JPS62153279A - 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents
置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法Info
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- JPS62153279A JPS62153279A JP29279785A JP29279785A JPS62153279A JP S62153279 A JPS62153279 A JP S62153279A JP 29279785 A JP29279785 A JP 29279785A JP 29279785 A JP29279785 A JP 29279785A JP S62153279 A JPS62153279 A JP S62153279A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗消化性潰瘍作用を有する化合物の合成法に関
するものである。
するものである。
胃あるいは十二指腸に潰瘍が生ずる最大の原因は、胃酸
の分泌過多であるとされ、これに対処するだめのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシグロビルアミド
誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有
していて胃酸の分泌を抑制することも知られている（特
開昭５３−１４９９３６号公報、特開昭５５−１３０９
４７号公報、特開昭５６−７７６０号公報、特開昭５６
−８３５２号公報、特開昭５６−１１５７５０号公報等
）。
の分泌過多であるとされ、これに対処するだめのいわゆ
る抗潰瘍剤として抗コリン作用を有する化合物、あるい
は胃酸を中和する作用を有する化合物が提案されている
。また、胃酸の分泌はヒスタミンＨ２受容体の刺激によ
ることが知られており、置換フェノキシグロビルアミド
誘導体のあるものがヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有
していて胃酸の分泌を抑制することも知られている（特
開昭５３−１４９９３６号公報、特開昭５５−１３０９
４７号公報、特開昭５６−７７６０号公報、特開昭５６
−８３５２号公報、特開昭５６−１１５７５０号公報等
）。
本発明者らも抗消化性潰瘍作用及びその持続性にすぐれ
た化合物を開発するべく種々検討の結果、下記一般式で
示される新規な置換フエノキシグロピルアミド誘導体を
合成するに至り、この化合物が目的とする物性を具鳴し
ていることを見出してその内容を特許出願した（特願昭
６０−１９０４６９号）−（式中、Ｙはピペリジノ基、
ジメチルアミノ基、１−ピロリノニル基または１−）−
一ヒトロアゼピニル基、Ｒは水素またはメチル基、Ｒ１
は水素、Ｃ４〜Ｃ５のアルキル基またはフェニル・基、
ＡはＣ１〜Ｃ４の飽和又は不飽和の鎖状炭化水素残基。
た化合物を開発するべく種々検討の結果、下記一般式で
示される新規な置換フエノキシグロピルアミド誘導体を
合成するに至り、この化合物が目的とする物性を具鳴し
ていることを見出してその内容を特許出願した（特願昭
６０−１９０４６９号）−（式中、Ｙはピペリジノ基、
ジメチルアミノ基、１−ピロリノニル基または１−）−
一ヒトロアゼピニル基、Ｒは水素またはメチル基、Ｒ１
は水素、Ｃ４〜Ｃ５のアルキル基またはフェニル・基、
ＡはＣ１〜Ｃ４の飽和又は不飽和の鎖状炭化水素残基。
ｚＦｉｃ、〜Ｃ４のアルキル基、チェニル基、ピリジル
基、フリル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、２−
アミノチアジアゾリル基、スチリル基、ビニル基、シク
ロヘキシル基。
基、フリル基、ナフチル基、ベンゾチアゾリル基、２−
アミノチアジアゾリル基、スチリル基、ビニル基、シク
ロヘキシル基。
またはアルコキシル基、メトキシ力ルゲニル基、カル♂
キシル基、シアノ基、ベンゾチアゾリル基、または−・
ログン原子を表わす）または基を表わす）、ｔは１ない
し５の整数、ｍは０または１の整数、ｎはＯまたは１な
いし４の整数、ｐはＯまたは１ないし２の整数を表わす
。）〔発明が解決しようとする問題点〕 抗コリン作用を有する化合物からなる薬剤は副作用が強
いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤は
持続性が乏しく、その改善が望まれていた。
キシル基、シアノ基、ベンゾチアゾリル基、または−・
ログン原子を表わす）または基を表わす）、ｔは１ない
し５の整数、ｍは０または１の整数、ｎはＯまたは１な
いし４の整数、ｐはＯまたは１ないし２の整数を表わす
。）〔発明が解決しようとする問題点〕 抗コリン作用を有する化合物からなる薬剤は副作用が強
いので好ましくなく、また胃酸を中和するための薬剤は
持続性が乏しく、その改善が望まれていた。
従来のヒスタミンＨ２受容体拮抗作用を有している化合
物については、この作用がより強く、それに伴ない胃酸
分泌抑制作用が増強し、持続性のある抗消化性潰瘍治療
薬の出現が望まれていた。
物については、この作用がより強く、それに伴ない胃酸
分泌抑制作用が増強し、持続性のある抗消化性潰瘍治療
薬の出現が望まれていた。
本発明はこのような目的を達成するべくなされたもので
あシ、一般式（Ｉ）を有する置換フェノキシグロピルア
ミド誘導体およびその塩 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、そしてＲ
２ハメトキシ力ルポニルフリル基、カルボキシルフリル
基、メチルフリル基、シアノフリル基、−一リジンメチ
ルフリル基、ジメチルアミノメチルフリル基を表わし、
ｐは０．１−！たは２の整数を表わす）がこの目的とす
る作用を有するものであること、ならびにこの化合物（
Ｉ）が、（製法Ａ） 一般式（ＩＩ） を有する化合物と、 一般式（至） （式中、Ｒ４は水素または低級アルキル基を、そしてＲ
２はメトキシカルボニルフリル基、カルボキシルフリル
基、メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノメチ
ルフリル基またはツメチルアミノメチルフリル基を表わ
し、ｐは０．１または２の整数を表わす）を有する化合
物と反応させることによシ効率よく取得できることを見
出し、さらに（製法Ｂ） 一般式（財） Ｘ −ＣＭ−Ｒ２（Ｖ） （式中Ｘはへロｒン原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２は前記と
同じ意味を表わす）を有する化合物を反応させて 一般式（１−ａ） （式中Ｒ４，Ｒ２は前記と同じ意味を表わす）を合成し
、これを酸化することにより 一般式（１−ｂ） （式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を表わし、ｐは１ま
たは２の整数を表わす）を有する化合物を合成すること
によっても効率よく取得できることを見出してなされた
ものである。
あシ、一般式（Ｉ）を有する置換フェノキシグロピルア
ミド誘導体およびその塩 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキル基を、そしてＲ
２ハメトキシ力ルポニルフリル基、カルボキシルフリル
基、メチルフリル基、シアノフリル基、−一リジンメチ
ルフリル基、ジメチルアミノメチルフリル基を表わし、
ｐは０．１−！たは２の整数を表わす）がこの目的とす
る作用を有するものであること、ならびにこの化合物（
Ｉ）が、（製法Ａ） 一般式（ＩＩ） を有する化合物と、 一般式（至） （式中、Ｒ４は水素または低級アルキル基を、そしてＲ
２はメトキシカルボニルフリル基、カルボキシルフリル
基、メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノメチ
ルフリル基またはツメチルアミノメチルフリル基を表わ
