JPS62281858A - ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体 - Google Patents

ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体

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JPS62281858A JP62042368A JP4236887A JPS62281858A JP S62281858 A JPS62281858 A JP S62281858A JP 62042368 A JP62042368 A JP 62042368A JP 4236887 A JP4236887 A JP 4236887A JP S62281858 A JPS62281858 A JP S62281858A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、医薬として(量れた作用を有するピペリジン
誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容でき
る塩、その製造方法及びそれを含有する医薬に関する。
従来技(ボテ 不整脈;ま、心筋梗塞、心不全などの心疾患に伴って起
こり、重篤な場合には心室細動を誘発して突然死の原因
となる。
現在、種々の抗不整脈剤が市場にあるが、有効性、安全
性の両面で満足のいくものはな′J)。
例えばボーン−ウィリアムス(Vaughan−Wil
liams)の分類におけるクラス1の抗不整脈剤は心
室細動の予防には効果が十分でなく、更に安全性の点で
も心筋抑制がかかり易い上に、伝導抑制による不整脈の
誘発が問題となっている。その他β−ブロンカーやカル
ンウム店抗剤も使用されているが、これらは安全性はク
ラスIの抗不整脈剤1より高いが効果の発現が不確実で
ある。
一方、クラス■の抗不整脈剤(活動電位持続時間を延長
)は、その作用機序の上からも心筋抑制がなく、また心
臓内伝導抑制作用が少ないので不整脈の誘発も少ないほ
か、心室細動の予防にも有効である出考えられ、この面
からこのクラス■に分類される抗不整脈剤の開発が期待
されている。
発明の目的 本発明の目的は、新規なピペリジン誘導体及びその類縁
誘導体並びにその薬理的に許容てきる塩を提供すること
であり、更にそれらの誘導体又はその塩の製造方法を提
供することであり、更にそれらの誘導体又はその塩を有
効成分とする医薬を提供することである。
発明の構成及び効果 本発明の目的化合物は、次の一般式(1)で示されるピ
ペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に
許容できる塩である。
(式中、R1は低級アルキル基又はトリル基を意味し、
R2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低級ア
ルキル基を意味し、R3は水素原子、低級アルキル基、
低級アルケニル基又はシクロアルキルアルキル基を意味
する。
Xは式−CD−で示される基、式−CH2−で示H □ される基又は式−CH−で示される基を意味する。
gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
味する。
Yは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
アノ基、式−CH,CDOR(式中Rは水素原子又は低
級アルキル基を意味する)で示される基、シクロアルキ
ルアルキル基、式意味する)で示される基、又は式−A
−8〔式中人は式−(C1l、)、−(式中口は1〜5
の整数を意味する)で示される基、炭素数1〜5の直鎖
アルキレン基において、構成している1又は2以上の炭
素原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が直
結している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子を
1個ずつ除いた2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレ
ン基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合
となっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子
1個ずつを除いた2価の基、式−(C1+2) 、 −
5−(式中には2〜5の整数を意味する)で示される基
、又は式−(CH,)、−C−(式中pは1〜4の整数
を意味する)で示される基を意味する。
素原子又は低級アルキル基を意味する)で示さ低級アル
キル基、低級アルコキノ基、ンアノ基、イミダゾリル基
、水酸基又はハロゲン原子を意及びR8は同−又は相異
なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイミダゾリ
ル基を(式中R9は水素原子又は低級アルキル基を意味
(式中Rhoは水素原子又は低級アルキル基を意□・ 
■ ・□ で示 1’、ET6)′ian2wM、 t、 、、iへz□ ルキル基を意味する)で示される基、式〉bノ ーNg で示される基を意味する〕 で表される基を意味する) 上記の定義においてR’、 R2,l’13. R’、
 R5,R’、 R’。
R8,R9,RIO,R11及びAにみられる低級アル
キル基とは、炭素数1〜6の直鎖若しくは分岐状のアル
キル基、例えばメチル、エチル、n−プロビノベn−ブ
チル、インプロビノベイソブチノベ1−メチルプロヒノ
ヘtert−ブチル、n−ペンチル、1−エチルブロピ
ノベイソアミノベn −ヘキシルなどを意味し、更に、
R2,R6,R7及びR8にみられる低級アルコキシ基
とは上記の低級アルキル基から誘導されるすべての低級
アルコキシ基を意味する。
R6,R7及びR8にみられるハロゲン原子とは、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子などを意味す
る。
本発明の構造式において、gは1〜2の整数、hは2〜
3の整数を意味するが、代表的な環としては、ピペリジ
ン環、ピロリジン環、十モピペリジン環などを挙げるこ
とができる。
またAの定義中炭素数1〜5の直鎖アルキレン基におい
て、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級アル
キル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖アル
カンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた2価
の基とは、具体的には末端の炭素若しく:よそれ以外の
炭素原子にメチル基などの低級アルキル基、フェニル基
又は水酸基が直結して5Aる直鎖アルカンの両端炭素原
子から水素原子を1個ずつ除いた2%H・ 価の基をいい、好ましい例を挙げれば式−ロー1日・ で示される基、式−Ctl。−CH−で示される基、式
−CH2−+:+−で示される基、式−(H−で示され
る基、−口(2−叶一で示される基などを挙H げることができる。また炭素数1〜5の直鎖アルキレン
基において、河れかの隣りあう炭素原子間が二重結合と
なっている直鎖アルケンの両端炭素原子かり水素原子1
個ずつを除いた2価の基とは、具体的には例えば式−C
!12−CH=CIl−で示される基、式−CH2−C
H2−CH=C)I−で示される基などを意味する。
薬理的に許容できる塩と:ま、具体的には塩酸塩、硫酸
塩、臭化水素酸塩、過塩素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの
無機酸の付加塩、/ユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸の付
加塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物(1)又:まその薬理的に許容でき
る塩:ま、(憂れた抗不整脈活性を有し、か一つ安全性
が高いので、抗不整脈剤として有用であり、特に、他剤
無効の不整脈や難治性の不整脈に対しても有効性が期待
てきる。
製造方法 本発明化合物(1)の製造方法について:ま種々考えら
れるが、代表的な方法につ′7)で述べれば以下の通り
である。
製造方法A 第一工程 第二工程  □ 加水分解 □ 11−Y’(V) □ 1、又は □ :(R“は前記の意味を有する) し 製造方法B R3が低級アルキル基、低級アルケニジレ基、/クロア
ルキルアルキル基である場合は、次の方法によっても目
的物質を”JJ 4することができる。
その1 第八工+u   ’R3・Hal    (X)□ 製造方法C また弐(1)において、Y=Hであり、かつH □ Xが式−CH−で示される基である場合は、以下のよう
な方法によっても得ることができる。前記の化合物(r
V)を、第三工程を経ないで直接還元せしめて、次の化
合物(■)を得ることができる。還元方法は、前記する
第四工程と同様である。
口R′ 製造方法り 式(I)において、Xが式−CH2−で示される基であ
る場合は、次のような方法によっても得ることができる
第九工程  : j 元 第十工程  □ 加水分解 り 第十一工程 : (第三工程と同様) 製造方法E 製造方法Aにおいて、第三工程で目的物質を得ることが
できるが、式(I)において、Yが次の式で表される基
であるときは以下に列記する方法によっても製造するこ
とができろ。
そのI 八が式−CH2−で表される基を示し、かつBで示され
る基である場合、或いは、へが式−C112C−,1 CH2 される基である場合(以上の場合をY2と定湿する)。
1.8CHD(M)及び :  !・・ 1′ 1或いは その2 八が式−(CH2)2−で表される基を示し、かつ2、
返〉ヘノ         。、\ンN       
      N 示す場合(以上の場合をY3と定義する)。
IHCHO(X”/I)  及び □ 1 或いは 1]      R’ 第一工程 公知若しくは公知の方法によって得られるスルホンアニ
リド透導体(n)を、例えば二硫化炭素、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン、ニトロベンゼン、
又は他の不活性溶媒中、塩化アルミニウム、塩化スズ、
塩化亜鉛などのルイス酸の存在下に、 一般式 (式中、g、hは前記の意味を有し、Roは低級アルキ
ル基又はフェニル基を意味する) で表されるカルボン酸の酸ハロゲン化物若しくは無水カ
ルボン酸などの反応性酸誘導体と、常法によりフリーデ
ルタラフト反応に処すると、対応するアニリド誘導体(
E[[>が得られる。
第二工程 本工程は、第一工程で得られた化合物(I)のアセチル
基を加水分解する工程であり、例えば希アルカリ水溶液
或いは希鉱酸水溶液中で行われる。好ましい例を挙げれ
ば2〜6規定塩酸中、或いは0.5〜3規定水酸化ナト
リウム水溶液中還流下に行われる。
第三工程 (1)Yの定義においてYが水素原子以外の場合、即ち
Ylである場合 第二二[〒で製造された化合′吻(IV)  と、例!
