモルの基質を形質転換する酵素の量であ
る）を含有するようにし、15μｌを各ウエルに分配す
る。0.12-0.5MのEDTAの20μｌをマイクロタイタープレ
ートの最初の３つのウエルに加える。EDTAは依存するMg
⁺⁺をキレート化し逆転写を防止する。この群はすべての
他の群から差引く背景重合として働く。25μｌの上記２
倍反応混合物をすべてのウエルに加え、そのアッセイを
室温で60分間保温する。アッセイは各ウエル中でDNAを
ピロリン酸ナトリウム（１％w/v）中トリクロロ酢酸（T
CA）（10％w/v）の50μｌで沈降させることにより終結
させる。マイクロタイタープレートを４℃で15分間保温
し、沈降物をスカトロン（Skatron）半自動ハーベスタ
ーを用いて＃30ガラス繊維紙（Sehleicher ＆ Schuell
社）上に固定する。次いで、このフィルターを１％のピ
ロリン酸ナトリウムを含有する追加の５％TCAで洗浄
し、70％水性アルコールですすぎ、乾燥させ、シンチレ
ーションバイアルに移す（６）。各バイアルは2mlのシ
ンチレーションカクテルを受け入れベックマンベータカ
ウンター内で計数する。

％抑制の計算は次のとおりである： 文献： 1.Been,S.等、SCIENCE 230:949,1985 2.Farmerie,W.G.等、SCIENCE 236:305,1987 3.Yanisch-Perron,C.,Viera,J.,およびMessing,J.GENE
33:103,1985 4.International Biotechnologies,Inc.ニューヘブン
（コネチカット州）06535 5.Maniatis,T.,Fvitsch,E,F.,およびJ.Sambrook編、MOL
ECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,コールドスプリ
ングハーバーラボラトリー社、1982 6.Spira,T.等、J.Clinical Microbiology,25:97,1987 RTアッセイにおいて活性である化合物が生体形成にお
いてもHIV複製を抑制する能力を有することを確認する
ために、本発明の各化合物を以下に述べるヒトＴ−細胞
培養アッセイにおいても試験した。この試験の結果を第
１表に示す。

ヒトＴ細胞培養アッセイ アッセイ理論：融合細胞の生成はHIV-1感染CD4＋Ｔ細
胞の試験管内培養物の特徴を有する。このアッセイにお
いては、Ｔ細胞を推定の複製抑制性化合物で処理し次い
でHIV-1で感染させる。保温後、培養物を融合細胞の生
成についてチェックする。融合細胞の不存在またはその
数の減少を試験化合物のHIV複製を抑制する能力の尺度
として使用する。

アッセイ方法：ターゲット細胞、標示C8166はＴ細胞
起源のヒトリンパ細胞のサブクローンであり、96ウエル
平底プレート中のRPMI1640（＋10％ウシ胎児血清）培地
中での５×10⁴/100μｌの初期密度で確立する。DMSO中
に溶解させた選定量の試験化合物を含有させる。24時間
後、HIV-1のHTLV-IIIB株の50-100TCID₅₀（試験培養物の
50％において誘起した効果をもたらす投与量）（２）を
各培養物に接種する。対照培養物は化合物またはウイル
スのみを受け入れる。ウイルス攻撃の５日後、培養物を
ウイルス誘起巨大細胞融合細胞のひん度および分布につ
いて目視試験する。試験化合物による％抑制を対照値と
の比較により決定する。ウイルス複製の存在または不存
在の確認はすべての試験群からの無細胞培養液を収穫す
ることによって行い、３日後の二次ヒトＴ細胞培養物中
の融合細胞生成の誘発を介しての感染子孫の存在または
不存在を測定する。

文献： （１）M.SomasundaranおよびH.L.Robinson、Science 24
2、1554（1988） （２）G.M.Shaw、R.H.Hahn、S.K.Arya、J.E.Groopman、
R.C.GalloおよびF.Wong-Staal、Science 226、1165（19
84） 本発明の化合物の酵素抑制活性の特異性を評価するた
めに、それ自体公知のアッセイ方法を用い、二、三の化
合物をネコ白血病ウイルス由来逆転写酵素およびウシ胸
腺由来DNAアルファーポリメラーゼを抑制するその能力
について試験した。かくして試験した化合物でこれらの
酵素に対して何らかの抑制活性を有することが観察され
たものはなかった。これらの結果は本発明の化合物の酵
素抑制活性がHIV−1RTに対しむしろ特異的であることを
示している。

本発明の化合物の細胞毒性をおおよそ評価するため
に、幾つかのそのような化合物を以下に述べるMTT細胞
毒性アッセイで試験した。この試験の結果は下記の第１
表に示す。比較的高いEC₅₀を有する化合物が好ましい。

細胞毒性用のMTTアッセイ アッセイ理論： MTT〔３−（4,5−ジメチルチアゾール−２イル〕−2,
5ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕アッセイは代
謝的に活性な細胞によるテトラゾリウムブロマイドの分
裂に基づき、高定量性の青色を生じる。このアッセイは
以前に開示されているが（１）、本試験の目的に最適で
ある。

アッセイ方法： H9細胞系（２）、即ち、10％ウシ胎児血清加RPMI1640
中で増殖させた確立ヒトリンパ球懸濁細胞系をこのアッ
セイのターゲット細胞系として用いる。細胞（100μ
ｌ）を種々の濃度の抑制剤の存在下で10₅細胞/mlの濃度
でマイクロテストプレートウエル中に塗布する。細胞を
37℃で保温CO₂インキュベーター中で保温する。５日
後、20μｌのMTT（音波処理し、0.2ミクロンフィルター
処理し、４℃で保存したRPMI1640中5mg/ml）を各ウエル
中に加える。37℃で更に４時間保温後、60μｌのトリト
ン−Ｘを各ウエルに加え、十分に混合して結晶の溶解を
促進する。無水アルコール（５μｌ）を各ウエルに加
え、得られた混合物を60℃で30分間インキュベートし、
直ちに570nmの波長でプレートリーダー（Dynatech社）
を読む。

このアッセイからのデータを用いてEC₅₀、最高無毒濃
度を与える非直線回帰分析を行う。

文献： 1.Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55、1983 2.Jacobs.J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34:231、1965 実施例 以下の実施例（以下の参考例中、参考例10、12、18、
19、20、51及び77が、本発明の実施例１、２、３、４、
５、６及び７に相当する）は本発明をさらに具体的に説
明するものであり、当業者が本発明をより完全に理解す
るのを可能にする。しかしながら、本発明は以下の特定
の実施例に限定されるものでないことを理解すべきであ
る。

