JP2656133B2 - ６，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン―５―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及び−チオ
ン、該化合物の製造方法、該化合物及びそれに関連する
が公知である化合物のAIDSの予防又は治療における使用
法、並びに該化合物を含む治療用組成物に関する。

ヒトの疾患である後天性免疫不全症候群（AIDS）は、
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、特にHIV−１として知ら
れるウイルスが原因である。

他のウイルスと同様に、HIV−１の複製には感染する
宿主の細胞の生合成装置が必要である。このことは、該
装置がウイルスの子孫を構成する構造タンパク質を合成
することを意味する。これらのタンパク質は感染ウイル
スのウイルス粒子、即ちビリオン内に含まれる遺伝物質
にコードされている。しかしながら、HIVはレトロウイ
ルスであるので、その遺伝物質はRNAであり、宿主細胞
のゲノム内にあるようなDNAではない。従って、ウイル
スRNAはまずDNAに転写され、その後必要なウイルスタン
パク質を宿主細胞に生産させるために宿主細胞のゲノム
内に組み込まれなければならない。

RNAからDNAへの転写は、感染ビリオン内にRNAと共に
含まれる逆転写酵素（RT）を用いて行われる。逆転写酵
素は三つの酵素機能を有する。即ち、RNA依存DNAポリメ
ラーゼとして、リボヌクレアーゼとして、そしてDNA依
存DNAポリメラーゼとして作用する。まず、RTはRNA依存
DNAポリメラーゼとして作用して、ウイルスRNAを鋳型と
した一重鎖DNAを作る。次に、RTはリボヌクレアーゼと
して作用して、製造されたばかりのDNAをもとのウイル
スRNAから遊離させ、もとのRNAを破壊する。最後に、RT
はDNA依存DNAポリメラーゼとして作用して、第一のDNA
鎖を鋳型として用いて、第二の相補的DNA鎖を作る。二
つの鎖は、宿主細胞のゲノムの中に見出される型のDNA
である二重鎖DNAを形成し、インテグラーゼと呼ばれる
別の酵素によって宿主細胞のゲノムに組み込まれる。

HIV−１の逆転写酵素の酵素機能を抑制する化合物
は、感染した細胞内でのHIV−１の複製を抑制する。そ
のような化合物は、ヒトのHIV−１感染の予防及び治療
に有用である。

第一に、本発明は、新規な6,11−ジヒドロ−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及び
−チオンに関する。これらはHIV−１のRTに対して抑制
作用を有する。第二に、本発明はこれらの新規化合物の
製造方法に関する。第三に、本発明はHIV−１ウイルス
に曝された又は感染したヒトに、予防又は治療有効量の
上記の新規化合物を投与することを含むHIV−１感染の
予防又は治療方法に関する。第四に、本発明は公知の6,
11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オンを投与することを含むHIV−１感染
の予防又は治療方法に関する。第五及び第六に、本発明
は上記の公知の５−オン類と同様の５−チオン類、並び
にそれらの製造方法に関する。第七に、本発明は１種類
又はそれ以上の新規な５−チオン同族体を投与すること
を含むHIV−１感染の予防又は治療方法に関する。第八
に、本発明は上記の新規及び公知の双方の化合物を含む
HIV−１感染の予防又は治療方法に適する薬剤に関す
る。

本発明の主要な構成の一つは、下記式Ｉで表される6,
11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン及び−チオンに関する。

（式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R¹は水素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基若
しくはフルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原
子数２ないし５のアルケニル基若しくはアルキニル基、
２−ハロ−プロペン−１−イル基、アリールメチル基
（基中、アリール部分はフェニル基、チエニル基又はフ
ラニル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキ
シ基若しくはハロゲン原子で置換されている）、炭素原
子数２ないし３のアルカノイル基又は炭素原子数２ない
し４のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオアル
キル基を表し、 R²は炭素原子数１ないし５のアルキル基若しくはフル
オロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロアルキ
ル基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基若しくはア
ルキニル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシアルキ
ル基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２な
いし４のアルカノイル基、炭素原子数２ないし５のヒド
ロキシアルキル基、アリールメチル基（基中、アリール
部分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、
これらは未置換又は炭素原子数１ないし３のアルキル基
若しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で
置換されている）、フェニル基（未置換又は炭素原子数
１ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲ
ン原子若しくは水酸基で置換されている）又はアルコキ
シ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルメチル基を有し、 R³、R⁴及びR⁵は各々独立に水素原子又は炭素原子数１
ないし３のアルキル基を表し、ただしこれらの置換基の
少なくとも一つは水素原子を表すか、又は R³、R⁴及びR⁵の一つがブチル基、炭素原子数１ないし
３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキ
シアルキル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシカル
ボニル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１な
いし２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアル
キル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭
素原子数１ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ない
し３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアルカ
ノイルオキシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイル
アミノ基、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル基、
アルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を含むモノ
−若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２ないし
３のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カル
ボキシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、又はア
ルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有するモノ
−若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し、そし
て残りの２個の置換基が水素原子又はメチル基を表す
か、又は Ｚが酸素原子を表すとき、R³、R⁴及びR⁵の一つが炭素
原子数１ないし３のアルキルスルフィニル基又はアルキ
ルスルホニル基を表し、ただし残りの２個の置換基は水
素原子又はメチル基を表し、そして R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は各々水素原子を表すか、又は R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹の一つは炭素原子数１ないし４のア
ルキル基、炭素原子数１ないし３のアルカノイル基、炭
素原子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、炭素原
子数１ないし４のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部
分及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原子、
トリハロメチル基、水酸基、炭素原子数１ないし３のア
ルコキシ基、炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基、
炭素原子数２ないし３のアルカノイルオキシ基、炭素原
子数１ないし３のアルカノイルアミノ基、炭素原子数１
ないし３のアミノアルキル基、アルキル部分が各々１な
いし２個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルア
ミノ基、炭素原子数２ないし３のカルボキシアルキル
基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバミル
基、アミノ基、アジド基、アルキル部分が各々１ないし
２個の炭素原子を有するモノ−若しくはジ−アルキルア
ミノアルキル基を表し、残りの三つの置換基が水素原子
を表すか、又は残りの三つの置換基のうち二つが水素原
子を表し、一つがメチル基、エチル基若しくはハロゲン
原子を表す） さらに、本発明は上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄
原子を表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、
炭素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはアルキニ
ル基、２−ハロプロペン−１−イル基、又は炭素原子数
２ないし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチ
オアルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４
のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２な
いし４のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオア
ルキル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭
素原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリール
メチル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニ
ル基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ
基、水酸基又はハロゲン原子で置換されている）、フェ
ニル基（未置換若しくはメチル基、メトキシ基、水酸基
若しくはハロゲン原子で置換されている）又はアルコキ
シ部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカ
ルボニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵は各々独立に水素原子又はメチル基を表
し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つが水素原子
を表すか、又はR⁵がエチル基、プロピル基又はブチル基
を表し、残りの二つの置換基が水素原子を表し、 R⁶が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただし
その場合R⁷が水素原子又はメチル基を表し、 R⁷が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数
１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒド
ロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が
各々１ないし２個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若し
くはアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１
ないし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキ
ル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
はジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただし
その場合R⁸は水素原子を表すか： R⁸が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数
１ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３の
アルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒド
ロキシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が
各々１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若し
くはアルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１
ないし２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキ
ル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しく
はジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただし
その場合R⁷は水素原子を表すか；又は Ｚが酸素原子を表し、R⁸が水素原子又はメチル基を表
す場合、R⁷はさらに炭素原子数１ないし２のアルキルス
ルフィニル基又はアルキルスルホニル基を表してもよ
く、そしてＺが酸素原子を表し、R⁷が水素原子又はメチ
ル基を表す場合、R⁸はさらに炭素原子数１ないし２のア
ルキルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を表し
てもよく；又は R⁷及びR⁸は双方とも水素原子、メチル基又はハロゲン
原子を表し、そして R⁹が水素原子、又はメチル基を表し、ただしその場合
R⁸は水素原子又はメチル基を表す化合物に関する。

本発明はさらに、上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄
原子を表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、
２−ハロ−２−プロペン−１−イル基、又は２ないし３
個の炭素原子数を有するアルコキシアルキル基若しくは
アルキルチオアルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数
３ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４
のアルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２な
いし３のアルキルオキシアルキル基又はアルキルチオア
ルキル基炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭素
原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリールメ
チル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル
基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基又
はハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ部分
が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ルメチル基を表し、 R³〜R⁹が下記の表Ａに示した基を表す化合物に関す
る。

本発明は、さらに好ましくは上記式Ｉ中、Ｚが酸素原
子又は硫黄原子を表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし２のアルキル基又
はアリル基を表し、 R²が炭素原子数２ないし３のアルキル基、シクロプロ
ピル基又はアリル基を表し、そして R³〜R⁹が各々水素原子を表すか、又はR⁷及びR⁸の双方
がメチル基又は塩素原子を表し、そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶
及びR⁹は各々水素原子を表す化合物に関する。

所望により、式Ｉの化合物は、慣用方法により、例え
ば式Ｉの化合物を適当な溶媒に溶解し、該溶液を１モル
当量以上の所望の酸で酸性にすることにより、非毒性の
薬理学的に許容性の酸付加塩に転化してもよい。本発明
は、該塩をも含む。塩の形成は、R³〜R⁹のいずれかが塩
基性アミンの基である場合に、該基のいずれかにおいて
形成するのが好ましい。