ノ ([:L)l は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスル
ホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ基などの
脱離基を示す。A、 B、βは前記の意味を有する)で
表される化合物2−Y’(V)を常法により縮合反応せ
しめる。
好ましし)方法の一つを述べれば、炭酸カリウム、炭酸
す) +Jウムなどの脱酸剤及びヨウ化カリウム(但し
Zがヨウ素の場合は必要な″、1)の存在下、N、\−
ンメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイド、アセ
トニ) IJ )ベアセトン、ブタノール、プロパツー
ル、エタノール、メタノールなどの溶媒中、約50〜1
20℃の温度で反応させ、化合物(■)を得る。
(2)Yの定義において、Aが式−(CH2)2−で表
は前記の意味を有する)で示される基である場合は、次
の方法によっても製造できる。
即ち、前述の反応式を理解を助けるために具体的に示せ
ば次の通りである。
(買“n) 即ち、無首換若しくは置換ビニルピリジン(Vl)と、
前述の第二工程で得られた化合物(遊離塩基)(■)或
いは、その薬理的に許容できる酸付加塩をメタ/−ノベ
エタノール、プロパツールなどの低級アルキルアルコー
ル単独或いは、水と混合溶媒中、室温から約100℃の
温度で反応を行い、目的物質の一つである化合物(薫V
1)ネ得る。この場合出発物質として、遊離塩基(rV
)を用いる場合は、酢酸、塩酸などの酸性触媒或いはす
) IJウムなどのアルカリ金属触媒を用いることが好
ましい結果を与える。
第四〜六工程 本工程は、何れも第五工程で得られた化合物(■)を、
常法により適宜還元を行い、化合物(■)、(IX)を
得る工程である。また、化合物(I’V)を直接還元す
ればY=Hである後記する化合物(X’/)を得ること
もできる。
(イ)第四工程 第三工程で得られた化合物(■)を還元する工程である
。還元方法は常法によるが、例えば化合物(■)をメタ
ノール、エタノーノへ2−プロパツール、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒中、約−
10℃〜室温で、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ
素リチウムなどで処理し、本発明の目的物質の一つであ
るアルコール体(■)を得ることができる。
(ロ)第五工程 アリールケトン体(■)と2当量以上のトリアルキルシ
ラン、好ましくはトリエチルシランを大過剰のトリフル
オロ酢酸中、室温から100℃の温度で数時間から数日
反応させると化合物(IX)が得られる。溶媒としては
ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロ
メタン、アセトニトリルなどを用いることもできる。
(ハ)第六工程 第四工程と同様に処理して得られるアルコール体(■)
を、酸存在下、好ましくは20%硫酸−酢酸中短時間処
理し、生成する脱水化物を接触水素添加することによっ
て、化合物(IX)を得ることができる。
第七工程 本工程は、式(I)においてR’=Hの場合の化合物で
ある(■)″の、N−アルキル化などの工程である。常
法によるが、例えば化合物(■)”を、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキサイド、メタノーノペエタノ
ール、ブロノで/−ルの如き低級アルキルアルコール、
アセトンなどの溶媒中、塩基の存在下に(X)で表され
るハロゲン化アルキルと反応温度約50〜120℃で反
応せしめて目的物質の一つである化合物(XI)を得る
。この場合、塩基としては、例えば、炭酸カリ、炭酸ソ
ーダ、重曹、ナトリウムニドキサイド、ナトリウムメト
キサイド、水素化ナトリウムなどを挙げることができる
。なお、R3・flal(X)を2モル当量以上用いれ
ば、式(I)においてYがHである場合は、ジアルキル
化、ジ低級アルケニル化、又はジシクロアルキルアルキ
ル化が可能である。なお、製造方法已における第八工程
についても同様な処理でN−アルキル化を行うことがで
きる。
得られた化合物(XI)は、第四〜六工程で述べたと同
様な方法により還元し、目的物質の一つである化合物(
■)”、(■)′を得ることができる。
第九〜十一工程 何れも、前記した第五工程(還元)、第五工程(加水分
解)、第五工程と同様な方法でそれぞれの反応を行うこ
とができる。
第十二工程 本工程は、第2級アミン(XVD>をマンニッヒ(Ma
nnich)反応によって第3扱アミンIJI)を合成
する工程である。通常、活i生水素を持つ化合物、例え
ば、フラン類、ピロール類、メチル基のついた含窒素複
素環化合物などを用い、ホルムアルデヒド若しくはパラ
ホルムアルデヒドとアミンとの作用により縮合反応せし
める。反応溶媒としては、水、アルコールなどを用い、
酢酸、塩酸などの酸性条件下、室温〜1.00℃で反応
を行うのが好ましい。
第十三工程 本工程は、第2級アミン(XVII)をマンニッヒ(!
、1annich)反応によってアルキル化する工程で
ある。基本的には第十三工程と同様の操作により合成で
きるが、本工程に示す如く第2級アミン(傭)がフリ一
体でなく塩酸塩のままであっても、目的化合物の−っで
ある化合物(XIV)を合成することができる。
なお、以上の方法で製造されたピペリジン誘導体は、常
法で必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすること
ができる。
次に、本発明の代表的化合物について列記するが、その
目的とするところは、本発明の理解を容易にするためで
あり、本発明がこれによって限定されることがないこと
はいうまでもない。
なお、化合物はフリ一体の型で示す。
1.4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル)−
1−口2−(3−ピリジル)エチルコピペリジン 2、4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)−
1−(4−ピリジル)メチルピペリジン 3.4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル> 
−1−C3−(4−ピリジル)プロピル〕ピペリジン 4.1−(6−メチル−3−ピリジル)メチル−4−(
4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 5.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)−
1−C2−(4−ピリジル)エチルコピペリジン 6、 1−C2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチ
ル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
ピペリジン 7.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)−
1−C4−(3−ピリジル)ブチル〕ピペリジン 3、4− (4−メチルスルホニルアミノベンソイル)
−1−二2−(4−ピリジルチオ)エチル〕ピベリンン 9.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
ペリジン ’0. 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−1″C3−(3−ピリジル)プロピル〕ピペリ
ンン il   4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイ
ル)−1−(5−(3−ピリジル)ペンチル〕・ピペリ
ジン 12.1−(6−クロロ−3−ピリジル)メチル−4−
(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル)ピペリジン 13.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
−1−二2−(2−ピリジル)エチル:ピペリジン 14.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
−1−(2−フェニルエチル)ヒペリ/ン 15.4−(2−ヒドロ−1−74−メチルスルホニル
アミンベンゾイル)−1−(4−ピリジル)メチルピペ
リジン 16、 4−(2−1::トロキン−4−メチルスルホ
ニルアミノベンゾイル ルエチル)ピペリジン i7.  4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−(3−ピリジル)メチルピペリジン 18、  4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−(2−ピリジル)メチルピペリジン 19、  4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−ニコチノイルメチルピペリジン20、  4
−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)−1−(
2−テニルエチル)ピペリジン 21、  4−Cl−ヒドロキン−1−(4−メチルス
ルホニルアミノフェニル)メチル〕  l−C2−(2
−ピリジル)エチルコピペリジン22、4−(2−メト
ヰ/−4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)−1−
(4−ビ1.1ジル)メチルピペリジン 23、 1−(2−(4−クロロフェニル)エチル〕−
4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル)ピペリ
ジン 24゜ 1− (2−(4−メトキシフェニル)エチル
3−4− (4−メチルスルホニルアミンベンゾイル)
ピペリジン 25、 4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル
)−i C3−(3−ピリジル)−2−プロペニル〕ピ
ペリジン 26、 4−(4−エチルスルホニルアミ/ベンゾイル
)−1−(4−ピリジル)メチルピペリジン 27、 4−(4−エチルスルホニルアミ/ベンゾイル
)−1−(2−フェニルエチルン11:’へIJジン 28.1−ベンジル−4−(4−メチルスルホニルアミ
ノベンゾイル) ピペリジン 29、 1−C2−(4−フルオロフェニル)エチル)
−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン 30、 4−(4−メチルスルボニルアミ/ベンゾイル
)−1−(3−フェニルプロピル)ピペリジン 31、 4−(4−メチルスルボニルアミノベンゾイル
)−1−(2−テニル)ピペリジン32、 1−〔2−
(4−ヒドロキンフェニル)エチル)−4−(4−メチ
ルスルホニルアミ/ベンゾイルン ピペリジン 33.4−C4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
−1−1:2− (4−メチルスルホニルアミノフェニ
ル)−2−オキサエチルコピペリジン 34、 1−〔6,7−ジヒドロ−5日−7−ンクロベ
ンタ(b)  ピリジニルコメチル−4−(4−メチル
スルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 35、N−メチル−4−(4−メチルスルボニルアミノ
ベンソイル)−1−12−(3−ピリジル)エチルコピ
ペリジン 36、N−ブチル−4−(4−メチルスルホニルアミノ
ベンゾイル)−1−C2−(3−ピリジル)エチルコピ
ペリジン 37、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−C1−<4−ピリジル)エチルコピペリジン 38、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−C1−フェニル−1−(4−ピリジル)メチル
ピペリジン 39、 1− C2−(4−メチルフェニル)エチル〕
−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン 40、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル
)−1−(1−ナフチル)メチルピペリジン 41、 1−C2−ヒドロキシ−2−(4−メチルスル
ホニルアミンフェニル)エチル〕−4−(4−メチルス
ルホニルアミ/ベンゾイル)ピペリジン 42、 1−C2−ヒドロキン−2−(3−ピリジル)
エチル]−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル) ピペリジン 43、 1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)
 −4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル)ピ
ペリジン 44、 1−(2−クロロフェニル)メチル−4−(4
−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル)ピベIJシン 45、 1− C2−(5−エチル−2−ピjJジル)
エチル]−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 46、 1−C2−(6−メチル−2−ピリジル)エチ
ル″J−4−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル
)ピペリジン 47、 1− C2−(6−メチル−3−ピリジル)エ
チルE−4−<4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイル
)ピペリジン 48、 1−C3−(6−メチル−3−ピリジル〉プロ
ピルE−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)ピペリジン 49. 1−f’1−(3−メトキン−2−ピリジル)
メチル)−4−<4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 50、  l −C2−(5−メチル−4−ピリジルチ
オ)エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル)ピペリジン 51、 1−1:> (2−メトキシ−5−ピリジル)
メチル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 52、 1− (1−(3−ヒドロキシ−2−ピリジル
)メチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル)ピペリジン 53   t−C2−(6−エチル−2−ピリジル)エ
チル〕−4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル
)ピペリジン 54、 1− C3−(5−エチル−2−ピリジル)プ
ロピル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 55、 1−C4−(5−エチル−2−ピリジル)ブチ
ル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
ピペリジン 56、 1−〔2−(5−ブチル−2−ピリジル)エチ
ル〕−4−<4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
ピペリジン 57、 1−C2−(2−メチル−4−ピリジル)エチ
ル、)−4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル
)ピペリジン 58、 1−C2−(2−エチル−4−ピリジル)エチ
ル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