参考例１ 5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）
−３−ピリジンカルボキシアミド 効率的なレフラックスコンデンサー、機械的攪拌器お
よび滴下ロートを取り付けた３つ口丸底フラスコに、40
0mlのジオキサン、500mlのジクロヘキサンおよび130ml
のピリジンとの混合物中に溶解させた215g（1.672モ
ル）の３−アミノ−２−クロロピリジンを入れた。299.
2g（1.7モル）の新たに調製した２−クロロ−３−ピリ
ジンカルボン酸クロリドの200mlジオキサン中溶液を制
御下に激しい反応を保持するような速度で加えた。その
後、反応混合物を室温に冷却し、得られた結晶沈殿物を
濾別し、シクロヘキサンとエーテルで連続的に洗浄し
た。

暗褐色生成物を5lの水酸化ナトリウム３％水溶液に溶
解させた。得られた溶液を活性炭で処理し、吸引濾過
し、濾液を50％希酢酸を添加して酸性化した。得られた
沈殿物を濾過により集め十分に水洗した。室温の窒素流
中で一夜乾燥させたのち、殆んど無色の生成物は156〜1
59℃のm.p.を有しておりさらなる反応のために十分に純
粋であった。収量は376.0であった（理論値の84％）。

ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−
｛〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ｝−３−
ピリジンカルボキシアミド 13.4g（0.05モル）の工程ａ）で得た生成物を20mlキ
シレン中に溶解し、得られた溶液を13.8g（0.1モル）の
ｐ−メトキシベンジルアミドと混合した。その後、混合
物を２時間還流させた。反応混合物を真空蒸発させ、残
留物をシリカゲル（0.2〜0.5mm）上でのカラムクロマト
グラフによりジクロロメタン／酢酸エチル10/1（v/v）
を溶出剤とした用いて精製した。濃縮して122〜124℃で
溶融する無色結晶を得た（アセトニトリルからの再結晶
後に）。収量は17.2gであった（理論値の93％）。

ｃ）5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オン 16.7g（0.0453モル）の工程ｂ）で得た生成物を150ml
の無水ジオキサンに溶解し、得られた溶液を6.7g（0.14
モル）の鉱油中50％水素化ナトリウム分散液と混合し
た。その後、混合物を、低窒素流により外的雰囲気に対
して保護しながら、出発物質がTLCにより検出できなく
なるまで還流させた。水素化ナトリウムの余剰分を10ml
のメタノールとテトラヒドロフラン（50/50v/v）の混合
物を注意深く添加することにより分解させた。反応混合
物を酢酸の添加により中和し次いで真空蒸発させた。残
留物をシリカゲル（0.2〜0.5mm）上のカラムクロマトグ
ラフィによりジクロロメタン／酢酸エチル（10/1、v/
v）およびジクロロメタン／酢酸エチル1/1（v/v）を溶
出剤として連続的に用いて精製した。適当なフラクショ
ンの蒸発により得た結晶生成物をアセトニトリルおよび
２−プロパノールから再結晶させた。生成物は213〜215
℃のm.p.を有し、5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキ
シフェニル）メチル〕−6H−ジピリド（3,2−b:2′:3′
−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンとして同定した。
収量は10.3gであった（理論値の68％）。

ｄ）5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 10.0g（0.3モル）の工程ｃ）で得た生成物を50mlのト
リフルオロ酢酸に溶解し、それによって混合物は幾分温
かくなった。その後、反応混合物を60℃で１時間攪拌し
た。出発物質はその時点でTLCによっては検出できなか
った。次いで、混合物を真空蒸発させた。かくして得ら
れた残渣を0.5％アンモニア水と十分に攪拌し次いで吸
引濾過した。粗生成物を150mlのジメチルスルホキシド
から再結晶させて＞340℃のm.p.を有する無色結晶を得
た。収量は4.8gであった（理論値の75％）。この生成物
は5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オンとして同定された。

参考例２ 5,11−ジヒドロ−11−プロピル−6H−ジピリド〔3,2−
b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−（プロ
ピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシアミド ２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−
３−ピリジンカルボキシアミド26.8g（0.1モル）をジオ
キサン200mlに溶解し、得られた溶液をプロピルアミン2
1.4g（0.362モル）と混合した。その後、混合物をステ
ンレス鋼加圧容器中で150℃で６時間振とうした。その
後、反応混合物を減圧で蒸発させ、溶離剤としてジクロ
ロメタン／酢酸エチル10/1（v/v）及びジクロロメタン
／シクロヘキサン／酢酸エチル1/2/1（v/v/v）を連続し
て用いて、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーによ
り精製した。蒸発により得られた生成物は以下の反応に
充分な品質を有する高度に粘稠な樹脂であった。

ｂ）5,11−ジヒドロ−11−プロピル−6H−ジピリド〔3,
2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 参考例1c）に記載された操作と同様の操作を用いて、
上記の工程ａ）で得られた生成物及び水素化ナトリウム
から5,11−ジヒドロ−11−プロピル−6H−ジピリド〔3,
2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン、融
点184〜186℃（アセトニトリルで再結晶した）を調製し
た。収率は理論値の74％であった。

参考例３ 5,11−ジヒドロ−５−メチル−11−プロピル−6H−ジピ
リド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−
オン ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）
−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド 機械攪拌機、滴下ロート、温度計及び有効な還流冷却
器を備えた四口の丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−
（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボ
キシアミド268.1g（1.0モル）、50％の水性水酸化ナト
リウム260ml、トルエン1500ml及びベンジルトリエチル
アンモニウムクロリド8.0g（0.0352モル）を仕込んだ。
攪拌を開始し、トルエン１中のジメチル硫酸134ml（1
78.5g、1.415モル）の溶液を約３時間の期間にわたって
滴下して添加し、それにより温度は50〜60℃に上昇し
た。ジメチル硫酸の添加が終了した後、60℃での攪拌を
更に２時間続けた。反応混合物を室温に冷却し水１を
添加した。層を分離し、水層をトルエン300mlずつで３
回抽出した。有機層を合わせ、水300ml、１％の酢酸水
溶液及び水300mlで連続して洗浄した。合わせた有機抽
出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下の蒸留に
より除去した。溶離剤としてトルエン及び酢酸エチル／
シクロヘキサン／テトラヒドロフラン1/9/10（v/v/v）
を連続して使用して、残渣をシリカゲル（0.2〜0.5mm）
でカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な画
分の蒸発により得られた生成物をアセトニトリル/tert
−ブチルメチルエーテル1/1（v/v）で再結晶した。それ
はジクロロメタンに非常に可溶性であり、融点98〜101
℃を有し、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジ
ニル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドで
あると同定された。収量は232.5g（理論値の82.5％）で
あった。

ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル
−２−（プロピルアミノ）−３−ピリジンカルボキシア
ミド 参考例2aに記載された操作と同様な操作を用いて、先
の工程で得られた生成物及びプロピルアミンからＮ−２
−（クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル−２−（プ
ロピルアミノ）−３−ピぺリジンカルボキシアミドを調
製した。収率は理論値の91％であった。

ｃ）5,11−ジヒドロ−５−メチル−11−プロピル−6H−
ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−オン 溶媒としてジオキサンに代えてテトラヒドロフランを
使用し、当モル量の水素化ナトリウムのみを適用する以
外は、参考例1cに記載された操作と同様の操作を用い
て、非常に粘稠な油である5,11−ジヒドロ−５−メチル
−11−プロピル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オンを、上記の工程で得られ
た生成物から調製した。収率は理論値の75％であった。

参考例４ 5,11−ジエチル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン6.4g（0.03モル）を
無水ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、得られた溶
液を鉱油中の水酸化ナトリウムの50％分散液3.4g（0.07
1モル）と混合した。窒素流により外部雰囲気に対して
保護されている間に、混合物を50〜70℃で１時間攪拌し
た。水素の発生が停止した後、混合物を30℃に冷却し、
沃化エチル10.9g（0.07モル）を15分以内に滴下して添
加した。発熱反応の完結のため、混合物を80〜90℃で更
に１時間加熱した。溶媒を減圧下の蒸留により除去し
た。残渣を水と混合し、かくして得られた懸濁液をジク
ロロメタンで徹底的に抽出した。通常の処理後に得られ
た生成物をイソオクタン150mlで再結晶した。生成物は
融点102〜103℃を有し、5,11−ジエチル−5,11−ジヒド
ロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−６−オンとして同定された。収量は5.7g（理論
値の71％）であった。

参考例５ 5,11−ジヒドロ−５−エチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル−２−〔（フェ
ニルメチル）アミノ〕−３−ピリジンカルボキシアミド 溶媒としてキシレンに代えてジエチレングリコールジ
メチルエーテルを使用する以外は、参考例1bに記載され
た操作と同様の操作を用いて、２−クロロ−Ｎ−（２−
クロロ−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシア
ミド及びベンジルアミンからＮ−（２−クロロ−３−ピ
リジニル）−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−
ピリジンカルボキシアミド、融点95〜97℃（ジエチレン
グリコールジメチルエーテルで再結晶した）を調製し
た。収率は理論値の72％であった。

ｂ）5,11−ジヒドロ−11−（フェニルメチル）−6H−ジ
ピリド〔〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−オン溶媒としてジオキサンに代えてジエチレングリ
コールジメチルエーテルを使用する以外は、参考例1cに
記載された操作と同様の操作を用いて、工程ａ）で得ら
れた生成物及び水素化ナトリウムから5,11−ジヒドロ−
11−（フェニルメチル）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン、融点212〜213
℃（１−プロパノールで再結晶した）を調製した。収率
は理論値の61％であった。

ｃ）5,11−ジヒドロ−５−エチル−11−（フェニルメチ
ル）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オン 参考例3aに記載された操作と同様の操作を用いて、工
程ｂ）で得られた生成物及び硫酸ジエチルから5,11−ジ
ヒドロ−５−エチル−11−（フェニルメチル）−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６
−オン、融点209〜211℃（トルエン／アセトニトリル1/
1v/vで再結晶した）を調製した。収率は理論値の82％で
あった。

ｄ）5,11−ジヒドロ−５−エチル−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 開放容器に代えて加圧容器を使用し混合物を120℃で1
0時間加熱する以外は、参考例1dに記載された操作と同
様の操作を用いて、工程ｃ）で得られた生成物から5,11
−ジヒドロ−５−エチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン、融点161〜163
℃（イソオクタン／酢酸エチル1/1v/vで再結晶した）を
調製した。収率は理論値の57％であった。

参考例６ 5,11−ジヒドロ−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メチル
−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジンカ
ルボキシアミド 参考例1bに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−
メチル−３−ピリジンカルボキシアミド及びベンジルア
ミンからＮ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−メ
チル−２−〔（フェニルメチル）アミノ〕−３−ピリジ
ンカルボキシアミド、融点114〜116℃（tert−ブチルメ
チルエーテル、ジクロロメタン／酢酸エチル3/1v/vで再
結晶した）を調製した。収率は理論値の87％であった。

ｂ）5,11−ジヒドロ−５−メチル−11−（フェニルメチ
ル）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オン 参考例3bに記載された操作と同様の操作を用いて工程
（ａ）で得られた生成物から5,11−ジヒドロ−５−メチ
ル−11−（フェニルメチル）−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン、融点198
〜199℃（アセトニトリルで再結晶した）を調製した。
収率は理論値の80％であった。

ｃ）5,11−ジヒドロ−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 工程ｂ）で得られた生成物75.5g（0.239モル）、ポリ
リン酸2.5kg、及びアニソール425mlからなる混合物を14
0〜160℃で２時間攪拌した。未だ熱いうちに、反応混合
物を砕いた氷中で攪拌した。その後、混合物をアンモニ
ア水の添加により若干アルカリ性にし、その後ジクロロ
メタンで徹底的に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し減圧で蒸発させた。溶離剤としてジクロ
ロメタン／酢酸エチル1/1（v/v）を用いて残渣をシリカ
ゲルでクロマトグラフィーにかけた。好適な画分の蒸発
により得られた生成物をアセトニトリルで再結晶して、
融点236〜237℃を有する無色の結晶21.6g（理論値の40
％）を得た。

参考例７ 5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 参考例5bで得られた生成物3.8g（0.0126モル）をトリ
フロロ酢酸20mlに溶解し、それにより混合物がわずかに
温かくなった。その後、反応混合物を８時間還流させ
た。その時点で出発物質はTLCにより検出できなかっ
た。その後、混合物を減圧で蒸発させ、かくして得られ
た残渣を0.5％アンモニア水と共に充分攪拌し、ついで
吸引により濾過した。粗物質をアセトニトリル20ml中に
懸濁し、15分間還流させ、熱いうちに吸引濾過した。フ
ィルターケークを熱ジメチルスルホキシドで再結晶して
無色の結晶1.2g（理論値の45％）を得、これは＞340℃
の融点を有し、融点、混合融点並びにUVスペクトル、IR
スペクトル及びMSスペクトルにより参考例1dで得られた
化合物と同一であることが同定された。

参考例８ 5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−6H−ジピリ
ド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オ
ン ａ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）
−３−ピリジンカルボキシアミド 参考例1aに記載された操作と同様の操作を用いて、２
−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−
ピリジンカルボキシアミドを調製した。反応混合物を室
温に冷却し上澄液を沈殿からデカントすることにより精
製生成物を得た。その後、固体を塩化メチレンに溶解
し、溶液を水洗し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、溶
媒を減圧で除去した。その後、固体を酢酸エチルで洗浄
し乾燥して次の反応に使用するのに適した生成物7.24g
（理論値の84％）を得た。