し、ｐは０．１または２の整数を表わす）を有する化合
物と反応させることによシ効率よく取得できることを見
出し、さらに（製法Ｂ） 一般式（財） Ｘ −ＣＭ−Ｒ２（Ｖ） （式中Ｘはへロｒン原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２は前記と
同じ意味を表わす）を有する化合物を反応させて 一般式（１−ａ） （式中Ｒ４，Ｒ２は前記と同じ意味を表わす）を合成し
、これを酸化することにより 一般式（１−ｂ） （式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を表わし、ｐは１ま
たは２の整数を表わす）を有する化合物を合成すること
によっても効率よく取得できることを見出してなされた
ものである。
低級アルキル基は炭素数１〜４個のものであり、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基などである。
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基などである。
メトキシカルボニルフリル基、カルボキシルフリル基、
メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノメチルフ
リル基及びジメチルアミノメチルフリル基はいずれも２
−フリル基、３−フリル基のいずれに前記各官能基が結
合したものであってもよい。各官能基の結合位置も問う
ところではなく、メトキシカルボニルフリル基は例えば
２−またば３−（５−メトキシカルビニル）フリル基、
２または３−（４−メトキシカルビニル）フリル基、２
−（３−メトキシカルビニル）フリル基、３−（２−メ
トキシカルビニル）フリル基なトラ含む、カルボキシル
フリル基は例えば２−または３−（５−カルボキシ）フ
リル基、２ｔたは３−（４−カルボキシ）フリル基、２
−（３−カルボキシ）フリル基、３−（２−カルゲキシ
フリル基）などであり、メチルフリル基は例えば２−４
たは３−（５−メチル）フリル基、２−または３−（４
−メチル）フリル基、２−（３−メチル）フリル基、３
−（２−メチル）フリル基などである。
メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノメチルフ
リル基及びジメチルアミノメチルフリル基はいずれも２
−フリル基、３−フリル基のいずれに前記各官能基が結
合したものであってもよい。各官能基の結合位置も問う
ところではなく、メトキシカルボニルフリル基は例えば
２−またば３−（５−メトキシカルビニル）フリル基、
２または３−（４−メトキシカルビニル）フリル基、２
−（３−メトキシカルビニル）フリル基、３−（２−メ
トキシカルビニル）フリル基なトラ含む、カルボキシル
フリル基は例えば２−または３−（５−カルボキシ）フ
リル基、２ｔたは３−（４−カルボキシ）フリル基、２
−（３−カルボキシ）フリル基、３−（２−カルゲキシ
フリル基）などであり、メチルフリル基は例えば２−４
たは３−（５−メチル）フリル基、２−または３−（４
−メチル）フリル基、２−（３−メチル）フリル基、３
−（２−メチル）フリル基などである。
シアンフリル基は例えば２−または３−（５−シアノ）
フリル基、２−または３−（４−シアノ）フリル基、２
−（３−シアノ）フリルｉ、３−（２−シアノ）フリル
基などであり、に！’−ｅリ−）／メチルフリル基は例
えば２−または３−（５−ピペリジノメチル）フリル基
、２−または３−（４−ピペリジノメチル）フリル基、
２−（３−ピペリジノメチル）フリル基、３−（２−ピ
ペリジノメチル）フリル基などである。ジメチルアミノ
メチルフリル基は例えば２−または３−（５−ツメチル
アミノメチル）フリル基、２−または３− （４−ジメ
チルアミノメチル）フリル基、２−（３−ツメチルアミ
ノメチル）フリル基、３−（２−ツメチルアミノメチル
）フリル基などである。
フリル基、２−または３−（４−シアノ）フリル基、２
−（３−シアノ）フリルｉ、３−（２−シアノ）フリル
基などであり、に！’−ｅリ−）／メチルフリル基は例
えば２−または３−（５−ピペリジノメチル）フリル基
、２−または３−（４−ピペリジノメチル）フリル基、
２−（３−ピペリジノメチル）フリル基、３−（２−ピ
ペリジノメチル）フリル基などである。ジメチルアミノ
メチルフリル基は例えば２−または３−（５−ツメチル
アミノメチル）フリル基、２−または３− （４−ジメ
チルアミノメチル）フリル基、２−（３−ツメチルアミ
ノメチル）フリル基、３−（２−ツメチルアミノメチル
）フリル基などである。
原料化合物（１０は例えば特開昭５６−７７６０号公報
に開示された方法によシ合成することができる。
に開示された方法によシ合成することができる。
製法Ａの原料化合物側は例えば次のようにして合成する
ことができる・ Ｒ２−ＣＨ−８Ｈ＋ＢｒＣＴ（３ＣＯＯＥｔもしくはＣ
ｔＣＨ２ＣＯＯＣＨ３ 又は Ｒ４ Ｒ−ＣＨ−０Ｌ、Ｂｒもしくは−ＯＨ＋Ｈ８−０Ｍ２−
ＣＯＯＥ：ｔ→Ｒ−Ｃ）（−８−ＣＨ２ＣＯＯＥｔもし
くはＣＨ。
ことができる・ Ｒ２−ＣＨ−８Ｈ＋ＢｒＣＴ（３ＣＯＯＥｔもしくはＣ
ｔＣＨ２ＣＯＯＣＨ３ 又は Ｒ４ Ｒ−ＣＨ−０Ｌ、Ｂｒもしくは−ＯＨ＋Ｈ８−０Ｍ２−
ＣＯＯＥ：ｔ→Ｒ−Ｃ）（−８−ＣＨ２ＣＯＯＥｔもし
くはＣＨ。
ＫＯＨ’
−＋ Ｒ２−Ｃ１（−８−Ｃ）ｆ２−Ｃｏｏｌ（（Ｉ［
［−Ａ）または 一一→Ｒ−ＣＩ（−８−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔもしくはＣ
Ｈ３この酸化はｐが１の化合物、即ち、スルフィニル化
合物、ｐが２の化合物、即ち、フルホニル化合物が必要
なときは、チオエーテル化合物を酸化することによって
製造することができる。この酸化反応も通常の酸化反応
をそのまま適用すればよく、一般には、適当な溶媒中で
酸化剤を作用させることにより行われる。例えば、スル
フィニル化反応は含水アルコール中で過ヨウ素酸を反応
させればよく、またスルホニル化反応は有機酸中で過酸
化水素を反応させることによって行うことかできる。
［−Ａ）または 一一→Ｒ−ＣＩ（−８−ＣＨ２−ＣＯＯＥｔもしくはＣ
Ｈ３この酸化はｐが１の化合物、即ち、スルフィニル化
合物、ｐが２の化合物、即ち、フルホニル化合物が必要
なときは、チオエーテル化合物を酸化することによって
製造することができる。この酸化反応も通常の酸化反応
をそのまま適用すればよく、一般には、適当な溶媒中で
酸化剤を作用させることにより行われる。例えば、スル
フィニル化反応は含水アルコール中で過ヨウ素酸を反応
させればよく、またスルホニル化反応は有機酸中で過酸
化水素を反応させることによって行うことかできる。
原料化合物（ＩＩ）と原料化合物（１１０との反応は無
溶媒の状態で行うこともできるが、一般には不活性有機
溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の−・ロ
グン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド等を使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は
、使用する原料化合物に応じて変化させればよく、通常
は常圧下０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利であ
る。反応は必要に応じて、縮合剤の共存下に行うことが
でき、縮合剤としては、通常使用されるものの中から適
宜選択すればよい。縮合剤の例としてはジクロロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３，３−（ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などがあげられる
。
溶媒の状態で行うこともできるが、一般には不活性有機
溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等の−・ロ