ピペリジン 59、 1− 〔2−(2−クロロ−5−ピリジル)エ
チル’l−4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイ
ル)ピペリジン 60、 1−C3−(2−り四ロー5−ピリジル)プロ
ピル:]−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 61、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
> −1−C2−(4−メチル−5−チアゾール)エチ
ル〕ピペ1,1シン 62、 1−:4−(1−イミダゾイル)ベンツイルメ
チル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)ピペリジン 63.1−1ご2−(2−シアノ−3−ピリジル)エチ
ル>4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイルシン
 ビぺυジン 64、  l −C3−(2−シアノ−3−ピリジル)
プロヒル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル)ピペリジン 65、 1− C3−(2−シアノ−4−ピリジル)プ
ロピル]−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 66、 1−C2−(1−イミダゾイル)−3−ピリジ
ルメチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル)ピペリジン 67、 1−(5−メチル−2−フラニル)メチル−4
−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジ
ン 68、 1−(N−メチル−2−ピロリル)メチル−4
−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジ
ン 69、 1−C3−(1−イミダゾイル)プロピル〕−
4−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
ペリジン 70.4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
−1−C2−(3−ピリダジニル)エチルコピペリジン 714−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル)−
1−:2− (4−ピリミジニル)−2−プロペニルコ
ピペリジン 72、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル
)−1−(2−ピラジニルメチル)ピペリジン 73、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−′、2− (2−ピラジニル)エチルコピペリ
ジン 74゜ 1−’:2−(1,2−ジヒドロ−6−メチル
−2−オキソ−3−ピリジンカルボニトリル−5−イル
)−2−オキソエチルニー4−<4−メチルスルホニル
アミノベンソイル)ピペリジン 75. 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−(6−ウラシルメチル)ピペリジン 76、 1−C2−(3−インドリル)エチル〕−4−
(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 77、4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−(2−フタルイミドエチル)ピペリジン 78、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−(2−キノリルメチル)ピペリジン 79、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−(3−キノリルメチル)ピペリジン 80、 1−(2−イミダゾ〔l、2a〕ビリジルメf
ル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)
ピペリジン 81、  1−11:2−(2−イミダゾ叫’1.−a
7  ピリジル)エチル〕−4−(4−メチルスルホニ
ルアミノベンゾイル)ピペリジン 82、 1−(6−イミダゾ[:1,2−a E  ピ
リジルメチル)−4−(4−メチルスルホニルアミノベ
ンソイル)ピペリジン 83、  1−I:2−  (3−イミダゾC1,2−
a〕  ピリジル)−2−オキソエチル〕−4−(4−
メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 84、 1−(2−ベンズイミダゾリルメチル)−4−
(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル)ピペリジン 85、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)−1−C2−(2−キノキサリニル)エチルコピペリ
ジン 86.4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル)
−1−〔2−(7−テオフイリニル)エチルコピペリジ
ン 87、 1−(9−フルオレニル)−4−(4−メチル
スルホニルアミノベンゾイル)ピペリジ88.1−エチ
ル−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
ペリジン 89、 1−n−ブチル−4−(4−メチルスルホニル
アミノベンゾイル)ピペリジン 90.1−ンクロヘキンルメチル−4−(4−メチルス
ルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 91、 1−(2−メチル−2−プロペニル)−4−(
4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 92、i(エトキシカルボニルメチル)−4−(4−メ
チルスルホニルアミ/ベンゾイル)ピペリジン 93、 1− C2−(3−クロロフェニル)エチル〕
−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン 94、 1−C2−(3−メチルフェニル)エチル〕−
4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル)ピペリ
ジン 95.4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル)
 −1−(5,6,7,8−テトラハイドロ−8−キノ
リル)メチルピペリジン 96、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
> −1−C2−(3−キナソリンジオニル)エチルコ
ピペリジン 97.1−シアノ−4−(4−メチルスルホニルアミノ
ベンゾイル)ピペリジン 98.1−シアンメチル−4−(4−メチルスルホニル
アミノベンゾイル)ピペリジン 99、 1−(3−シアノプロピル)−4−(4−メチ
ルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 100、 1−C2−(N’、N’−ジエチルアミノ)
エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピペリジン 101、 4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイ
ル)−1−C2−(1−ピロリジニル)エチルコピペリ
ジン 102、 4−(4−メチルスル不ニルアミノベンソイ
ル)−1−こ2−(1−ピペリノニル)エチルコピペリ
ジン 11)3. 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル) −1−C2−(4−モルホリニル)エチルピペ
リジン 104、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−C3−(1−ピペリジニル)プロピルコピペ
リジン 105、 1− C3−(4−ピリジル)プロピル〕−
4−C4−(p −トルエンスルホニルアミノ)ベンゾ
イルコピペリジン 106、 1−C2−(6−メチル−2−ピリジル)エ
チル〕−4−C4−(p−)ルエンスルホニルアミノ)
ベンゾイルコピペリジン 107、 4−(4−メチルスルホニルアミノベンジル
)−1−C2−(3−ピリジル)エチルコピペリジン 108、 1− C2−(3,4−ジメトキシフェニル
)エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンジ
ルシン ピペリジン 109、 3−(4−メチルスルホニルアミ/ベンゾイ
ル)−1〔2−(3−ピリジル)エチルコピペリジン 110、 1  C2−(6−メチル−2−ピリジル)
エチル:]−3−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル)ピペリジン 111、 3−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−〔2−(3−ピリジル)エチルピペリジン 112、 1− C2−(6−メチル−2−ピリジル)
エチル)−3−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)ピロリジン 113.1−C2−(3,4−ジメトキシフェニル)エ
チル)−3−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)ピペリジン 114、 1−エチル−4−(N−エチル−4−メチル
スルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン115、 1
−n−ブチル−4−(N−n−ブチル−4−メチルスル
ホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 116、 1−シクロヘキンルメチル−4−(N−ンク
ロヘキンルメチルー4−メチルスルホニルアミノベンソ
イル)ピペリジン 117、 1−(2−メチル−2−プロペニル)−4−
〇N−(2−メチル−2−プロペニル)−4−メチルス
ルホニルアミノベンソイルコピペリジン 118、 1−・:2−(6−メチル−2−ピリノル)
エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミ/フェニル
)ヒドロキシメチルピペリジン119、 4−(4−メ
チルスルホニルアミノフェニル)ヒドロキシメチル−1
−C3−(4−ピリジル)プロピル〕 ピペリジン 本発明によって得られるピペリジン誘導体は、心筋の伝
導速度に対して影響を与えず、活動電位を特異的に延長
させることにより不応期を延長させ、不整脈を抑制する
性質を有し、前述のボーン−ウィリアムスの分類のおけ
るクラス■の抗不整脈剤に位置するものである。
以下に、本発明の化合物の効果を説明するために、具体
的な実験例を示す。
ハートレイ系モルモット(雄300〜400g) の右
室乳頭筋を摘出し、アクリル製恒温槽の底部にピンで固
定し、37℃のタイロード溶液で潅流した。タイロード
液には95%酸素と5%炭酸ガスの混合ガスを飽和させ
た。乳頭筋をIHz、  1m5ec、  最大刺激の
刺激条件で電気刺激し、駆動させた。3!、IKclを
満たしたガラス微小電極を用いて活動電位を記録し活動
電位持続(APD90)を測定すると共に、微分器を用
いてその最大立上り速度(V、、、 )  を測定した
。各試験化合物はタイロード液に10−6M及び10−
’Mの濃度で溶解し潅流させた。
試験化合物の10−6〜1の濃度における作用を10分
間観察した後、10−’!、lの濃度に切り換え、更に
10分間観察した。
結果を表1に示すっ 表1における試験化合物:ま、以下の通りである。
なお、対照化合物として、現在β遮断剤として使用され
、また心筋活動電位持続を延長する作用をも有するとさ
れているソタロールを選択した。
試験化合物 化合’+NA : 1−ベンジル−4−(4−メチルス
ルホニルアミノベンソイル)ピペリ ジン・塩酸塩 化合物B:4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−(2−フェニル エチル)ピペリジン・塩酸塩 化合物C: l−C2−(4−クロロフェニル)エチル
]−4−(4−メチルスルホ ニルアミノベンゾイル)ピペリジン・ 塩酸塩 化合+iD:4−(4−メチルスルホニルアミノベンソ
イル)−1−(2−(4−メ チルスルホニルアミノフェニル)− 2−オキサエチル:ピペリジン・塩 酸塩 化IE・IC2−(3,4−ンメトキンフェニル)エチ
ル〕−4−(4−メチルス ルホニルアミ/ベンソイル)ピペリ ジン・塩酸塩 化合物F・4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイ
ル)−1−(2−フェニル エチル)ピペリジン・メチルスルホ ン酸塩 化合物G : 4− (4−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル)−1−(4−ピリジル) メチルピペリジン・2塩酸塩 化合物H: 4− (4−メチルスルホニルアミノベン
ゾイル)−1−二2−(2−ピ リジル)エチルコピペリジン・2塩 酸塩 化II 14− (4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル) −1−:2− (3−ピリジル)エチル〕・ピ
ペリジン・2塩 酸塩 化合物J : 4− (4−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル)−1−口2−(4−ピ リジル)エチルコピペリジン・2塩 酸塩 化合mK : 4− (4−メチルスルホニルアミ/ベ
ンソイル)−1−にコチノイル〉 ピペリジン 化合物L : 4− (4−メチルスルホニルアミノベ
ンゾイル)−> (2−キノリル メチル)ピペリジン・2塩酸塩 化合物M: 4   (4−メチルスルボニルアミノベ
ンソイル)−1−(3−キノリル メチル)ピペリジン・2塩酸塩 化合物N: 1− 〔2−(3−イミダゾC1,2aE
ピリジル)−2−オキソエチル〕− 4−(4−メチルスルホニルアミ7ノ ベンゾイル)ピペリジン・2塩酸塩 化合物○: 1− (1−イミジン1.2−a )ピリ
ジルメチル)−4−(4−メチルス ルホニルアミノベンゾイル)ピペリ ジン・2塩酸塩 化合物P : 1−エチル−4−(4−メチルスルホニ
ルアミ/ベンソイル)ピペリジ ン・塩酸塩 化合物Q: 1− (6−イミジンC1,2−a : 
ピリジルメチル)−4−(4−メチルス ルホニルアミ/ベンソイル)ビペ′ノ ジン・2塩酸塩 化IR: 4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイ
ル)−t−1−(4−ピ リジル)プロピルコピペリジン・2 塩酸塩 化合物s : 1− r2− (6−メチル−2−ピリ
ジル)エチル〕・へ4−(4−メチル スルホニルアミノベンソイル)ピペ リジン・2塩酸塩 表   1 実験例2 エンフルラン麻酔雑犬を使用して、公表面心電図のQT
c に対する作用を検討した。第5肋間より開胸し、心
のう膜を切開し、左心室を露出させた。アクリル板に固
定した単極電極を冠動脈左前下行技の支配領域に縫合し
固定した。この電極を使用して左心室表面の心電図を心
電計(日本光電社製、ECG−6403)  に記録さ
せた。試験化合物は、前腕静脈に挿入したカテーテルよ
り静脈内に注入した。
試験化合物Bは0.1mg/kgの投与で51%(43
5msec→665m5ec)のQTcの延長が認めら
れ、試験化合物Gは0.1mg/kgの投与で17%、
0.3mg/kgの投与で27%、1. Qmg/kg
の投与で35%、また試験化合物Jは、0゜1mg/k
gの投与で21%、0.3mg/kgの投与で42%の
OTcの延長カ月忍められた。更に試験化合物りは0.