ｂ）Ｎ−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−
〔〔（４−メトキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−
ピリジンカルボキシアミド 参考例1bに記載された操作と同様の操作を用いて、Ｎ
−（２−クロロ−３−ピリジニル）−２−〔〔（４−メ
トキシフェニル）メチル〕アミノ〕−３−ピリジンカル
ボキシアミドを調製した。溶媒を減圧で除去し、水を残
渣に添加し、生成物を塩化メチレンで抽出することによ
り精製生成物を得た。この溶液を乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）し溶媒を除去して褐色の油を得、これをエーテル
10mlで処理した。結晶化した生成物を濾過しエーテル及
びヘキサンで連続して洗浄し帯灰白色の粉末（融点121
〜122℃）として標題の化合物78.0g（理論値の91％）を
得た。

ｃ）5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オン 鉱油中の水素化ナトリウムの50％の分散液1.44gをジ
メチルホルムアミド100ml中のＮ−（２−クロロ−３−
ピリジニル）−２−〔〔（４−メトキシフェニル）メチ
ル〕アミノ〕−３−ピリジン−カルボキシアミド3.69g
（0.010モル）の溶液に添加した。水素の発生が停止し
た後、混合物を16時間加熱（110℃）し、その後、８時
間還流させた。混合物が冷却した後、過剰の水素化ナト
リウムを氷の徐々の添加により分解した。混合物を水で
更に希釈し、生成物をエーテルで抽出し濃縮した。結晶
化した残渣を濾過し、帯灰白色の粉末（融点209〜210
℃）として5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキシフェ
ニル）メチル〕−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン1.60g（理論値の50％）を
得た。

ｄ）5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′
−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−11−〔（４−メトキシフェニル）メ
チル〕−6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オン10.0g（0.030モル）を、鉱油
中の水素化ナトリウムの50％の分散液2.16g及びジメチ
ルホルムアミド100mlを含むフラスコに添加した。得ら
れた混合物を室温で30分間攪拌し、その後50℃で30分間
加熱した。冷却後、ジメチルホルムアミド10ml中の沃化
メチル8.51g（0.060モル）を滴下して添加し、混合物を
室温で一夜攪拌した。過剰の水素化ナトリウムを氷の注
意した添加により分解した。その後、水を添加し、生成
物をエーテルで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）
し、濃縮し次の反応に使用するのに適した淡黄色の油と
して5,11−ジヒドロ−11−〔（メトキシ−フェニル）−
メチル〕−５−メチル−6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン10.3g（理論値
の99％）を得た。

ｅ）5,11−ジヒドロ−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン トリフルオロ酢酸50mlを5,11−ジヒドロ−11−〔（４
−メトキシフェニル）メチル〕−５−メチル−6H−ジピ
リド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−
オン10.3g（0.030モル）に添加し、混合物を室温で１時
間攪拌した。その酸を減圧で除去し、残渣を0.5％のア
ンモニアと共に１時間攪拌した。固体を濾過し乾燥して
純粋な5,11−ジヒドロ−５−メチル−6H−ジピリド〔3,
2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（融
点230〜232℃）6.70g（理論値の98％）を得た。

ｆ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６
−オン 鉱油中の水素化ナトリウムの50％の分散液2.00gをジ
メチルホルムアミド100ml中の5,11−ジヒドロ−５−メ
チル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オン5.75g（0.025モル）の溶液に添加し
た。水素の発生が停止した時、混合物を50℃に30分間加
熱し、その後室温に冷却した。その後、沃化エチル（ニ
ート）7.80gを15分間にわたって滴下して添加し、得ら
れた混合物を室温で一夜攪拌した。過剰の水素化ナトリ
ウムを氷の注意した添加、その後水の添加により分解し
た。生成物をエーテルで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発して5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−
メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕
ジアゼピン−６−オン（融点130〜132°）4.5g（理論値
の70％）を得た。

参考例９ 5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−6H−ジピリ
ド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−チ
オン トルエン50ml中の5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−
メチル−6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オン及びラウエッセン試薬（2,4−
ビス（４−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジ
ホスフェタン−2,4−ジスルフィド）2.10g（0.005モ
ル）の混合物を2 1/2時間還流させた。その後、溶媒を
減圧で除去し、水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）し、減圧で濃
縮した。第一溶離剤として塩化メチレンを使用し、続い
て酢酸エチル／ヘキサン（1:4）を使用して精製をシリ
カゲルで行なった。溶媒を減圧で除去して5,11−ジヒド
ロ−11−エチル−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−チオン2.20g
（理論値の74％）を黄色の粉末として得、これを10％の
ヘキサン／酢酸エチルで再結晶して黄色の針状結晶（融
点157〜158℃）として標題化合物1.1gを得た。

参考例10（実施例１） 5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メチル−４−トリフ
ルオロメチル−6H−ジピリド−〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）３−シアノ−２−ヒドロキシ−６−メチル−４−
（トリフルオロメチル）ピリジン エタノール80ml中のシアノアセトアミド14.0gの溶液
を50℃に温め、その後ピペリジン14g及びトリフルオロ
アセチルアセトン25gを添加した。得られた混合物を70
℃で30分間攪拌し、その後室温で一夜攪拌した。混合物
を減圧で濃縮し、その後、水100mlで希釈した。濃塩酸
（15ml）を攪拌しながら注意して添加し15分後に沈殿を
濾過し減圧で一夜乾燥して所要のシアノピリジン27.8g
を得た。

ｂ）３−アミノカルボニル−２−クロロ−６−メチル−
４−（トリフルオロメチル）ピリジン オキシ塩化リン35ml及び上で得られたシアノピリジン
9.8gの混合物を５時間還流させた。冷却した混合物を氷
水400mlに注意して添加することにより反応を停止させ
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）した。濾過し
減圧で濃縮した後、粗クロロ化合物を濃硫酸50mlに溶解
し140℃に20分間加熱した。冷却した混合物を氷600mlの
上に注意して注ぎ、沈殿を濾過し、氷水で洗浄し、乾燥
して所望のアミド7.6gを得た。濾液を酢酸エチル200ml
で抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し濃縮し
て更に1.7gの生成物を得た。

