JP2730421B2 - ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体 - Google Patents

３，６−ジ置換ピリダジン誘導体

Info

Publication number
JP2730421B2
JP2730421B2 JP4239545A JP23954592A JP2730421B2 JP 2730421 B2 JP2730421 B2 JP 2730421B2 JP 4239545 A JP4239545 A JP 4239545A JP 23954592 A JP23954592 A JP 23954592A JP 2730421 B2 JP2730421 B2 JP 2730421B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
alkyl group
ring
substituted
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP4239545A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH06135938A (ja
Inventor
徳道 岩瀬
泰洋 盛中
嘉邦 玉尾
敏司 金山
久美 山田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to TW081106956A priority Critical patent/TW279162B/zh
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Priority to JP4239545A priority patent/JP2730421B2/ja
Priority to CA002078699A priority patent/CA2078699A1/en
Priority to DK92116413T priority patent/DK0534443T3/da
Priority to ES92116413T priority patent/ES2128333T3/es
Priority to AT92116413T priority patent/ATE175200T1/de
Priority to EP92116413A priority patent/EP0534443B1/en
Priority to DE69228033T priority patent/DE69228033T2/de
Priority to US950947A priority patent/US5324727A/en
Priority to KR1019920017593A priority patent/KR100256114B1/ko
Priority to US08/215,426 priority patent/US5462941A/en
Publication of JPH06135938A publication Critical patent/JPH06135938A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2730421B2 publication Critical patent/JP2730421B2/ja
Priority to GR990400492T priority patent/GR3029410T3/el
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本願発明は新規な３，６−ジ
置換ピリダジン誘導体に関し、詳細には血小板凝集抑制
作用を有することにより、脳血栓、脳塞栓等の脳血管障
害、心筋梗塞等の虚血性心疾患および末梢循環障害など
の循環障害に対する予防または治療薬として有用な３，
６−ジ置換ピリダジン誘導体、その光学対掌体または薬
学上許容されるその酸付加塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】心筋
梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓症等の
脳血管障害、末梢循環障害などの循環障害は、多くの場
合血管内に血栓が形成され、血管が閉塞されることによ
り引き起こされる。これは、血栓形成の初期段階で起こ
る血小板凝集が重要な起因となっている。
【０００３】従来、このような血小板凝集を抑制する作
用を有する化合物として、各種の４−フェニルフタラジ
ン誘導体が知られている。例えば特開昭５６−５３６５
９号公報、特開昭５６−５３６６０号公報および特開昭
５７−４８９７２号公報には１−アニリノ−４−フェニ
ルフタラジン誘導体が、または特開昭６０−２１８３７
７号公報および特開昭６０−２４３０７４号公報には下
記（II）、（III)式で表される２化合物がｉｎ ｖｉｔ
ｒｏで強力な血小板凝集抑制作用を有することが開示さ
れている。
【０００４】
【化１３】
【０００５】
【化１４】
【０００６】しかし、これらの化合物は経口投与ではほ
とんど作用を示さなかったり実際のｖｉｖｏの系におけ
る血小板凝集抑制作用は十分とは言えないものであっ
た。
【０００７】一方、英国特許第１３０３０１６号、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．）、１２，５５５（１９６９）等に下記
一般式（IV）で表される１−アミノ−４−フェニルフタ
ラジン誘導体が開示されている。
【０００８】
【化１５】
【０００９】［上記式中、Ｒ5 は水素原子または塩素原
子を表し、Ｒ6 はＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基、−（Ｃ
Ｈ2 ）2 ＯＨ、（ＣＨ2 ）y Ｎ（ＣＨ3 ）2 （ｙは２ま
たは３）、シクロヘキシル基または
【００１０】
【化１６】
【００１１】（Ｘは１または２）を表す。］しかし、具
体的に開示された同化合物は構造が限られており、その
薬理作用については抗炎症作用や抗リウマチ作用が記載
されているのみである。
【００１２】また、４位に無置換のイミダゾリル基を有
するフタラジン誘導体としては、特開平２−１２９１８
０号公報、特開平２−１２９１８１号公報、特開平２−
１２９１８２号公報ならびに特開平２−１２９１８３号
公報に、各々下記一般式（Ｖ）〜（VIII）の化合物が開
示されている。
【００１３】
【化１７】
【００１４】（式中、Ｅは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−を
表す。Ｒ7 はＣ1 〜Ｃ18の直鎖又は分岐鎖アルキル基、
水酸基を含むＣ2 〜Ｃ4 の直鎖又は分岐鎖アルキル基、
アリル基、３−メトキシプロピル基、テトラヒドロフル
フリル基、フルフリル基、塩素原子又はアルキル基で置
換されていることもあるベンジル基又はフェネチル基、
ピリジルメチル基又は塩素原子で置換させることもある
フェニル基を表す。但し、Ｅが−ＮＨ−の場合、Ｒ7 は
無置換又は置換フェニル基を表さない。）
【００１５】
【化１８】
【００１６】（式中、Ｒ8 は低級アルコキシフェニル
基、アリルオキシフェニル基、ピリジルメチルオキシフ
ェニル基、ベンジルオキシフェニル基、置換基を有する
こともあるフリル基、置換基を有することもあるチエニ
ル基又は置換基を有することもあるナフチル基を表
す。）
【００１７】
【化１９】
【００１８】（式中、Ｒ9 は水酸基、低級アルキル基、
メトキシ基、アセチルアミノ基、ハロゲン原子、メチル
チオ基及びエトキシカルボニルビニル基よりなるグルー
プから選択された、同一であっても異なっていてもよい