1mg/kgの投与で31%、0.3mg/kgの投与
で56%のQToの延長が認められ、試験化合物M L
tp、 1mg/kgの投与で7%、0.3m)H/k
gの投与て13%、1.0mg/kgの投与で21%、
また試験化合物PはO,1mg/kgの投与で7%、0
.3mg/kgの投与で14%、化合物Ri;!0.0
3mg/kg 、り投与テ13%、0、1mg/kgの
投与で21%、化合物Sは0.01mg/kgの投与で
30%、0.03mg/kgの投与で42%のQTcの
延長が認めろれた。また対照化合物であるソタロールは
1.0mg/kgの投与で12%の延邑が認めみれた。
実験例3 急性毒性試験 雄性ddyマウス(体重20〜30g)を用い、静脈内
投与による急性毒性試験を行った。LDs。値はup 
and down法(公比2)により算出した。
試験に際し、化合物C,,J、 M、 N、 O,R及
びソタロールは生理食塩水に16mg/mlの割合で溶
解し、原液とした。原液は0. Irn1/Log体重
の容量を投与すると160mg/kgに相当する用量で
あり、池の用量はこの原液を用量変換することにより投
与した。化合物B、F、 L及びS(フリ一体)につい
ては20%ポリエチレングリコールに3mg/mlの割
合で溶解し原液とした。投与は尾静脈内に1mlツベル
クリン用ンリンジ(115静注針)を用いて行い、生死
判定時間は投与後30分とした。
結果を表2に示す。
表    2 上記の実験例1及び2により、本発明化合物は、クラス
■の抗不整脈剤としての性質を有し、更に、対照化合物
として選択したソタロ−ルよりも(憂れて□、すること
が明らかである。
従って本発明化合物は、例えば心室性不整脈、心房性(
上室性)不整脈などあらゆるタイプの不整脈の治療・予
防に有効であると予測される。
ヒトにおける再発不整脈のコントローノへ及び心室細動
による突然死の予防に有利に使用することが可能である
本発明化合物を、抗不整脈剤として使用する場合は、経
口投与若しくは非経口投与(筋肉内、皮下静脈内)によ
り投与される。投与量は、疾患の相違、症状の程度、患
者の年齢、健康状態、体重、同時処理がある場合はその
種類、処置頻度、所望の効果の性質などによって異なり
特に限定はされないが、成人1日あたり経口では約1m
g〜100mg 、好ましくは約5mg〜50mg1更
に好ましくは約5mg〜15mg程度を1日1回若しく
はそれ以上の回数で投与される。また注射剤の場合は、
約0.01mg/kg 〜1mg/kg 、好ましくは
約0.03mg/kg 〜0.1mg/kgである。
投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤
、カプセル剤、串刺、注射剤などが挙げられる。製剤化
の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製造する。
即ち、経口用固形製剤を調整する場合は、生薬に賦形剤
、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、
矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ塘、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコーノ
ベポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラ
ツク、ヒドロキンプロピルセルロース、ヒドロキンプロ
ピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤と
しては、例えば?il扮、寒天、ゼラチン末、結晶セル
ロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン
酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤と
しては、例えばステアリン酸マグネ/ウム、タルク、ポ
リエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色
剤としては医薬品に添加することが許可されているもの
が、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ脳、芳香酸
、ハツカ油、電脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠
剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適
宜コーティングすることは勿論差し支えなし)。
注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりpH調整
剤、援衡剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より静脈内用注射剤とする。
次に本発明の実施例を掲載げるが、本発明がこれらのみ
に限定されることがないことは言うまでもない。
なお、本発明の目的化合物を製造するための最終工程を
実施例とするが、該実施例を行う際に用いる出発物質に
ついては、実施例に先立って、参考例として述べる。
(±)−ニペコチン酸20.0g (155ミリモル)
を20%水酸化ナトリウム水溶液33m1に溶解し、塩
化ベンソイル23.84gを反応温度が20℃を越えな
い速度で滴下する3次いで20%水酸化ナトリウム水溶
液60m1を滴下し混合物を0℃で1時間撹拌した後、
濃塩酸を加えて酸性とじジクoロメタンで抽出する。有
機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネン
ウム上で乾燥し濃縮する。残渣固体をエタノールより再
結晶すると標題化合物18.0g(収率40%)が白色
結晶として得られる。
融点(t) ;187〜188 ’H−NMR(90MHz、 DMSO−d、)  δ
; 1.3〜2.2 (4H,m)。
2.2〜4.4 (5H,m)、 7.42 (5H,
s)、  12.0〜12.6(IH,br) (±)−ニペコチン酸の代わりに(±)−β−プロIJ
ンを原料として同様に処理し、以下の化合物を得た。
融点(t) :111〜113 ’H−NMR(90MHz、 CDCl5)  δ; 
2.1g (2H,qlike、 J・7Hz)、  
2.8〜3.3  (LH,m)、  3.35〜4.
(10(4H,m)。
7、36 (5H,m) (±)−N−ベンゾイル−二ペコチン酸タロライ上 DCI 参考例1で得られた(立)−N−ベンゾイル−二ペコチ
ン酸10.0g(42,9ミr)モル)を塩化チオニル
15m1に溶解し、ジメチルホルムアミド数滴を加え、
室温で2時間撹拌するっ過剰の塩化チオニルを減圧留去
すると標題化合物が無色オイルとしてほぼ定量的に得ら
れる。
(土)−N−ペンゾイルーニペコチン酸の代わリニ(±
)−N−ベンゾイル−β−プロrJンヲ原料として同様
に処理し以下の化合物を得た。
(±)−N−ベンツ′イル−だ一プロリン酸クロライド DCI 参考例2で得られた酸クロライド:ま精製することなく
、粗製物のまま次の反応(参考例3)に用いる。
塩化アルミニウム14.40g(0,108モル)を塩
化メチレン25mj!に懸濁し、撹拌下に1−アセチル
イソニペコチン酸クロライド5.50g (0,029
モル)およびメタンスルホンアニリド5. OOg (
0,029モル)を加え、2時間還流する。冷却後、反
応混合液を氷水100−に注ぎ激しく撹拌する。析出す
る結晶を濾取し、乾燥すると、標題化合物7、22 g
が得られる。
融点(t) ;210〜211.5 ’fl−NMR(90MHz、 DMSO−ds)  
δ; 1.20〜2.00 (4H,m)2.00(3
H,s)、 2.60〜4.00(4H,m)、 3.
1O(3H,s)。
4、36 (LH,broad) 、 7.28 (2
H,d、 J=8Hz) 、  10.34(lH,s
、 D20 exchange)以下、メタンスルホン
アニリドのかわりに、エタンスルホンアニリド、3−メ
トキンメタンスルホンアニリド、パラトルエンスルホン
アニリドを用いて、あるいは1−アセチルイソニペコチ
ン酸クロライドの代わりに、参考例2で合成L f: 
(±)−N−ベンゾイル−二ペコチン酸クロライドおよ
び(±)−N−ベンゾイル−β−プロリン酸クロライド
を用いて参考例3と同様に処理し、次の化合物を得た。
’ H−NλiR(90!、IHz、CDCl5)  
δ ;  l、35 (3H,j、J=7Hz)。
1.5 〜2.10(4H,m)、  2.11(3H
,s)、  2.65〜3.70(3H,m)、 3.
16(2H,Q、J=7Hz)、 3.88(LH。
brd、J=12Hz)、  4.51(IH,brd
、  J=12Hz)。
7、28 (2ft、 d、 J=8Hz) 、  7
.83 (2H,d、 J=8Hz) 。
8、60(Ill、 brs、 D2D exchan
ge)ジン U)l ’HNMR(90MHz、 CDC13)δ; 1.2
〜2.0(4N、 m)。
1、99(38,s)、  3.10(3H,s)、 
 4.16(LH,brd、 J=13Hz)、  6
.62〜6.80(2H,m)、  7.90(LH,
d、J−8Hz)、  10.34(IH,s、D20
 exchange)、  13.22(If(、s、
 D2CI exchange)’H:’IMR(90
MHz、   DMSCI−d6ン δ ;1.2 〜
2゜0 (18,m>。
2.00(3H,s)、  3.12<3)1.s)、
  3.88(3)1.s)。
6、86 (IH,dd、 J=8.2Hz)、  6
.96 (1)t、 d、 J□2Hz)。
7、57(E、 d、 J=8Hz)、  10.34
(1)1. s、 D、[] exchange)’H
NMR<90MHz、  CDC1*)δ; 1.4〜
2.0(4H,m)。
2.14(3)1.s)、  2.37 (3)1.s
)、  2.5〜3.6 (3H,m)。
3、92 (1)1. brd、 J=14Hz)、 
 4.57 (E、 brd、 J=14Hz)。
7.23(4)t、d、J=8Hz)、  7.75(
2H,d、J=8)1z)、  7.83(2N、d、
J=8Hz)、  8.80(1)1.br)’HN!
JRC90AI)lz、 DMSD dg)δ: 1.