式Ｉの化合物と、非毒性で薬理学的に許容されうる酸
付加塩を形成しうる無機酸又は有機酸の例を下記に示
す：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酒石酸、
クエン酸、メタンスルホン酸等。式Ｉの化合物は、通常
１モル当量の酸との酸付加塩を形成する。

式Ｉの化合物は、公知方法又はそれらの明らかな変法
により製造することができる。下記の方法A,B及びＣは
該化合物の製法を説明する。

方法Ａ 方法Ａにおいては、次式II: （式中、R¹、R³〜R⁹が前記式Ｉで定義した意味を表す
が、R¹は水素原子以外の基である）で表される6,11−ジ
ヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピ
ン−５−オンを対応する11−アルカリ金属化合物に転化
し、該アルカリ金属化合物を続いて次式： R²X （III） （式中、R²は上記式Ｉで定義した意味と同様の意味を表
すが、水素原子以外の基を表し、そしてＸは適当な脱離
基、例えば塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子、硫酸の
適当な残基、脂肪族若しくは芳香族のスルホン酸エステ
ルの残基、又はアシルオキシ基を表す）で表される化合
物と反応させることにより、上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子
を表し、R¹及びR²の両方が水素原子以外の基を表す化合
物を製造する。

反応は、１−バッチ方法、即ち式IIの化合物から得ら
れたアルカリ金属塩を反応混合物から単離せずに、同じ
反応容器中で、同じ反応媒体中で、さらに反応させる方
法で行うのが便利である。

一般式IIの化合物のアルカリ金属化合物への転化は、
式IIの化合物をリチウムアルキル化合物（例えばｎ−ブ
チルリチルム又は第三ブチルリチウム）と、所望により
テトラメチルエチレンジアミンの存在下で、リチウムジ
アルキルアミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムジシクロヘキシルアミド及びリチウムイソ
プロピルシクロヘキシルアミド）と、リチウムアリール
（例えばフェニルリチウム）と、アルカリ金属水酸化物
（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化
物）と、アルカリ金属水素化物（例えばナトリウム又は
カリウムの水素化物）と、又はアルカリ金属アミド（例
えばナトリウム又はカリウムのアミド）と、又はグリニ
ャール試薬（例えばヨウ化メチルマグネシウム、臭化エ
チルマグネシウム又は臭化フェニルマグネシウム）と反
応させることにより行われる。金属化は、不活性有機溶
媒中で、−100℃と反応混合物の沸点との間の温度で行
うのが便利である。金属化にリチウムアルキル、リチウ
ムアリール、リチウムジアルキルアミド又はグリニャー
ル試薬を使用する場合、好ましい溶媒は、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル又はジオキサンのようなエー
テルであり、所望によりヘキサン又はベンゼンのような
脂肪族又は芳香族炭化水素と混合して用いられる。該操
作は、−20℃と80℃の間の温度で実施される。金属化が
アルカリ金属水素化物及びアルカリ金属アミドを用いて
行われるとき、上記の溶媒に加えて、キシレン、トルエ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチ
ルスルホキシドを使用することもできる。アルカリ金属
水酸化物を使用する場合は、エタノール、メタノールの
ようなアルコール、アセトンのような脂肪族ケトン、並
びにこれらの溶媒と水との混合物を使用するのも好まし
い。

このように得られたアルカリ金属置換6,11−ジヒドロ
−5Hピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−
オンを式Ｉの化合物に転化するためには、アルカリ金属
化合物の溶液又は懸濁液を、直接、反応生成物から単離
することなく、室温又は温度を上げて、好ましくは溶媒
又は懸濁液媒体の沸点の温度と化合物IIIの沸点の温度
の低い方の温度で、式IIIの化合物と反応させる。

式IIの化合物中に求核性置換基がある場合、11−位の
窒素以外に、求核性でなく、しかし所望の基が誘導され
うる基を有する式IIの中間体を使用する必要がありうる
ことは、当業者には自明である。例えば、R³〜R⁹のいず
れかのアミノ又はモノアルキルアミノ置換基は、好まし
くはR³〜R⁹のいずれかにニトロ基を有する式IIの中間体
をアルキル化又はアシル化し、続いてニトロ基を還元
し、必要な場合にはアルキル化して最終生成物とするこ
とにより得られる。

方法B: 方法Ｂにおいては、次式IV: （式中、R²〜R⁹が前記の意味を表し、Arが所望によりハ
ロゲン原子、メチル基又はメトキシ基で置換されていて
もよい１または２個の核からなる芳香族又は複素環式
基、例えばフェニル基、４−ブロモフェニル基、１−ナ
フチル基又は４−ピリジニル基を表す）で合わされる化
合物を加水分解することにより、前記式Ｉ中、Ｚが酸素
原子を表し、R¹が水素原子を表す化合物が得られる。

加水分解は、水又は低分子量のアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、２−プロパノールの作用によ
り、所望によりそれらに混和しうるプロトン性又は非プ
ロトン性共存溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4−
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、スルホラン、1,3−ジメチル−２−イミダゾリジ
ノンの存在下で、並びに所望によりアルカリ又は酸触媒
の存在下で、０℃と溶媒混合物の沸点との間の温度で行
われる。アルカリ触媒としては、アルカリ金属水酸化
物、例えばリチウム、ナトリウム、カルシウム及びバリ
ウムの水酸化物が適当であることが証明されており、酸
触媒としては、鉱酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
又はメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸が好
ましいことが証明されている。

出発物質として使用される式IIの6,11−ジヒドロ−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ンは、米国特許3,316,251号又は3,326,900号に特記され
ているように、そこに記載されている一般的な方法によ
り製造することができる。

式IVの出発物質は、次式： （式中、Ar及びR³〜R⁹は、式IVで定義したのと同じ意味
を表す）で表される６−アロイル−6,11−ジヒドロ−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ンを対応する11−アルカリ金属化合物に転化し、その
後、そのようにして得られたアルカリ金属化合物を式II
Iの化合物と反応させることにより製造しうる。

式Ｖの化合物の対応するアルカリ金属化合物への転化
は、式Ｖの化合物を、アルカリ金属水素化物、好ましく
はリチウム水素化物、ナトリウム水素化物又はカリウム
水素化物と反応させることにより行われうる。反応は好
ましくは温度を上げて、無水テトラヒドロフラン又はジ
メチルホルムアミドのような不活性有機溶媒の存在下で
行われる。

このようにして得られたアルカリ金属で置換された６
−アロイル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンを式IVの化合物に
転化するために、アルカリ金属化合物の溶液又は懸濁液
を直接、即ち単離することなく、室温で又は温度を上げ
て、好ましくは溶媒又は式IIIの化合物の沸点の温度
で、式IIIの化合物と反応させる。

式Ｖの出発物質は、式II中、R¹及びR²が水素原子を表
す化合物を、好ましくはジメチルホルムアミド中、１当
量の水素化ナトリウムと反応させることによりモノナト
リウム化合物に転化し、得られたアルカリ金属化合物を
次式： ArCOHal （VI） （式中、Arは式IVと同じ意味を表し、Halは塩素原子、
臭素原子又はヨウ素原子を表す）で表されるアロイルハ
ライドと反応させることにより得られる。

この方法が、R²〜R⁹が容易に加水分解される置換基で
ある場合、例えばR²がアルカノイル基又はR³〜R⁹のいず
れかがアルカノイルアミノ基又はアルコキシカルボニル
基である場合には好ましくないことは当業者に自明であ
る。R²がアルカノイル基を表すか、R³〜R⁹のいずれかが
アルコキシカルボニル基である場合には、例えば上記の
方法Ａを使用するのが好ましい。R¹が水素原子を表す場
合には、２当量の塩基を使用しなければならない。R³〜
R⁹がアルカノイルアミノ基である場合は、例えば対応す
るニトロ誘導体の加水分解（及び続いてのアシル化）を
行い、その後ニトロ部分をアミンに還元し、続いてアシ
ル化して所望の生成物を得るのが好ましい。

方法C: 方法Ｃにおいては、式Ｉ中Ｚが酸素原子を表す化合物
を、硫化剤、例えば2,4−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジス
ルフィド、ビス（トリシクロヘキシル錫）スルフィド、
ビス（トリ−ｎ−ブチル錫）スルフィド、ビス（トリフ
ェニル錫）スルフィド、ビス（トリメチルシリル）スル
フィド又は五硫化燐と反応させることにより、Ｚが硫黄
原子である式Ｉの化合物を得る。反応は、不活性溶媒、
例えば二硫化炭素、ベンゼン又はトルエン中、室温又は
それより高い温度、好ましくは反応混合物の沸点以下の
温度で、好ましくは無水条件で行われる。上記の錫又は
シリルスルフィドを用いる場合は、三塩化ホウ素のよう
なルイス酸の存在下で硫化反応を行うのが好ましい。

式Ｉの化合物、例えば式Ｉ中Ｚが酸素原子を表し、R³
〜R⁹のいずれかがアルカノイル基を表す化合物におい
て、他のカルボニル部分が存在する場合、ケトンカルボ
ニルを硫化反応の前に公知方法、例えば適当な保護基に
より保護し、硫化反応の後に保護基を脱離させて所望の
化合物を得ることが必要であることは、当業者に自明で
ある。同様に、R²が例えばアルカノイル基を表す場合
は、11−位の窒素原子のアシル化の前に硫化反応を行う
べきであることも自明であろう。R³〜R⁹のいずれかの置
換基がニトロ基から誘導されうる場合、例えばアルカノ
イルアミノ基である場合、硫化反応は対応するニトロ誘
導体により行われ、続いて適当な（公知の）還元及び最
終的なアシル化を行って、所望の生成物を得る。