ｃ）３−アミノ−２−クロロ−６−メチル−４−（トリ
フルオロメチル）ピリジン ５℃の水60ml中の水酸化ナトレウム6.6gの溶液に臭素
9.3gを添加した。透明な溶液を得た時、３−アミノカル
ボニル−２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロ
メチル）ピリジン9.2gを迅速に添加し、温度を５℃より
低く保った。３−（アミノカルボニル）ピリジンが溶解
するまで（約30分）、得られた混合物を攪拌した。冷却
浴を取り除き、その後混合物を75℃に30分間温めた。室
温に冷却した後、３−アミノピリジン生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、蒸
発して所望の生成物4.9gを得た。

ｄ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−
トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−３−ピリジン
カルボキシアミド THF10ml中の３−アミノ−２−クロロ−６−メチル−
４−（トリフルオロメチル）ピリジン2.1gの冷却した
（−78℃）溶液にリチウムジイソプロピルアミン（LD
A、ジクロヘキサン中1.5M）7mlを３分間で滴下して添加
した。混合物を５分間攪拌し、THF3ml中の２−クロロニ
コチノイルクロリド0.9gを１分間で添加した。５分後、
LDA溶液更に3mlを添加し、その後THF1ml中の酸クロリド
更に0.5gを添加した。得られた混合物を10分間攪拌し、
その後水100mlで反応を停止した。酢酸エチル30mlで分
配した後、有機相を水で抽出し、合わせた水相を塩化メ
チレンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し
蒸発させて粗生成物を得た。これを少量の酢酸エチルで
洗浄し乾燥して標題化合物1.3gを得た。

ｅ）Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロ
メチル−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピ
リジンカルボキシアミド エチルアミン（0.4g）をキシレン5ml中の２−クロロ
−Ｎ−（２−クロロ−６−メチル−４−トリフルオロメ
チル−３−ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミ
ド1.3gの懸濁液に添加し、得られた混合物を加圧管中で
160℃で30分間加熱した。冷却した混合物を酢酸エチル
で希釈し、洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、1:
1）にかけて標題化合物0.5gを得た。

ｆ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メチル−４−ト
リフルオロメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ピリジン3ml中のＮ−（２−クロロ−６−メチル−４
−トリフルオロメチル−３−ピリジニル）−２−エチル
アミノ−３−ピリジンカルボキシアミド0.5gの溶液を油
中の水素化ナトリウムの50％の分散液0.2gに添加した。
混合物を150℃に加熱し、その後冷却し減圧で濃縮し
た。水を残渣に添加し生成物を酢酸エチルで抽出し、乾
燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。生成物
をシリカゲルでカラムクロマトグラフィー（塩化メチレ
ン、ついで塩化メチレン／メタノールにより精製した。
減圧で濃縮した後、残渣をヘキサンで結晶化して標題化
合物（融点150〜151℃）0.09gを得た。

参考例11 5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチル−6H−ジピリ
ド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オ
ン ａ）２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン ２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロピリジン25
g、五塩化リン12.5g、及びオキシ塩化リン62mlの混合物
を２時間還流させた。冷却後、混合物を砕いた氷の上に
注ぎ、沈殿が生じるまで攪拌した。生成物を塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し濃縮して褐色
の油とし、これを熱ヘキサンで洗浄した。減圧で濃縮し
て標題化合物（融点45〜47℃）16.2gを得た。

ｂ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン ２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン16.2g
を酢酸470mlに添加し、得られた混合物を室温で15分間
攪拌した。その後、濃塩酸200ml中の塩化第二スズ二水
和物160gの溶液を一度に添加し、得られた混合物を室温
で一夜攪拌した。その後、この混合物を水で１まで希
釈しスズ塩酸塩の白色の沈殿が溶解するまで10Nの水酸
化ナトリウムを徐々に添加した。生成物を塩化メチレン
で抽出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮して黄色の油
12.8gを得、これは次の反応に使用するのに適した殆ど
純粋な３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの
油であり放置すると固化した。

ｃ）２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−
ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド 参考例1aに記載された操作と同様の操作を用いて、３
−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジン12.8g、２
−クロロニコチノイルクロリド15.8g、ピリジン7.1g、
シクロヘキサン30ml及びジオキサン60mlからそのカルボ
キシアミドを調製した。溶媒の除去後、生成物を塩化メ
チレンに溶解し、水洗し乾燥（硫酸ナトリウム）した。
溶媒の除去後、残渣を酢酸エチルで洗浄して標題化合物
（融点193〜194℃）1.2gを得た。

ｄ）Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−ピリジニル）
−２−エチルアミノ−３−ピリジンカルボキシアミド エチルアミン（12.7g）を鋼ボンベ中のキシレン150ml
中の２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−４−メチル−３−
ピリジニル）−３−ピリジンカルボキシアミド21.0gの
懸濁液に添加した。その後、混合物を油浴中で165℃に
６時間加熱し、その後室温で一夜攪拌した。溶媒を減圧
で除去し、水を残渣に添加した。生成物をエーテルで抽
出し、乾燥（硫酸ナトリウム）し濃縮して油を得た。こ
れを酢酸エチルに溶解し続いてヘキサンを加えると、そ
の時に沈殿が生じた。固体を濾過し乾燥して標題化合物
（融点122〜124℃）16.5gを得た。

ｅ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−４−メチル−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６
−オン 水素化ナトリウム（7.9g）の50％の懸濁液をジメチル
ホルムアミド200ml中の上で得られたＮ−（２−クロロ
−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシアミド16.0gの溶液に添加し30
分間攪拌した。その後、混合物を２時間還流させ、冷却
し砕いた氷で注意して処理した。溶媒を減圧で除去し水
を残渣に添加した。生成物をエーテルで抽出し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し濃縮した。残渣を酢酸エチル／シ
クロヘキサン（1:1）と共に煮沸し濾過して殆ど純粋な
生成物4.1gを得た。この生成物2.0gをジクロロエタンで
再結晶して更に精製し純粋な5,11−ジヒドロ−11−エチ
ル−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（融点212〜214℃）1.0g
を得た。

参考例12（実施例２） 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４−メチル−6H
−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン
−６−オン エチルアミンに代えてシクロプロピルアミンを使用す
る以外は、参考例11に記載された操作と同様の操作を用
いて、標題化合物（融点247〜249℃）を生成した。

参考例13 11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン テトラヒドロフラン25ml中の11−シクロプロピル−5,
11−ジヒドロ−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（参考例12
（実施例２））0.5gの混合物に鉱油中の50％の水素化ナ
トリウム0.12gを添加した。反応混合物を室温で１時間
攪拌し、その後０℃に冷却し、その時点でオキソジペル
オキシモリブデン（ピリジン）−ヘキサメチルホスホル
アミド（MoOPH）0.9gを一度に添加した。その後、反応
混合物を室温に温め、一夜攪拌した。混合物を水で反応
を停止し、溶媒を減圧で除去した。残渣を温かい酢酸エ
チルで抽出し、減圧で濃縮しシリカゲルカラム（溶離
剤：酢酸エチル）で精製して純粋な11−シクロプロピル
−5,11−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−メチル−6H−
ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−オン（融点239〜241℃）0.05gを得た。収率は理論
値の9.5％であった。