5〜2.2(411゜m)、 3.00(3)1.s)
、  7.24 (2)1.m)、 7.42 (5)
1゜s)、 7.88 (2H,m)他 ’H−NMR(90M)Iz、 CDCl5)δ;1.
9〜3.0(3)1.m)。
3.0N3H,s)、 3.4〜4.2(4)1.m)
、 7.34(7)1゜m)、7.84  (2H,m
) 窒素雰囲気下、水素化す) +Jウム0.29g (1
2,0ミリモル)のジメチルホルムアミド30mf懸濁
液に、1−アセチル−4−(4−メチルスルホニルアミ
ノベンソイル)ピペリジン3.24g (10,0ミリ
モル)を加え、60℃で20分間撹拌する。この混合液
にヨウ化メチル1.7g(12,Oミ+Jモル)を加え
て、60℃で1時間撹拌し、クロロホルム100m1を
加え、水、飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層を濃
縮し、残渣オイルをカラムクロマトに付しくクロロホル
ム:メタノール=99:1)、目的のフラクションをa
縮することにより標題化合物2.0gを得る。
融点(’C) ;162〜163 ’H−NMR(90MHz、 CDC13)δ; i、
 5〜2.1(4f(、i)。
2.11(3H,s)、 2.95(3H,s)、 3
.37(3H,s)。
3.92(LH,brd、J=13Hz)、 4.56
(LH,d、J=13Hz)。
7、50 (2H,d、 J=8Hz) 、 7.96
 (2H,d、 J=8flz)参考例3で得た1−ア
セチル−4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル
)ピペリジン7、50g (23,1ミリモル)をジク
ロロエタン1it)dに溶解し、トリエチルンラン(1
1,0y)およびトリフルオロ酢酸(ビ8m1)を加え
、50時間還流する。冷却後、20%水酸化ナトリウム
水溶液を加えて中性とし、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を水・飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で
乾燥し濃縮する。得られた残渣オイルをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム、メタノール=9
8:2)で精製すると標題化合物3.30g(収率46
%)が白色結晶として得られる。
融点(t) ;145〜146 ’HNMR(90MHz、 CDC13)δ;1.4〜
2.0 (3H,m)。
2.08(3H,s)、  2.2 〜3.1  (4
H,m)、  3.00  (3H。
s)、 3.78 (IH,brd、J=13Hz)、
 4.56 (IH,brd。
543Hz)、  7.12  (4H,m)元素分析
値、0.5H2□N、O,SとしてHN 理論値(%)  58.04 7.14 9.02実測
値(%)57,64 6.93 9.001−アセチル
−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン43.4g (0,142モル)を、3N−塩酸
1βに懸濁し、3時間撹拌還流する。反応終了後反応液
を冷却し、析出する白色結晶を濾取し、水洗後乾燥する
と、標題化合物37.8g(収率84%)が得られる。
融 点(t)  ;>265  (分解);H−NMR
(90MHz、D〜!Sローd6)   δ ;  1
.6 〜2.1(48,m)。
訊12(3H,s)、 7.33(2H,d、 J=8
Hz)、 3.01(2N。
d、J=8Hz)、 8.8〜9.5(2日、br、I
LOexchange)。
10、46(IH,s、 D、Oexchange)元
素分析値: Cl3818N20っ5−HCl として
HN 理論値(%)  48.98 6.01 8.79実測
値(%)  4g、64 5.77 8.65前述した
参考例で示した化合物を原料として実施例1と同様の処
理をして以下の化合物を得た。
、@ 点(t)  ;>220  (分解)’ H−N
MR(90MHz、 DMSOJs )  δ: 1.
22 (3H,t、 7Hz) 。
1.62〜2.1(4H,m)、 2.8〜3.9(4
H,m)、 3.21(3)1. q、 J=7Hz)
、 7.34(2H,d、 J=8Hz)、 8.01
(2H,d、J=8Hz)、 8.8〜9.5(2H,
br)、  10.38(iH,s、 D、Oexch
ange)元素分Wll : C,4H2ON203S
−HCI としてCHN 理論値(%)  50.52 6.06 8.42実測
値(%”)  50.31 6.30 8.29H 融点(t) ; >250 ’H−NMR(90MHz、DMSO−ds)  δ 
;  1.6 〜2.1 (4H,m)。
3.10(3H,s)、  6.65〜6.87(2H
,m)、  7.89(IH。
d、J−8Hz)、  8.6 〜9.4(2H,br
、D、Oexchange)。
10.40(LH,s、D、Oexchange)、 
 12.Q5(IH,s。
D20  exchange) 元素分析値;C13旧BN20.S −11CI とし
てHN 理論値(%)  46.64 5.72 8.37実測
値(%)  46.7i  D、97 8.304−(
2−メトキシ−4−メチルスルホニルア′I]CH3 融 点(t)  ;>220  (分解)’ H−NM
R(90MHz、DMS[]−dd)   δ ;  
1.5 〜2.1(4H,m)。
3、12 (3H,s) 、 3.88 (3H,s)
 、 6.86 (IH,dd、 J=8.2Hz)、
 6.96(IH,d、J=2Hz)、  7.58(
LH,d、J=8Hz)、 9.0(2)1.br、D
20 exchange)、  10.32(lH,s
、 D20 exchange)元素分析値; C,4
H2ON20.S −HCI としてHN 理論1直(%)  48.20 5.78 8.03実
測値(%)  48.32 5.93 7.81同様に
実施例1において1−アセチル−4−(4−メチルスル
ホニルアミノベンゾイル)ピペリジンの代わりに、1−
アセチル−4−(4−パラトルエンスルホニルアミンベ
ンゾイル)ピペリジンおよび1−アセチル−4−(4−
メチルスルホニルアミノベンジル)ピペIJ シンを原
料として同様に処理し、以下の化合物を得た。
融点(t) ;240〜242 ’H−NMR(90MHz、 D!4SO−d6)δ:
 1.6〜2.1(4H。
m)、 2.5〜3.8 (5H,m)、 2.36 
(3H,s)、 7.24(2H,d、J=8Hz)、
 7.36 (2H,d、J=8Hz)、 7.76(
2H。
d、J=8Hz)、 7.90 (2H,d、J=8H
z)、 9.0 (2H,br)。
10.97 (LH,s) 元素分析値:Cl982□’120.、S −HCI・
H2CとしてCI(N 理論値(%)  55.27 5.61 6.78実測
値(%)5二25 5.68 6.85融点(t) ;
255〜257 ’H−NMR(90M)lz、  DMSO−d6) 
 δ;1.2〜2、O(5日。
m)、  2.94 (3H,s)、  7.14 (
4ft、s)、  9.0 (2H,br)。
9.67  (LH,s) 元素分析値: C13H2ON20゜5−HCIHN 理論値(%)  51.22 6.94 9.19実測
値(%)  51.26 6.86 9゜16参考例3
で得た(上)−1−ベンゾイル−3−(4−メチルスル
ホニルアミノベンゾイル)ピペリジン5.70g (1
4,8ミリモル)を5N−塩酸120 mf!およびメ
タノール80蔵の混合溶液に溶解し、8時間還流する。
反応溶液を濃縮し残渣固体をエタノールから再結晶する
と標題化合物2.61g(収率55%)が白色結晶とし
て得られる。
融点(t) ;235〜237 ’H−NMR(90MHz、   DMSローds) 
  δ ;1.4 〜2.2  (4H。
m)、 2.6〜4.1 (5H,m)、 3.11 
(3H,s)、 7.35(2H,d、J=8Hz)、
 7.98 (2H,d、J=8Hz)、 8.0〜8
.5(2H,br)、 10.48 (ltl、brs
)元素分析値: Cl3818N203S −HCIと
してHN 理論値(%)  48.9g  6.01 8.79実
測値(%)  48.86 5.87 8.77(:)
−1−ベンゾイル−3−(4−メチルスルホニルアミ/
ベンソイル)ピペリジンの代わりに、(±)−1−ベン
ゾイル−3−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル
)ピロリジンを原料として実施例7と同様に処理し、標
題化合物を得た。
融点(t) ;198〜200 ’ H−NMR(90MHz、 DMSOd6)  δ
:1.7〜2.5 (2H。
m)、  3.0 〜3.8  (48,m)、  3
.14  (3H,s)、  4.20(LH,qli
ke、J−7Hz)、 7.36 (2H,d、J=8
Hz)、 8.01(2H,d、J=8Hz)、 9.
5 (2H,br)、 10.26 (IH,s)元素
分析値:C1□LsN203S・HCIとしてHN 理論値(%)  47.29 5.62 9.19実測
値(%)  47.17 5.49 9.11H30 参考例4によって合成された1−アセチル−N−メチル
−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン(1,90g )を出発物質として、実施例1に
記載された方法に準じて標題化合物1.43g(収率9
0%)を得た。
融点(t) ;254〜255 ’HNMR(90MHz、DMSO−ds) δ; 1
.5〜2.1(4B、 m)。
3、04 (3H,S) 、 3.32 (3H,s)
 、 7.57 (2)1. d、 J=8Hz) 、
 8.06 (2H,d、 J=8Hz) 、 8.8
〜9.6 (2)1. br。
D20 exchange) 元素分析値: C14H20N、SO3・HCI とし
て口    11N 理論値(%)  50.50 6.37 8.42実測
値(%)  50.43 6,42 8.39塩酸塩 4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン・塩酸塩3.0g(9,4ミ’Jモル)および4
−り四ロメチルピリシン塩酸塩1.55g(9,4ミリ
モル)のアセトニトリル90 ml、=、3 ffi 
lにナトリウムメトキサイド1.13g (18,8ミ
リモル)を加える。室温で10分間撹拌した後、炭酸カ
リ2、88 gを加えて、3時間還流する。冷却後反応
液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製する(クロロホルム:メタノール−
95:5)。これをエタノール性塩化水素にて塩酸塩と
し、メタノール−イソプロパツールより再結晶すると標
題化合物が1.4g得られる。
融 点;〜207℃(分解) ’H−NMR(400MHz、 DMSO−ds ) 
 δ; 1.85〜2.30 (4H,m) 。
3.11(3H,s)、  4.53(2H,s)、 
 7.31(2ft、d、J・8.8Hz) 、  7
.98 (2H,d、 J=8゜8Hz) 、  8.
