NO170484B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170484B
NO170484B NO870747A NO870747A NO170484B NO 170484 B NO170484 B NO 170484B NO 870747 A NO870747 A NO 870747A NO 870747 A NO870747 A NO 870747A NO 170484 B NO170484 B NO 170484B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
sup
sub
methylsulfonylaminobenzoyl
hydrogen
Prior art date
Application number
NO870747A
Other languages
English (en)
Other versions
NO170484C (no
NO870747D0 (no
NO870747L (no
Inventor
Hitoshi Oinuma
Motosuke Yamanaka
Kazutoshi Miyake
Tomonori Hoshiko
Norio Minami
Tadao Shoji
Yoshiharu Daiku
Kohei Sawada
Kenichi Nomoto
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO870747D0 publication Critical patent/NO870747D0/no
Publication of NO870747L publication Critical patent/NO870747L/no
Publication of NO170484B publication Critical patent/NO170484B/no
Publication of NO170484C publication Critical patent/NO170484C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C07D211/28—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav med utmerket medisinsk virkning.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravet.
Arrhythmia opptrer ofte som komplikasjoner ved hjertesykdommer som hjerteinfarkt og sviktende hjertefunksjon. I alvorlige tilfeller forårsaker arrhythmia ventrikkelflimmer som kan føre til plutselig død.
Skjønt ulike antiarrhythmi-midler nå er tilgjengelig på markedet har man ennå ikke oppnådd midler som både har tilfredsstillende virkning og lav risiko. Antiarrhythmi-midler i klasse I ifølge Vaughan-Williams klassifiseringen som gir selektiv inhibering av den maksimale hastigheten for oppslaget av virkningspotensialet (V^^g) 9ir f-eks. bare utilstrekkelig virkning med hensyn til å forebygge ventrikkelflimmer. Midlene er heller ikke sikre, dvs at de gir nedsettelse av hjertesam-mentrekningsevnen og har en tendens til å indusere arrhythmia på grunn av inhibering av impulsledningsevnen. 3-adrenoceptor-blokkere og kalsiumantagonister som tilhører henholdsvis klasse II og IV har den negative egenskap at deres virkning enten er begrenset til en bestemt type arrhythmia eller de er upålite-lige, skjønt deres sikkerhet er noe høyere enn det som gjelder for antiarrhythmi-midler i klasse I. Antiarrhythmi-midler i klasse III er legemidler som gir en selektiv forlengning av varigheten av virkningspotensialet uten betydelig senkning av Vmaks* skj®nt man ikke har hatt noe tilgjengelig legemiddel som utviser ekte og sterke egenskaper for klasse III antiarrhythmi -midler, er legemidler fra denne klassen forventet å være effektive for å forebygge ventrikkelflimmer. Disse legemidlene blir i utgangspunktet heller ikke betraktet til å gi myokard depresjon eller induksjon av arrhythmia på grunn av inhibering av virkningspotensialledningen som sees med klasse I antiarrhythmi-midler.
På bakgrunn av det ovennevnte har man ventet på utviklingen av rene og sterke antiarrhythmi-midler i klasse III.
Oppfinnelsen tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye piperidinderivater med generell formel:
hvori
R1 er Ci-C4-alkyl,
R<2> er R^ er hydrogen,
X er -CO-, g og h er hele tall fra 1 til 3, hvori g+h er
høyst 4,
Y er Ci-Cg-alkyl eller en gruppe med formelen -A-B hvor A
er -(CH2)n- eller (CH2)pCO hvori n er et helt tall fra 1 til 5, p er et helt tall fra 0 til 4 og B er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, C]_-C4-alkoksy eller C]_-C4-alkylsulfonylamino, eller B er pyridyl som eventuelt er substituert med Ci-C^-alkyl, eller B er tienyl, kinolyl eller imidazo[1,2-a]pyridyl.
De farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer som hydroklorider, sulfater, hydrobromider, perklorater og hydrojodider og salter av organiske syrer som oksalater, maleater, fumarater, succinater og metansulfonater.
De fremstilte forbindelsene (I) eller saltene derav har utmerket antiarrhythmi-virkning, de er meget sikre og kan anvendes som antiarrhythmi-middel. I tillegg ventes de å ha virkning på arrhythmia som er vanskelig å behandle eller på arrhythmia hvor andre legemidler ikke er effektive.
Forbindelsene (I) fremstilles som vist i det etterfølgende reaksj onsskjerna.
Trinn 1
Et sulfonanilidderivat (II) omsettes, ifølge Friedel-Crafts-reaksjonen, med et reaktivt syrederivat som et halogenat eller anhydrid av en karboksylsyre med følgende formel:
hvori R<1> er lavere alkyl eller fenyl og g og h er som angitt over, i nærvær av en Lewis-syre som aluminiumklorid, tinnklorid og sinkklorid i et inert løsningsmiddel som karbondisulfid, diklormetan, kloroform og nitrobenzen til å gi det tilsvarende anilidderivat (III).
Trinn 2
Acetylgruppen i forbindelsen (III) oppnådd i trinn 1 hydro-lyseres i dette trinn. Hydrolysen gjennomføres i f.eks. en fortynnet vandig alkalisk løsning eller i en fortynnet vandig løsning av en uorganisk syre. I en foretrukket utførelsesform gjennomføres hydrolysen i 2 til 6 N saltsyre ved koking med tilbakeløp eller i en 0,5 til 3 N vandig løsning av natriumhydroksyd ved koking med tilbakeløp.
Trinn 3
(1) Y er forskjellig fra hydrogen, dvs Y er Y'.
Forbindelsen (IV) i trinn 2 kondenseres vanligvis med en forbindelse med formel Z-Y' (V), hvori Z er en gruppe som kan elimineres og er halogen som klor, brom og jod, metansulfonyl-oksy og p-toluensulfonyloksy.
I en foretrukket utførelsesform gjennomføres reaksjonen i nærvær av et avsyrende middel som kaliumkarbonat eller natriumkarbonat og kaliumjodid (anvendt når Z ikke er jod) i et løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, dietylsulfoksyd, acetonitril, aceton, butanol, propanol, etanol eller metanol ved en temperatur fra 5 0 til 120°C for å oppnå forbindelsen
(VII).
(2) En forbindelse hvori A er -(CH2)2- °Q B ©r fremstilles som angitt i det etterfølgende.