グン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド等を使用することが望ましい。反応温度、反応圧力は
、使用する原料化合物に応じて変化させればよく、通常
は常圧下０℃ないし還流温度の範囲で選ぶのが有利であ
る。反応は必要に応じて、縮合剤の共存下に行うことが
でき、縮合剤としては、通常使用されるものの中から適
宜選択すればよい。縮合剤の例としてはジクロロへキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３，３−（ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などがあげられる
。
製法Ｂの原料化合物（ＩＶ）は例えば次のようにして合
成することができる。
成することができる。
ＤＣＣ
原料化合物頓と原料化合旬間との反応は無溶媒の状態で
行うこともできるが、一般には不活性有機溶媒、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム等のｂｏｙｙ化炭化水ｉ
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミｒ類
、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用する
ことが望ましい。反応温度、反応圧力は、使用する原料
化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧下Ｏ℃な
いし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。反応は必要
に応じて、縮合剤の共存下に行うことができ、縮合剤と
しては、通常使用されるものの中から適宜選択すればよ
い。例えば無水炭酸アルカリと一ロｒン化アルカリを併
用したり、水素化アルカリを単独で使用することができ
る。
行うこともできるが、一般には不活性有機溶媒、例えば
ジクロロメタン、クロロホルム等のｂｏｙｙ化炭化水ｉ
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミｒ類
、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等を使用する
ことが望ましい。反応温度、反応圧力は、使用する原料
化合物に応じて変化させればよく、通常は常圧下Ｏ℃な
いし還流温度の範囲で選ぶのが有利である。反応は必要
に応じて、縮合剤の共存下に行うことができ、縮合剤と
しては、通常使用されるものの中から適宜選択すればよ
い。例えば無水炭酸アルカリと一ロｒン化アルカリを併
用したり、水素化アルカリを単独で使用することができ
る。
製法Ａあるいは製法Ｂの反応液から本発明の目的化合物
を単離するには、通常使用される手段、例えば液々抽出
、イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶等の方法を単
独又は組合わせて使用すればよい。
を単離するには、通常使用される手段、例えば液々抽出
、イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶等の方法を単
独又は組合わせて使用すればよい。
本発明の一般式（１）の化合物は、必要に応じて対応す
る酸付加塩に変えることができる。塩としては無機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸、グロピオン酸、乳酸、クエン酸
等の酸の付加物をあげることができ、これらの塩はそれ
自体公知の方法によって容易に製造することができる。
る酸付加塩に変えることができる。塩としては無機酸、
例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等
、有機酸、例えば酢酸、グロピオン酸、乳酸、クエン酸
等の酸の付加物をあげることができ、これらの塩はそれ
自体公知の方法によって容易に製造することができる。
本発明の式（１）で表わされる化合物およびその塩は、
何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性性かいよう剤として使用することができ
る。これらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下
または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合
物は、種々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル、液体
または生薬等の形で使用することができる。
何れも優れたヒスタミンＨ２受容体拮抗作用にもとづく
胃酸分泌抑制作用を有しさらに胃粘膜保護作用も有して
いて、抗消化性性かいよう剤として使用することができ
る。これらの化合物は、経口投与以外に、静脈内、皮下
または筋肉内に投与し得る。そのために、これらの化合
物は、種々の投与形態、たとえば錠剤、カプセル、液体
または生薬等の形で使用することができる。
この化合物（１）は、化合物（ＩＩ）と化合物［相］と
が脱水縮合し、あるいは化合物勤と化合旬間とからノー
ログン化水素が離脱して縮合することにより合成される
。
が脱水縮合し、あるいは化合物勤と化合旬間とからノー
ログン化水素が離脱して縮合することにより合成される
。
実施例１（製法Ａ）
３−（３−（ピ（リジノメチル）フェノキシ）プロピル
アミン０．４０．９をジクロロメタン２０ｍ／に溶解し
て氷冷し、この溶液に２−（５−メチル−フルフリルチ
オ）酢酸０．３０ ｇと１−エチル−５−（３−ツメチ
ルアミノプロピル）カルデジイミド塩酸塩０．３１．９
を加えた。これを０℃で３０分間攪拌した後室温でさら
に一晩攪拌した。反応液に水２０ ｒｎ／とジクロロメ
タン２０１ｎｌを加えて抽出した。
アミン０．４０．９をジクロロメタン２０ｍ／に溶解し
て氷冷し、この溶液に２−（５−メチル−フルフリルチ
オ）酢酸０．３０ ｇと１−エチル−５−（３−ツメチ
ルアミノプロピル）カルデジイミド塩酸塩０．３１．９
を加えた。これを０℃で３０分間攪拌した後室温でさら
に一晩攪拌した。反応液に水２０ ｒｎ／とジクロロメ
タン２０１ｎｌを加えて抽出した。
ジクロロメタン層を２回水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカダル力ラム
うロマトグラフイーで精製して、Ｎ−Ｃ３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピル］−２−（３−
メチル−フルフリルチオ）アセトアシドを無色油状物と
して得た。
で乾燥した後溶媒を留去した。残渣をシリカダル力ラム
うロマトグラフイーで精製して、Ｎ−Ｃ３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）プロピル］−２−（３−
メチル−フルフリルチオ）アセトアシドを無色油状物と
して得た。
収量 ０．１７ 、Ｐ
ＮＭＲＣＨＣＬ３．δ
１．３７〜１．６６（６ｆ（、ｍ）、１．９９（２Ｈ，
ｔｔ、Ｊ＝６．０ 。
ｔｔ、Ｊ＝６．０ 。
１６．０Ｈｚ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）、２．３０〜２
−４７（４Ｈ，ｒｎ ）、３−２４（２Ｈ，ｓ）、３．
４４（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｆ１．ｄｔ、Ｊ＝６．
０゜６．０Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、４．０５（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６−ＯＨｚ）、５．８５ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝３．０ ）、ｓ、ｏ４（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝３．０