上記の式Ｉの化合物及びそれらの塩は、HIV−１の逆
転写酵素に対して抑制作用を有する。適当な投与形態で
投与すると、それらはAIDS、ARC及びHIV感染により起こ
る関連疾患の予防及び治療に有用である。従って、本発
明はさらに、HIV−１に曝された又は感染したヒトに、
予防又は治療有効量の前記式Ｉの化合物を投与すること
を含むHIV−１感染の予防又は治療方法をも含む。

さらに、本発明は、予防又は治療有効量の下記式IAの
6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾ
ジアゼピン−５−オン又は下記の群の化合物の１種類
を、HIV−１に曝された又は感染したヒトに投与するこ
とを含むHIV−１感染の予防又は治療方法にも関する。

（式中：R¹は水素原子、メチル基、エチル基、又はイソ
ブチル基を表し、そして X¹、X²、Y¹及びY²は各々水素原子又はメチル基を表
す）で表される化合物； ａ）2,4,6,8−テトラメチル−６−11−ジヒドロ−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オ
ン； ｂ）６−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オン； ｃ）6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］−
ベンゾジアゼピン−５−オン； ｄ）６−エチル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オン； ｅ）6,8,9−トリメチル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オン； ｆ）６−エチル−8,9−ジメチル−6,11−ジヒドロ−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−
オン； ｇ）６−イソブチル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,
3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オン；又は ｈ）６−エチル−９−メチル−6,11−ジヒドロ−5H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オ
ン。

上記の式IAの化合物も、HIV−１逆転写酵素（HIV−１
RT）を抑制する。

本発明はさらに、上記の式IAの公知化合物の新規な５
−チオン同族体をも含む。これらの５−チオン同族体
は、公知の５−オンから、上記の方法Ｃに記載した硫化
反応を用いて製造することができる。これらの同族体は
HIV−１ RTを抑制し、本発明はさらに、予防又は治療
有効量のこれらの５−チオン同族体の１種類以上を、HI
V−１に曝された又は感染したヒトに投与することを含
むHIV感染を予防又は治療する方法をも含む。

上記の式Ｉ及びIAの化合物、及び式IAの化合物の５−
チオン同族体は、１回で、又は複数回に分けて、経口投
与、非経口投与、局所投与で投与される。該化合物の適
する経口投与量は、１日に約10〜500mgの範囲でありう
る。非経口用製剤においては、適当な投与単位は、該化
合物１〜50mgを含んでよく、局所投与においては、有効
成分0.01〜１％を含む製剤が好ましい。しかしながら、
投与量は患者によって異なり、個々の患者の投与量は、
医師の判断によって異なると理解されるべきであり、医
師は適正な投与量を定めるための判断材料として患者の
大きさ及び状態、並びに該医薬に対する患者の反応を考
慮するであろう。

式Ｉ若しくはIAの化合物又は式IAの化合物の５−チオ
ン同族体が経口経路で投与される場合、該化合物は、該
化合物を生体適合性医薬用担体材料とともに含む治療用
薬剤の形態で、薬剤として投与されうる。そのような担
体材料は、経口投与に適する不活性の有機又は無機担体
材料でありうる。そのような担体材料の例としては、
水、ゼラチン、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネ
シウム、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコ
ール、石油ゼリー等が挙げられる。治療用薬剤は、慣用
方法により製造され、最終投与形態は固体投与形態、例
えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤等、又は液体投与形態、
例えば、溶液、懸濁液、乳濁液等でありうる。治療用薬
剤には、慣用の製剤処理、例えば消毒が行われる。さら
に、治療用薬剤は、慣用の助剤、例えば防腐剤、安定
剤、乳化剤、香改良剤、湿潤剤、緩衝剤、浸透圧を変化
させるための種々の塩等を含みうる。使用しうる固体担
体材料には、例えばデンプン、ラクトース、マンニトー
ル、メチルセルロース、微結晶セルロース、タルク、シ
リカ、二塩基性リン酸カルシウム及び高分子量ポリマ
ー、例えばポリエチレングリコールも含まれる。

非経口用には、式Ｉ又は式IAの化合物、又は式IAの化
合物の５−チオン同族体は、水溶液又は非水溶液とし
て、又は薬理学的に許容されうる油又は液体混合物中の
懸濁液又は乳濁液として投与するのが好ましく、これら
は抗バクテリア剤、酸化防止剤、防腐剤、緩衝剤又は溶
液を血液と等張にするための他の溶質、増粘剤、沈澱防
止剤又は他の薬理学的に許容されうる担体を含みうる。
このタイプの添加剤には、例えば酒石酸塩、クエン酸塩
及び酢酸塩緩衝液、エタノール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、錯体形成剤（例えばEDT
A）、酸化防止剤（例えば重亜硫酸ナトリウム、メタ重
亜硫酸ナトリウム及びアスコルビン酸）、粘度調整のた
めの高分子量ポリマー（例えば液体ポリエチレンオキシ
ド）、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体が
含まれる。必要な場合には防腐剤、例えば安息香酸、メ
チル若しくはプロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム
及び他の４級アンモニウム化合物を添加してもよい。

式Ｉ及びIAの化合物並びに式IAの化合物の５−チオン
同族体は、水性溶剤中に本発明の化合物に加えて、適当
な緩衝剤、持続性調整剤、抗微生物剤、酸化防止剤及び
粘度増加剤を含みうる吸入用溶液として投与することも
できる。粘度増加に使用される添加剤の例は、ポリビニ
ルアルコール、セルロース誘導体、ポリビニルピロリド
ン、ポリソルベート又はグリセリンである。使用される
抗微生物剤には、塩化ベンザコニルム、チメロサル、ク
ロロブタノール又はフェニルエチルアルコールが含まれ
うる。

さらに、式Ｉ及びIAの化合物並びに式IAの化合物の５
−チオン同族体は、座薬として投与することもできる。

前記のように、上記の式Ｉ及びIAの化合物並びに式IA
の化合物の５−チオン同族体は、HIV−１ RTの酵素活
性を抑制する。これらの化合物を試薬することにより、
下記に示すように、これらがHIV−１ RTのRNA依存DNA
ポリメラーゼ活性を抑制することがわかる。ここに記載
されていない他の試験により、これらが、HIV−１ RT
のDNA依存DNAポリメラーゼ活性をも抑制すると信じられ
ている。

下記の逆転写酵素（RT）分析を用いて、化合物のHIV
−１ RTのRNA依存DNAポリメラーゼ活性の抑制作用を試
験しうる。下記の実施例に記載した式Ｉの特定の化合物
を試験した。本試験の結果を第Ｉ表に示す。上記の式IA
の化合物も試験した。この試験の結果を下記の第II表に
示す。

逆転写酵素（RT）分析 分析理論： ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）がコードする酵素
に、RNAの鋳型からDNAを転写するので、逆転写酵素
（１）と呼ばれている酵素がある。この活性は、文献に
記載され、逆転写酵素が、合成の鋳型〔オリゴｄ（Ｇ）
で始まるポリｒ（Ｃ）〕を使用して、基質として³H-dGT
Pを用いて、放射線標識された酸沈澱性DNA鎖を合成する
転写を行うことができるという観点に基づいている無細
胞酵素分析（２）により定量的に測定されうる。

材料： ａ）酵素の製造 ヒト免疫不全ウイルス（HIV−１）（１）のLAV種から
の逆転写酵素を、発現ベクターpIBI21（４）のlacプロ
モーターの制御下にあるDNAクローンpBRTprt1＋（２）
を発現する菌種JM109（３）から単離した。陽性選択（p
ositive selection）のための100μg/mlのアンピシリン
を加えた2XYT培地（37℃,225rpm）（５）中で一晩培養
した培養物を、1:40の希釈率で、10μg/mlのチアミン、
0.5％のカザミノ酸及び50μg/mlのアンピシリン（５）
を加えたM9培地に接種する。培養物をOD540が0.3〜0.4
になるまで培養する（37℃,225rpm）。レプレッサーイ
ンヒビターIPTG（イソプロピルｂ−Ｄ−チオガラクトピ
ラノシド）を0.5mM添加し、混合物をさらに２時間培養
する。バクテリアをペレット化し、50mMのTris、0.6mM
のEDTA、0.375MのNaCl緩衝液中に再懸濁し、氷上で30分
間リゾチーム（1mg/ml）を添加することによりダイジェ
ストする。細胞を0.2％のNP−40を添加することにより
溶解させ、1MのNaCl中に移す。

不溶のデブリス（debris）を遠心分離により除去した
後、タンパク質を３容量の硫酸アンモニウムの飽和水溶
液を添加することにより沈澱させる。酵素をペレット化
し、RT緩衝液（5mMのTris pH7.5,1mMのEDTA、5mMのDT
T、0.1％のNP−40、0.1MのNaCl、及び50％のグリセロー
ル）中に再懸濁し、さらに使用するために−70℃で貯蔵
する。