Mer spesielt omsettes usubstituert eller substituert vinylpyridin (VI) med forbindelsen (fri base) (IV) som er oppnådd i det ovennevnte trinn 2 eller et farmakologisk tålbart syreaddi-sjonssalt derav, i en lavere alkylalkohol som metanol, etanol eller propanol eller en blanding derav med vann, ved en temperatur fra romtemperatur til 100°C for å oppnå den ønskede forbindelse (XXVI). Når en fri base anvendes som utgangsmaterial oppnås foretrukne resultater ved anvendelse av en syrekatalysator som eddiksyre eller saltsyre eller en alkali-metallkatalysator som natrium.
Piperidinderivatene oppnådd i henhold til fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse forlenger virkningspotensial-perioden ved spesifikt å forlenge varigheten av virkningspotensialet for å forhindre arrhythmia uten å utøve noen innvirkning på den myokarde ledningshastigheten. Disse derivatene er antiarrhythmi-midler i klasse III i den ovennevnte Vaughan-Williams klassifisering.
Følgende forsøkseksempler vil ytterligere illustrere virk-ningene av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Forsøkseksempel 1
Effekter på varigheten av virkningspotensial i isolert myocardium fra marsvin
Papillære muskler fra høyre ventrikkel ble isolert fra hannmarsvin av stammen Hartley som veide fra 300 til 400 g, og festet med nåler på bunnen av et akrylbad. De ble dynket med en Tyrode-oppløsning med en temperatur på 37°C og som er mettet med en blanding av 95 % 02 og 5 % C02- Musklene ble stimulert ved 1 Hz med rektangulære pulser av 1 msek. varighet og supramaksimal spenning. Virkningspotensialene ble målt ved anvendelse av vanlige glassmikroelektroder fylt med 3 M KC1. Varigheten av virkningspotensialet og maksimal hastighet av oppslaget ved virkningspotensialet (V^^g) °l e bestemt. Hver av testforbindelsene ble innbefattet i Tyrode-oppløsning til 10~<6> eller IO-<5> M og dynket på musklene. Virkningen av 10-^ M løsningen ble observert i de første ti minutter og deretter ble virkningen av 10~-> M løsningen observert i ti minutter.
Resultatene er vist i tabell 1. Testforbindelsene som er vist i eksempel 1 var som følger. Sotalol, en p-adrenoceptoranta-gonist ble anvendt som referanse da denne forbindelse er kjent til å forlenge varigheten av det myokarde virkningspotensial.
Testforbindelse
Forbindelse A: l-benzyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)pipe-ridinhydroklorid,
Forbindelse B: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-(2-fenyletyl)-piperidinhydroklorid,
Forbindelse C: 1-[2-(4-klorfenyl)etyl]-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl) piperidinhydroklorid,
Forbindelse D: 1,4-di(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-hydroklorid,
Forbindelse E: 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid,
Forbindelse F: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(2-tienyl)etyl]piperidinmetylsulfonat,
Forbindelse G: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-(4-pyridyl-metyl)piperidindihydroklorid,
Forbindelse H: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(2-pyridyl)etyl]piperidindihydroklorid, Forbindelse I: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(3-pyridyl)etyl]piperidindihydroklorid, Forbindelse J: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(4-pyridyl)etyl]piperidindihydroklorid, Forbindelse K: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-nikotinoyl-piperidin,
Forbindelse L: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-(2-kinolyl-(28) metyl)piperidindihydroklorid,
Forbindelse M: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-(3-kinolyl
(29) metyl)piperidindihydroklorid,
Forbindelse N: 1-[2-(3-imidazo[1,2-a]pyridyl)-2-oksoetyl]-4-(4-(7) metylsulfonylaminobenzoyl)piperidindihydro-klorid,
Forbindelse 0: 1-(1-imidazo[1,2-a]pyridylmetyl)-4-(4-metylsul
(30) fonylaminobenzoyl)piperidindihydroklorid, Forbindelse P: l-etyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-(12) hydroklorid, Forbindelse Q: 1-(6-imidazo[1,2-a]pyridylmetyl)-4-(4-metylsul (31) fonylaminobenzoyl)piperidindihydroklorid, Forbindelse R: 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[3-(4- pyridyl)propyl]piperidindihydroklorid, Forbindelse S: 1-[2-(6-metyl-2-pyridyl)etyl]-4-(4-metylsul fonylaminobenzoyl)piperidindihydroklorid.
Forsøkseksempel 2
Virkning på QTc-intervall ved ECG i bedøvede hunder Mongrelhunder ble bedøvet med enfluran. Brystet ble åpnet ved femte ribben og perikardium ble skåret opp for å frigjøre venstre ventrikkel. En monopolar elektrode som var festet til en plate av akryl ble sydd fast til ventrikkeloverflaten i det området hvor den venstre fremre nedadgående grenen av koronar-arterien var dominant. Elektrokardiogrammet ble opptegnet fra
overflaten av venstre ventrikkel gjennom elektroden. Testforbindelsene ble injisert gjennom et kateter som var innført i en vene i venstre forben.
Forbindelse B ga en 51 % forlengelse av QTc-intervallet (dvs fra 435 til 665 msek.) ved 0,1 mg/kg. Forbindelse G ga 17,27 og 35 % forlengelse av QTc-intervallet ved henholdsvis 0,1, 0,3 og 1 mg/kg. Når testforbindelsen J ble injisert med 0,1 og 0,3 mg/kg ble QTc-intervallet forlenget med henholdsvis 21 og 42 %.
Når testforbindelse L ble anvendt ble det påvist en QTc-forlengelse på 31 % med 0,1 mg/kg og 56 % med 0,3 mg/kg. Når testforbindelse M ble anvendt ble det påvist en QTc-forlengelse på 7 % med 0,1 mg/kg, 13 % med 0,3 mg/kg og 21 % med 1,0 mg/kg. Når testforbindelse P ble anvendt ble det påvist en QTc-forlengelse på 7 % med 0,1 mg/kg og 14 % med 0,3 mg/kg. Tilførsel av 0,03 mg/kg og 0,1 mg/kg av forbindelse R ble funnet å gi henholdsvis 13 % forlengelse og 21 % forlengelse av QTc-intervallet. Med hensyn til forbindelse S ble tilførsel av 0,01 mg/kg og 0,03 mg/kg funnet å gi henholdsvis 30 % og 42 % forlengelse. Med 0,1 mg/kg Sotalol som ble anvendt som en kontroll observerte man 12 % forlengelse.