）、６．７７〜７．４０（５Ｈ，ｍ ） ＩＲ（儒−１１ν） １６５０（Ｃ＝Ｏ）フィ
ルム Ｍａｔｓ 計算値 ４１６．２１３３Ｃ２，
Ｈ３２Ｎ２０３Ｓ 実測値 ４１６．２１２６実施例
２及び３ 実施例１と同様にして下記化合物を合成した。
−４７（４Ｈ，ｒｎ ）、３−２４（２Ｈ，ｓ）、３．
４４（２Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｆ１．ｄｔ、Ｊ＝６．
０゜６．０Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、４．０５（
２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６−ＯＨｚ）、５．８５ （ＩＨ、ｄ
、 Ｊ＝３．０ ）、ｓ、ｏ４（ｔＨ，ｄ、Ｊ＝３．０
）、６．７７〜７．４０（５Ｈ，ｍ ） ＩＲ（儒−１１ν） １６５０（Ｃ＝Ｏ）フィ
ルム Ｍａｔｓ 計算値 ４１６．２１３３Ｃ２，
Ｈ３２Ｎ２０３Ｓ 実測値 ４１６．２１２６実施例
２及び３ 実施例１と同様にして下記化合物を合成した。
（実施例２）
ＮＭＲＣＤＣ２５，δ
１ 、３５〜１ 、７０（１２Ｈ，ｍ）、２−００（２
Ｉ（、ｔｔ、Ｊ＝６．０．６．０Ｈｚ）、２、２７〜２
．５４（８Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、３．４５
（２Ｈ、ｓ ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．４６（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ ）、 ３．７１（
２Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６−ＯＨｚ
）、６．０９（ＩＨ，ｄ。
Ｉ（、ｔｔ、Ｊ＝６．０．６．０Ｈｚ）、２、２７〜２
．５４（８Ｈ，ｍ）、３．２０（２Ｈ，ｓ）、３．４５
（２Ｈ、ｓ ）、３．４７（２Ｈ，ｓ）、３．４６（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ ）、 ３．７１（
２Ｈ，ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｔ 、 Ｊ＝６−ＯＨｚ
）、６．０９（ＩＨ，ｄ。
Ｊ＝＝ ３．５Ｈｚ ）、 ６．１１ （ＩＨ，ｄ 、
Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８１ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．８１ （ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝７．５ 、２．０Ｈｚ ）、６．９１ （ＩＨ，ｄ
、 Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、７．２１ （ＩＨ，ｄａ。
、 Ｊ＝７．５Ｈｚ ）、７．２１ （ＩＨ，ｄａ。
Ｊ＝７．５ 、７．５ Ｈｚ ）、６．９６（ＩＨ，ｂ
ｒａ）、７．３０〜７．３７（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（ｍ−’
−９） １６５０（Ｃ＝０）フィルム Ｍａ ｓ ｓ 計算値 ４４９．２８６８
Ｃ２８Ｈ４，Ｎ３０３Ｓ 実測値 ４９９．２８５
９（実施例３） ＮＭＲｃｏｃｔ、 、δ １．６０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｔ
ｔ 、 Ｊ＝６．０．６．０Ｈｚ）、２．４６（６Ｈ，
ｓ）、２．５７〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．５７（１
）１．ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．６７ （Ｉ Ｈ，
ａ 、 Ｊ＝１４．ＯＨｚ ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）
、３．６９（２Ｈ。
ｒａ）、７．３０〜７．３７（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（ｍ−’
−９） １６５０（Ｃ＝０）フィルム Ｍａ ｓ ｓ 計算値 ４４９．２８６８
Ｃ２８Ｈ４，Ｎ３０３Ｓ 実測値 ４９９．２８５
９（実施例３） ＮＭＲｃｏｃｔ、 、δ １．６０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．２５（２Ｈ，ｔ
ｔ 、 Ｊ＝６．０．６．０Ｈｚ）、２．４６（６Ｈ，
ｓ）、２．５７〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．５７（１
）１．ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ）、３．６７ （Ｉ Ｈ，
ａ 、 Ｊ＝１４．ＯＨｚ ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）
、３．６９（２Ｈ。
３）、３．７２（２Ｈ，ｄｄ、 Ｊ＝６０．６．０Ｈｚ
）、 ４２７（２）１． ｔ 、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４
．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１４．０Ｈｚ）、４．４２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚχ６．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３．５０Ｈｚ ）、６．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝３
．５０Ｈｚ）、７．００（ＩＩ（、ｄｄ 、 Ｊ＝７．
５０ 、２．０Ｉ（ｚ ）、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５０Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．３９
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５０．７．５０Ｈｚ ）、７．
６１（Ｉ Ｈ、ｂｒｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）ＩＲ（
ｔＭ″″’、！／） １６５０（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（
３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル
シー２−メルカプトアセトアミド０．７０ ＃をジメチ
ルホルムアミドｌＱｍ／に溶かし、氷冷下撹拌した。６
０％水素化ナトリウム０．０８７１を加え、水冷下１０
分続いて室温で１０分間攪拌した後、再度氷冷した。こ
の反応液にメチル−５−クロロメチル−２−フランカル
ブキシレート０．３８ Ｎをジメチルホルムアミド５ｒ
ｎｌに溶かした溶液を滴下して加え、水冷下２０分攪拌
した。さらに室温にもどし一晩攪拌した後、ベンゼンで
２回抽出し、ベンゼン層を２回水洗した。無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥した後溶媒を留去した。
）、 ４２７（２）１． ｔ 、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４