ｂ）２倍希釈した菌反応混合物の組成菌試薬 ２倍混合物の濃度 1MのTris pH7.4 100mM 1Mのジチオトレイトール 40mM 1MのNaCl 120mM １％のノニデットＰ−40 0.1％ 1MのMgCl 4mM 〔ポリｒ（Ｃ）／オリゴｄ（Ｇ）〕（5:1） ２μg/ml³ H-dGTP（81μＭ） 0.6μＭ 分析方法： ２倍希釈した菌反応混合物を分取し、−20℃で貯蔵す
る。該混合物は安定であり、各分析で使用するために溶
解される。この酵素分析は、96穴のマイクロタイタープ
レートシステムに適用されており、文献に記載されてい
る（６）。Tris緩衝液（50mM,pH7.4）、ビークル（溶媒
で化合物希釈に合うように希釈する）、又はビークル中
の化合物を、96穴マイクロタイタープレート（10μl/
穴;3穴／化合物）中に分配する。HIVのRT酵素を50mMのT
ris pH7.4中に溶解し、希釈して、15μｌの希釈した酵
素が0.001ユニット（１ユニットは25℃で１分当たり基
質１μＭを形質転換しうる酵素量である）を含み、穴一
つに15μｌが分配されるようにする。マイクロタイター
プレートの最初の三つの穴に20μｌの0.12〜0.5MのEDTA
を添加する。EDTAは存在するMg²⁺にキレート化し、逆転
写を妨げる。このグループはバックグラウンドとして全
ての他のグループから抜き取られる試料のために使用さ
れる。25μｌの２倍希釈反応混合物を全ての穴に入れ、
分析物を室温で60分間インキュベートする。分析は各穴
内でピロリン酸ナトリウム（1w/v％）中のトリクロロ酢
酸（TCA）（10w/v％）50μｌを用いてDNAを沈澱させる
ことにより終了する。マイクロタイタープレートを４℃
で15分間インキュベートし、沈澱を30ガラスファイバー
ペーパー（Schleicher ＆ Schuell）上にスカトロン半
自動ハーヴェスター（Skatron semi-automatis harvest
er）を用いて固定する。その後、フィルターをさらに、
ピロリン酸ナトリウム（１％）を含むTCA（５％）で洗
浄し、水性エタノール（70％）で濯ぎ、乾燥し、その後
シンチレーションバイアル（６）に移す。各バイアルに
は、2mlのシンチレーションカクテルが入れられ、ベッ
クマンベータカウンター中で計数される。抑制率（％）
は下記式により計算される： 参考文献： 1.Benn,S.,et al.,SCIENCE 230:949,1985 2.Farmerie,W.G.et al.,SCIENCE 236:305,1987 3.Yanisch-Perron.C.,Viera,J.,and Messing,J.,GENE 3
3:103,1985 4.International Biotechnologies,Inc.,New Haven,CT
06535 5.Maniatis,T,Fritsch,E.F.,and J.Sambrook,eds.MoLEC
ULAR−CLONING:A LABORATORY MANUAL,Cold Spring Harb
or Laboratory,1982 6.Spera,T.,et.al.J.Clinical Microbiology,25:97,198
7 RT分析に有効な化合物が、生体系においてもHIV−１
複製を抑制しうる能力を有することを確認するために、
式Ｉの化合物のいくつかを、下記に示すヒトＴ細胞培養
分析により試験する。

ヒトＴ細胞培養分析 分析理論：シンシチア（syncytia）の形成は、HIV−１
が感染したCD4＋Ｔ細胞のin vitro培養物の特徴であ
る。この分析において、Ｔ細胞を複製抑制化合物だと推
定される化合物で処理し、その後、HIV−１を感染させ
る。培養後、培養物にシンシチアが形成されているか調
べる。

分析方法:c8166と命名される標的細胞は、Ｔ細胞起源の
ヒトリンパ球細胞のサブクローンであり、96穴の平底プ
レート上で、RPMI1640（＋10％ウシ胎児血清）培地10μ
ｌ当たり５×10⁴の初期濃度にされる。これに、試験化
合物の選択された量を、DMSOに溶解したものを含有させ
る。24時間後、50−100TCID_50'S（試験培養物の50％に
感染の効果が現れる量）のHIV−１（２）のHTLV−IIIB
株を各々の培地に接種する。対照用の培地には、化合物
又はウイルスのいずれかのみを入れる。ウイルスの接種
から４日後に、培養液のウイルス誘導巨大細胞シンシチ
アの数及び分散を観察する。試験化合物の抑制率（％）
を対照値と比較することにより決定する。ウイルス複製
の有無を、実験グループから無細胞培養液をハーベスト
して、３日後に第二のＴ細胞培養中のシンシチア形成の
誘導による感染プロゲニーの有無を調べることにより確
認する。

参考文献： （１）M.Somasundaran and H.L.Robinson,Science242,1
554（1988） （２）G.M.Shaw,R.H.Hahn,S.K.Arya,J.E.Groopman,R.C.
Gallo and F.Wong-Staal,Science 226,1165（1984） 上記化合物の酵素抑制活性の特性を評価するために、
いくつかを、それ自体公知の分析方法を用い、Feline L
eukemia Virus-誘導逆転写酵素及びウシ胸腺誘導DNAの
α−ポリメラーゼを抑制する能力について試験した。試
験された化合物にはこれらの酵素に対する抑制作用を有
するものは見出されなかった。これらの結果は、本発明
により提供される化合物の酵素抑制活性は、むしろHIV
のRTに対して特異的であるといえることを示す。

本発明により提供される化合物の細胞毒性を大まかに
調べるために、いくつかの化合物を下記のMTT細胞毒性
分析により試験する。該試験の結果を下記の第Ｉ表に報
告する。比較的高いEC₅₀を有する化合物が好ましい。

細胞毒性のMTT分析 分析理論： MTT〔３−（4,5−ジメチルチアゾール−２−イル）−
2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド〕分析は、
非常に強い青色に着色する結果となる、代謝活性細胞に
よるテトラゾリウムブロマイドの開裂を基礎とするもの
である。この分析は文献に記載されているものであるが
（１）、ここに報告された試験目的のために最適のもの
とされる。

分析方法： H9細胞系（２）、即ち10％のウシ胎児血清を添加した
RPMI1640中で培養された、樹立ヒトリンパ球懸濁細胞系
を、分析における標的細胞系として使用する。細胞（10
0μｌ）をマイクロタイタープレートの穴に、種々の濃
度のインヒビターの存在下で、1ml当たり10⁵個の細胞の
濃度で入れる。細胞を37℃で、高湿化したCO₂インキュ
ベータ中で培養する。５日後、20μｌのMTT（RPMI1640
中5mg/mlであり、音波処理を行い、0.2μｍの濾過を行
い、４℃で保存したもの）を各穴に添加する。さらに37
℃で４時間培養を行った後、60μｌのTriton−Ｘを各穴
に添加し、結晶を溶解するために完全に混合する。無水
エタノール（５μｌ）を各穴に添加し、得られた混合物
を60℃で30分間培養し、プレートリーダー（Dynatech）
を用いて、570nmの波長で直ちに読みとる。

この分析のデータを用いて非線形回帰分析を行い、EC
₅₀、即ち非毒性濃度の最高値を得る。

参考文献： （１）Mosmann,Tim,J.Immunol.Methods,65:55,1983 （２）Jacobs,J.P.,J.Natl.Cancer Inst.,34:231,1965 下記の実施例により、本発明をさらに詳細に説明す
る。これにより当該技術分野の技術者は本発明を完全に
理解しうるであろう。しかしながら、本発明は実施例に
挙げた特定の記載に限定されるべきではない。

実施例１ 6,11−ジヒドロ−11−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン ａ）６−ベンゾイル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,
3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン ジメチルホルムアミド200ml中の6,11−ジヒドロ−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン14.8g（0.07モル）の懸濁液を120℃に加熱し、完全に
溶解した後、80℃冷却し、これに、鉱物油中の水素化ナ
トリウムの80％の分散液2.2g（0.074モル）を添加し
た。その後、混合物を60℃で45分間攪拌し、ベンゾイル
クロライド8.6ml（0.075モル）を滴下し、得られた反応
混合物を同じ温度でさらに15分間攪拌した。混合物を室
温に冷却し、２時間攪拌した後、一晩放置した。生成し
た主に出発材料からなる沈澱を濾去した。その後、濾液
を減圧下で蒸発させ、残渣を100mlの水及び100mlのジク
ロロメタンと混合し、再び濾過した。有機層を分離し、
減圧下で蒸発させた。油状の残渣をクロロホルム／酢酸
エチルの1/1（v/v）の混合物から再結晶すると、わずか
に黄色を帯びた結晶（融点198〜201℃）が得られ、これ
は６−ベンゾイル−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3
−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンとして同定
された。収量は3.5g（理論量の16％）であった。

ｂ）６−ベンゾイル−6,11−ジヒドロ−11−メチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン 工程ａ）で得られた生成物12.67g（0.06モル）を無水
のジメチルホルムアミド190mlに溶解し、得られた溶液
を鉱物油中の水素化ナトリウムの80％分散液1.95g（0.0
65モル）を混合した。これにより、水素が発生し、混合
物は赤色になり、わずかに温まる。混合物を室温で15分
間攪拌し、その後10℃に冷却し、ヨウ化メチル4.38ml
（0.07モル）と混合し、その後室温でさらに45分間攪拌
した。溶媒を減圧下で蒸発させることにより除去した。
残渣を水洗し、熱エタノールに溶解し、得られた溶液を
活性炭で処理し、熱時濾過した。濾液を室温で数時間放
置し、得られた沈澱を吸引濾過した。生成物は181〜183
℃の融点を有し、６−ベンゾイル−6,11−ジヒドロ−11
−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オンとして同定された。収量は12.54gであっ
た（理論量の63％）。

ｂ）6,11−ジヒドロ−11−メチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 工程ｂで得られた生成物9.4g（0.0285モル）、エタノ
ール150ml及び濃塩酸5mlの混合物を攪拌しながら５時間
還流させた。生じた透明な黄色を帯びた溶液を一晩放置
した。得られた沈澱を濾過により集め希釈されたアンモ
ニア水溶液で完全に洗浄した。生成物を一晩室温で窒素
を流しながら乾燥し、その後、ｎ−プロパノールから再
結晶した。無色の生成物は235〜237℃の融点を有し、6,
11−ジヒドロ−11−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンとして同定され
た。収量は3.3g（理論量の51％）であった。