Forsøkseksempel 3
Akutt giftighet i mus
Hannmus (ddy) som veide fra 20 til 30 g ble anvendt i testen for akutt giftighet. LD5Q-verdiene ble beregnet ved hjelp av "opp-og-ned"-metoden. Forbindelsene G, J, M, N, 0, R og Sotalol ble oppløst i en saltoppløsning for å oppnå en stamløsning med konsentrasjon 16 mg/ml. Tilførsel av 0,1 ml av løsningen pr. 10 g av dyrets kroppsvekt tilsvarer 160 mg/kg av prøven. Forbindelsene B, F, L og S (i fri form) ble hver oppløst i 20 % polyetylenglykol for å oppnå en stamløsning med en konsentrasjon på 5 g/ml. Dosen som skulle tilføres ble bestemt på grunnlag av volumet av stamløsningen. Løsningene ble injisert inn i halevenen ved hjelp av en 1 ml tuberkulin-sprøyte. Det ble utført registrering av om musene overlevde eller døde tredve minutter etter hver injeksjon. Resultatene er vist i tabell 2.
Fra de ovennevnte forsøkseksempler 1 og 2 ser man klart at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har de farmakologiske egenskaper som er nødvendige for antiarrhythmi-midler i klasse III, nemlig forlengelse av det myokarde virkningspotensial in vitro uten betydelig nedsettelse av Vmakg og forlengelse av QTc-intervallet i bedøvede hunder. Dessuten var effekten av forbindelsene mye sterkere enn referansen Sotalol.
Det forventes at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er effektive ved behandling og forebygging av alle typer av arrhythmia, omfattende ventrikulær og atrial (supra-ventrikulær) arrhythmia. Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er spesielt forventet å regulere stadig tilbake-vendende arrhythmia og forhindre plutselig død på grunn av ventrikkelflimmer.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan enten anvendes oralt eller parenteralt (intramuskulær, subkutan eller intravenøs injeksjon). Dosen er ikke spesielt begrenset da den varierer alt avhengig av typen arrhythmia, symptomer, alder, almentilstand og kroppsvekt hos pasienten. Ved anvendelse sammen med andre legemidler eller behandlinger avhenger dosen også av typen, hyppigheten og de tilsiktede virkninger av legemiddelet eller behandlingen. En vanlig oral dose for voksne pasienter beregnes til å være fra 1 til 100 mg/døgn, foretrukket fra 5 til 50 mg/døgn, og spesielt fra 5 til 15 mg/døgn. Tilførselen gjennomføres fra en til flere ganger pr. døgn. Ved injeksjon er dosen beregnet til å være fra 0,01 til 1 mg/kg, foretrukket fra 0,0 3 til 0,1 mg/kg.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan tilføres i form av f.eks. pulvere, findelte partikler, granuler,
tabletter, kapsler, stikkpiller og injeksjoner. Preparatene fremstilles ved hjelp av vanlig anvendte prosedyrer og ved anvendelse av en vanlig anvendt bærer.
Mer spesielt fremstilles f.eks. et fast preparat for oral tilførsel ved tilsetning av et hjelpestoff og, om nødvendig, et bindemiddel, oppløsningsmiddel, smøremiddel, fargestoff, smaksstoff osv til den aktive forbindelse, hvoretter blandingen formes til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulver, kapsler osv.
Eksempler på hjelpestoffer omfatter laktose, maisstivelse, hvitt sukker, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemidler omfattter polyvinyl-alkohol, polyvinyletere, etylcellulose, metylcellulose, akasiegummi, tragantgummi, gelatin, skjellakk, hydroksypropyl-cellulose, hydroksypropylstivelse og polyvinylpyrrolidon. Eksempler på oppløsningsmidler omfatter stivelse, agar, gelatinpulver, krystallinsk cellulose, kalsiumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremidler omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silisiumoksyd og herdede vegetabilske oljer. Fargestoffene er dem som er godkjente som tilsetningsmidler i legemidler. Eksempler på smaksstoffer omfatter kakaopulver, mentol, aromatiske syrer, peppermynteolje, borneokamfer og kanelpulver. Om ønsket kan tablettene og granulene passende belegges med sukker, gelatin og lignende.
Ved fremstilling av injeksjonsoppløsningen tilsettes om nødvendig et pH-reguleringsmiddel, buffer, stabiliserings-middel, oppløsningsmiddel osv til den aktive forbindelse og en intravenøs injeksjonsoppløsning fremstilles ved hjelp av en vanlig anvendt metode.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere den foreliggende oppfinnelse.
Siste trinn i fremstillingen av den ønskede forbindelse vil bli vist i de etterfølgende eksempler, og fremstillingen av utgangsmaterialene som anvendes i eksemplene vil bli vist i de etterfølgende undereksempler.
Fremgangsmåte for fremstillingen
Trinn I Undereksempel 1
Fremstilling av (±)-N-benzoylnipekotsyre
20,0 g (15 5 mmol) (±)-nipekotsyre ble oppløst i 33 ml av en 20 % vandig natriumhydroksydløsning. 23,84 g benzoylklorid ble tilsatt dråpevis dertil ved en hastighet slik at reaksjonstem-peraturen ikke overskrider 20°C. Deretter ble 60 ml av en 20 % vandig natriumhydroksydløsning tilsatt dråpevis dertil og den oppnådde blanding ble omrørt ved 0°C i en time, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Det organiske laget ble vasket med vann og en mettet vandig vanlig saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den faste resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 18,0 g (utbytte 40 %) av den ønskede forbindelse i form av hvite krystaller.
Smp.: 187 til 188°C
NMR (90°C, DMSO-d6)5: 1,3-2,2 (4H, m) , 2,2-4,4 (5H, m) ,
7,42 (5H, S), 12,0-12,6 (1H, br)
Samme fremgangsmåte som nevnt over ble gjentatt med unntak av at (±)-nipekotsyre ble byttet ut med (±)-[3-prolin for å oppnå følgende forbindelse:
( ±) - N- benzovl- ft- prolin
Smp.: 111 til 113°C
NMR (90 MHz, CDC13)6: 2,18 (2H, q-lik, J=7Hz), 2,8-3,3
(1H, m), 3,35-4,00 (4H, m), 7,36 (5H, m)
Trinn II
Undereksempel 2
Fremstilling av (±)-N-benzoylnipekotoylklorid
10,0 g (42,9 mmol) (±)-N-benzoylnipekotsyre ble oppløst i 15 ml tionylklorid. Flere dråper dimetylformamid ble tilsatt til løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer. Overskudd av tionylklorid ble avdestillert under redusert trykk for å oppnå den ønskede forbindelse i form av en nesten kvantitativ fargeløs olje.