．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝１４．０Ｈｚ）、４．４２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚχ６．４２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３．５０Ｈｚ ）、６．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ ＝３
．５０Ｈｚ）、７．００（ＩＩ（、ｄｄ 、 Ｊ＝７．
５０ 、２．０Ｉ（ｚ ）、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５０Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｂｒｓ）、７．３９
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５０．７．５０Ｈｚ ）、７．
６１（Ｉ Ｈ、ｂｒｔ 、 Ｊ＝６．０Ｈｚ ）ＩＲ（
ｔＭ″″’、！／） １６５０（Ｃ＝Ｏ）Ｎ−（
３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プロピル
シー２−メルカプトアセトアミド０．７０ ＃をジメチ
ルホルムアミドｌＱｍ／に溶かし、氷冷下撹拌した。６
０％水素化ナトリウム０．０８７１を加え、水冷下１０
分続いて室温で１０分間攪拌した後、再度氷冷した。こ
の反応液にメチル−５−クロロメチル−２−フランカル
ブキシレート０．３８ Ｎをジメチルホルムアミド５ｒ
ｎｌに溶かした溶液を滴下して加え、水冷下２０分攪拌
した。さらに室温にもどし一晩攪拌した後、ベンゼンで
２回抽出し、ベンゼン層を２回水洗した。無水硫酸マグ
ネシウムを用いて乾燥した後溶媒を留去した。
残渣ヲメタノールージクロロメタン＝１：１９を溶出溶
媒としたシカデルカラムクロマトグラフィーで精製し、
Ｎ−Ｃ３−（３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピル）−２−（（５−メトキシカルブニル）フルフリ
ルチオ）アセトアミドを無色油状物として得た。
媒としたシカデルカラムクロマトグラフィーで精製し、
Ｎ−Ｃ３−（３−Ｃピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピル）−２−（（５−メトキシカルブニル）フルフリ
ルチオ）アセトアミドを無色油状物として得た。
収量 ０．４０．９
ＮＭＲＣＤＣｌ３．δ
１．４−１．６５ （６Ｈ、ｍ ）、２．００（２Ｈ、
ｔｔ、Ｊ＝６．５゜６．５Ｈｚ）、２．３−２．４５
（４Ｈ、ｍ ）、３．２３（２Ｈ、！ ）、３−４４（
２Ｈ、ｓ ）、３．４５（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６．５．６
．５Ｈｚ ）。
ｔｔ、Ｊ＝６．５゜６．５Ｈｚ）、２．３−２．４５
（４Ｈ、ｍ ）、３．２３（２Ｈ、！ ）、３−４４（
２Ｈ、ｓ ）、３．４５（２Ｈ，ｄｔ、Ｊ＝６．５．６
．５Ｈｚ ）。
３−７７（２Ｈ、ｓ ）、３．８７（３Ｈ、ｓ ）、４
．０５（２Ｈ、ｔ 。
．０５（２Ｈ、ｔ 。
Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．３３（ＩＨ、ｄ 、Ｊ＝３．５
Ｈｚ ）、６．９７（１，Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝３．５Ｈｚ
）、６−８−７．３（５Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｍ−’＋ν）
１６５０（Ｃ＝０）フィルム １７３０
（Ｃ＝０） Ｍａｓｓ 計算値 ４６０．２０３２ＣＨ
ＮＯ８実測値 ４６０．２０４１ 実施例５ 実施例４と同様にして下記の化合物を合成した。
Ｈｚ ）、６．９７（１，Ｈ、ｄ 、 Ｊ＝３．５Ｈｚ
）、６−８−７．３（５Ｈ，ｍ）ＩＲ（ｍ−’＋ν）
１６５０（Ｃ＝０）フィルム １７３０
（Ｃ＝０） Ｍａｓｓ 計算値 ４６０．２０３２ＣＨ
ＮＯ８実測値 ４６０．２０４１ 実施例５ 実施例４と同様にして下記の化合物を合成した。
ＮＭＲＣＤＣ１，、δ
１．３７〜１．５０（６Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｔ
ｔ 、Ｊ＝６．０ 。
ｔ 、Ｊ＝６．０ 。
６．０Ｈｚ）、２−２８〜２．５３ （４Ｈ，ｍ）、３
−２２（２Ｈ、ａ ）、３−４７（２Ｈ−ｄｔ、Ｊ＝６
−０＋６−０Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｓ ）、３．７
７（２Ｈ，ｇ）、４．１０（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６．０Ｔ
（ｚ ）、６．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５０）、６−
８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９３ （ＩＨ
、ｄ 、 Ｊ ＝７．５Ｈｚ ）、６−９８（ＩＨ，ｓ
）、７．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５０Ｈｚ）、７．１
３〜７．２１（ＩＨ，ｍ）、７．２３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝７．５．７．５Ｈｚ ）Ｉ Ｒ（ｃｍ−’ ＋ν）
２２２５（ＣミＮ）フィルム １６５０
（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ 計算値 ４２７．１９３０ＣＨ
ＮＯ８実測値 ４２７．１９３４ 実施例６ 実施例１で得られた化合物５１０〜をメタノール１０ｒ
ｎｌに溶解し、その溶液に水３Ｍ及び８５％水酸化カリ
ウム８８〜を添加して室温で７時間攪拌した。反応後、
２Ｎ−塩酸水溶液を加えて中和し、水、メタノールを減
圧下で留去した。この残＆にノクロロメタン１００ ｍ
ｌ、無水硫酸マグネシウムを加え１時間室温で攪拌して
不溶物を濾過しだ。Ｆ液よシ溶媒を留去して下記の化合
物を４９０ｍ９得た。
−２２（２Ｈ、ａ ）、３−４７（２Ｈ−ｄｔ、Ｊ＝６
−０＋６−０Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ，ｓ ）、３．７
７（２Ｈ，ｇ）、４．１０（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝６．０Ｔ
（ｚ ）、６．３４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５０）、６−
８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９３ （ＩＨ
、ｄ 、 Ｊ ＝７．５Ｈｚ ）、６−９８（ＩＨ，ｓ
）、７．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．５０Ｈｚ）、７．１
３〜７．２１（ＩＨ，ｍ）、７．２３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ
＝７．５．７．５Ｈｚ ）Ｉ Ｒ（ｃｍ−’ ＋ν）
２２２５（ＣミＮ）フィルム １６５０
（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｓ 計算値 ４２７．１９３０ＣＨ
ＮＯ８実測値 ４２７．１９３４ 実施例６ 実施例１で得られた化合物５１０〜をメタノール１０ｒ
ｎｌに溶解し、その溶液に水３Ｍ及び８５％水酸化カリ
ウム８８〜を添加して室温で７時間攪拌した。反応後、
２Ｎ−塩酸水溶液を加えて中和し、水、メタノールを減
圧下で留去した。この残＆にノクロロメタン１００ ｍ
ｌ、無水硫酸マグネシウムを加え１時間室温で攪拌して
不溶物を濾過しだ。Ｆ液よシ溶媒を留去して下記の化合
物を４９０ｍ９得た。
ＮＭＲＣＤＣ１、δ
１．７−２．２（６Ｈ，ｍ ）、１．７７（２Ｈ，ｔｔ
、Ｊ＝６．５ 、６．５Ｈｚ）、２．４−２．７（２Ｈ