基を表し、ｋは０ないし３の整数）
【００１９】
【化２０】
【００２０】（式中、Ｒ10は水素原子、低級アルキル基
を表し、Ｒ11は水酸基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、低級
アルコキシ基、アシルアミノ基、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基及びアル
キルチオ基よりなるグループから選択された、同一であ
っても異なっていてもよい基を表し、ｋは０ないし３の
整数）４位に無置換のピリジル基を有するフタラジン誘
導体としては特開平３−１０６８７３号公報に下記一般
式（IX）で表される化合物が開示されている。
【００２１】
【化２１】
【００２２】［Ｒ12は水素原子あるいはメトキシ基を表
し、Ｒ13は−ＮＲ14Ｒ15（Ｒ14はアルキル基またはハロ
ゲン原子、シアノ基で置換されていてもよいフェニル基
または置換基を有することもあるピリミジニル基を表
し、Ｒ15は水素原子及び低級アルキル基を表す。またＲ
13はＲ14とＲ15が一緒になってピペリジノ基、ピペラジ
ノ基、モルホリノ基あるいはイミダゾリル基を形成して
もよい。）を表す。］
【００２３】
【課題を解決するための手段】本発明者らはピリダジン
誘導体の中で優れた血小板凝集抑制作用を有する化合物
について探索を行った結果３，６−ジ置換ピリダジン誘
導体がかかる要件を満足することを見い出し本発明を完
成するに至った。
【００２４】即ち本発明の要旨は下記一般式（Ｉ）
【００２５】
【化２２】
【００２６】｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基、塩素原子もしくはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ
基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のア
ルキル基、シクロヘキシル基、チアゾリル基、フェノキ
シ基、フェニルチオ基、ピロリジニル基、ピペリジル
基、モルホリノ基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいベンジル基またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基で置換されていてもよいチエニル基、フリ
ル基もしくはイミダゾリル基を表し、Ｂは−ＮＨＤ［Ｄ
は
【００２７】
【化２３】
【００２８】（Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、
Ｘは塩素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、
【００２９】
【化２４】
【００３０】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）、
【００３１】
【化２５】
【００３２】（Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表すか、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアル
キレン基を形成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−Ｃ
ＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ
4 はシクロヘキシル基またはチエニル基を表す。）また
はＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。］または
【００３３】
【化２６】
【００３４】（ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェ
ニル基を表し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃ
はベンゼン環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換さ
れていてもよいフラン環もしくはチオフェン環を表す。
但し、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００３５】 Ａがピリジル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のア
ルキルアミノ基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００３６】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原
子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていても
よいフェニル基、Ｂが
【００３７】
【化２７】
【００３８】（式中、Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を
表す。）、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａが無置換のイミダゾリル基、ＢがＣ 3 〜Ｃ 8 のア
ルキルアミノ基を表し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物
は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
塩に存する。
【００３９】以下本発明を詳細に説明するに、本発明化
合物は下記一般式（Ｉ）で表される。
【００４０】
【化２８】
【００４１】｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基（メチル基、ブチル基等）、塩素原子および
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基（メトキシ基、ブトキシ基
等）から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフ
ェニル基；Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基（プロピル基、ヘキ
シル基等）；シクロヘキシル基；チアゾリル基（２−チ
アゾリル基等）；フェノキシ基；フェニルチオ基；ピロ
リジニル基；ピペリジル基；モルホリノ基；ピリジル基
（２−ピリジル基、３−ピリジル基等）；ハロゲン原子
（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）で
置換されていてもよいベンジル基；またはそれぞれがＣ
1 〜Ｃ3 のアルキル基（メチル基等）で置換されていて
もよいチエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基
等）、フリル基（２−フリル基、３−フリル基等）もし
くはイミダゾリル基（１−イミダゾリル基、２−イミダ
ゾリル基等）を表し、Ｂは−ＮＨＤ［Ｄは
【００４２】
【化２９】
【００４３】（Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル
基、ブチル基等）を表し、Ｘは塩素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 の
アルキル基（メチル基、ブチル基等）またはＣ1 〜Ｃ4
のアルコキシ基（メトキシ基、ブトキシ基等）を表し、
ｋは０または１を表す。）、
【００４４】
【化３０】