Den samme fremgangsmåte som nevnt over ble gjentatt med unntak av at (±)-N-benzoylnipekotsyre ble byttet ut med (±)-N-benzoyl-P-prolin for å oppnå følgende forbindelse:
( ±)- N- benzovl- p- prolvlklorid
Syrekloridet som ble oppnådd i undereksempel 2 ble anvendt i den følgende reaksjon i undereksempel 3 uten rensing.
Trinn III
Undereksempel 3
l-acetyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin 14,40 g (0,108 mol) aluminiumklorid ble oppløst i 25 ml metylenklorid. 5,50 g (0,029 mol) 1-acetylisonipekotoylklorid og 5,00 g (0,029 mol) metansulfonanilid ble tilsatt til løsningen under omrøring og den oppnådde blandingen ble kokt med tilbakeløp i to timer. Etter avkjøling ble den flytende reaksjonsblandingen helt over i 100 ml is/vann og blandingen ble kraftig omrørt. Krystallene som ble dannet ble gjenvunnet ved filtrering og tørket for å oppnå 7,22 g av den ønskede forbindelse.
Smp.: 210 til 211,5°C
NMR (90 MHz, DMSO-d6)S: 1,20-2,00 (4H, m), 2,00 (3H, s),
2,60-4,00 (4H, m), 3,10 (3H, s), 4,36 (1H, bred), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 10,34 (1H, s, D20 Skift)
Samme fremgangsmåte som angitt over ble gjentatt med unntak av at metansulfonanilid ble byttet ut med p-toluensulfonanilid, eller 1-acetylisonipekotoylklorid ble byttet ut med (±)-N-benzoyl-|3-prolylklorid som var fremstilt i undereksempel 2, for å oppnå følgende forbindelser: l- acetvl- 4-( 4- etvlsulfonylaminobenzoyl) piperidin NMR (90 MHz, CDC13)5: 1,35 (3H, t, J=7Hz), 1,5*2,10 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,65-3,70 (3H, m), 3,16 (2H, q, J=7Hz), 3,88 (1H, brd, J=12Hz), 4,51 (1H, br, J=12Hz), 7,28 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,60 (1H, brs, D20 skift) l- acetyl- 4-( 2- hvdroksy- 4- metvlsulfonylaminobenzoyl) piperidin NMR (90 MHz, CDC13)6: 1,2«2,0 (4H, m), 1,99 (3H, s), 3,10 (3H, s), 4,16 (1H, brd, J=13Hz), 6,62«6,80 (2H, m), 7,90 (1H, d, J=8Hz), 10,34 (1H, s, D20 skift), 13,22 (1H, s, D20 skift) l- acetvl- 4-( 2- metoksv- 4- metvlsulfonylaminobenzoyl) piperidin NMR (90 MHz, DMSO-d6)5: 1,2«2,0 (4H, m), 2,00 (3H, s), 3,12 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J=8,2Hz), 6,96 (1H, d, J=2Hz), 7,57 (1H, d, J=8Hz), 10,34 (1H, s, D20 skift) l- acetvl- 4-( 4- p- toluensulfonylaminobenzoyl) piperidin NMR (90 MHz, CDC13)5: 1,4-2,0 (4H, m), 2,14 (3H, s),
2,37 (3H, s), 2,5-3,6 (3H, m), 3,92 (1H, brd, J=14Hz), 4,57 (1H, brd, J=14Hz), 7,23 (4H, d, J=8Hz), 7,75 (2H, d, J=8Hz), 7,83 (2H, d, J=8Hz), 8,80 (1H, br)
( ± )- l- benzovl- 3-( 4- metvlsulfonvlaminobenzovlpiperidin NMR (90 MHz, DMSO-d6)6: 1,5-2,2 (4H, m), 3,00 (3H, s),
7,24 (2H, m) , 7,42 (5H, s), 7,88 (2H, m) osv.
( ±)- l- benzovl- 3-( 4- metvlsulfonylaminobenzoyl) pvrrolidin NMR (90 MHz, CDC13)6: 1,9-3,0 (3H, m), 3,01 (3H, s),
3,4-4,2 (4H, m), 7,34 (7H, m), 7,84 (2H, m)
Undereksempel 4
l-acetyl-N-metyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin 3,24 g (10,0 mmol) l-acetyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidin ble tilsatt til en suspensjon av 0,29 g (12,0 mmol) natriumhydrid i 30 ml dimetylformamid i en nitrogenatmosfære og blandingen ble omrørt ved 60°C i tyve minutter. 1,7 g
(12,0 mmol) metyljodid ble tilsatt til den flytende blandingen og den opnådde blandingen ble omrørt ved 60°C i en time.
100 ml kloroform ble deretter tilsatt og blandingen ble vasket med vann og en mettet vandig vanlig saltløsning. Kloroform-laget ble konsentrert og restoljen ble underkastet kolonne-kromatografering (kloroform:metanol = 99:1) for å konsentrere den ønskede fraksjon. 2,0 g av den ønskede forbindelse ble oppnådd.
Smp. : 162 til 163°C
NMR (90 MHz, CDC13)5: 1,5-2,1 (4H, m), 2,11 (3H, s), 2,95
(3H, s), 3,37 (3H, s), 3,92 (1H, br, J=13Hz), 4,56 (1H, d, J=13Hz), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 7,96 (2H, d, J=8Hz)
Trinn IV
Undereksempel 5
Fremstilling av l-acetyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidin
7,50 g (23,1 mmol) l-acetyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidin oppnådd i undereksempel 3 ble oppløst i 110 ml dikloretan. 11,0 ml trietylsilan og 17,8 ml trifluoreddiksyre
ble tilsatt til løsningen og blandingen ble kokt med tilbakeløp i femti timer. Etter avkjøling ble en 20 % vandig natrium-hydroksydløsning tilsatt dertil for å nøytralisere blandingen. Etter ekstrahering med diklormetan ble det organiske laget vasket med vann og en mettet vandig vanlig saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Den oppnådde oljeaktige resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform:metanol = 98:2) til å gi 3,30 g (utbytte 46 %) av den ønskede forbindelse i form av hvite krystaller.