実施例２ 6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 窒素雰囲気下で、6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン
7.90g（0.035モル）を無水ジメチルホルムアミド79mlに
懸濁した。この懸濁液に、水素化ナトリウム1.25g（0.0
52モル）を少量ずつ10分間以内に添加した。温度は水素
の発生を伴って60℃に上昇した。同じ温度でさらに45分
間攪拌を続けた。その後、バッチを室温に放冷した。ヨ
ウ化エチル（3.38ml;6.534g、0.0419モル）を約10分間
以内に滴下した。バッチをさらに15分間室温で攪拌し
た。この時間の経過後は、薄層クロマトグラフィーによ
って反応混合物中に出発材料が認められることはなかっ
た。

残存する水素化ナトリウムを分解するために、メタノ
ール1mlを添加した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、
残渣を100mlのクロロホルムと100mlの水とに分散させ、
赤色の有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、1gの活性炭を
混ぜ入れ、バッチを濾過し、濾液を蒸発乾固した。得ら
れた高粘性の赤色の油状物質を、溶離剤として容量比が
1/1（v/v）であるクロロホルム／酢酸エチルを用いて、
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（0.2〜0.5mm）
により精製した。適当な画分を蒸発させることにより、
7.0gのわずかに赤色の生成物を得、これをシクロヘキサ
ンから再結晶し、5gの6,11−ジヒドロ−11−エチル−６
−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オンを融点106〜111℃の無色結晶として得
た。

実施例３ 6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−プロピル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法により、6,11−
ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］
−ベンゾジアゼピン−５−オン及び１−ヨードプロパン
から、6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−プロピル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−
オン（融点96〜98℃，石油エーテルから再結晶したも
の）を製造した。収率は理論量の36％であった。

実施例４ 6,11−ジヒドロ−6,11−ジメチル−９−（トリフルオロ
メチル）−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン ａ）6,11−ジヒドロ−６−メチル−９−（トリフルオロ
メチル）−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン 6,11−ジヒドロ−９−（トリフルオロメチル）−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン
13.26g（0.0475モル）をカリウム第三ブトキシド溶液40
ml（カリウム2.14g及び第三ブタノール40mlから得られ
る）及び無水ジオキサン100mlからなる混合物に溶解
し、得られた溶液を２時間還流させた。その後、ヨウ化
メチル14.2g（0.1モル）を添加し、得られた混合物を４
時間還流させた。その後、反応混合物を濾過して沈澱し
たヨウ化カリウムを除去し、濾液を減圧下で蒸発させ
た。残渣をエタノールから再結晶し、融点が169〜172℃
であり、6,11−ジヒドロ−６−メチル−９−（トリフル
オロメチル）−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オンとして同定される化合物を得た。収
量は、理論量の26％であった。

ｂ）6,11−ジヒドロ−6,11−ジメチル−９−（トリフル
オロメチル）−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、工程
ａの生成物及びヨウ化メチルから、融点142〜145℃の6,
11−ジヒドロ−6,11−ジメチル−９−（トリフルオロメ
チル）−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン（エタノールから再結晶したもの）を製造
した。収率は理論値の48％であった。

実施例５ 6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−イソプロピル−5H−
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン−５−オン及び２−ブロモプロパ
ンから融点144〜147℃（シクロヘキサンから再結晶した
もの）の6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−イソプロピ
ル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−
５−オンを製造した。収量は理論量の17％であった。

実施例６ 11−ブチル−6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−メチル
エチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン及び１−ヨードブタン
から融点56〜58℃（石油エーテルから再結晶したもの）
の11−ブチル−6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンを製
造した。収量は理論量の40％であった。

実施例７ 6,11−ジヒドロ−11−（２−ヒドロキシエチル）−６−
メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピ
ン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン22.52g（0.1モル）を、
１−クロロ−２［（２−テトラヒドロピラニル）−オキ
シ］−エタン21.8g（0.132モル）との反応により、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−11−［２−［（２−テトラヒ
ドロピラニル）オキシ］エチル］−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンに転化した。
得られた粗生成物を500mlのエタノールと100mlの濃塩酸
水溶液との混合物に溶解した。２時間還流した後、反応
混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールで処理
し、沈澱した結晶を濾去し、濾液から溶媒を減圧下で留
去した。得られた残渣を溶離剤としてクロロホルム／酢
酸エチル／メタノールの5/5/1の容量比の混合物を用い
て、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（0.2−0.5
mm）で精製した。融点133〜134℃の無色の結晶（キシレ
ンから再結晶したもの）が9.0gの収量（理論量の33％）
で得られた。

実施例８ ８−クロロ−6,11−ジヒドロ−６−ジメチル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、８−
クロロ−6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,
3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化
メチルから融点188〜189℃（エタノールから再結晶した
もの）の８−クロロ−6,11−ジヒドロ−6,11−ジメチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オンを製造した。収量は理論量の33％であった。

実施例９ 6,11−ジヒドロ−6,8,9,11−テトラメチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−6,8,9−トリメチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化メ
チルから融点189〜192℃（エタノールから再結晶したも
の）の6,11−ジヒドロ−6,8,9,11−テトラメチル−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン
を製造した。収量は理論量の47％であった。

実施例10 6,11−ジヒドロ−6,11−ジメチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化メチルから
融点126〜128℃（シクロヘキサンから再結晶したもの）
の6,11−ジヒドロ−6,11−ジメチル−5H−ピリド［2,3
−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンを製造し
た。収量は理論量の53％であった。

実施例11 6,11−ジヒドロ−６−エチル−11−メチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−エチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化メチルから
融点118〜119℃（シクロヘキサンから再結晶したもの）
の6,11−ジヒドロ−６−エチル−11−メチル−5H−ピリ
ド〔2,3−ｂ］〔1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンを製
造した。収量は理論量の53％であった。

実施例12 6,11−ジヒドロ−11−メチル−６−プロピル−5H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−プロピル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕
〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化メチル
から融点99.5〜97.5℃（石油エーテルから再結晶したも
の）の6,11−ジヒドロ−11−メチル−６−プロピル−5H
−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オ
ンを製造した。収量は理論量の71％であった。

実施例13 6,11−ジヒドロ−11−６−メチル−イソプロピル−5H−
ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−５−オン及びヨウ化メチルから融点98〜100℃
（石油エーテルから再結晶したもの）の6,11−ジヒドロ
−11−メチル−６−イソプロピル−5H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。
収量は理論量の61％であった。

実施例14 ６−ブチル−6,11−ジヒドロ−11−メチル−5H−ピリド
〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、６−
ブチル−6,11−ジヒドロ−６−イソプロピル−5H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン及び
ヨウ化メチルから沸点150〜152℃（0.03mlHg）の無色粘
性液体である６−ブチル−6,11−ジヒドロ−11リド［2,
3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オンを製造し
た。収量は理論量の57％であった。

実施例15 6,11−ジヒドロ−2,6,8,9,11−ペンタメチル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−2,6,8,9−テトラメチル−5H−ピリド［2,3
−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化
メチルから融点143〜145℃（メタノールから再結晶した
もの）の6,11−ジヒドロ−2,6,8,9,11−ペンタメチル−
5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−
オンを製造した。収量は理論量の13％であった。

実施例16 6,11−ジヒドロ−2,4,6,8,9,11−ヘキサメチル−5H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−2,4,6,8,9,11−ペンタメチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨ
ウ化メチルから融点148〜151℃（沸点100〜140℃のリグ
ロインから再結晶したもの）の6,11−ジヒドロ−2,4,6,
8,9,11−ヘキサメチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］
ベンゾジアゼピン−５−オンを製造した。収量は理論量
の44％であった。

実施例17 6,11−ジヒドロ−2,4,6,8,11−及び6,11−ジヒドロ−2,
4,6,9,11−ペンタメチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オンの混合物 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−2,4,6,8及び6,11−ジヒドロ−2,4,6,9−テ
トラメチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジア
ゼピン−５−オン及びヨウ化メチルから融点174〜176℃
（沸点100〜140℃のリグロインから再結晶したもの）の
6,11−ジヒドロ−2,4,6,8,11−及び6,11−ジヒドロ−2,
4,6,9,11−ペンタメチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オンの混合物を製造した。
収量は理論量の12％であった。

実施例18 11−アセチル−6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−オン5.0g（0.022
2モル）を、酢酸クロライド2.0g（0.0255モル）、ベン
ゼン10ml及びトリエチルアミン2.2g（0.022モル）から
なる混合物中に懸濁し、得られた懸濁液を攪拌しながら
７時間還流させた。反応混合物を熱時濾過し、濾液を減
圧下で蒸発させた。残渣をシクロヘキサンから吸着剤と
して活性炭を用いて２回再結晶し、融点140〜142℃の無
色の化合物を得た。これは11−アセチル−6,11−ジヒド
ロ−６−メチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕−〔1,5〕ベン
ゾジアゼピン−５−オンとして同定された。収量は理論
量の59％であった。

実施例19 11−アセチル−6,11−ジヒドロ−6,8,9−トリメチル−5
H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−
オン 実施例18に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−6,8,9−トリメチル−5H−ピリド〔2,3−
ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン及び酢酸クロ
ライドから融点168〜170℃（シクロヘキサンから再結晶
したもの）の11−アセチル−6,11−ジヒドロ−6,8,9−
トリメチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−５−オンを製造した。収量は理論量の43％であ
った。