【００４５】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル
基、ブチル基等）を表す。）、
【００４６】
【化３１】
【００４７】（Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基（メチル基、ブチル基等）を表すか、任意の２つ
のＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基（メチル基、プ
ロピル基等）で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアル
キレン基（メチレン基、プロピレン基等）を形成し、ｍ
は０〜６の整数を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ
1 〜Ｃ5 のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチ
ル基等）を表し、Ｒ4 はシクロヘキシル基またはチエニ
ル基（２−チエニル基、３−チエニル基等）を表す。）
またはＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基（プロピル基、ペンチル
基、オクチル基等）を表す。］または
【００４８】
【化３２】
【００４９】（ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基（メチル
基、ブチル基等）またはフェニル基を表し、ｎは０また
は１を表す。）を表し、環Ｃはベンゼン環、またはＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基（メチル基、ブチル基等）で置換さ
れていてもよいフラン環もしくはチオフェン環を表す。
但し、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００５０】 Ａがピリジル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のア
ルキルアミノ基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００５１】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原
子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていても
よいフェニル基、Ｂが
【００５２】
【化３３】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を
表す。）、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａが無置換のイミダゾリル基、ＢがＣ 3 〜Ｃ 8 のア
ルキルアミノ基を表し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物
は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
塩である。
【００５４】本発明の好ましい化合物としては、ＡがＣ
1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子もしくはＣ1 〜Ｃ4 の
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、Ｃ3
〜Ｃ6 のアルキル基、シクロヘキシル基、チアゾリル
基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、
またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で置換されて
いてもよいチエニル基、フリル基もしくはイミダゾリル
基を表し、Ｂが−ＮＨＤ［Ｄは
【００５５】
【化３４】
【００５６】（Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、
Ｘは塩素原子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ
4 のアルコキシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、
【００５７】
【化３５】
【００５８】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）、
【００５９】
【化３６】
【００６０】（Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアル
キル基を表すか、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3
のアルキル基で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアル
キレン基を形成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−Ｃ
ＨＲ3 Ｒ4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ
4 はシクロヘキシル基またはチエニル基を表す。）また
はＣ3 〜Ｃ8 のアルキル基を表す。］または
【００６１】
【化３７】
【００６２】（ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェ
ニル基を表し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃ
がベンゼン環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換さ
れていてもよいフラン環もしくはチオフェン環を表す
（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、
【００６３】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原
子またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていても
よいフェニル基、Ｂが
【００６４】
【化３８】
【００６５】（式中、Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を
表す。）、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａが無置換のイミダゾリル基、ＢがＣ 3 〜Ｃ 8 のア
ルキルアミノ基を表し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物
は除く。）化合物があげられる。
【００６６】本発明の特に好ましい化合物としては、上
記一般式（Ｉ）中、Ａがフェニル基またはＣ1 〜Ｃ4 の
アルキル基で置換されていてもよいフリル基もしくはチ
エニル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ［Ｄは、
【００６７】
【化３９】
【００６８】（Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表
す。）を表す。］を表し、環Ｃがベンゼン環またはＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフラン環も
しくはチオフェン環を表す化合物があげられる。
【００６９】以下表−１〜５に本発明化合物の具体例を