Smp.: 145 til 146°C
NMR (90 MHz, CDC13)6: 1,4-2,0 (3H, m), 2,08 (3H, s),
2,2-3,1 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,78 (1H, brd, J=13Hz),
4,56 (1H, brd, J=13Hz), 7,12 (4H, m)
Elementanalyse for C15H22N2O3S:
Trinn V Undereksempel 6
4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid 43,4 g (0,142 mol) l-acetyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidin ble oppløst i 1 1 3N saltsyre og suspensjonen ble omrørt under koking med tilbakeløp i tre timer. Etter fullført reaksjon ble den flytende reaksjonsblandingen avkjølt og de hvite krystallene som var dannet ble filtrert, vasket med vann og tørket til å gi 37,8 g (utbytte 84 %) av den ønskede forbindelse.
Smp.: >265°C (spalting)
NMR (90 MHz, DMSO-d6)6: 1,6-2,1 (4H, m), 3,12 (3H, s),
7,33 (2H, d, J=8Hz), 8,01 (2H, d, J=8HZ), 8,8-9,5 (2H, br, D20 skift), 10,46 (1H, s), D20 skift)
Elementanalyse for C^H^^C^S-HCl:
Samme fremgangsmåte som anvendt over ble gjentatt med anvendelse av et utgangsmaterial som angitt i de ovennevnte undereksempler for å oppnå den ønskede forbindelse.
Undereksempel 7
4-(4-etylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid Smp.: > 220°C (spalting)
NMR (90 MHz, DMSO-d6)6: 1,22 (3H, t, 7Hz), 1,62*2,1 (4H,
m) , 2,8*3,9 (4H, m), 3,21 (3H, q, J=7Hz), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 8,01 (2H, d, J=8Hz), 8,8*9,5 (2H, br), 10,38 (1H,
s, D2O skift)
Elementanalyse for C14H20<N>2O3S•HCl:
Undereksempel 8
(±)-3-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid 5,70 g (14,8 mmol) (±)-l-benzoyl-3-(4-metylsulfonylaminobenzoyl) piperidin som var oppnådd i undereksempel 3, ble oppløst i en blanding av 120 ml 5N saltsyre og 80 ml metanol og den oppnådde løsningen ble kokt med tilbakeløp i åtte timer. Reaksjonsløsningen ble oppkonsentrert og den oppnådde faste resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 2,61 g (utbytte 55 %) av den ønskede forbindelse som hvite krystaller.
Smp. : 235 til 237°C
NMR (90 MHz, DMSO-d6)5: 1,4-2,2 (4H, m) , 2,6-4,1 (5H, m) ,
3,11 (3H, s), 7,35 (2H, d, J=8Hz), 7,98 (2H, d, J=8 Hz), 8-8,5 (2H, br), 10,48 (1H, brs)
Elementanalyse for C13<H>18<N>2O3S*HC1:
Undereksempel 9
Samme fremgangsmåte som i undereksempel 8 ble fulgt, med unntak av at (±)-l-benzoyl-3-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin ble byttet ut med (±)-l-benzoyl-3-(4-metylsulfonylaminobenzoyl) pyrrolidin for å oppnå følgende forbindelser: ( ±)- 3-( 4- metylsulfonylaminobenzoyl) pvrrolidinhvdroklorid Smp.: 198 til 200°C
NMR (90 MHz, DMSO-dg)<5 1,7-2,5 (2H, ra), 3,0-3,8
(4H, m)/ 3,14 (3H, s),4,20 (1H, q-lik , J = 7 Hz),
7,36 (2H, d, J = 8. Hz), 8,01 (2H, d, J = 8 Ez).
9,5 (2H, br), 10,26 (1H, s)
Elementanalyse for Ci2H16<N>2°3s*HC1:
EKSEMPEL 1
N-metyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid 1,43 g (utbytte 90 %) av den ønskede forbindelse ble oppnådd fra 1,90 g l-acetyl-N-metyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidin som var fremstilt i undereksempel 4:
Smp.: 254 til 255°C
NMR (90 MHZ, DMSO-d6)5: 1,5*2,1 (4H, m), 3,04 (3H, s),
3,22 (3H, s), 7,57 (2H, d, J=8H2), 8,06 (2H, d, J=8H2),
8,8-9,6 (2H, br, D20 skift)
Elementanalyse for C14H20<N>2SO3•HCl:
EKSEMPEL 2
4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-(4-pyridyImetyl)piperidin-dihydroklorid
1,13 g (18,8 mmol) natriummetoksyd ble tilsatt til en suspensjon av 3,0 g (9,4 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidinhydroklorid og 1,55 g (9,4 mmol) 4-klormetylpyridin-hydroklorid i 90 ml acetonitril. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ti minutter. 2,88 g kaliumkarbonat ble tilsatt til blandingen og den oppnådde blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i tre timer. Etter avkjøling ble den flytende reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble konsentrert mens resten ble renset ved hjelp av silikagelkromatografering (kloroform:metanol = 95:5). Produktet ble omdannet til dets hydroklorid med etanolisk hydrogenklorid og rekrystallisert fra metanol/isopropanol for å oppnå 1,4 g av den ønskede forbindelse :
Smp.: 207°C (spalting)
NMR (400 MHz, DMSO-d6)6: 1,85*2,30 (4H, m), 3,11 (3H, s),
4,53 (2H, s), 7,31 (2H, d, J=8,8Hz), 7,98 (2H, d,
J=8,8 HZ), 8,17 (2H, d, J=4,9Hz), 8,92 (2H, d, J=5,9Hz),
10,41 (1H, s, D20 skift), 11,6*12,0 (1H, brs, D20 skift) Elementanalyse for C^gH^^C^S • 2HC1:
EKSEMPEL 3 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(3-pyridyl)etyl]piperidin-dihydroklorid 35 g (0,101 mol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-hydroklorid og 55 g kaliumkarbonat ble oppløst i 700 ml dimetylformamid og suspensjonen ble omrørt ved 40°C i tyve minutter. 19,6 g (0,101 mol) 3-(2-kloretyl)pyridinhydroklorid og 6,0 g (0,036 mol) kaliumjodid ble tilsatt til suspensjonen og blandingen ble omrørt ved 90°C i tre og en halv time. Den flytende reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble oppkonsentrert mens resten ble renset ved hjelp av silikagel-kromatograf ering (kloroform:metanol = 93:7). Det rensede produkt ble omdannet til sitt hydroklorid med etanolisk hydrogenklorid og rekrystallisert fra metanol/isopropanol til å gi 13,4 g av den ønskede forbindelse.