実施例20 6,11−ビス−（メチルチオメチル）−９−クロロ−6,11
−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジア
ゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、９−
クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン−５−オン及び２当量のメチルチ
オメチルクロライドから融点181〜182℃（1,2−ジクロ
ロエタンから再結晶したもの）の6,11−ビス−（メチル
チオメチル）−９−クロロ−6,11−ジヒドロ−5H−ピリ
ド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オンの混
合物を製造した。収量は理論量の31％であった。

実施例21 6,11−ジエチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾ
ジアゼピン−５−オン ａ）5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−
５−オン 46gのｏ−フェニレンジアミン（0.43モル）及び46gの
２−クロロニコチン酸（0.29モル）を混合し、110と120
℃の間の温度で加熱した。混合物が溶融し、発熱反応が
続いて起こった。その後、反応混合物を120℃で２時間
加熱し、冷却し、エタノールで洗浄した。粗生成物を酢
酸から結晶化し、黄色固体（44g）として融点280〜285
℃の5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−
５−オンを得た。

ｂ）6,11−ジエチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベ
ンゾジアゼピン−５−オン 上記で製造した化合物5g（0.024モル）及び水素化ナ
トリウム1.2g（0.05モル）を乾燥ジメチルホルムアミド
（100）中で２時間加熱した。その後、ヨウ化エチル
（7.48g,0.048モル）を10分間かけて滴下した。その
間、温度は35〜40℃に維持した。反応混合物を室温で一
晩攪拌し、その後冷水に注いだ。得られた混合物をエー
テルで抽出し、エーテル抽出物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物質をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製し、ｎ−ヘ
プタンから結晶化させて、融点108〜110℃の標記化合物
（2.3g）を得た。

実施例22 5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン トルエン50ml中の実施例２で製造された6,11−ジヒド
ロ−11−エチル−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン4.00g（0.016モ
ル）及びローソン（Lawesson）の試薬〔2,4−ビス（４
−メトキシフェニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェ
タン−2,4−ジスルフィド〕3.2g（0.008モル）の混合物
を、2.5時間還流させた。その後、溶媒を減圧下で除去
し、3.2g（75％）の黄色油状物質を得た。該油状物質を
シクロヘキサンに溶解し、室温で放置した後、黄色の固
体を得た。シクロヘキサンから再結晶して、融点103〜1
06℃の黄色の針状結晶2.1g（理論量の49％）を得た。こ
れは、5,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ンとして同定された。

実施例23 6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 6,11−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベン
ゾジアゼピン−５−オン15g及びDMF150mlの混合物を50
℃に加熱した。このスラリーに、鉱物油中の水素化ナト
リウムの50％分散液7.5g（２当量）を添加した。この間
に、温度は65℃に上がった。混合物を40℃に冷却し、そ
の後、ヨードエタン6.0mlを添加した。得られた混合物
を室温で一晩攪拌し、水700mlに注ぎ、その後エーテル7
00mlで抽出した。エーテル層を乾燥し（MgSO₄）、蒸発
乾固した。粗生成物を塩基性アルミナのカラムクロマト
グラフィーにかけて精製し、融点210〜220℃の6,11−ジ
ヒドロ−11−エチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベ
ンゾジアゼピン−５−オン3.6g（理論量の21％）を得
た。

実施例24 6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−チオン 実施例23で製造した6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン2.2gに、ローソンの試薬1.9g及びトルエン50mlを添加
した。得られた混合物を2.5時間還流加熱し、その後室
温に冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られ
た固体の残渣をメチレンクロライドに溶解した。得られ
た固体を濾過し、酢酸エチルから再結晶して、融点194
〜196℃の6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−チオン0.66
g（理論量の28％）を得た。

実施例25 6,11−ジヒドロ−11−ベンジル−６−メチル−5H−ピリ
ド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 6,11−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン4.0g及び乾燥D
MF100mlの混合物に、鉱物油中50％のNaH1.2gを添加し
た。得られた溶液を60℃に１時間加熱した。暗赤色の溶
液を30℃に冷却し、ベンジルブロマイド2.5mlを添加
し、窒素雰囲気下で一晩攪拌した。メタノールをゆっく
り発泡が止むまで添加し、その後、反応混合物を400ml
の水に添加した。生成物をエーテルで抽出し、MgSO₄で
乾燥し、その後、濃縮してシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーで精製した。20％の酢酸エチル／メチレンク
ロライドで材料を溶離し、白色の固体を得た。これをメ
チレンクロライド／エーテル／石油エーテルから再結晶
して、融点168〜170℃の6,11−ジヒドロ−11−ベンジル
−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン2.2g（理論量の39％）を得た。

実施例26 5,6−ジヒドロ−11−（第三ブトキシカルボニル）メチ
ル−６−メチル−11H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベン
ゾジアゼピン−５−オン ジメチルホルムアミド75ml中の5,6−ジヒドロ−６−
メチル−11H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン0.8g（3.5mmol）に、油中の水素化ナト
リウムの50％溶液0.2g（4.0mmol）を添加し、その後反
応混合物を60℃で２時間攪拌した。その後、室温に冷却
し、第三ブチルブロモアセテート0.78g（4.0mmol）を滴
下し、得られた反応混合物を一晩攪拌した。過剰の水素
化ナトリウムを水で注意深く分解し、溶媒を蒸発させ
た。残渣をメチレンクロライドに溶解し、水洗し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発により粗生成物
2.0gが得られた。10％の酢酸エチル／メチレンクロライ
ドを用いて、カラムクロマトフラフィー（シリカゲル）
により精製し、融点64〜65℃の純粋な5,6−ジヒドロ−1
1−（第三ブトキシカルボニル）メチル−６−メチル−1
1H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−
オン0.52gを得た。

実施例27 5,6−ジヒドロ−11−（エトキシカルボニル）メチル−
６−メチル−11H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン ジメチルホルムアミド50ml中の5,6−ジヒドロ−６−
メチル−11H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼ
ピン−５−オン1.0g（4.4mmol）に、油中の50％の水素
化ナトリウムの溶液0.25g（5mmol）を添加した。その
後、反応混合物を50℃でさらに２時間攪拌し、ブロモ酢
酸エチル0.6ml（5mmol）を添加した。その後、反応混合
物を50℃でさらに３時間攪拌した。その後、室温に冷却
し、溶媒を蒸発させた。残渣をメチレンクロライドに溶
解し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
て粗生成物2.0gを得た。さらに溶離剤として10％の酢酸
エチル／メチレンクロライドを用いて、カラムクロマト
フラフィー（シリカゲル）により精製し、融点99〜100
℃の純粋な5,6−ジヒドロ−11−（エトキシカルボニ
ル）メチル−６−メチル−11H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,
5〕ベンゾジアゼピン−５−オン250mgを得た。

実施例28 6,11−ジヒドロ−6,8,9−トリメチル−5H−ピリド〔2,3
−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン ジメチルホルムアミド40中の6,11−ジヒドロ−8,9−
ジメチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼ
ピン−５−オン4.5g（0.019mol）の攪拌した懸濁液に、
30％のNaOH溶液3.0（0.022mol）を添加した。室温で２
時間後、ヨウ化メチル5.0（0.08mmol）を添加し、混合
物を室温で一晩攪拌した。その後、水に注ぎ、得られた
沈澱を集め、洗浄し、乾燥シ、エタノールから結晶化し
て、融点が206〜209℃である結晶性固体3.3g（理論量の
69％）を得た。

実施例29 6,11−ジヒドロ−11−エチル−6,8,9−トリメチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン 実施例２に記載した方法と同様の方法により、実施例
28で製造した6,11−ジヒドロ−6,8,9−トリメチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］−ベンゾジアゼピン−５−
オン及びヨウ化エチルから、融点140〜144℃の6,11−ジ
ヒドロ−11−エチル−6,8,9−トリメチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン（石油
エーテルから結晶化したもの）を製造した。収量は理論
量の41％であった。

実施例30 6,11−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−11−エチル
−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン ａ）6,11−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−5H−ピ
リド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン ２−ブトキシエタノール5ml中の４−メトキシカルボ
ニル−ｏ−フェニレンジアミン1.66g（0.010mol）及び
２−クロロニコチン酸1.58g（0.010mol）の攪拌した混
合物を、暗色溶液に続いて緑色固体の形成が見られる時
間、即ち２時間140℃に加熱した。反応混合物を50mlの
水に注ぎ、固体を集め、10％の炭酸ナトリウム溶液中で
１時間攪拌した。得られた固体を集め、水で完全に洗浄
し、乾燥し、そしてDMFから結晶化して融点344〜349℃
のベージュ色の結晶生成物1.1g（理論量の40％）が得ら
れた。

ｂ）6,11−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−６−メ
チル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン
−５−オン 実施例28に記載された方法と同様の方法を用いて、6,
11−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨ
ウ化メチルから融点273〜276℃の6,11−ジヒドロ−８−
メトキシカルボニル−６−メチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン（エタノール
で粉砕したもの）を製造した。収量は理論量の74％であ
った。

ｃ）6,11−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−11−エ
チル−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベン
ゾジアゼピン−５−オン 実施例28に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−６−メチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン及びヨウ化エチルから融点137〜140℃の6,11−ジヒド
ロ−８−メトキシカルボニル−11−エチル−６−メチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン（石油エーテル（60〜90℃）から結晶化したも
の）を製造した。収率は理論値の32％であった。