参考例14 5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−５−メチ
ル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−６−オン ａ）３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン 酢酸ナトリウム（1.6g）を酢酸（15ml）中の５−アミ
ノ−２−メトキシピリジン（2.5g）の溶液に添加した。
得られた溶液に臭素（3.0g）を滴下して添加し、混合物
を20分間攪拌し、その後、水（100ml）中の水酸化ナト
リウム（10g）の溶液に添加した。生成物を酢酸エチル
（50ml）で抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、
減圧で濃縮した。生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチ
ル／ヘキサン、1:4）で精製して、次の反応に使用する
のに適した標題化合物2.7gを得た。

ｂ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニ
ル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシアミド 塩化メチレン（20ml）及びピリジン（1ml）中の３−
アミノ−２−ブロモ−６−メトキシピリジン（2.7g）の
溶液に２−クロロニコチノイルクロリド（2.2g）を添加
し、得られた混合物を20分間攪拌した。その後、混合後
を塩化メチレン（100ml）で希釈し、水（100ml）で洗浄
し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮した。半固
体の残渣をヘキサンで飽和し、濾過し、乾燥して次の反
応に使用するのに適した生成物4.1gを得た。

ｃ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニ
ル）−２−クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキ
シアミド 水素化ナトリウム（鉱油中の50％の分散液0.3g）をジ
メチルスルホキシド（10ml）に添加し50℃に温めた。混
合物を室温に冷却した後、Ｎ−（２−ブロモ−６−メト
キシ−３−ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカ
ルボキシアミド（2.0g）を添加し、得られた溶液を10分
間攪拌した。その後、沃化メチル（0.4ml）を添加し混
合物を30分間攪拌した。反応混合物を水（10ml）の添加
により反応を停止し、その後酢酸エチル（100ml）を添
加した。有機相を水（４×100ml）で洗浄し、乾燥（無
水硫酸マグネシウム）し、濃縮し、シリカゲルカラム
（塩化メチレン続いて塩化メチレン／エタノール、98:
2）で精製して、次の反応に使用するのに適した標題化
合物1.9gを得た。

ｄ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニ
ル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカ
ルボキシアミド エチルアミン（0.7g）をキシレン（5ml）中のＮ−
（２−ブロモ−６−メトキシ−３−ピリジニル）−２−
クロロ−Ｎ−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド
（1.9g）の溶液に添加し、得られた混合物を加圧びん中
にシールし150℃で４時間加熱した。溶液を酢酸エチル
で希釈し、水洗し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、
濃縮し、シリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、1:
4）で精製して、次の反応に使用するのに適した標題化
合物1.5gを得た。

ｅ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−５−
メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕
ジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（鉱油中の50％の分散液0.9g）をキ
シレン（20ml）中のＮ−（２−ブロモ−６−メトキシ−
３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−Ｎ−メチル−３
−ピリジンカルボキシアミド（1.4g）の溶液に添加し混
合物を２時間還流させた。冷却後、混合物をメタノール
で反応を停止し、酢酸エチルで希釈し、水洗した。有機
相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮し、シリカ
ゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン、1:4）で精製して
かなり純粋な生成物を得、ついでこれを酢酸エチル／ヘ
キサンで２回再結晶して純粋な5,11−ジヒドロ−11−エ
チル−２−メトキシ−５−メチル−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（融点
116〜118℃）0.52gを得た。

参考例15 5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−２−（Ｎ−
ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン−６−オン ａ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−ヒドロキシ−５
−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン−６−オン 臭化水素酸（48％、2ml）を酢酸（2ml）中の5,11−ジ
ヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−５−メチル−6H−
ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−
６−オン（0.3g）の溶液に添加し、得られた混合物を迅
速に加熱して５分間還流させた。反応混合物を10％の水
酸化ナトリウム（10ml）で反応を停止し、生成物を酢酸
エチルで抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮
して固体を得、これを酢酸エチルで再結晶した生成物
（融点215〜218℃）0.08を得た。

ｂ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−２−ト
リフルオロメタンスルホニルオキシ−6H−ジピリド〔3,
2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 窒素下の塩化メチレン（4ml）中の5,11−ジヒドロ−1
1−エチル−２−ヒドロキシ−５−メチル−6H−ジピリ
ド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オ
ン（0.2g）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.2m
l）続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.2m
l）を添加した。得られた混合物を１時間攪拌し、その
後塩化メチレン（20ml）で希釈し、水洗した。有機相を
乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮し、シリカゲル
カラム（酢酸エチル／ヘキサン、1:3）で精製して、次
の反応に使用するのに適したかなり純粋な生成物を得
た。

ｃ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−２−
（Ｎ−ピロリジノ）−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン 5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−２−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−6H−ジピリド〔3,2
−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（0.25
g）をピロリジン（1ml）に溶解し30分間還流させた。着
色した溶液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、有機相を乾
燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮した。得られた油状
残渣を酢酸エチル／ヘキサンで結晶化して5,11−ジヒド
ロ−11−エチル−５−メチル−２−Ｎ−（ピロリジノ）
−6H−ジピリド〔3.2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−６−オン（融点185〜188℃）0.11gを得た。

参考例16 5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−４−メチ
ル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジア
ゼピン−６−オン ａ）２−メトキシ−４−メチル−５−ニトロピリジン ナトリウムメトキシド（26.1g）をメタノール（100m
l）中の２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン
（19.0g）の溶液に添加し、得られた混合物を12時間還
流させた。冷却後、混合物を水（１）に注ぎ、生成物
を酢酸エチルで抽出し水洗した。有機相を乾燥（無水硫
酸マグネシウム）し濃縮し、残渣を熱エーテルに溶解し
濾過した。エーテルで結晶化して次の反応に使用するの
に適した標題化合物10.2gを得た。

ｂ）５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルピリジン 塩化第一スズ二水和物（41g）及び濃塩酸（40ml）の
混合物を酢酸（40ml）中の２−メトキシ−４−メチル−
５−ニトロピリジン（5.1g）の溶液に徐々に添加し温度
を35℃より低く保った。得られた混合物を室温で２時間
攪拌し、その後冷蔵庫中に一夜放置した。固体を集め、
固体と上澄液の両方を20％の水酸化ナトリウム溶液で別
々に塩基性にした。生成物をクロロホルムで抽出し、合
わせ、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮し、次の反
応に使用するのに適した固体として標題化合物3.9gを得
た。