Smp.: 200 til 203°C
NMR (100 MHz, DMSO-d6)6: 1,8*2,3 (4H, m), 3,11 (3H, s),
7,32 (2H, d, J=8Hz), 7,90*8,10 (3H, m), 8,50 (1H, dt, J=6,2Hz), 8,8 (1H, d, J=6Hz), 8,93 (1H, J=2Hz), 10,43 (1H,
s, D20 skift), 10,90*11,40 (1H, br, D20 skift) Elementanalyse for C2oH25<N>3<0>3S•2HC1
EKSEMPEL 4
4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[3-(4-pyridyl)propyl]-piperidindihydroklorid
0,295 g (0,926 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-hydroklorid og 0,380 g (4,52 mmol) natriumhydrogenkarbonat ble oppløst i 4 ml dimetylformamid og suspensjonen ble omrørt ved 85°C i 40 minutter. 0,20 g (1,04 mmol) 4-(3-klorpropyl)pyri-dinhydroklorid og 0,31 g (1,87 mmol) kaliumjodid ble tilsatt til suspensjonen og blandingen ble omrørt ved 85°C i halvannen time. Den flytende reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform:metanol: vandig ammoniakk = 96:4:0,4). Det rensede produkt ble omdannet til sitt hydroklorid med etanolisk hydrogenklorid og rekrystallisert fra etanol til å gi 0,288 g (66 %) av den ønskede forbindelse.
Smp.: 230°C (spalting)
NMR (100 MHz, DMSO-d6)5: 1,8-2,4 (6H, m), 3,10 (3H, s),
7,30 (2H, d, J=8Hz), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 7,97 (2H, d, J=6Hz), 8,83 (2H, d, J=6Hz), 10,44 (1H, brs, D20 skift), 10,9-11,4 (1H, br, D20 skift)
Elementanalyse for C2iH27<N>3<0>3S•2HC1:
EKSEMPEL 5
1-[ 2-(6-metyl-2-pyridyl)etyl]-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidindihydroklorid
0,254 g (0,797 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-hydroklorid, 0,22 g (1,88 mmol) 6-metyl-2-vinylpyridin og 0,15 g natriumacetat ble opplost i 3 ml av en blanding av metanol og vann (1:1) og suspensjonen ble oppvarmet med tilbakeløp i to timer. Den flytende reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Den oppnådde resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform : metanol : vandig ammoniakk = 96:4:0,4). Det rensede produkt ble omdannet til sitt hydroklorid med etanolisk hydrogenklorid og rekrystallisert fra etanol til å gi 0,285 g (utbytte 81 %) av den ønskede forbindelse.
Smp.: 219°C (spalting)
NMR (90 MHz, DMS0-d6) 6: lr 6-2, 4 (4H, m), 2,74 (3H, s)^
3,12 (3H, s), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d,
J = 7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 7 Hz). 8.02 (2H, d, J =
8 Hz), 8,33 (1H, t, J = 7 Hz), 10,47 (1H, s,D20
(skift), 11,2 (1H, br, D20 skift)
Elementanalyse for C21<H>27<N>3<O>3S•2HC1:
EKSEMPEL 6
4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)-1-[2-(4-pyridyl)etyl]piperidin-dihydroklorid
(En annen fremgangsmåte for syntetisering av forbindelsen i eksempel 13)
10,0 g (31,4 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidin-hydroklorid ble oppløst i 20 ml av en vandig løsning av 1,32 g natriumhydroksyd og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i en time. Det dannede faststoffet ble filtrert, vasket med vann og tørket til å gi 8,28 g krystaller, som ble oppløst i en løsning omfattende 15 ml vann, 15 ml metanol og 0,2 ml eddiksyre. 3,39 g 4-vinylpyridin ble tilsatt til suspensjonen
og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i ti timer. Etter avkjøling ble de dannede krystallene filtrert og omdannet til sitt hydroklorid med et etanolisk hydrogenklorid til å gi 7,54 g av den ønskede forbindelse.
Smeltepunkt og NMR signaler for denne forbindelsen falt sammen med dem som er gitt for forbindelsen fremstilt fra 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid og 4-(2-kloretyl)pyridin i eksempel 13 på samme måte som i eksempel 5.
Trinn VI
EKSEMPEL 7
1-[2-(2-imidazo[1,2-a]pyridyl)etyl]-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl) piperidin
En blanding av 1,02 g (3,2 mmol) 4-(metylsulfonylaminobenzoyl)-piperidinhydroklorid, 1,34 g natriumhydrogenkarbonat og 10 ml dimetylformamid ble omrørt ved 80°C i en time. 0,48 g 2-(2-kloretyl)imidazo[1,2-a]pyridinhydroklorid og 0,53 g kaliumjodid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 80°C i to timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi en fast rest, som deretter ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform:etanol:vandig ammoniakk = 190.:9:1). Fraksjonen med den ønskede forbindelse ble konsentrert til å gi en fast rest, som deretter ble rekrystallisert fra etylacetat til å gi 0,25 g (utbytte 18 %) av den ønskede forbindelse.
Smp.: 190 til 191°C
NMR (90 MHz, DMSO-dg) 6: 1, 4-1, 9 (4H, m), 2r18 (2H, iri),
2,4-3,6 (7H, m), 3,10 (3H, s), 6,80 (1H, dt, J = 5.2
Hz), 7,04-7,34 (4H, m),7,72 (1H, s);7,95 (2H, d, J =
8 Hz), 8,45 (1H, d, J = 7 Hz)
Elementanalyse for C22H26N4°3<S:>
EKSEMPEL 8
1-[2-(3-imidazo[1,2-a]pyridyl)-1-oksoetyl]-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl )piperidindihydroklorid
i) 22,1 g 3-acetylimidazo[1,2-a]pyridin ble oppløst i 220 ml eddiksyre. 35,1 ml av en 30 % hydrogenbromid/eddiksyre-løsning ble tilsatt dråpevis til løsningen ved 0°C. Deretter ble 28,6 g brom tilsatt dråpevis dertil ved 40°C. Blandingen ble omrørt ved 40°C i to timer og de således dannede krystallene ble filtrert. Krystallene ble oppløst i 100 ml vann. Løsningen ble gjort alkalisk med et overskudd av en vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble konsentrert og det oppnådde brune faststoffet ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (eluert med etylacetat) til å gi 13,5 g (utbytte 40 %) 3-bromacetylimidazo[1,2-a]pyridin (utbytte 40 %) i form av
gule krystaller.
ii) En suspensjon omfattende 1,91 g (6,0 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid, 3,0 g kaliumkarbonat og 40 ml dimetylformamid ble omrørt ved 80°C i en time. Etter avkjøling ved romtemperatur ble 1,99 g 3-bromacetylimidazo[1,2-a]pyridin som var fremstilt i det ovennevnte trinn i) tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i seks timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi en fast rest, som deretter ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform:metanol =
96:4). Det rensede produkt ble omdannet til sitt dihydroklorid med metanolisk hydrogenklorid og rekrystallisert fra metanol/aceton til å gi 1,75 g (utbytte 58 %)
av den ønskede forbindelse.