，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝６．５ 。
、Ｊ＝６．５ 、６．５Ｈｚ）、２．４−２．７（２Ｈ
，ｍ）、３．２３（２Ｈ，ｔｄ、Ｊ＝６．５ 。
６．５Ｈｚ）、３．６５−３．８（２Ｈ，ｍ）、３．７
６（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）４．０９（２Ｈ，ａ）、６．２３ （Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝３．０Ｈｚ）、６．７５−７．５（６Ｈ，ｍ ）ＩＲ
（儒″″、ν） １６５０（Ｃ＝Ｏ）フィルム
１７１０．（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｒ 計算値 ４４６．１８７５ＣＨＯ
８実測値 ４４６．１８８４ （原料合成） 合成例Ｉ Ｎ−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー２−メルカゾトアセトアミド３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）ゾロビルアミン２．９４
ＩＩをジクロロメタン８０ｄに溶かし氷冷下撹拌した。
６（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
）４．０９（２Ｈ，ａ）、６．２３ （Ｈ、ｄ 、 Ｊ
＝３．０Ｈｚ）、６．７５−７．５（６Ｈ，ｍ ）ＩＲ
（儒″″、ν） １６５０（Ｃ＝Ｏ）フィルム
１７１０．（Ｃ＝Ｏ） Ｍａｓｒ 計算値 ４４６．１８７５ＣＨＯ
８実測値 ４４６．１８８４ （原料合成） 合成例Ｉ Ｎ−［３−（３−（ピペリジノメチル）フェノキシ）プ
ロピルツー２−メルカゾトアセトアミド３−（３−（ピ
ペリジノメチル）フェノキシ）ゾロビルアミン２．９４
ＩＩをジクロロメタン８０ｄに溶かし氷冷下撹拌した。
この溶液に２−（アセチルチオ）酢酸１．６０ｇ、１−
エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピル）カル？ジ
イミド塩酸塩２．２６９を加えて３０分間攪拌し、室温
にもどしてざらに一晩ぺ７押した。反応液に水１００
ｍｌジクロロメタン５０・ηｔを加え抽出した後、ジク
ロロメタン層を２回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去（−念。残渣を溶出溶媒メタノール
ニジクロロメタン＝１：１５とするンリカｒルカラムク
ロマトグラフィーで１青↓してＮ−［３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピ＃ ） −２−（ア
セチルチオ）アセトアミドを無色油状′吻として得念。
エチル−５−（３−ジメチルアミノプロピル）カル？ジ
イミド塩酸塩２．２６９を加えて３０分間攪拌し、室温
にもどしてざらに一晩ぺ７押した。反応液に水１００
ｍｌジクロロメタン５０・ηｔを加え抽出した後、ジク
ロロメタン層を２回水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥
した後、溶媒を留去（−念。残渣を溶出溶媒メタノール
ニジクロロメタン＝１：１５とするンリカｒルカラムク
ロマトグラフィーで１青↓してＮ−［３−（３−（ピペ
リジノメチル）フェノキシ）プロピ＃ ） −２−（ア
セチルチオ）アセトアミドを無色油状′吻として得念。
収量２．２３９
ｈｒｘ４１１（ＣＤＣｌ２．δ）
１．４−１．７（６）Ｔ、ｒｎ） 、 １．９７（２Ｈ
，ｔｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ）。
，ｔｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ）。
２．３６（３）（、ｓ） 、 ２．３−２．４５（４Ｈ
，ｍ） 、 ３．４４（２Ｔ（、ｓ） 。
，ｍ） 、 ３．４４（２Ｔ（、ｓ） 。
３．４６（２Ｔ（、ｄｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、５．９Ｈｚ
） 、 ３．５５（２Ｈ，ｓ） 。
） 、 ３．５５（２Ｈ，ｓ） 。
４、（１２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ） 、 ６．５
８（ＩＨ，ｂｒｓ） 、 ６．７５−６．９５（３Ｈ，
ｍ） 、 ７．１５−７．２５（ＩＨ，ｍ）Ｎ−［３−
（３−（ピペリジノメチル）フェノ゛キン）プロピル］
−２−（アセチルチオ）アセトアミド２．２３Ｉｉをメ
タノール３０ ｒｎｔ 、水３ ｍｌ Ｋ Ｍかし水冷
した。この溶液に８５係水酸化カリウム０．４８．９を
加え、０℃で１．５時間微拌した。２Ｎ−塩酸水溶液を
加えて−１７とし、ジクロロメタン１００ｍ／および水
５９ｍ１を謔えて抽出した。ジクロロメタン層を２回水
洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て頭書の化合物を無色油状物として得た・ 収量１．８６．９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． δ） ２．３５（１）Ｔ、ｂｒｓ） 、 １．４−１．６５
（６Ｔ（、ｍ）、２．（１５（２Ｈ，ｔｔ。
８（ＩＨ，ｂｒｓ） 、 ６．７５−６．９５（３Ｈ，
ｍ） 、 ７．１５−７．２５（ＩＨ，ｍ）Ｎ−［３−
（３−（ピペリジノメチル）フェノ゛キン）プロピル］
−２−（アセチルチオ）アセトアミド２．２３Ｉｉをメ
タノール３０ ｒｎｔ 、水３ ｍｌ Ｋ Ｍかし水冷
した。この溶液に８５係水酸化カリウム０．４８．９を
加え、０℃で１．５時間微拌した。２Ｎ−塩酸水溶液を
加えて−１７とし、ジクロロメタン１００ｍ／および水
５９ｍ１を謔えて抽出した。ジクロロメタン層を２回水
洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て頭書の化合物を無色油状物として得た・ 収量１．８６．９ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２． δ） ２．３５（１）Ｔ、ｂｒｓ） 、 １．４−１．６５
（６Ｔ（、ｍ）、２．（１５（２Ｈ，ｔｔ。
Ｊ＝６．３Ｈｚ、６．３Ｈｚ） 、 ２．３−２．４
５（４Ｔ（、ｍ） 、 ３．２６（２）Ｔ、ｓ）。
５（４Ｔ（、ｍ） 、 ３．２６（２）Ｔ、ｓ）。
３．４４（２Ｔ（、ｓ） 、 ３．５４（２Ｈ，ｄ
ｔ、Ｊ＝６．３）Ｔｚ、６．３Ｈｚ） 、 ４．０８
（２）Ｔ、 ｔ、Ｊ＝６゜３Ｔ（ｚ） 、 ６．８−７
．０（：３Ｈ，ｍ） 、 ７．１５−７．３（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６．３）Ｔｚ、６．３Ｈｚ） 、 ４．０８
（２）Ｔ、 ｔ、Ｊ＝６゜３Ｔ（ｚ） 、 ６．８−７
．０（：３Ｈ，ｍ） 、 ７．１５−７．３（２Ｈ。
ｍ）
０＝Ｃ
匡
■
φ
工
２−メチル−５−ハイドロキシメチルフラン１．２３．
９とチオグリコール酸エチルエステル１．３２Ｉを酢酸
１０ｄに溶解し、３時間還流した。酢酸を留去し次後残
渣をベンゼンに溶解し、飽和炭酸＊素ナトリウム水溶液
で洗浄した。更に水洗し、ベンゼン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
９とチオグリコール酸エチルエステル１．３２Ｉを酢酸
１０ｄに溶解し、３時間還流した。酢酸を留去し次後残
渣をベンゼンに溶解し、飽和炭酸＊素ナトリウム水溶液
で洗浄した。更に水洗し、ベンゼン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。
ベンゼンを減圧下留去すると頭書の化合物７３０・ダ（
３１％）が得られた。
３１％）が得られた。
２−ビにリグノメチル−５−ハイドロキシメチルフラン
３００ｒｎ９とチオグリコール酸エチルエステル１８５
ｍ９を４７優臭化水素酸１．８ｍｌに溶解し、５日間室
温にて反応させた。反応溶液を炭酸水素＋トリウム用い
てアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去すると頭書の
化合物３０Ｉｎ９が得られ念。
３００ｒｎ９とチオグリコール酸エチルエステル１８５
ｍ９を４７優臭化水素酸１．８ｍｌに溶解し、５日間室
温にて反応させた。反応溶液を炭酸水素＋トリウム用い
てアルカリ性とし、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去すると頭書の
化合物３０Ｉｎ９が得られ念。
同様な反応を行なうことにより頭書の化合物を合成した
。
。
化合物 ＮＭＲ（ＣＤＣ／！、、 、δ）合成例
２ １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、 ２．
２７（３Ｈ，ｓ） 。
２ １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ） 、 ２．
２７（３Ｈ，ｓ） 。
３、１７（２Ｈ，ｓ） 、 ３．８１（２Ｈ８ａ）
、 ４．１９（２Ｔ（、ｑ、Ｊ−６，８Ｈｚ）
、 ５．８８（ＩＬｄ、Ｊ＝３．０Ｔ（ｚ）、６．
１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）合成例３ １．２９
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３ＦＴｚ） 、 １．３５−１．
５（２）（。
、 ４．１９（２Ｔ（、ｑ、Ｊ−６，８Ｈｚ）
、 ５．８８（ＩＬｄ、Ｊ＝３．０Ｔ（ｚ）、６．
１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）合成例３ １．２９
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３ＦＴｚ） 、 １．３５−１．
５（２）（。
ｍ） 、１−５−１．７（４Ｈ，ｍ） 、２ｈ ３
５−２．５（４Ｈ１ｍ） 、 ３．１７（２Ｈ，ａ
） 、 ３．５１（２Ｈ，ｓ） 。
５−２．５（４Ｈ１ｍ） 、 ３．１７（２Ｈ，ａ
） 、 ３．５１（２Ｈ，ｓ） 。
３．８４（２Ｈ，ｓ） 、 ４．１９（２Ｔ（、ｑ
、Ｊ＝７．３Ｈｚ） 。
、Ｊ＝７．３Ｈｚ） 。
６．１２（ＩＦＬｄ、Ｊ＝３．４１４ｚ）、６．１６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ”３．４Ｈｚ） 合成例４ １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７７（ｚ）
、 ２．２５（６Ｈ，ｓ）。
ＩＨ，ｄ、Ｊ”３．４Ｈｚ） 合成例４ １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．７７（ｚ）
、 ２．２５（６Ｈ，ｓ）。
３．１７（２Ｈ，ｓ）、３．４３（２Ｈ，ｓ）、３．８
４（２Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．７７（
ｚ）。
４（２Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６．７７（
ｚ）。
６．１１（１）ｆ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．１７（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２、９ Ｈｚ） 合成例２〜６の化合物をＫＯＨ／Ｃ）Ｔ３ＣＴ（、水中
で力り水分解することにより、次に示すカルゼン酸を得
た。
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２、９ Ｈｚ） 合成例２〜６の化合物をＫＯＨ／Ｃ）Ｔ３ＣＴ（、水中
で力り水分解することにより、次に示すカルゼン酸を得
た。
ＮＭＲｃｏｃｔ３． δ
３．１８（２Ｈ，ｓ） 、 ３．８０（２Ｈ，ｓ）
、 ６．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５７（ｚ） 、
７．３８（ＩＨ，ｓ） 、 ７．４０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１．５Ｈｚ）墾ＩｒＦｔＣＤＣｔ３．δ １．６０（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝７．５７（ｚ） 、 ２
．１８（２Ｈ，ｇ） 、 ３．１８（２Ｈ，ｓ）
、 ４．２１（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、
６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｔ（ｚ） 、
６．２９（１８，ｄｄ、Ｊ＝３．０．２．０）Ｔｚ）
、 ７．３７（ＩＨ。
、 ６．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，５７（ｚ） 、
７．３８（ＩＨ，ｓ） 、 ７．４０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１．５Ｈｚ）墾ＩｒＦｔＣＤＣｔ３．δ １．６０（３Ｈ，ｄ−Ｊ＝７．５７（ｚ） 、 ２
．１８（２Ｈ，ｇ） 、 ３．１８（２Ｈ，ｓ）
、 ４．２１（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ） 、
６．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｔ（ｚ） 、
６．２９（１８，ｄｄ、Ｊ＝３．０．２．０）Ｔｚ）
、 ７．３７（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ） 、 １０．３（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）合成例５ （メチル ５−クロロメチル−２−フラン力ルゲキシレ
ート） Ａｎｎ、 、 ５８０ 、１７６（１９５３）Ｏｓ Ｍ
ｏ１ｄｅｎｈａｕｅｒ ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験例 ハートレイ系モルモット（雄：３００〜３５０ｙ）を頭
部打撲し放血し、心臓を摘出した。混合ブス（０２９５
４： Ｃｏ２５ ％ ）を通気したクレブス・ヘンゼレ
イト液内で右心房を剥離し、３２℃に保ったクレプス・
ヘンゼライト液を満したマグヌス管内（３０ｍＡりに懸
垂し、マグヌス管内に混合ブスを通気し、静止張力を１
１とした。心房の収縮はフォース・ディスデレイスメン
ト・トランスデエーサーにより記録し、心拍計を連動さ
せて心拍数を測定した。
ｓ）合成例５ （メチル ５−クロロメチル−２−フラン力ルゲキシレ
ート） Ａｎｎ、 、 ５８０ 、１７６（１９５３）Ｏｓ Ｍ
ｏ１ｄｅｎｈａｕｅｒ ヒスタミンＨ２受容体拮抗作用試験例 ハートレイ系モルモット（雄：３００〜３５０ｙ）を頭
部打撲し放血し、心臓を摘出した。混合ブス（０２９５
４： Ｃｏ２５ ％ ）を通気したクレブス・ヘンゼレ
イト液内で右心房を剥離し、３２℃に保ったクレプス・
ヘンゼライト液を満したマグヌス管内（３０ｍＡりに懸
垂し、マグヌス管内に混合ブスを通気し、静止張力を１
１とした。心房の収縮はフォース・ディスデレイスメン
ト・トランスデエーサーにより記録し、心拍計を連動さ
せて心拍数を測定した。
ヒスタミン（二塩酸塩の形で用いる。以下同じ）を添加
前の対数値が１／２の等間隔となる用１まで心拍数増加
の最大反応が得られる筐で、Ｉ Ｘ １０−８Ｍ〜３Ｘ
１０ Ｍ濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタ
ミンの用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄し
た後、試験化合物（ＩＸＩＯ。
前の対数値が１／２の等間隔となる用１まで心拍数増加
の最大反応が得られる筐で、Ｉ Ｘ １０−８Ｍ〜３Ｘ
１０ Ｍ濃度を累積的にマグヌス管内に加え、ヒスタ