実施例31 6,11−ジヒドロ−６−エチル−７−メチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 乾燥DMF20ml中の6,11−ジヒドロ−７−メチル−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン
1.1g（5mmol）の攪拌した懸濁液に、水素化ナトリウム
0.13g（5.5mmol）を、室温で、分割して添加した。水素
の発生が止んだ後、混合物を60℃に２時間加熱し、10℃
に冷却し、その後ヨウ化エチル0.86g（5.5mmol）を添加
した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後濃縮し
た。残渣を水に注ぎ、固体を集め、洗浄し、乾燥し、60
gの乾燥シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーに
かけた。生成物（第二フラクション）をメチレンクロラ
イド及びメチレンクロライド／メタノール（99/1）で溶
離して、融点186〜188℃の6,11−ジヒドロ−６−エチル
−７−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジ
アゼピン−５−オン0.6g（理論量の80％）を得た。

実施例32 6,11−ジヒドロ−７−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］
［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例30に記載した方法と同様の方法を用いて、３−
メチル−ｏ−フェニレンジアミン及び２−クロロニコチ
ン酸から融点233〜235℃の6,11−ジヒドロ−７−メチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン（ジオキサン／水から結晶化したもの）を製造し
た。収量は理論量の35％であった。

実施例33 6,11−ジヒドロ−11−（２−フルオロエチル）−６−メ
チル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン
−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−メチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン及び１−ブロモ−２−
フルオロエタンから融点118〜120℃の6,11−ジヒドロ−
11−（２−フルオロエチル）−６−メチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン（理論
量の87％）を得た。

実施例34 6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−フルオロメチル−5H
−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オ
ン ａ）6,11−ジヒドロ−６−フルオロメチル−5H−ピリド
［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジア
ゼピン−５−オン及びブロモフルオロメタンから融点10
8〜110℃の6,11−ジヒドロ−６−フルオロメチル−5H−
ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン
（理論量の３％）を得た。

ｂ）6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−フルオロメチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン 実施例２に記載した方法と同様の方法を用いて、6,11
−ジヒドロ−６−フルオロメチル−5H−ピリド［2,3−
ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５−オン及びヨウ化エ
チルから融点113〜116℃の6,11−ジヒドロ−11−エチル
−６−フルオロメチル−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］
ベンゾジアゼピン−５−オン（理論量の69％）を得た。

実施例35 6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−９−ニトロ
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン ａ）２−クロロニコチン酸（15.7g,0.1mol）及び４−ニ
トロフェニレンジアミン（15.3g,0.1mol）の混合物を、
スルホラン100ml中、170℃で５時間加熱した。その後、
反応混合物を冷却し、一晩放置した。固体材料を濾過
し、沸騰エタノール中で処理した。得られた固体を再び
濾過し、乾燥して、次の反応に使用するのに適した6,11
−ジヒドロ−９−ニトロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,
5］ベンゾジアゼピン−５−オン21g（理論量の82％）を
得た。

ｂ）水素化ナトリウム（油中、50％分散液,4.0g,83mmo
l）を３口丸底フラスコに入れた。水素化ナトリウムを
ヘキサンで３回洗浄した後、DMSO（200ml）を添加し
た。混合物を、透明な溶液が得られるまで50℃に加熱
し、工程ａ）で得られた生成物21gをDMSO100ml中の溶液
／懸濁液として添加した。混合物を１時間攪拌し、その
時点でヨウ化メチル（12g,80mmol）を添加し、得られた
混合物を室温で一晩攪拌した。水200mlを反応混合物に
添加し、沈澱物を濾過した。得られた固体材料を１回30
0mlの沸騰エタノールで１時間の処理を２回行い、合わ
せた濾液を室温で放置した。３つの結晶クロップを４日
間析出させ、融点275〜278℃の6,11−ジヒドロ−６−メ
チル−９−ニトロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベン
ゾジアゼピン−５−オン6.7g（理論量の25％）を得た。

ｃ）水素化ナトリウム（油中50％,5.6mmol）に、THF1ml
を添加した。混合物に渦流を生じさせ、THFをピペット
で除去した。DMSO（5ml）を添加し、混合物を攪拌し、5
0℃で30分間加熱した。工程ｂ）で得られた生成物（15
g,5.5mmol）をDMSO（5ml）中の溶液／懸濁液として添加
し、20分間攪拌した。ヨウ化エチル（0.98g,6.3mmol）
を添加し、混合物をさらに30分間攪拌した。反応を水
（100ml）で抑え、メチレンクロライドで抽出した。有
機層を水で３回洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、濾過し、減
圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤：メチレンクロライド／エタノール＝99/1）
にかけ、エタノール／ヘキサンから再結晶した後の融点
が179.5〜180.5である6,11−ジヒドロ−11−エチル−６
−メチル−９−ニトロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］
ベンゾジアゼピン−５−オン0.5g（理論量の30％）を得
た。

実施例36 6,11−ジヒドロ−９−アミノ−11−エチル−６−メチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン 酢酸5ml中の6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチ
ル−９−ニトロ−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾ
ジアゼピン−５−オン0.3g（1mmol）の溶液に、濃塩酸
2.2ml中のSnCl₂・2H₂O（1.7g）の溶液を添加した。得ら
れた混合物を室温で６時間攪拌し、その後、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性にした。その後、水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥
（MgSO₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固
体材料を酢酸エチルから再結晶して、融点193〜195℃の
6,11−ジヒドロ−９−アミノ−11−エチル−６−メチル
−5H−ピリド［2,3−ｂ］［1,5］ベンゾジアゼピン−５
−オン0.12g（理論量の44％）を得た。

実施例Ａ カプセル剤又は錠剤 Ａ−１成分 量（mg） 実施例２の化合物 50 デンプン 160 微結晶セルロース 90 ナトリウムスタチグルクテート 10 ステアリン酸マグネシウム ２ ヒュームドコロイダルシリカ １ Ａ−２成分 量（mg） 実施例２の化合物 50 リン酸二カルシウム 160 微結晶セルロース 90 ステアリン酸 ５ ナトリウムスターチグリコレート 10 ヒュームドコロイダルシリカ １ 実施例２の化合物を上記に示した賦形剤のうち潤滑剤
を除いたものを予め混合した粉末混合物に配合する。そ
の後、潤滑剤を配合し、得られた配合剤を錠剤に打錠す
るか、硬質ゼラチンカプセルに充填する。

実施例Ｂ 注射用溶液成分 量 実施例２の化合物 500mg エタノール 25ml 注射用精製水 全量で100mlとする 実施例２の化合物をエタノールに添加し、溶液が透明
になるまで混合する。水を添加し、その後、得られた溶
液を適当なバイアル又はアンプルに濾過して入れ、オー
トクレーブにより滅菌する。

実施例Ｃ 吸入用溶液成分 量 実施例２の化合物 500mg プロピレングリコール 30ml ベンザルコニウムクロライド 200mg EDTA 200mg 水 全量で100mlとする 賦形剤を混合し、その後実施例２の化合物を添加し、
溶液が透明になるまで混合を続ける。水を添加し、その
後、得られた溶液を適当なバイアル又はアンプル中に濾
過して入れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンテル シュミット ドイツ連邦共和国 デー8000 ミュンヘ ン 19 ニュンフェンブルゲル シュト ラーセ 155 (72)発明者 ヴォルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ モーツァルトシュトラーセ 13 (72)発明者 ギュンテル トルムリッツ ドイツ連邦共和国 デー7951 ヴァルト ハウゼン ブッヘンヴェーク 27 (72)発明者 ヴォルフガンク エーベルライン ドイツ連邦共和国 デー7950 ビベラッ ハ １ オーベル アウ ６ (72)発明者 カール ディー ハーグレイヴ アメリカ合衆国 コネチカット州 06805 ブルックフィールド エドナ ドライブ ４