Smp.: 176 til 178°C
NMR (400 MHz, DMSO-dg ) 6 : 1, 9 5-2 , 10 (4H, m), 3,12
(3H, s), 3,33 (2H, m), 3, 48-3, 90 (3H, m), 4,96 (2H, s),
7,34 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,1 Hz),
7,89 (1H, dd, J = 7,8, 7,3 Hz), 8,02 (2H, d, J =
8,8 Hz), 9,01 (1H, s), 9,54 (1H, d, J = 6,8 Hz),
10,50 (1H, s, D20 skift), 10,72 (1H, br, D20 skift) Elementanalyse for C22<H>24<N>4<0>4S•2HC1•1,2H20:
EKSEMPEL 9 Trinn VII l-etyl-4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl)piperidinhydroklorid En suspensjon omfattende 2,54 g (7,97 mmol) 4-(4-metylsulfonylaminobenzoyl) piperidinhydroklorid, 5,0 g kaliumkarbonat og 40 ml dimetylformamid ble omrørt ved 80°C i en time. 1,3 g (8,3 mmol) etyljodid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved 80°C i tolv timer. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til å gi en fast rest, som deretter ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografering (kloroform:metanol:vandig ammoniakk = 190:9:1). De respektive fraksjonene ble konsentrert til å gi en fast rest, som deretter ble omdannet til sitt hydroklorid med etanolisk saltsyre og rekrystallisert fra metanol/etylacetat til å gi den ønskede forbindelse (utbytte 1,70 g).
Smp.: 204 til 207°C
NMR (90 MHz, DMSO-d6)5: 1,27 (3H, t, J=7H2), 1,64-2,23
(4H, m), 2,62-3,90 (7H, m), 3,13 (3H, s), 7,34 (2H, d,
J=8H2), 8,01 (2H, d, J=8H2), 10,42 (1H, brs) Elementanalyse for Ci5H22<N>203S*HC1:
EKSEMPEL 10 TIL 46
Hver av forbindelsene som er angitt i tabellene 3 til 8 ble oppnådd på samme måte som vist i eksemplene 1 til 9.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater med generell formel (I):
    og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, hvori R<1> er Ci-C4-alkyl,
    R<2> er R^ er hydrogen,
    X er -CO-, g og h er hele tall fra 1 til 3, hvori g+h er
    høyst 4,
    Y er C^-Cg-alkyl eller en gruppe med formelen -A-B hvor A
    er -(CH2)n- eller (CH2)pC0 hvori n er et helt tall fra 1 til 5, p er et helt tall fra 0 til 4 og B er fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C4~alkoksy eller C1-C4-alkylsulfonylanu.no, eller B er pyridyl som eventuelt er substituert med C;|_-C4-alkyl, eller B er tienyl, kinolyl eller imidazo[1,2-a]pyridyl,
    karakterisert ved at (a) acylgruppen -COR' fjernes hydrolytisk fra en forbindelse med formel (III):
    hvori R' er C^-Cg-alkyl eller Cg_^g-aryl, og de øvrige symboler er som angitt over, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori X er som angitt over og Y er hydrogen, som (b) omsettes med en forbindelse med formelen Z - Y<1>,
    hvori Z er en nukleofil fjernbar gruppe og Y<1> har den samme betydning som angitt for Y, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori X og Y er som angitt over, eller (c) forbindelsen som oppnådd i trinn (a) omsettes med en vinylpyridinforbindelse med formel:
    hvori R<6> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl, for fremstilling av en forbindelse med formel (I) hvori X er som angitt over og Y er
    hvori R<b> er som angitt over, og
    om ønsket, omdannes de oppnådde forbindelser til farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav.
NO870747A 1986-02-26 1987-02-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater NO170484C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3927086 1986-02-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870747D0 NO870747D0 (no) 1987-02-24
NO870747L NO870747L (no) 1987-08-27
NO170484B true NO170484B (no) 1992-07-13
NO170484C NO170484C (no) 1992-10-21

Family

ID=12548452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870747A NO170484C (no) 1986-02-26 1987-02-24 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater

Country Status (15)

Country Link
US (3) US4876262A (no)
EP (1) EP0235752B1 (no)
JP (1) JPH0780841B2 (no)
KR (1) KR910002563B1 (no)
CN (1) CN1019973C (no)
AT (1) ATE97405T1 (no)
AU (1) AU599632B2 (no)
CA (1) CA1317941C (no)
DE (1) DE3788145T2 (no)
DK (2) DK93287A (no)
ES (1) ES2059315T3 (no)
HU (1) HU199794B (no)
NO (1) NO170484C (no)
NZ (1) NZ219401A (no)
PH (1) PH23283A (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
GB8619472D0 (en) * 1986-08-09 1986-09-17 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
GB8710494D0 (en) * 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
PH25458A (en) * 1987-08-24 1991-07-01 Eisai Co Ltd Piperidine derivatives, therapeutic, preventive agents
US5093341A (en) * 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
US5166211A (en) * 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
DE3835291A1 (de) * 1988-04-19 1989-11-02 Bayer Ag 1,3-disubstituierte pyrrolidine
US4868194A (en) * 1988-09-23 1989-09-19 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Imidazole antiarrhythmics
US5006523A (en) * 1989-10-26 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Antiarrhythmic agents: aryl cyanoguanidine potassium channel blockers
US5215989A (en) * 1989-12-08 1993-06-01 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5032598A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
US5206240A (en) * 1989-12-08 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Nitrogen-containing spirocycles
US5032604A (en) * 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
US5112824A (en) * 1989-12-08 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents
NZ236501A (en) * 1989-12-21 1992-12-23 Merrell Dow Pharma Piperidine derivatives and antithrombotic compositions
US5292752A (en) * 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
DK0532629T3 (da) * 1990-06-07 1996-11-25 Merrell Pharma Inc 1-Piperidinyl-alkanoylarylsulfonamid-derivater
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
ES2180537T3 (es) * 1991-08-14 2003-02-16 Procter & Gamble Pharma Nuevas ureas 4-oxociclicas, utilizables como agentes antiarritmicos o antifibrilantes.