ミンの用量作用曲線を得た。マグヌス管内を数回洗浄し
た後、試験化合物（ＩＸＩＯ。
ｌＸｌ０ Ｍ）をマグヌス管内に加え１０分後に試験
化合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得
た。
化合物の存在下におけるヒスタミンの用量作用曲線を得
た。
最初のヒスタミン用量作用曲線と試験化合・吻の存在下
でのヒスタミンの用量作用曲線から、Ｊ、Ｍ。
でのヒスタミンの用量作用曲線から、Ｊ、Ｍ。
Ｖａｎ Ｒｏｓａｕｍの方法（Ａｒｃｈ、 Ｉｎｔ、
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、＋１４３−２９９
．１９６３）によって各化合物のｐＡ２値を求めた〇 その結果を示す。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ、＋１４３−２９９
．１９６３）によって各化合物のｐＡ２値を求めた〇 その結果を示す。
試験化合物 ｐＡ２
実施例 １８．４
実施例 ４７．７
比較のためにシメチジンを用い、上記と同じ手順によっ
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であった。
てそのｐＡ２を測定したがその価は６．５であった。
胃粘膜保護作用試験例
２４時間絶食した雄トンリュー系うッ） （１５０ｇ−
２５０１１）を使用した。実験は被験薬（１０ｍｑ／ｋ
ｇ−Ｐ、Ｏ−）投与３０分後に壊死物戸＋（０，４Ｎ−
）ＴＣｔ＋ ５０幅ＥｔｏＨ） ５ば／ゆ経口投与した
。壊死物質投与１ 時間後に胃を摘出しホルマリンで固
定し、発生し念潰瘍の面積を測定し、対照群と比較して
抑制率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。
２５０１１）を使用した。実験は被験薬（１０ｍｑ／ｋ
ｇ−Ｐ、Ｏ−）投与３０分後に壊死物戸＋（０，４Ｎ−
）ＴＣｔ＋ ５０幅ＥｔｏＨ） ５ば／ゆ経口投与した
。壊死物質投与１ 時間後に胃を摘出しホルマリンで固
定し、発生し念潰瘍の面積を測定し、対照群と比較して
抑制率を求めた。実施例の化合物の抑制率を下に示す。
実施例屋 抑制率
〔発明の効果〕
本発明品は弾いヒスタミン受容体拮抗作用及び強い胃酸
分易抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用を
有（−でいるところから胃または十二指ｇｌＪ＋′１１
瘍治療用としてすぐれた薬剤になりつるものである。こ
の本発明の方法は取木よ〈合成することができ、しかも
大量生産することができる。
分易抑制作用を示す。そして、さらに胃粘膜保護作用を
有（−でいるところから胃または十二指ｇｌＪ＋′１１
瘍治療用としてすぐれた薬剤になりつるものである。こ
の本発明の方法は取木よ〈合成することができ、しかも
大量生産することができる。
Claims (3)
- （１）一般式（ I ）を有する置換フェノキシプロピル
アミド誘導体およびその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル基を、そして
Ｒ＿２はメトキシカルボニルフリル基、カルボキシルフ
リル基、メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノ
メチルフリル基、ジメチルアミノメチルフリル基を表わ
し、ｐは０、１または２の整数を表わす） - （２）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を有する化合物と、 一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は水素または低級アルキル基を、そして
Ｒ＿２はメトキシカルボニルフリル基、カルボキシルフ
リル基、メチルフリル基、シアノフリル基、ピペリジノ
メチルフリル基またはジメチルアミノメチルフリル基を
表わし、ｐは０、１または２の整数を表わす）を有する
化合物と反応させることを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同義であり、ｐは０、
１または２の整数を表わす）を有する置換フェノキシプ
ロピルアミド誘導体の製造法 - （３）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） を有する化合物と、一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿１は水素または
低級アルキル基を、そしてＲ＿２はメトキシカルボニル
フリル基、カルボキシルフリル基、メチルフリル基、シ
アノフリル基、ピペリジノメチルフリル基、ジメチルア
ミノメチルフリル基を表わし、ｐは０、１または２の整
数を表わす）を有する化合物を反応させて 一般式（ I −ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同じ意味を表わす）を有
する化合物を合成し、これを酸化することにより一般式
（ I −ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同義であり、ｐは１また
は２の整数を表わす）を有する化合物を合成することを
特徴とする 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同義であり、ｐは０、１
または２の整数を表わす）を有する置換フェノキシプロ
ピルアミド誘導体の製造法
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29279785A JPS62153279A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法 |
| US06/900,752 US4837316A (en) | 1985-08-29 | 1986-08-27 | Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action |
| EP86306707A EP0214823A3 (en) | 1985-08-29 | 1986-08-29 | Alkylamide derivatives with h2-receptor antagonistic and cytoprotective action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29279785A JPS62153279A (ja) | 1985-12-27 | 1985-12-27 | 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62153279A true JPS62153279A (ja) | 1987-07-08 |
Family
ID=17786464
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29279785A Pending JPS62153279A (ja) | 1985-08-29 | 1985-12-27 | 置換フエノキシプロピルアミド誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62153279A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0686423B1 (ja) * | 1988-07-05 | 1994-11-02 |
-
1985
- 1985-12-27 JP JP29279785A patent/JPS62153279A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0686423B1 (ja) * | 1988-07-05 | 1994-11-02 |
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