17 (2H,d、 J=4.9Hz)、  8.92
(2H,d、J=5.9Hz)、  10゜41 (L
H,S。
020 exchange)、  11.6〜12.0
(iH,brs、D20exchange) 元素分’fr 渣; C1oH2JJ3s ・2HCI
HN 理論値(%)  51.12 5.64 9.41実測
値(%)  51.04 5.41 9.284−(4
−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン・塩
酸塩35g(0,101モル)および炭酸力’J55g
をジメチルホルムアミド700m1に懸濁し40℃で2
0分撹拌する。次にこの懸濁液に3−(2−クロロエチ
ル)ピリジンの塩酸塩19、6g(0,101モル)お
よびヨウ化カリ6、0g (0,036モル)を加え、
90℃で3.5時間撹拌する。反応液を濾過後、濾液を
濃縮して得られる残渣を、ンリ力ゲルクロマトグラフィ
ーにて精製する(クロロホルム゛メタノールー03ニア
)、mW物をエタノール性塩化水素にて塩酸塩とし、メ
タノールーイソプ]パノールより再結晶すると標題化合
物が13.4 g得られる。
融点(tl:) ;200〜203 ’H−NMR(100MHz、 DMSO−d6)δ;
1,8〜2.3 (4H,m)。
3、1H3H,s)、 7.32(2H,d、 J=8
Hz)、 7.90〜8、10 (3H,m) 、 8
.50 (LH,dt、 J=6.2Hz) 、 8.
8(IH,d、J=6Hz)、 8.93(LH,d、
J=2Hz)、 10.43(LH,S、020 ex
change)、 10.90〜11.40(LH。
br、D20 exchange) 元素分析値; C2oLsLO*S ・2HCIHN 理論値(%)  52.17 5.91 9.13実測
値(%)  52.00 5.86 8.834− (
4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン・
塩酸塩0.295g (0,926ミリモル)および炭
酸水素す)IJウム0.380g(4,52ミ’)モル
)をジメチルホルムアミド4−に懸濁し、85℃で40
分撹拌する。4−(3−クロロプロピル)ピリジン・塩
酸塩0.20g (1,04ミ+Jモル)およびヨウ化
カリウム0.31g(1,87ミリモル)を加え、85
℃で1.5時間撹拌する。反応液を濾過後、濾液を濃縮
して得られる残渣をソリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ
ーにて精製する(クロロホルム:メタノール:アンモニ
ア水=96 : 4 :0.4)。
精製物をエタノール性塩化水素にて塩酸塩とし、エタノ
ールより再結晶すると、標題化合物0.288g(66
%)が得られる。
融 点(t)  ;230  (分解)’HNMR(1
00MHz、 DMSOd6)δ; 1.8〜2.4(
6H,m)。
3、10 (3H,s) 、 7.30 (2H,d、
 J=8Hz) 、 7.95 (2H。
d、 J=8Hz) 、 7.97 (2H,d、 J
=6Hz) 、 8.83 (2H,d。
J’6Hz)、  10.44(lfl、brs、D2
0 exchange)。
10、9〜11.4 (LH,br、 D、Q exc
hange)元素分析値; C21H27N301s・
2HC1としてHN 理論値(%)  53.16 6.16 8.86実測
値(%)  52.95 6.10 8.734− (
4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン・
塩酸塩0.254g (0,797ミリモル)、6−メ
チル−2−ビニルピリジン0.22g (1,88ミリ
モル)および酢酸ナトリウム0.15 gをメタノール
−水(1: l)3mlに懸濁し、2時間還流する。反
応液を濾過後、濾液を濃縮して得られる残渣をンリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製する(クロロホル
ム:メタノール:アンモニア水=96 : 4 :0.
4)。精製物をエタノール性塩化水素にて塩酸塩とし、
エタノールより再結晶すると標題化合物0.285g 
(収率81%)が得られる。
融 点(t)  ;219  (分解)’HJMR(9
0Ml(z、O!4SOd6)  δ :  1.6 
 〜2.4(48,m)。
2.74(3H,s)、 3.12(3H,s)、 7
.33(2H,d、J=8Hz)、  7.70(LH
,d、J=7Hz)、  7.78(LH,d、J=7
Hz)。
8、02 (211,d、 J・8Hz)、 8.33
(IH,t、J=7Hz)。
10.47(IH,s、D20 exchange)、
  11.2(LH,br。
020 exchange) 元素分析値;C21H2□N303S・2HC1として
HN 理論値(%)  53,16 6.16 8.86実測
値(%)  52.94 6.16 8.73(実施例
29の別途合成法) 4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリ
ジン・塩酸塩10.0g(31,4ミ+)モル)を水酸
化す) IJウム1.32gの水溶液(20mf)に懸
濁し、室温で1時間撹拌する。固体を濾取し、水洗、乾
燥して得られる結晶8.28 gを水15mj’、メタ
ノール15m1および酢酸0.2−の溶液に懸濁し、4
−ビニルピリジン訊39gを加えて、10時間還流する
。冷機析出する結晶を濾取し、エタノール性塩化水素に
て塩酸塩とすると、標題化合物が7.54 g得られる
この化合物は、実施例12と同様の方法によtl)、4
− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリ
ジン・塩酸塩と、4−(2−り四ロエチル)ピリジンと
から合成した実施例29の化合物に、融点、NMRシグ
ナルが一致した。
4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン・塩酸塩1.02g (3,2ミ’)モル)、炭
酸水素ナトリウム1.34gおよびジメチルホルムアミ
ド10m1の混合物を80℃で1時間撹拌した後、2−
(2−タロロエチル)イミジン〔1,2−a〕ピリジン
・塩酸塩0.48 g、ヨウ化カリウム0.53 gを
加え、80℃で2時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液
を濃縮して得られた残渣固体をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製スる(クロロホルム:メタノー
ル:アンモニア水=190  : 9 : 1)。目的
のフラクションを濃縮して得られた残渣固体を酢酸エチ
ルから再結晶すると標題化合物0.25g (収率18
%)が得られる。
融点(t)、 : 190〜191 ’H−NMR(90MHz、  DMSO−d6)  
δ:1.4〜1.9 (4H。
m>、  2.18 (2H,m)、  2.−4〜3
.6 (7H,m)、  3.10(3H,s)、  
6.80  (LH,dt、j=5.2Hz)、  7
.04〜7.34(4H,m)、  7.72  (L
H,s)、  7.95  (2H,d、J=8)1z
)。
8、45  (1)1. d、 J=7Hz)元素分析
値;C2□lI26N、口。SとしてCHN 理論値(%)  61.95 6.14 13.14実
測値(%)  61.92 6.10 12.92酸塩 口        口 1)3−アセチル−イミダゾC1,2al ピリジン2
2.1gを酢酸220m1に溶解し、臭化水素−酢酸3
0%溶液35.1mjl!を0℃で滴下した後、臭素2
8.6 gを40℃で滴下する。混合物を40″Cで2
時間撹拌した後、生成する結晶を濾取する。この結晶を
水100mj’に溶解し、過剰の炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。
有機層を濃縮して得られる褐色固体をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製すると(酢酸エチルで溶
出)、3−プロモアセチルーイミジンC1,2a〕 ピ
リジン13.5g(収率40%)が黄色結晶として得ら
れる。
1i)4−(4−メチルスルホニルアミンベンゾイル・
)ピペリジン・塩酸塩1.91g (6,0ミリモル)
、炭酸カリウム3.0gおよびジメチルホルムアミド4
0蔵のg2液を80℃で1時間撹拌する。室温まで冷却
した後、l)で合成した3−ブロモアセチル−イミダゾ
〔t、2−a)ピリジン1.99 gを加え、室温で6
時間撹拌する。反応混合物を、濾過し、濾液を濃縮して
得られる残渣固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製する(クロロホルム′メタノール−96:4
)。
精製物をエタノール性塩化水素にて2塩酸塩とし、71
り/−ルーアセトンより再結晶すると標題化合物1.7
5g(収率58%)が得られる。
融点(’):) :176〜178 ’H−NMR(400!、lHz、  DMSO−d6
)  δ: 1.95〜2. to(411゜m)、 
 3.12  (3H,s)、  3.33  (2H
,m)、  3.48〜3.90(3H,m)、  4
.96 (2H,s)、  7.34 (2日、d、J
=8.8Hz)。
7.51 (LH,t、J=7.1Hz)、  7.8
9 (Ift、dd、J=7.8゜7.3Hz)、 8
.02 (2H,d、J=8.8Hz)、 9.01(
LH,s)。
9゜54 (IH,d、J=6.8Hz)、  10.
50 (IH,S、020 ex−change)、 
 io、72 (IH,br、C20exchange
)元素分+fr渣:  C22H,、N40.S ・2
HC1・1.2L口として CII     N 理論値(%)  49.39 5.35 10.47実
測値(%)  49.46 5.09 10.41実施
例17 4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル)1C2
−(1−ピロリジニル)エチル〕ピ4−(4−メチルス
ルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン・塩酸塩10.