JPH06510285A (ja) * 1991-08-14 1994-11-17 プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド 抗不整脈及び抗細動剤として有用な環状ウレタン類
BR9206371A (pt) * 1991-08-14 1995-10-17 Procter & Gamble Pharma Novas uréias cíclicas utilzáveis como agentes antirrítmicos e antifibrilatórios
US5202346A (en) * 1992-02-25 1993-04-13 American Home Products Corporation Piperidinyl and piperazinyl derivatives
US5254689A (en) * 1992-02-25 1993-10-19 American Home Products Corporation Piperdinyl and piperazinyl derivatives
EP0648743A1 (en) * 1992-07-02 1995-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing pyrrolidine derivative and salt thereof
WO1995000481A1 (en) * 1993-06-23 1995-01-05 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives
US5382587A (en) * 1993-06-30 1995-01-17 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5403846A (en) * 1993-11-22 1995-04-04 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
KR960007560A (ko) * 1994-08-16 1996-03-22 김정규 신규한 아민 유도체, 그의 제조방법 및 항부정맥제로서의 용도
DE69500377T2 (de) 1994-08-19 1997-10-09 Mitsui Toatsu Chemicals Pyrimidin-Dion-Derivate und diese enthaltende antiarrhythmische Zusammensetzungen
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
US5880128A (en) * 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
US6777428B1 (en) * 1999-02-10 2004-08-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonist
ES2215120T3 (es) 2000-01-19 2004-10-01 Bayer Cropscience Ag Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos.
WO2001053288A1 (en) 2000-01-20 2001-07-26 Eisai Co., Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
JP2005097120A (ja) * 2000-10-06 2005-04-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd ４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩
BRPI0409211A (pt) * 2003-04-18 2006-03-28 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, métodos para ativar receptores 5-ht1f, para inibir extravasão de proteìna neuronial, e para o tratamento ou prevenção de enxaqueca em um mamìfero, e, uso de um composto
GB0325745D0 (en) * 2003-11-05 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN105778896B (zh) * 2016-04-08 2018-01-12 山东大学 苯基（4‑哌啶基）甲酮类hERG钾离子通道的小分子荧光探针
BR112018075237B1 (pt) 2016-06-06 2022-08-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Processo para produzir compostos heterocíclicos

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2682544A (en) * 1950-09-27 1954-06-29 Sterling Drug Inc Aryl-pyridylmethyl alkyl sulfones and their preparation
GB1521932A (en) * 1976-03-08 1978-08-16 Labaz Sulphonamide derivatives and process for preparing the same
US4244963A (en) * 1979-09-27 1981-01-13 Merck & Co., Inc. 1-[2-(Alkyl and arylsulfonyl)-2-propenyl and propyl] substituted piperidines useful as antimicrobial and antiinflammatory agents
GR71991B (no) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
ZA825227B (en) * 1981-07-22 1984-03-28 Syntex Inc Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives
US4544654A (en) * 1984-03-20 1985-10-01 Schering A.G. Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof
IL78939A (en) * 1986-01-17 1990-04-29 Robins Co Inc A H Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds
PH23283A (en) * 1986-02-26 1989-06-30 Eisai Co Ltd Piperidine derivative, pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof
JP2604837B2 (ja) * 1988-12-01 1997-04-30 川崎重工業株式会社 油圧式回転機械

Also Published As

Publication number Publication date
DE3788145T2 (de) 1994-04-28
ATE97405T1 (de) 1993-12-15
PH23283A (en) 1989-06-30
NO170484C (no) 1992-10-21
NZ219401A (en) 1990-07-26
DE3788145D1 (de) 1993-12-23
EP0235752A2 (en) 1987-09-09
JPH0780841B2 (ja) 1995-08-30
EP0235752B1 (en) 1993-11-18
HU199794B (en) 1990-03-28
NO870747D0 (no) 1987-02-24
CN87100928A (zh) 1987-09-09
US5118689A (en) 1992-06-02
US4996215A (en) 1991-02-26
CN1019973C (zh) 1993-03-03
DK93287D0 (da) 1987-02-24
AU6951387A (en) 1987-08-27
DK110395A (da) 1995-10-02
NO870747L (no) 1987-08-27
ES2059315T3 (es) 1994-11-16
JPS62281858A (ja) 1987-12-07
KR910002563B1 (ko) 1991-04-26
DK93287A (da) 1987-08-27
US4876262A (en) 1989-10-24
AU599632B2 (en) 1990-07-26
HUT46675A (en) 1988-11-28
CA1317941C (en) 1993-05-18
EP0235752A3 (en) 1990-07-25
KR870007888A (ko) 1987-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170484B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperidinderivater
KR20110018366A (ko) 글루코키나아제 활성제
JPH0789958A (ja) ４−アミノピリミジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
EP0572425B1 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
US5877175A (en) Pharmaceutical compositions
JP2656133B2 (ja) ６，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン―５―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法
DE3421641A1 (de) Indolderivate
RU2122546C1 (ru) N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения
AU650031B2 (en) 1-Piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
US5179095A (en) Piperidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
US5972925A (en) Heterocyclic compounds
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
JPH02124885A (ja) イミダゾール抗不整脈剤
EP0405784A1 (en) Novel benzisoquinoline derivatives
JP2637989B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
WO1995000481A1 (en) Piperidin-1-yl-2,2-dialkylpropanonearylsulfonamide derivatives
AU2002316531B2 (en) Substituted anilinic piperidines as MCH selective antagonists
JP2584454B2 (ja) ピペリジン誘導体及びそれを含有する不整脈治療・予防剤
JPH0641079A (ja) ピリジン誘導体
JPS62106092A (ja) ５−複素環−２，４−ジアルキル−３ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−３−チオン類及びそれらの抗抑鬱剤としての用途
JPH06293732A (ja) ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体