ｃ）３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチ
ルピリジン 臭素（4.8g）を酢酸（25ml）及び酢酸ナトリウム（4.
0g）中の５−アミノ−２−メトキシ−４−メチルピリジ
ン（3.9g）の混合物に一度に添加した。得られた混合物
を20分間攪拌し、その後、水（200ml）中の水酸化ナト
リウム（15g）の溶液に添加した。生成物をクロロホル
ムで抽出し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濃縮
し、シリカゲルカラム（塩化メチレン／酢酸エチル、1
9:1→4:1）で精製して、次の反応に使用するのに適した
標題化合物4.5gを得た。

ｄ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３
−ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシ
アミド ２−クロロニコチノイルクロリド（3.5g）を塩化メチ
レン中の３−アミノ−２−ブロモ−６−メトキシ−４−
メチルピリジン（4.5g）の溶液に添加し、得られた混合
物を室温で一夜攪拌し、ジイソプロピルエーテルで粉末
にした。沈殿した固体を濾過して、次の反応に使用する
のに適した標題化合物6.0gを得た。

ｅ）Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３
−ピリジニル）−２−エチルアミノ−３−ピリジンカル
ボキシアミド Ｎ−（２−ブロモ−６−メトキシ−４−メチル−３−
ピリジニル）−２−クロロ−３−ピリジンカルボキシア
ミド（2.1g）、ジオキサン（10ml）、及びエチルアミン
（0.5g）の混合物をシールした管中で140℃に５時間加
熱した。冷却した混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗
し、有機相を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し濃縮し
た。生成物をシリカゲルカラム（塩化メチレン／酢酸エ
チル、99:1）で精製しジイソプロピルエーテルによる粉
末化により結晶化して標題化合物0.95gを得た。

ｆ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メトキシ−４−
メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕
ジアゼピン−６−オン 水素化ナトリウム（鉱油中の50％の分散液0.14g）を
ピリジン（4ml）中のＮ−（２−ブロモ−６−メトキシ
−４−メチル−３−ピリジニル）−２−エチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシアミド（0.54g）の溶液に添加
し、得られた混合物を1.5時間還流させた。冷却した混
合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、有機相を乾燥（無
水硫酸マグネシウム）し濃縮した。残渣をジイソプロピ
ルエーテルついで熱酢酸エチルで洗浄し、その後エタノ
ールで結晶化して5,11−ジヒドロ−11−エチル−２−メ
トキシ−４−メチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン（融点249〜251℃）
0.2gを得た。

参考例17〜73 上記の操作と同様の操作を用いて、表II中に下記され
る実施例17〜73の化合物を調製した。このうち、参考例
18、19、20及び51が、本発明の実施例３、４、５及び６
に相当する） 参考例74 ８−アミノ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル
−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−６−オン半水和物 ａ）２−エチルアミノ−３−ニトロピリジン ２−クロロ−３−ニトロピリジン（8.60g、0.054モ
ル）、エチルアミン（5.37g、0.12モル）、及びキシレ
ン（10ml）の攪拌混合物をシールした管中で100℃で３
時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧で除去し、水を残渣
に添加した。生成物を塩化メチレンで抽出し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、減圧で濃縮して、次の反応に使用す
るのに適した標題化合物10.0gを黄色の油として得た。

ｂ）３−アミノ−２−エチルアミノピリジン 参考例11bに記載された操作と同様の操作を用いて、
２−エチルアミノ−３−ニトロピリジン9.1gから標題化
合物6.5gを調製した。

ｃ）２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミノ−３−ピリジ
ニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカルボキシアミド テトラヒドロフラン10ml中の２−クロロ−５−ニトロ
ニコチノイルクロリド2.21g（２−ヒドロキシニコチン
酸をニトロ化し、その後２−クロロ−５−ニトロニコチ
ン酸に変換し、ついでこれを塩化チオニルで処理するこ
とにより得られた）溶液を、３−アミノ−２−エチルア
ミノピリジン1.34g、ジイソプロピルエチルアミン1.29
g、及びテトラヒドロフラン40mlの冷却し攪拌した混合
物に15分間にわたって徐々に添加した。得られた混合物
を室温で一夜攪拌し、その後、減圧で濃縮した。残渣を
塩化メチレンで処理した時に沈殿した標題化合物（2.30
g、融点185〜186℃）は次の反応に使用するのに適して
いた。

ｄ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−８−ニトロ−6H−ジ
ピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６
−オン キシレン25ml中の２−クロロ−Ｎ−（２−エチルアミ
ノ−３−ピリジニル）−５−ニトロ−３−ピリジンカル
ボキシアミド1.80gの溶液を４時間還流させた。減圧で
濃縮した後、残渣を50％の酢酸エチル／ヘキサンで溶離
するシリカゲルカラムで精製して標題化合物0.93gを得
た。

ｅ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−８−ニ
トロ−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オン 参考例8dに記載された方法と同様の方法で5,11−ジヒ
ドロ−11−エチル−８−ニトロ−6H−ジピリド〔3,2−
b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン0.93gか
ら標題化合物（0.72g、融点148〜149℃）を調製した。

ｆ）８−アミノ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メ
チル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジ
アゼピン−６−オン半水和物 参考例11bに記載された操作と同様の操作に従って、
5,11−ジヒドロ−11−エチル−５−メチル−８−ニトロ
−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼ
ピン−６−オンを還元し、1,2−ジクロロエタン／ヘキ
サンで再結晶した後、標題化合物0.060gを黄褐色の粉末
（融点193〜194℃）として得た。

参考例75 ６−シアノイミノ−5,11−ジヒドロ−11−エチル−2,4
−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,
4〕ジアゼピン 5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メタンスルホニル
オキシ−2,4−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン（0.25g、0.63ミリモ
ル）、シアナミド（0.034g、0.8ミリモル）、1,4−ジオ
キサン5ml、及び炭酸カリウム（0.11g、0.8ミリモル）
の混合物を室温で10日間攪拌した。その後、混合物を減
圧で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有
機相を乾燥し、濾過し減圧で濃縮した。残渣を10％の酢
酸エチル／塩化メチレンを用いてシリカでクロマトグラ
フィーにかけ標題化合物（融点230〜233℃）0.025gを得
た。