0g(31,4ミIJモル)を水酸化す) jJウム1
.32 gの水溶液20m1に懸濁し、室温で1時間撹
拌する。生成する結晶を濾取し、水洗、乾燥すると4−
(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン
(フリ一体)8.28gが得られる。この結晶2.0g
 (7,09ミリモル)、り四ロエチルピロリジン・塩
酸塩1、57 g 、ヨウ化カリウム2.35 gおよ
びジメチルホルムアミド40m1の混合物を80℃で3
時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して得
られる残渣固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製する(クロロホルム:メタノール°アンモニア
水−90: 9 : 1)。精製物0、68 gをエタ
ノール中、シュウ酸0.32 gを加えて2シユウ酸塩
とし、メタノール−エタノールより再結晶すると標題化
合物0.40g(収率10%)が得られる。
融点;214〜216℃ ’H−NMR(90MHz、 DMSO−ds)δ;1
,4〜2.3 (8H。
m)、 2.4〜3.6 (13H,m)、 3.08
 (3H,s)、 7.21(2H,d、J=8.8H
z)、 7.88 (2H,d、J=8Hz)元素分析
値: C,9H2,N、03S・2 (COOH) 2
としてCHN 理論値(%)  49.37 5.94 7.51実測
値(%)  49.40 5.85 7.37ピペリジ
ン 実施例17で得られた4−(4−メチルスルホニルアミ
ノベンゾイル)ピペリジン(フリ一体) 4.43g(
15,7ミリモル)、氷酢酸1.57mfおよび水10
dの混合溶液に、ホルマリン1.88mI!およびメチ
ルフラン1.07 gを加え、90℃で2時間撹拌する
。冷却後、20%水酸化す) IJウム水溶液を加えて
中性とし、ジクロロメタンで抽出する。
有機層を、水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し濃縮する。残渣固体をエタノール−メ
タノールから再結晶すると標題化合物4.16g(収率
70%)が得られる。
融点(t) ;181〜182 ’ H−N!JR(90MHz、 DMSO−dg)δ
;1.3〜1.9 (4H。
m)、 1.9〜2.3 (2H,m)、 2.23 
(3H,d、J=IHz)。
2.6 〜3.4  (3)1.m)、  3.10 
 (3H,s)、  3.43  (2H。
s)、 5.97 (IH,m)、 6.13 (LH
,d、J=3Hz)、 7.28(2H,d、J=8H
z)、 7.94 (2M、d、J=8Hz)元素分析
値; C+Jh4N2LSとしてCHN 理論値(%)  60.62 6.43 7.44実測
値(%)  60.43 6.46 7.444− (
4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペリジン 4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン・塩酸塩5.0g(15,7ミ’) %ル)をエ
タノール5mlにglし、2−メチルキノキサリン2.
49 gおよびホルマリン7.0mlを加え、90℃で
1時間撹拌する。冷却後、混合物に20%水酸化す) 
IJウム水溶液を加えて中性とし、析出する結晶を酢酸
エチルより再結晶すると標題化合物0゜32g(収率5
%)が得られる。
融点(t) ;156〜157 ’H−NMR(90MHz、 DMSO−ds)δ;1
.4〜2.0 (4H。
m)、 2.0〜2.4 (2H,m)、 2.6〜3
.5 (7H,m)。
3、13 (3H,s)、 7.31 (2H,d、 
J=8Hz)、 7.73〜8.15(6)1.m)、
 8.91 (LH,s)元素分析値:  C2zi1
2sNaO3SとしてCHN 理論値(%)62.99 5.98 12,78実測値
(%)  62.83 5.95 12.61εL 4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピペ
リジン・塩酸塩2.54g(7,97ミリモル)、炭酸
カリウム5.0gおよびジメチルホルムアミド40m1
の懸濁溶液を80℃で1時間撹拌した後、ヨウ化エチル
1.3g (8,3ミIJモル)を加え80℃で12時
間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して得られた
残渣固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製する(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=
 i90: 9 : 1)。
各フラクションを濃縮しで得られた残渣固体をエタノー
ル性塩酸により塩酸塩化し、メタノール−酢酸エチルか
ら再結晶すると標題化合物が得られる。
(実施例20):1−エチル−4−(N−エチル0、2
3 g 融点(t) :188〜191 ’LNMR(90Mflz、  DMSOds)δ: 
1.04(3H,t、 J=7Hz)。
1.28(3H,t、J=7Hz)、  1.65〜2
.30(4H,m)、  2.60〜3.95(7H,
m)、  3.05(3H,s)、  3.78(2H
,q、J=7Hz)、  7.57(2H,d、J=8
Hz)、  8.06(2H,d、J・8H2)元素分
析値: C1J2sLO*S ’ HCI としてC)
I    N 理論値(%)  54.45 7.27 7.47実測
値(%)  54.20 7.09 7.24(実施例
21):l−エチル−4−(4−メチルスルホニルアミ
ノベンゾイル)ピ 融点(t) ;204〜207 ’ H−NMR(90MHz、 DMSO−ds)δ;
 1.27 (3H,t、 JニアHz) 。
1.64〜2.23(4H,m)、  2.62〜3.
90 (7H,m)、  3.13(3H,s)、  
7.34(2H,d、J=8Hz)、  8.01(2
H,d、J=8Hz)。
10、42 (LH,brs) 元素分析値: Cl5H2゜Nz0zS・1(CI と
してCII    N 理論値(%)  51.93 6.70 8.08実測
値(%)  51.76 6.57 7.86H3 4−(4−メチルスルホニルアミノベンソイル)−1−
て2−(3−ピリジル)エチル〕ピペリジン・2塩酸塩
1.5g(3,26ミ+)モル)をジメチルホルムアミ
ド30−の水素化ナトリウム0、242g (10,0
8ミリモル)の懸濁液に加え、60℃で5時間撹拌する
。これにヨウ化メチル0.56 g(3,94ミIJモ
ル)を室温で加え、この温度で2時間撹拌する。反応液
を濾過し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製する(クロロホルム:メタ
ノール=97:3)。これをエタノール性塩化水素で塩
酸塩とすると標題化合物が0.5g得られる。
融点(℃);〜182 ’HNMR(90MHz、 DMSOds ) δ;1
.8〜2.4(4H。
m)、 3.02 (3N、s) 、 3.31 (3
H,s)、 7.48 (2H。
d、J=8Hz)、 7.98 (3H,m)、 8.
45 (1N、brd、J=7Hz)。
8.80 (2H,m) 元素分析値;C2,H27N30.S・2HC1として
HN 理論値(%)  53.16 6.16 8.86実測
値(%)  53.37 6.12 8.65N−ブチ
ル−4−(4−メチルスルホニルベン8u ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化n−ブチルを用い、実
施例22と同様に処理し、シリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製し、次の物性を有する標題化合物を得た。
融点(t) ;110〜111 ’H−NMR(90M)Iz、 CDCl*)δ;0.
88(3H,t)、 1.2〜3.3 (19H,m)
、 2.88  (3H,s)、 3.73 (2H,
t。
J=8Hz)、 7.2 (IH,q、J=6.6Hz
)、 7.46(2H,d、J=3Hz)、 7.5〜
7.64 (LH,m)、 7.98 (2H,d、J
=8Hz)。
8.46 (IH,dd、J=2.6Hz)、 8.5
 (ltl、d、J=2Hz)元素分析値; C2,H
33N303SとしてHN 理論イ直 (%)   64.97   ?、51  
9.47実測値(%)  64.90 7.41 9.
43実施例24 4− (4−メチルスルホニルアミノベンゾイル> −
1−C2−(2−ピリジル)エチル〕ピペリジン2.0
g (5,16ミリモル)をメタノール150艷に溶か
し、水冷下に水素化ホウ素ナトリウム0、39 gを加
え、0℃で1時間撹拌する。エタノール性塩化水素を0
℃で滴下し、反応液を酸性とし、析出する無機物を濾別
する。a液を濃縮して得られる残渣オイルをエタノール
に溶かし、アンモニア水を加えてアルカリ性として析出
する無機物を更に濾別する。この濾液を濃縮し、得られ
る残渣オイルをシリカゲルクロマトグラフィーにて精製
する(クロロホルム:メタノール:アンモニア水=90
 : 9・1)。得られるオイルを常法通り塩酸塩化し
、標題化合物0.76 gを得る。
融点(℃);〜182 ’HNMR(90MHz、 DMSO−ds)δ; 1
.3〜2.4(4H,m)。
2.92 (3H,s)、 4.22 (LH,brs
)、 7.23(4H,m)。
7.6〜7.9 (2H,m)、 8.28 (LH,
dt、J=1.7Hz)。
8.65 (IH,d、J=5Hz)、 9.64 (
1)1.s、D、Oexchange)。
10.8 (LH,br、D20 exchange)
元素分析値: C2,LJzlLS・2HC1としてH
N 理論値(%)  52.94 6.56 8.82実測
値(%)  53.16 6.83 8.61C1(3 (実施例22の別途合成法) N−メチル−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
イル)ピペリジン・2塩酸塩0.3g(2,7ミリモル
)、3−(2−り四ロエチル)ピリジン塩酸塩0.52
 g (2,7ミリモル)、炭酸カリ3.0g、ヨウ化
カリ0.2gをジメチルホルムアミド15dにとかし、
90℃にて3.5時間撹拌する。冷却後、無機物を濾別
し、濾液を濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製する(クロロホルム:メタノール=
97:3)。
精製物を常法にて塩酸塩とすると、標題化合物が0.6
g得られる。これは、実施例22て得られた化合物と、
融点、NMRシグナル共に一致した。
実施例26〜115 実施例1〜25の方法に準じて参考例3〜5に示したピ
ペリジン及びピロリジン誘導体と、適当なハライド体な
どを用いて表3〜11に記載する化合物を得た。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) {式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、又はシクロアルキルアルキル
    基を意味する。 Xは式−CO−で示される基、式−CH_2−で示され
    る基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。 Yは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
    アノ基、式−CH_2COOR(式中Rは水素原子又は
    低級アルキル基を意味する)で示される基、シクロアル
    キルアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中lは2又は3
    の整数を 意味する)で示される基、又は式−A−B〔式中Aは式
    −(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味す
    る)で示される基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた
    2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1個ずつを除い
    た2価の基、式−(CH_2)_k−S−(式中kは2
    〜5の整数を意味する)で示される基、又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼(式中pは1〜4の 整数を意味する)で示される基を意味する。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する〕 で表される基を意味する} で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びに
    その薬理的に許容できる塩。 2 Xが式−CO−で示される基である特許請求の範囲
    第1項記載のピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩。 3 Xが式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基である特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 4 Xが式−CH_2−で示される基である特許請求の
    範囲第1項記載のピペリジン誘導体及びその類縁誘導体
    並びにその薬理的に許容できる塩。 5 Aが式−(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整
    数を意味する)で示される基である特許請求の範囲第1
    項記載のピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにそ
    の薬理的に許容できる塩。 6 Bが式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R
    ^6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
    シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原子を
    意味する)で示される基である特許請求の範囲第1項記
    載のピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬
    理的に許容できる塩。 7 Bが式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R
    ^7及びR^8は同一又は相異なる水素原子、ハロゲン
    原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メタンスル
    ホンアミド基又はイミダゾリル基を意味する)で示され
    る基である特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 8 Xが式−CO−で示される基であり、Aが式−(C
    H_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味する)で
    示される基であり、Bが式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ (式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲ
    ン原子を意味する)で示される基である特許請求の範囲
    第1項記載のピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩。 9 Xが式−CO−で示される基であり、Aが式−(C
    H_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味する)で
    示される基であり、Bが式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ (式中R^7及びR^8は同一又は相異なる水素原子、
    ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、メ
    タンスルホンアミド基又はイミダゾリル基を意味する)
    で示される基である特許請求の範囲第1項記載のピペリ
    ジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容
    できる塩。 10 R^1が低級アルキル基であり、Xが式−CO−
    で示される基であり、Aが式−(CH_2)_n−(式
    中nは1〜5の整数を意味する)で示される基であり、
    Bが式▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^6
    は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シア
    ノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲン原子を意味
    する)で示される基である特許請求の範囲第1項記載の
    ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的
    に許容できる塩。 11 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔2−(3−ピリジル)エチル〕ピペリ
    ジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 12 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−(4−ピリジル)メチルピペリジンであ
    る特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導体及びそ
    の類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩。 13 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔3−(4−ピリジル)プロピル〕ピペ
    リジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘
    導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる
    塩。 14 化合物が1−(6−メチル−3−ピリジル)メチ
    ル−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン
    誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容でき
    る塩。 15 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔2−(4−ピリジル)エチル〕ピペリ
    ジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 16 化合物が1−〔2−(3、4−ジメトキシフェニ
    ル)エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)ピペリジンである特許請求の範囲第1項記載の
    ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的
    に許容できる塩。 17 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔4−(3−ピリジル)ブチル〕ピペリ
    ジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 18 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔2−(4−ピリジルチオ)エチル〕ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン
    誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容でき