示す。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【００７９】
【表１０】
【００８０】
【表１１】
【００８１】
【表１２】
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
【表１５】
【００８５】
【表１６】
【００８６】
【表１７】
【００８７】
【表１８】
【００８８】
【表１９】
【００８９】
【表２０】
【００９０】
【表２１】
【００９１】
【表２２】
【００９２】
【表２３】
【００９３】
【表２４】
【００９４】
【表２５】
【００９５】
【表２６】
【００９６】
【表２７】
【００９７】
【表２８】
【００９８】
【表２９】
【００９９】
【表３０】
【０１００】
【表３１】
【０１０１】
【表３２】
【０１０２】
【表３３】
【０１０３】
【表３４】
【０１０４】
【表３５】
【０１０５】
【表３６】
【０１０６】
【表３７】
【０１０７】
【表３８】
【０１０８】
【表３９】
【０１０９】
【表４０】
【０１１０】
【表４１】
【０１１１】
【表４２】
【０１１２】
【表４３】
【０１１３】
【表４４】
【０１１４】
【表４５】
【０１１５】
【表４６】
【０１１６】
【表４７】
【０１１７】
【表４８】
【０１１８】
【表４９】
【０１１９】
【表５０】
【０１２０】
【表５１】
【０１２１】
【表５２】
【０１２２】
【表５３】
【０１２３】
【表５４】
【０１２４】
【表５５】
【０１２５】
【表５６】
【０１２６】
【表５７】
【０１２７】
【表５８】
【０１２８】
【表５９】
【０１２９】
【表６０】
【０１３０】
【表６１】
【０１３１】
【表６２】
【０１３２】
【表６３】
【０１３３】
【表６４】
【０１３４】
【表６５】
【０１３５】
【表６６】
【０１３６】
【表６７】
【０１３７】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物は合目的な任意の方法で製造すること
ができる。例えば、本発明化合物は以下の合成法で合成
できる。 （ｉ）環Ｃがベンゼン環を表す場合。
【０１３８】
【化４０】
【０１３９】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表す。）工
程１は化合物（Ｘ）を製造する工程であり、方法ａ又は
方法ｂいずれを用いても製造可能である。方法ａは、無
水フタル酸とグリニャール試薬又はリチウム試薬を反応
させ、（Ｘ）を製造する方法である。溶媒を使用する場
合は、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミド等を単一で又は混合して使用する。
反応温度は−７８〜１００℃、好ましくは、−７８〜３
０℃であり、反応時間は１０分〜２４時間である。
【０１４０】方法ｂは無水フタル酸と式Ａ−Ｈ（式中Ａ
は上記で定義したとおり）のフリーデルクラフツ反応に
より（Ｘ）を製造する方法である。触媒を使用する場合
は、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化スズ、三フ
ッ化ホウ素エーテラート等を用い、溶媒を使用する場合
は、塩化メチレン、ジクロロエタン、ニトロベンゼン、
二硫化炭素等を用いる。反応温度は−７８〜２００℃、
好ましくは−５０〜１００℃であり、反応時間は１０分
〜２４時間である。
【０１４１】工程２は化合物（XI）を製造する工程であ
る。反応は、化合物（Ｘ）とヒドラジン又は抱水ヒドラ
ジンを作用させることにより化合物（XI）が製造され
る。溶媒を使用する場合は、水、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、トルエン等を用い、反応温度は０〜１５
０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【０１４２】工程３は化合物（XI）の塩素化反応により
化合物（XII)を製造する工程である。塩素化剤として
は、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン等を用い、無溶媒あるいはベンゼン、トルエン、
クロロホルム、ジクロロエタン等の溶媒中で反応を行な
う。
【０１４３】工程４は化合物（XII)より本願発明化合物
（Ｉ−ａ）を製造する工程である。反応溶媒としては、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；クロ
ロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；
ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳
香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等を化合
物（XII)に対し重量比で０．１〜１００用い、触媒を使
用する場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有
機塩基、あるいはＮａＯＨ，ＫＯＨ，ＮａＨＣＯ3 ，Ｎ
ａ2 ＣＯ3 ，ＫＨＣＯ3 ，Ｋ2 ＣＯ3 等の無機塩基を化
合物（XII)に対しモル比で通常０．５〜３０、好ましく
は１〜１０使用し、式Ｂ−Ｈ（式中Ｂは上記で定義した
とおり）と反応させる。
【０１４４】反応温度は０〜３００℃、好ましくは２０
〜１５０℃であり、反応時間は１０分〜２４時間であ
る。 （ii）環ＣがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていて
もよいチオフェン環を表す場合。
【０１４５】
【化４１】
【０１４６】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表し、Ｒは
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）工程１は化合物（XI
II) のオルト位に
【０１４７】
【化４２】
【０１４８】基を導入し、化合物（XIV)を製造する工程
である。反応は化合物（XIII) にブチルリチウム等の塩
基を反応させ生成したオルト−リチオ体にＡＣＯＲ′
（Ａは上記と同義を表し、Ｒ′はハロゲン原子、アルコ
キシ基、イミダゾリル基またはシアノ基を表す。）を反
応させて化合物（XIV)を製造する。溶媒を使用する場合
は、エーテル、テトラヒドロフラン等を単一または混合
して用いる。
【０１４９】工程２は化合物（XIV)のオキサゾリン環を
開裂させ化合物（XV）を製造する工程である。反応は塩
酸、硫酸、メシル酸、トシル酸等の酸の存在下で行う。
溶媒は水、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノー
ル、メタノール等を単一または混合して用いる。
【０１５０】工程３、工程４、工程５はそれぞれ上記
（ｉ）で環Ｃがベンゼン環を表す場合の工程２、工程
３、工程４と同じである。 （iii)環ＣがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていて
もよいフラン環を表す場合。
【０１５１】
【化４３】
【０１５２】（式中、Ａ，Ｂは上記と同義を表し、Ｒは
Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）工程１は化合物（XV
III)の２位にＡ−Ｃ＝Ｏ基を導入し、化合物（XX）を製
造する工程である。反応は塩基により生成させた（XVII
I)のジリチオ体にＡ−ＣＯＲ′（式中、Ａは上記と同
義、Ｒ′はハロゲン、アルコキシ基、アリールオキシ
基、イミダゾリル基、シアノ基を表す）を作用させて行