参考例76 5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチキシイミノ−2,
4−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕
〔1,4〕ジアゼピン ａ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メタンスルホニ
ルオキシ−2,4−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,
3′−ｅ〕〔1,4〕−ジアゼピン トリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.24ml、14ミ
リモル）を、ジイソプロピルエチルアミン0.25ml（14ミ
リモル）を含む塩化メチレン15ml中の5,11−ジヒドロ−
11−エチル−2,4−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:
2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン−６−オン0.314g（1.
2ミリモル）の溶液に添加し、得られた混合物をアルゴ
ン下で３時間還流させた。その後、酢酸エチル（約200m
l）を添加し溶液を３回水洗し食塩水で４回洗浄した。
乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶液を減圧で濃縮し、残
渣を高真空下で２時間乾燥した。残渣を塩化メチレン20
mlに溶解し、シアン化テトラエチルアンモニウム0.23g
（14ミリモル）を添加した。得られた溶液を室温で一夜
攪拌した後、反応混合物を減圧で濃縮した。残渣を酢酸
エチル100mlに溶解し、溶液を水洗し食塩水で洗浄し
た。乾燥（硫酸マグネシウム）した溶液を減圧で濃縮
し、残渣を５％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ
でクロマトグラフィーにかけた。得られた固体をヘプタ
ンで結晶化して標題化合物0.033gを赤色の結晶（融点15
4〜155℃）として得た。

ｂ）5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メトキシイミノ
−2,4−ジメチル−6H−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−
ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン 塩化メチレン中の5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−
メタンスルホニルオキシ−2,4−ジメチル−6H−ジピリ
ド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン（0.3g、
0.75ミリモル）、メトキシルアミン塩酸塩（0.15g、1.8
ミリモル）及びジイソプロピルアミン（0.3g、２ミリモ
ル）の溶液を室温で４日間攪拌した。有機相を水洗し、
乾燥し、濾過した。溶液を減圧で濃縮し、残渣を20％の
酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフ
ィーにかけ標題化合物（融点164〜166℃）0.07gを得
た。

参考例77（実施例７） 5,11−ジヒドロ−6H−11−シクロプロピル−４−メチル
−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピン
−６−チオン 5,11−ジヒドロ−6H−11−シクロプロピル−４−メチ
ル−ジピリド〔3,2−b:2′,3′−ｅ〕〔1,4〕ジアゼピ
ン−６−オン5.0g（18.77ミリモル）とｐ−メトキシフ
ェニルチエノフォスフィンスルフィドダイマー（ローソ
ン試薬:Lawesson's reagent）3.8g（9.40ミリモル）の
混合物を100mlのトルエン中で２時間半還流した。溶液
を室温に冷却し一夜放置した。トルエンを下方蒸留によ
り除去し、残渣を新しいシリカゲルを通すクロマトグラ
フィー（メチレンクロライド／エチルアセテート6:1）
により、放置すると固体になる黄色油状物を得た。エチ
ルエーテル／石油エーテルから再結晶し、80℃高真空度
で12時間乾燥して融点が189〜194℃の鮮黄色の固体、1.
7g（32％）を得た。

分 析 Ｃ Ｈ Ｎ Ｓ 計算値 63.81 5.00 19.84 11.35 実測値 63.75 5.10 19.88 11.24 実施例Ａ 参考例12（実施例２）の化合物を潤滑剤を除いた上記
の予備混合賦形剤物質と混合して粉末混合物にする。次
いで、潤滑剤を混合して、得られた混合物を錠剤に圧縮
加工するかあるいは硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ 非経口溶液 成 分 量 参考例12（実施例２）の化合物 500mg 酒石酸 1.5g ベンジルアルコール 0.1重量％ 注射用水 100mgに達する量 賦形剤物質を水と混合し、その後、参考例12（実施例
２）の化合物を加える。混合を溶液が透明になるまで続
行する。この溶液のpHを3.0に調製し次いで適当なバイ
アルまたはアンプルに濾過して入れオートクレイブ処理
により滅菌する。

実施例Ｃ 鼻用溶液 成 分 量 参考例12（実施例２）の化合物 100mg クエン酸 1.92g ベンズアルコニウムクロライド 0.025重量％ EDTA 0.1 重量％ ポリビニルアルコール 10重量％ 水 100mgに達する量 付形剤物質を水と混合し、その後、参考例12（実施例
２）の化合物を加え、混合を溶液が透明になるまで続行
する。この溶液のpHを4.0に調製し、次いで、適当なバ
イアルまたはアンプルに濾過して入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンテン シュミット ドイツ連邦共和国 デー8000 ミュンヘ ン 19 ニュンフェンブルゲル シュト ラーセ 155 (72)発明者 ヴォルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ モーツァルトシュトラーセ 13 (72)発明者 ギュンテル トルムリッツ ドイツ連邦共和国 デー7951 ヴァルト ハウゼン ブッヘンヴェーク 27 (72)発明者 ヴォルフガンク エーベルライン ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ オーベル アウ ６ (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06805 ブルックフィールド エドナ ドライヴ ４ (56)参考文献 特開 平３−115283（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/14 A61K 31/55 A61K 31/645

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上
   許容しえる塩。 （式中、Ｚは酸素又は硫黄、R¹は水素、R²は１〜５個の
   炭素原子のアルキル又は３〜６個の炭素原子のシクロア
   ルキル、R³は水素又は１〜４個の炭素原子のアルキル、
   R⁴は水素、R⁵は１〜４個の炭素原子のアルキル又はトリ
   フルオロメチル、R⁶〜R⁸は水素であるが、但し、 （ｉ）R³が水素でR⁵が１〜４個の炭素原子のアルキル又
   は、R³とR⁵が共にアルキルである場合には、R²は１〜５
   個の炭素原子のアルキルではなく、又は、 （ii）R³が１又は２個の炭素原子のアルキルである場
   合、R⁵は１又は２個の炭素原子のアルキル又はトリフル
   オロメチルであり、又は、 （iii）R³が３又は４個の炭素原子のアルキルである場
   合、R⁵は１個の炭素原子のアルキルである。）
2. 【請求項２】11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４
   −メチル−6H−ジピリミド−［3,2−b:2',3'−ｅ］［1,
   4］ジアゼピン−６−オン、11−シクロプロピル−5,11
   −ジヒドロ−４−メチル−6H−ジピリミド−［3,2−b:
   2',3'−ｅ］［1,4］ジアゼピン−６−チオン及び11−シ
   クロプロピル−5,11−ジヒドロ−2,4−ジメチル−6H−
   ジピリミド−［3,2−b:2',3'−ｅ］［1,4］ジアゼピン
   −６−オンからなる群から選ばれる化合物又はその製薬
   上許容しえる塩。
3. 【請求項３】11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−４
   −メチル−6H−ジピリミド−［3,2−b:2',3'−ｅ］［1,
   4］ジアゼピン−６−オン又はその製薬上許容しえる
   塩。
4. 【請求項４】予防上又は治療上の有効量の請求項１、２
   又は３記載の化合物又はその製薬上許容しえる塩、及び
   製薬上許容しえる担体を含むことを特徴とするHIV-1感
   染の予防又は治療用医薬組成物。