    る塩。 19 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)ピペリジンである特許請求の範囲第1項記載の
    ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的
    に許容できる塩。 20 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔3−(3−ピリジル)プロピル〕ピペ
    リジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘
    導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる
    塩。 21 化合物が1−(5−クロロ−3−ピリジル)メチ
    ル−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン
    誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容でき
    る塩。 22 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−〔2−(2−ピリジル)エチル〕ピペリ
    ジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導
    体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩
    。 23 化合物が4−(4−メチルスルホニルアミノベン
    ゾイル)−1−(2−フェニルエチル)ピペリジンであ
    る特許請求の範囲第1項記載のピペリジン誘導体及びそ
    の類縁誘導体並びにその薬理的に許容できる塩。 24 化合物が1−〔2−(6−メチル−3−ピリジル
    )エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル)ピペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピ
    ペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に
    許容できる塩。 25 化合物が1−〔2−(5−エチル−2−ピリジル
    )エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル)ピペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピ
    ペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に
    許容できる塩。 26 化合物が1−〔2−(6−メチル−2−ピリジル
    )エチル〕−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾ
    イル)ピペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピ
    ペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に
    許容できる塩。 27 化合物が1−(6−クロロ−3−ピリジル)メチ
    ル−4−(4−メチルスルホニルアミノベンゾイル)ピ
    ペリジンである特許請求の範囲第1項記載のピペリジン
    誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的に許容でき
    る塩。 28 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、又はシクロアルキルアルキル
    基を意味し、R′は低級アルキル基又はフェニル基を意
    味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。) で表される化合物を加水分解し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3及びg、hは前記の意味
    を有する)で表されるスルホンアミド誘導体を得、必要
    によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特徴と
    するピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬
    理的に許容できる塩の製造方法。 29 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基、又はシクロアルキルアルキル
    基を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。) で表される化合物に 一般式Z−A−B 〔式中Aは式−(CH_2)_n−(式中nは1〜5の
    整数を意味する)で示される基、炭素数1〜5の直鎖ア
    ルキレン基において、構成している1又は2以上の炭素
    原子に、低級アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結
    している直鎖アルカンの両端炭素原子から水素原子を1
    個ずつ除いた2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン
    基において、何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合と
    なっている直鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1
    個ずつを除いた2価の基、式 −(CH_2)_k−S−(式中kは2〜5の整数を意
    味する)で示される基、又は式▲数式、化学式、表等が
    あります▼(式 中pは1〜4の整数を意味する)で示される基を意味す
    る。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する。 Zはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基又はp−
    トルエンスルホニルオキシ基を意味する。〕 又は一般式▲数式、化学式、表等があります▼(式中Z
    前記 の意味を有し、lは2又は3の整数を示す)で示される
    化合物を反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3、g、h、A及びBは前
    記の意味を有する) で示されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体又は 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3、g、h及びlは前記の
    意味を有する) で示されるスルホンアミド誘導体を得、必要によりこれ
    を薬理的に許容できる塩とすることを特徴とする前記の
    ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びにその薬理的
    に許容できる塩の製造方法。 30 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基又はシクロアルキルアルキル基
    を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。 で表される化合物に 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
    キシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又はハロゲ
    ン原子を意味する) で示される化合物を反応させて、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3、R^6、g及びhは前
    記の意味を有する) で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩の製造方法。 31 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基又はシクロアルキルアルキル基
    を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。 Yは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
    アノ基、式−CH_2COOR(式中Rは水素原子又は
    低級アルキル基を意味する)で示される基、シクロアル
    キルアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中lは2又は3
    の整数を 意味する)で示される基、又は式−A−B〔式中Aは式
    −(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味す
    る)で示される基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた
    2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1個ずつを除い
    た2価の基、式−(CH_2)_k−S−(式中kは2
    〜5の整数を意味する)で示される基、又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼(式中pは1〜4の 整数を意味する)で示される基を意味する。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基 式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する〕 で表される基を意味する} で表される化合物を還元して、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R^3、g、h及びYは前記の
    意味を有する) で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩の製造方法。 32 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。 Yは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
    アノ基、式−CH_2COOR(式中Rは水素原子又は
    低級アルキル基を意味する)で示される基、シクロアル
    キルアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中lは2又は3
    の整数を 意味する)で示される基、又は式−A−B〔式中Aは式
    −(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味す
    る)で示される基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた
    2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1個ずつを除い
    た2価の基、式−(CH_2)_k−S−(式中kは2
    〜5の整数を意味する)で示される基、又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼(式中pは1〜4の 整数を意味する)で示される基を意味する。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する〕 で示される基を意味する} で表される化合物を、 一般式R″・Hal (式中R″は低級アルキル基を示し、Halはハロゲン
    原子を示す) で表される化合物と反応させ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R″、g、h及びYは前記の意
    味を有する) で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩の製造方法。 33 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R″は低級アルキル基を意味す
    る。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3Yは水素原
    子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シアノ基、式
    −CH_2COOR(式中Rは水素原子又は低級アルキ
    ル基を意味する)で示される基、シクロアルキルアルキ
    ル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中lは2又は3
    の整数を 意味する)で示される基、又は式−A−B〔式中Aは式
    −(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味す
    る)で示される基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた
    2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1個ずつを除い
    た2価の基、式−(CH_2)_k−S−(式中kは2
    〜5の整数を意味する)で示される基、又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼(式中pは1〜4の 整数を意味する)で示される基を意味する。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する〕 で表される基を意味する} で表される化合物を還元して、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1、R^2、R″、g、h及びYは前記の意
    味を有する) で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体を得、
    必要によりこれを薬理的に許容できる塩とすることを特
    徴とする前記ピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並び
    にその薬理的に許容できる塩の製造方法。 34 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ {式中、R^1は低級アルキル基又はトリル基を意味し
    、R^2は水素原子、水酸基、低級アルコキシ基又は低
    級アルキル基を意味し、R^3は水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルケニル基又はシクロアルキルアルキル基
    を意味する。 Xは式−CO−で示される基、式−CH_2−で示ささ
    れる基又は式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基を意味する。 gは1又は2の整数を意味し、hは2又は3の整数を意
    味する。 Yは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、シ
    アノ基、式−CH_2COOR(式中Rは水素原子又は
    低級アルキル基を意味する)で示される基、シクロアル
    キルアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中lは2又は3
    の整数を 意味する)で示される基、又は式−A−B〔式中Aは式
    −(CH_2)_n−(式中nは1〜5の整数を意味す
    る)で示される基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基に
    おいて、構成している1又は2以上の炭素原子に、低級
    アルキル基、フェニル基又は水酸基が直結している直鎖
    アルカンの両端炭素原子から水素原子を1個ずつ除いた
    2価の基、炭素数1〜5の直鎖アルキレン基において、
    何れかの隣りあう炭素原子間が二重結合となっている直
    鎖アルケンの両端炭素原子から水素原子1個ずつを除い
    た2価の基、式−(CH_2)_k−S−(式中kは2
    〜5の整数を意味する)で示される基、又は式▲数式、
    化学式、表等があります▼(式中pは1〜4の 整数を意味する)で示される基を意味する。 Bはシアノ基、式▲数式、化学式、表等があります▼(
    式中R^4、R^5は水素原子又は低級アルキル基を意
    味する)で示される基、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼(式中R^6は水素原子、低級アルキル基、低級
    アルコキシ基、シアノ基、イミダゾリル基、水酸基又は
    ハロゲン原子を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼(式中R^7及びR^8は同一
    又は相異なる水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、低級アルコキシ基、メタンスルホンアミド基、又はイ
    ミダゾリル基を意味する)で示される基、式▲数式、化
    学式、表等があります▼で示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^9は水素原子又は低級アルキル基を意味する
    )で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼
    で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R^1^0は水素原子又は低級アルキル基を意味
    する)で示される基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼で示 される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示さ
    れる基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼(式中R^1^1は
    水素原子又は低級アルキル基を意味する)で示される基
    、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼で示され る基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示される
    基、式▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 式▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式
    ▲数式、化学式、表等があります▼で 示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示
    される基、 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示さ れる基、式▲数式、化学式、表等があります▼で示され
    る基、式▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、式▲数式、化学式、表等があります▼で
    示される基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼で示される基を意味
    する〕 で表される基を意味する} で表されるピペリジン誘導体及びその類縁誘導体並びに
    その薬理的に許容できる塩を有効成分とする不整脈治療
    ・予防剤。
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