なう。この時、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、Ｓ
−ブチルリチウム、ＬＤＡ，ＬＨＭＤＳ等をモル比で１
〜１０、好ましくは２〜４使用し、溶媒としてはＴＨ
Ｆ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ヘキ
サン、ヘプタン等を単一又は混合して使用する。
【０１５３】工程２、工程３、工程４はそれぞれ上記
（ｉ）で環Ｃがベンゼン環を表す場合の工程２、工程
３、工程４と同じである。
【０１５４】上記式（Ｉ）で表わされる化合物の塩類と
しては、生理学的に許容される塩類が好ましく、例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の無機酸の塩、またはメタンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、
乳酸塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、アスコルビン酸塩、クエ
ン酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、酒石酸塩等の有
機酸の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物およびその塩
は水和物または溶媒和物の形で存在することもあるので
これらの水和物、溶媒和物も本発明の化合物に含まれ
る。
【０１５５】本発明の化合物を循環改善剤として臨床に
応用するに際し、経口的に用いる場合は、成人に対し１
回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好まし
く、静脈注射の場合は、成人に対し１回０．０１〜１０
ｍｇを１日２〜５回投与するのが好ましく、また、直腸
内投与の場合は、１回１〜１００ｍｇを１日１〜３回投
与するのが好ましい。また、以上の投与量は、年齢、病
態、症状により適宜増減することが更に好ましい。
【０１５６】製剤化に際しては、化合物（１）あるいは
その薬学的に許容される塩の１種または２種以上を、通
常用いられる製薬用担体、賦形剤その他の添加物と混合
する。担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例とし
ては乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロー
ス、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシ
ア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチ
ン、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
【０１５７】液状の担体の例としては、シロップ、グリ
セリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ
油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリ
コール、水などが挙げられる。
【０１５８】医薬製剤は、種々の剤形をとることがで
き、固体担体を用いる場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、硬
ゼラチンカプセル剤、坐剤またはトローチ剤とすること
ができる。固体担体の量は広範に変えることができる
が、好ましくは約１ｍｇ〜約１ｇとする。
【０１５９】液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳
液、軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入りのような滅
菌注射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすること
ができる。
【０１６０】以下、実施例により本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の
実施例に限定されるものではない。
【０１６１】
【実施例】実施例１ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−シク
ロヘキシルフタラジン（表−１中、化合物Ｎｏ．１）の
合成 無水フタル酸１０．０ｇをテトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶解し、−５０℃にてシクロヘキシルマグネシウム
クロライド（２．０Ｍ、エーテル溶液）４０ｍｌを滴下
した。同温度にて１時間撹拌した後、反応液を０．５Ｎ
塩酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を硫酸
マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて精製し、
ｏ−（シクロヘキサノイル）安息香酸１２．０ｇを得
た。
【０１６２】ｏ−（シクロヘキサノイル）安息香酸１
２．０ｇ、抱水ヒドラジン３．１ｇをエタノール６０ｍ
ｌに溶解し、４時間還流させた。エタノールを留去し、
エーテルを加え結晶化させ、４−シクロヘキシル−１−
フタラジノン７．５ｇを得た。
【０１６３】４−シクロヘキシル−１−フタラジノン
１．０ｇ、オキシ塩化リン５ｍｌをジクロロエタン１０
ｍｌに溶解し、１００℃にて４時間撹拌した。反応液を
留去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨを加え、クロロホルム
にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
し、１−クロロ−４−シクロヘキシルフタラジン１．１
ｇを得た。
【０１６４】１−クロロ−４−シクロヘキシルフタラジ
ン１．１ｇ、Ｄ−α−フェニルエチルアミン１．６ｇを
Ｎ−メチルピロリドンに溶解し、１４０℃にて６時間撹
拌した。冷却後、５％ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン、クロロホル
ム、酢酸エチル）にて精製し、エーテルより再結晶し、
（Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−シク
ロヘキシルフタラジン１．０５ｇを得た。融点１６２．
５−１６４．０℃。
【０１６５】実施例２〜３８ 上記した実施例１の方法に従って、下記表−６に示す実
施例２〜３８の化合物を合成した。
【０１６６】実施例３９ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−（３
−チエニル）フタラジン（表−１中、化合物Ｎｏ．１９
３）の合成 ノルマルブチルリチウム（１．５Ｍ、ヘキサン溶液）３
５ｍｌをエーテル５０ｍｌに溶解し、−７０℃にて、３
−ブロモチオフェン６．０ｇを滴下した。次に、無水フ
タル酸５．５ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解
し、−７０℃にて、先のリチウム試薬を滴下した。
【０１６７】同温度にて１時間撹拌した後、反応液を
０．５Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機
層を硫酸マグネシウムにて乾燥後、シリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール）にて
精製し、ｏ−（３−テノイル）安息香酸１．８ｇを得
た。