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式Ｉで表される化合物又は該化合物の
   薬理学的に許容されうる酸付加塩。 （式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表し、 R¹は水素原子、炭素原子数１ないし５のアルキル基若し
   くはフルオロアルキル基、シクロプロピル基、炭素原子
   数２ないし５のアルケニル基若しくはアルキニル基、２
   −ハロ−プロペン−１−イル基、アリールメチル基（基
   中、アリール部分はフェニル基、チエニル基又はフラニ
   ル基を表し、これらは末置換又はメチル基、メトキシ基
   若しくはハロゲン原子で置換されている）、炭素原子数
   ２ないし３のアルカノイル基又は炭素原子数２ないし４
   のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオアルキル
   基を表し、 R²は炭素原子数１ないし５のアルキル基若しくはフルオ
   ロアルキル基、炭素原子数３ないし５のシクロアルキル
   基、炭素原子数２ないし５のアルケニル基若しくはアル
   キニル基、炭素原子数２ないし４のアルコキシアルキル
   基若しくはアルキルチオアルキル基、炭素原子数２ない
   し４のアルカノイル基、炭素原子数２ないし５のヒドロ
   キシアルキル基、アリールメチル基（基中、アリール部
   分はフェニル基、チエニル基又はフラニル基を表し、こ
   れらは末置換又は炭素原子数１ないし３のアルキル基若
   しくはアルコキシ基、水酸基若しくはハロゲン原子で置
   換されている）、フェニル基（末置換又は炭素原子数１
   ないし３のアルキル基若しくはアルコキシ基、ハロゲン
   原子若しくは水酸基で置換されている）又はアルコキシ
   部分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカル
   ボニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵は各々独立に水素原子又は炭素原子数１な
   いし３のアルキル基を表し、ただしこれらの置換基の少
   なくとも一つは水素原子を表すか、又は R³、R⁴及びR⁵の一つがブチル基、炭素原子数１ないし３
   のアルカノイル基、炭素原子数１ないし４のヒドロキシ
   アルキル基、炭素原子数２ないし３のアルコキシカルボ
   ニル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各々１ない
   し２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
   ル基、ハロゲン原子、トリハロメチル基、水酸基、炭素
   原子数１ないし３のアルコキシ基、炭素原子数１ないし
   ３のアルキルチオ基、炭素原子数２ないし３のアルカノ
   イルオキシ基、炭素原子数１ないし３のアルカノイルア
   ミノ基、炭素原子数１ないし３のアミノアルキル基、ア
   ルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を含むモノ−
   若しくはジ−アルキルアミノ基、炭素原子数２ないし３
   のカルボキシアルキル基、シアノ基、ニトロ基、カルボ
   キシ基、カルバミル基、アミノ基、アジド基、又はアル
   キル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有するモノ−
   若しくはジ−アルキルアミノアルキル基を表し、そして
   残りの２個の置換基が水素原子又はメチル基を表すか、
   又は Ｚが酸素原子を表すとき、R³、R⁴及びR⁵の一つが炭素原
   子数１ないし３のアルキルスルフィニル基又はアルキル
   スルホニル基を表し、ただし残りの２個の置換基は水素
   原子又はメチル基を表し、そして R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹は各々水素原子を表すか、又は R⁶、R⁷、R⁸及びR⁹の一つは炭素原子数１ないし４のアル
   キル基、炭素原子数１ないし３のアルカノイル基、炭素
   原子数２ないし３のアルコキシカルボニル基、炭素原子
   数１ないし４のヒドロキシアルキル基、アルコキシ部分
   及びアルキル部分が各々１ないし２個の炭素原子を有す
   るアルコキシカルボニルアルキル基、ハロゲン原子、ト
   リハロメチル基、水酸基、炭素原子数１ないし３のアル
   コキシ基、炭素原子数１ないし３のアルキルチオ基、炭
   素原子数２ないし３のアルカノイルオキシ基、炭素原子
   数１ないし３のアルカノイルアミノ基、炭素原子数１な
   いし３のアミノアルキル基、アルキル部分が各々１ない
   し２個の炭素原子を有するモノ−又はジ−アルキルアミ
   ノ基、炭素原子数２ないし３のカルボキシアルキル基、
   シアノ基、ニトロ基、カルボキシ基、カルバミル基、ア
   ミノ基、アジド基、アルキル部分が各々１ないし２個の
   炭素原子を有するモノ−若しくはジ−アルキルアミノア
   ルキル基を表し、残りの三つの置換基が水素原子を表す
   か、又は残りの三つの置換基のうち二つが水素原子を表
   し、一つがメチル基、エチル基若しくはハロゲン原子を
   表す）
2. 【請求項２】上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を
   表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭
   素原子数２ないし４のアルケニル基若しくはアルキニル
   基、２−ハロプロペン−１−イル基、又は炭素原子数２
   ないし３のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオ
   アルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３
   ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４の
   アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２ない
   し４のアルコキシアルキル基若しくはアルキルチオアル
   キル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭素
   原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリールメ
   チル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル
   基を表し、これらは末置換又はメチル基、メトキシ基、
   水酸基又はハロゲン原子で置換されている）、フェニル
   基（末置換若しくはメチル基、メトキシ基、水酸基若し
   くはハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ部
   分が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
   ニルメチル基を表し、 R³、R⁴及びR⁵は各々独立に水素原子又はメチル基を表
   し、ただしこれらの置換基の少なくとも一つが水素原子
   を表すか、又はR⁵がエチル基、プロピル基又はブチル基
   を表し、残りの二つの置換基が水素原子を表し、 R⁶が水素原子、メチル基又はエチル基を表し、ただしそ
   の場合R⁷が水素原子又はメチル基を表し、 R⁷が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数１
   ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３のア
   ルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒドロ
   キシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各
   々１ないし２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若しくは
   アルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１ない
   し２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキル
   基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくは
   ジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただしそ
   の場合R⁸は水素原子を表すか： R⁸が炭素原子数１ないし３のアルキル基、炭素原子数１
   ないし３のアルカノイル基、炭素原子数１ないし３のア
   ルコキシカルボニル基、炭素原子数１ないし３のヒドロ
   キシアルキル基、アルコキシ部分及びアルキル部分が各
   々１ないし３個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
   水酸基、炭素原子数１ないし２のアルコキシ基若しくは
   アルキルチオ基、アセチルオキシ基、炭素原子数１ない
   し２のアルカノイルアミノ基若しくはアミノアルキル
   基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基又はモノ−若しくは
   ジ−メチル若しくは−エチルアミノ基を表し、ただしそ
   の場合R⁷は水素原子を表すか；又は Ｚが酸素原子を表し、R⁸が水素原子又はメチル基を表す
   場合、R⁷はさらに炭素原子数１ないし２のアルキルスル
   フィニル基又はアルキルスルホニル基を表してもよく、
   そしてＺが酸素原子を表し、R⁷が水素原子又はメチル基
   を表す場合、R⁸はさらに炭素原子数１ないし２のアルキ
   ルスルフィニル基又はアルキルスルホニル基を表しても
   よく；又は R⁷及びR⁸は双方とも水素原子、メチル基又はハロゲン原
   子を表し、そして R⁹が水素原子又はメチル基を表し、ただしその場合R⁸は
   水素原子又はメチル基を表す請求項（１）記載の化合物
   又は薬理学的に許容されうる酸付加塩。
3. 【請求項３】上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を
   表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし３のアルキル基、２
   −ハロ−２−プロペン−１−イル基、又は２ないし３個
   の炭素原子を有するアルコキシアルキル基若しくはアル
   キルチオアルキル基を表し、 R²が炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数３
   ないし４のシクロアルキル基、炭素原子数２ないし４の
   アルケニル基若しくはアルキニル基、炭素原子数２ない
   し３のアルキルオキシアルキル基又はアルキルチオアル
   キル基、炭素原子数２ないし３のアルカノイル基、炭素
   原子数２ないし４のヒドロキシアルキル基、アリールメ
   チル基（基中、アリール部分はフェニル基又はチエニル
   基を表し、これらは未置換又はメチル基、メトキシ基又
   はハロゲン原子で置換されている）又はアルコキシ部分
   が１ないし５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
   ルメチル基を表し、 R³〜R⁹が下記の表Ａに示した基を表す請求項（１）記載
   の化合物又は薬理学的に許容されうる酸付加塩。
4. 【請求項４】上記式Ｉ中、Ｚが酸素原子又は硫黄原子を
   表し、 R¹が水素原子、炭素原子数１ないし２のアルキル基又は
   アリル基を表し、 R²が炭素原子数２ないし３のアルキル基、シクロプロピ
   ル基又はアリル基を表し、そして R³〜R⁹が各々水素原子を表すか、又はR⁷及びR⁸の双方が
   メチル基又は塩素原子を表し、そしてR³、R⁴、R⁵、R⁶及
   びR⁹は各々水素原子を表す請求項（１）記載の化合物又
   は薬理学的に許容されうる酸付加塩。
5. 【請求項５】上記式Ｉの化合物が、 ａ）6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−5H−ピ
   リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５−オ
   ン； ｂ）6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−プロピル−5H−
   ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５−オ
   ン； ｃ）6,11−ジヒドロ−６−メチル−11−イソプロピル−
   5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−
   オン； ｄ）6,11−ジヒドロ−11−エチル−６−メチル−5H−ピ
   リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−チオ
   ン； ｅ）6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド〔2,3−
   ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン； ｆ）6,11−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド〔2,3−
   ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−チオン； ｇ）5,6−ジヒドロ−6,8,9,11−テトラメチル−5H−ピ
   リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５−オ
   ン； ｈ）5,6−ジヒドロ−６−エチル−11−メチル−5H−ピ
   リド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン； ｉ）5,6−ジヒドロ−６−ｎ−プロピル−11−メチル−5
   H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５
   −オン； ｊ）5,6−ジヒドロ−６−ｉ−プロピル−11−メチル−5
   H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−
   オン； ｋ）5,6−ジヒドロ−6,11−ジエチル−5H−ピリド〔2,3
   −ｂ〕〔1,5〕ベンゾジアゼピン−５−オン； ｌ）5,6−ジヒドロ−11−エチル−5H−ピリド〔2,3−
   ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５−チオン； ｍ）5,6−ジヒドロ−11−エチル−6,8,9−トリメチル−
   5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−５
   −オン； ｎ）5,6−ジヒドロ−８−メトキシカルボニル−11−エ
   チル−６−メチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベ
   ンゾジアゼピン−５−オン； 及び ｏ）5,6−ジヒドロ−11−フルオロエチル−６−メチル
   −5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕−ベンゾジアゼピン−
   ５−オン からなる群より選ばれる請求項（１）記載の化合物。
6. 【請求項６】上記式Ｉの化合物が、6,11−ジヒドロ−11
   −エチル−６−メチル−5H−ピリド〔2,3−ｂ〕〔1,5〕
   −ベンゾジアゼピン−５−オンである請求項（１）記載
   の化合物。
7. 【請求項７】請求項（１）、（２）、（３）、（４）、
   （５）又は（６）の化合物の予防又は治療有効量及び薬
   理学的に許容されうる担体を含むHIV−１による感染の
   予防又は治療用薬剤。