【０１６８】ｏ−（３−テノイル）安息香酸１．８ｇ、
抱水ヒドラジン５８０ｍｇをエタノール２０ｍｌに溶解
し、４時間還流させた。冷却後、エーテルを加え、結晶
化させ、４−（３−チエニル）−１−フタラジノン９１
０ｍｇを得た。
【０１６９】４−（３−チエニル）−１−フタラジノン
５００ｍｇ、オキシ塩化リン３ｍｌをジクロロエタン６
ｍｌに溶解し、１００℃にて４時間撹拌した。反応液を
留去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨを加え、クロロホルム
にて抽出し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去
し、１−クロロ−４−（３−チエニル）フタラジン５１
５ｍｇを得た。
【０１７０】１−クロロ−４−（３−チエニル）フタラ
ジン５１０ｍｇ、Ｄ−α−フェニルエチルアミン７９０
ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解し、１４０℃
にて６時間撹拌した。冷却後、５％ＮａＯＨ水溶液を加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥後濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサ
ン、クロロホルム、酢酸エチル）にて精製し、エーテル
より再結晶し、（Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミ
ノ）−４−（３−チエニル）フタラジン４９２ｍｇを得
た。融点１４４．０−１４６．０℃。
【０１７１】実施例４０，４１ 上記した実施例３９の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４０，４１の化合物を合成した。
【０１７２】実施例４２ （Ｒ）−１−（α−フェニルエチルアミノ）−４−（４
−メチル−２−チエニル）フタラジン（表−１中、化合
物Ｎｏ．１７５）の合成 無水フタル酸１．９０ｇ、塩化アルミニウム３．５８ｇ
をジクロロエタン４０ｍｌに加え、室温にて２−ブロモ
−３−メチルチオフェンを滴下した。４時間撹拌した
後、氷冷下で１Ｎ塩酸に反応液を注ぎ、クロロホルムに
て抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ク
ロロホルム、酢酸エチル）にて精製し、ｏ−（５−ブロ
モ−４−メチル−２−テノイル）安息香酸１．７０ｇを
得た。
【０１７３】ｏ−（５−ブロモ−４−メチル−２−テノ
イル）安息香酸１．７０ｇ、抱水ヒドラジンをエタノー
ル４０ｍｌに溶解し、４時間還流させた。冷却後、エー
テルを加え結晶化させ、４−（５−ブロモ−４−メチル
−２−チエニル）−１−フタラジノン３１５ｍｇを得
た。４−（５−ブロモ−４−メチル−２−チエニル）−
１−フタラジノン３００ｍｇ、５％パラジウムカーボン
（Ｐｄ−Ｃ）５００ｍｇ、濃塩酸１ｍｌをエタノール５
０ｍｌに加え、室温下、常圧にて水素ガスを作用させ
た。反応後、ろ過を行ない、ろ液を濃縮し、４−（４−
メチル−２−チエニル）フタラジノン２０５ｍｇを得
た。
【０１７４】４−（４−メチル−２−チエニル）フタラ
ジノン２００ｍｇ、オキシ塩化リン２ｍｌをジクロロエ
タン４ｍｌに溶解し、１００℃にて４時間撹拌した。反
応液を留去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出、乾燥後、濃縮し、１−クロロ−
４−（４−メチル−２−チエニル）フタラジノン２０６
ｍｇを得た。
【０１７５】１−クロロ−４−（４−メチル−２−チエ
ニル）フタラジン２００ｍｇ、Ｄ−α−フェニルエチル
アミン１００ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解
し、１４０℃にて８時間撹拌した。後処理後、カラムク
ロマトグラフィーにて精製し、（Ｒ）−１−（α−フェ
ニルエチルアミノ）−４−（４−メチル−２−チエニ
ル）フタラジン２５ｍｇを得た。融点１１８．５−１２
１．０℃。
【０１７６】実施例４３，４４ 上記した実施例４２の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４３，４４の化合物を合成した。
【０１７７】実施例４５ （Ｒ）−１−（α−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−（２−フリル）フタラジン（表−１中、化合物Ｎｏ．
２２０）の合成 フラン３．４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍｌに溶解
し、−４０℃にてノルマルブチルリチウム（１．６Ｍ、
ヘキサン溶液）３４ｍｌを滴下した。０℃にて４時間撹
拌した後、このリチウム試薬を−７０℃にて無水フタル
酸７．４ｇ−テトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に滴下
した。同温度にて１時間撹拌した後、０．５Ｎ塩酸に反
応液を注ぎ、クロロホルムにて抽出し、カラムクロマト
グラフィー（溶離液：クロロホルム、メタノール）にて
精製し、ｏ−（２−フロイル）安息香酸２．０ｇを得
た。
【０１７８】ｏ−（２−フロイル）安息香酸２．０ｇ、
抱水ヒドラジン６９０ｍｇをエタノール３０ｍｌに溶解
し、４時間還流させた。
【０１７９】冷却後、エーテルを加え結晶化させ、４−
（２−フリル）−１−フタラジノン１．０ｇを得た。
【０１８０】４−（２−フリル）−１−フタラジノン
１．０ｇ、オキシ塩化リン５ｍｌをジクロロエタン５ｍ
ｌに溶解し、１００℃にて３時間撹拌した。反応液を留
去し、氷冷下で１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出、乾燥、濃縮し、１−クロロ−４−（２−
フリル）フタラジン９１０ｍｇを得た。
【０１８１】１−クロロ−４−（２−フリル）フタラジ
ン３００ｍｇ、（Ｒ）−シクロヘキシルエチルアミン４
９５ｍｇをＮ−メチルピロリドン２ｍｌに溶解し、１５
０℃にて８時間撹拌した。後処理後、カラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、（Ｒ）−１−（α−シクロヘキシ
ルエチルアミノ）−４−（２−フリル）−フタラジン１
３５ｍｇを得た。融点１５２．０−１５３．０℃。
【０１８２】実施例４６ １−（１−イミダゾリル）−４−（２−フリル）フタラ
ジン（表−１中、化合物Ｎｏ．２２４）の合成 １−クロロ−４−（２−フリル）フタラジン３００ｍ
ｇ、イミダゾール７０７ｍｇをＮ−メチルピロリドン２
ｍｌに溶解し、１５０℃にて１０時間撹拌した。後処理
後、カラムクロマトグラフィーにて精製し、１−（１−
イミダゾリル）−４−（２−フリル）フタラジン１４．
５ｍｇを得た。融点１５１．０−１５２．５℃。
【０１８３】実施例４７〜５９ 上記した実施例４６の方法に従って、下記表−６に示す
実施例４７〜５９および５９′の化合物を合成した。
【０１８４】実施例６０ （Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−４
−フェニルフタラジン（表−１の化合物Ｎｏ．３８８の
Ｒ体）の合成。
【０１８５】Ｎ−メチルピロリドン２ｍｌに１−クロロ
−４−フェニルフタラジン７２２ｍｇ（３．０ｍｍｏ
ｌ）、（Ｒ）−（−）−１−シクロヘキシルエチルアミ
ン１．１５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物
を１２０〜１３０℃にて６時間加熱撹拌した。反応終了
後、冷却し、５％ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌを添加し、ク
ロロホルムにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 にて乾燥
後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
離液、酢酸エチル：ヘキサン：クロロホルム＝１：３：
１）にて精製し、エーテル−クロロホルムより再結晶を
行い、（Ｒ）−１−（１−シクロヘキシルエチルアミ
ノ）−４−フェニルフタラジン７５１ｍｇを合成した。
【０１８６】融点１６４．０〜１６７．０℃
【０１８７】実施例６１〜６８ 上記した実施例６０の方法に従って、下記表−６に示す
実施例６１〜６８の化合物を合成した。
【０１８８】
【表６８】
【０１８９】
【表６９】
【０１９０】（表−６中、実施例Ｎｏ．７，９，１０，
１１，１２，１３，１４，１５，２８，３４，４１，４
３，４４，４７，４８，４９，５０，５６，５７，５
８，５９，６５および６６はＲ体であり、実施例Ｎｏ．
６１はＳ体であり、実施例Ｎｏ．６２，６３，６４，６
７および６８はＲＳ体である。また実施例Ｎｏ．８は塩
酸塩であり、実施例Ｎｏ．５９′はフマル酸塩であ
る。）
【０１９１】実施例６９ （Ｒ）−４−（１−フェニルエチルアミノ）−７−（２
−チエニル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン（化合
物Ｎｏ．４６８）の合成 ２−（３−チエニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
２．０ｇをエーテル５０ｍｌに溶解し、−７０℃でＳ−
ブチルリチウム（１．３Ｍシクロヘキサン溶液）１０ｍ
ｌを滴下し、１時間撹拌した。この反応液を２−テノイ
ルクロライド２．４ｇのテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶
液に−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。メタノール
１ｍｌを加え反応液を濃縮し、水を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を乾燥、濃縮後、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し２−（２−テノイ
ル）−３−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２
−イル）チオフェン２．８ｇを得た。
【０１９２】２−（２−テノイル）−３−（４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン−２−イル）チオフェン２．
８ｇを濃塩酸３０ｍｌ、水２０ｍｌ、ジオキサン２０ｍ
ｌの溶液に加え、１００℃にて８時間撹拌した。冷却
後、ＮａＣｌ水溶液を加えクロロホルムで抽出し、乾
燥、溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、２−（２−テノイル）−３−チオフェンカル
ボン酸０．７０ｇを得た。
【０１９３】２−（２−テノイル）−３−チオフェンカ
ルボン酸０．７０ｇ、抱水ヒドラジン０．２２ｇをエタ
ノール２０ｍｌに溶解し、５時間還流させた。冷却後、
エーテルを加え結晶化させ、７−（２−チエニル）チエ
ノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ
０．６１ｇを得た。
【０１９４】７−（２−チエニル）チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ０．３０ｇ、オキ
シ塩化リン３ｍｌをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、
１００℃にて１０時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷冷
下で１Ｎ ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
し、乾燥、溶媒留去し、４−クロロ−７−（２−チエニ
ル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン０．３１ｇを得
た。
【０１９５】４−クロロ−７−（２−チエニル）チエノ
［２，３−ｄ］ピリダジン０．３１ｇ、（Ｒ）−１−フ
ェニルエチルアミン０．４８ｇをＮ−メチルピリドン２
ｍｌに溶解し、１５０℃にて１０時間撹拌した。冷却
後、５％ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
し、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、（Ｒ）−４−（１−フェニルエチ
ルアミノ）−７−（２−チエニル）−チエノ［２，３−
ｄ］ピリダジン０．２７ｇを得た。融点２１５．５〜２
１６．５℃
【０１９６】実施例７０〜９４ 上記した実施例６９の方法に従って、下記表−７、表−
８および表−９に示す実施例７０〜９４の化合物を合成
した。
【０１９７】
【表７０】
【０１９８】
【表７１】
【０１９９】（表−７および表−８中、実施例Ｎｏ．７
０，７５，７８，７９，８２，８８，９０，９１および
９２はＲ体であり、実施例Ｎｏ．８３はＳ体である。）
【０２００】
【表７２】
【０２０１】（表−９中、実施例Ｎｏ．９３および９４
はＲ体である。）
【０２０２】実施例９５ （Ｒ）−４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−７
−フェニル−フラノ［２，３−ｄ］ピリダジン（表−５
中、化合物Ｎｏ．４８４）の合成 ジイソプロピルアミン５．９６ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶
解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ）３５ｍｌ
を滴下し、次に−７８℃で３−フロイックアシド３．０
ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液を滴下した。この反応液を塩化
ベンゾイル５．６ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液に−７８℃で
滴下し、３０分間撹拌した。希塩酸を加え、クロロホル
ムで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行
ない２−ベンゾイル−３−フロイックアシド３．２ｇを
得た。
【０２０３】２−ベンゾイル−３−フロイックアシド
３．０ｇ、抱水ヒドラジン０．７６ｇをエタノール３０
ｍｌに溶解し、３時間還流させた。冷却後、濃縮し残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、７−フェニ
ルフラノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−ｏｎ
ｅ ０．２５ｇを得た。
【０２０４】７−フェニルフラノ［２，３−ｄ］ピリダ
ジン−４（５Ｈ）−ｏｎｅ ０．１０ｇ、オキシ塩化リ
ン１０ｍｌをジクロロエタン１０ｍｌに溶解し、１００
℃にて３時間撹拌した。反応液を濃縮し、氷冷下で１Ｎ
ＫＯＨを加え、クロロホルムにて抽出し、乾燥、溶媒
留去し、４−クロロ−７−フェニルフラノ［２，３−
ｄ］ピリダジン０．１０ｇを得た。
【０２０５】４−クロロ−７−フェニルフラノ［２，３
−ｄ］ピリダジン０．１０ｇ、（Ｒ）−１−シクロヘキ
シルエチルアミン０．１６５ｇをＮ−メチルピロリドン
１ｍｌに溶解し、１４０℃にて６時間撹拌した。冷却
後、５％ ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホルムにて抽出
し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、
（Ｒ）−４−（１−シクロヘキシルエチルアミノ）−７
−フェニル−フラノ［２，３−ｄ］ピリダジン０．０６
１ｇを得た。
【０２０６】融点１２６〜１３０℃
【０２０７】 試験例１ ｉｎ ｖｉｔｒｏ血小板凝集抑制作用 ラット動脈血を遠心分離して血小板多血漿（Ｐｌａｔｅ
ｌｅｔ ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ）を得、その２５０μ
ｌに薬物溶液５ｍｌを加えて２分間インキュベートした
後、血小板凝集誘発剤としてコラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ
−Ｃｈｅｍｉｅ社）３μｇを加え、血小板凝集の変化を
２チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２４７
Ｅ型）で１０分間観察記録した。
【０２０８】血小板凝集抑制率は次式にて算出した。
【０２０９】 抑制率＝（Ｔｃ−Ｔｓ）／Ｔｃ×１００ Ｔｃ：溶媒だけを添加した時の凝集度 Ｔｓ：薬物溶液を添加した時の凝集度 化合物の各モル濃度における抑制率を表−１０〜１４に
示す。
【０２１０】 試験例２ ｅｘ ｖｉｖｏ血小板凝集抑制作用（経口） 体重約２５０ｇの雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）−Ｓ
Ｔ系ラットを１群８匹用いた。１％トラガカント水溶液
にてそれぞれの化合物を懸濁した溶液４ｍｌ／ｋｇを経
口投与し、１時間後に総頸動脈よりカニューレを用いて
採血した。血液を３．８％クエン酸ナトリウム（１／１
０容）の入ったプラスチック試験管に採取し、転倒撹拌
後、２００×ｇで１５分間遠心分離し、上清を血小板血
漿（ＰＲＰ）とし、残渣を、更に２０００×ｇで１５分
間遠心分離して上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とし、血
小板凝集能の測定に用いた。血小板凝集能の測定には、
２チャンネル血小板凝集計（Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２４７
Ｅ型）を用いて、２ペン式記録計上に記録した。
【０２１１】凝集誘発剤としては、７〜１０μｇ／ｍｌ
の濃度のコラーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ−Ｃｈｅｍｉｅ社）
を用いた。
【０２１２】血小板凝集の抑制率は次式によって算出し
た。
【０２１３】 抑制率＝（Ａ−Ｂ）／Ａ×１００（％） Ａ：１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）凝集率 Ｂ：化合物含有トラガカント溶液投与群の凝集率 その結果を表−１０〜１４に示す。
【０２１４】
【表７３】
【０２１５】
【表７４】
【０２１６】
【表７５】
【０２１７】（表−１０中、実施例Ｎｏ．１，７，９，
１０，１１，１２，１３，１４，１５，２８，３４，３
９，４１，４２，４３，４４，４５，４７，４８，４
９，５０，５６，５７，５８，５９，６０および６５は
Ｒ体であり、実施例Ｎｏ．６１はＳ体であり、実施例Ｎ
ｏ．６２，６３，６７および６８はＲＳ体である。）
【０２１８】
【表７６】
【０２１９】（表−１１中、実施例Ｎｏ．６９，７０，
７５，７９はＲ体である。）
【０２２０】
【表７７】
【０２２１】（表−１２中、実施例Ｎｏ．８２および９
０はＲ体であり、実施例Ｎｏ．８３はＳ体である。）
【０２２２】
【表７８】
【０２２３】（表−１３中、実施例Ｎｏ．９３はＲ体で
ある。）
【０２２４】
【表７９】
【０２２５】（表−１４中、実施例Ｎｏ．９５はＲ体で
ある。）
【０２２６】試験例３ ラット左冠動脈結紮誘発心筋梗
塞に対する作用 体重２００〜２５０ｇのＳＤ系雄性ラットを１群８匹用
いた。エーテル軽麻酔下に背位固定し、Ｓｅｌｙｅらの
方法に従い、胸骨左線に沿って約１．５ｃｍの縦切開を
加え開胸し、心膜を破り、心臓を露出させ、左主冠動脈
を起始部から１〜２ｍｍのところで黒ブレードシルク縫
合糸（浜医科工業、４−Ｏ）にて結紮した後、心臓をも
との位置に戻し速やかに閉胸した。両側胸部を圧迫し、
胸腔内の空気を排出し、呼吸運動を再開後、心電計（日
本光電・ＥＣＧ−６６０１）にてII誘導のＳＴ上昇を確
認した。結紮２４時間後に腹部大動脈から採血後、脱血
致死させ心臓を取り出し、中央部の横断輪状切片（約２
ｍｍ）を、０．０９Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．６）にて
溶解した１％ＴＴＣ（ｔｒｙｐｈｅｃｎｙｌ ｔｅｔｒ
ａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ 和光純薬）２０ｍ
ｌ中に遮光下３７℃で２０分間インキュベートした。そ
の後、実体顕微鏡下にて切片を写真に撮り、カラースラ
イドを作成した。壁面にスライドを映写し、切断面およ
び梗塞部（ＴＴＣ、非染色部）、非梗塞部（ＴＴＣ染色
部）をトレースし、全断面積中の梗塞部面積を算出し
た。薬物は冠動脈結紮６０分前に１％トラガカント水溶
液に懸濁して経口投与した。
【０２２７】心筋梗塞の抑制率は次式によって算出し
た。
【０２２８】
【数１】 Ａ：１％トラガカント溶液単独投与群（対照群）の梗塞
率 Ｂ：薬害含有トラガカント溶液投与群の梗塞率 その結果を表−１５に示す。
【０２２９】
【表８０】 表−１５ ─────────────────────────── 化合物Ｎｏ． 投与量 心筋梗塞抑制率 （ｍｇ／ｋｇ） （％） ─────────────────────────── ３８８（Ｒ） １ ６８．５ ３ ８２．２ アスピリン* １００ １０．７ チクロピジン* ３０ １０．１ ───────────────────────────* ；市販されている血小板凝集抑制剤
【０２３０】
【発明の効果】本発明の３，６−ジ置換ピリダジン誘導
体は優れた血小板凝集抑制作用を有しており、脳血栓、
脳塞栓等の脳血管障害、心筋梗塞等の虚血性心疾患およ
び末梢循環障害などの循環障害に対する予防または治療
薬として有用である。
【０２３１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３７ Ｃ０７Ｄ 405/04 ２３７ 405/14 ２３３ 405/14 ２３３ 409/04 ２３７ 409/04 ２３７ 409/14 ２３３ 409/14 ２３３ 417/04 ２３７ 417/04 ２３７ 417/14 ２３３ 417/14 ２３３ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ｚ // Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/50 ＡＢＮ ＡＣＢ ＡＣＢ (72)発明者 金山 敏司 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者 山田 久美 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三菱化成株式会社総合研究所内

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 ｛上記一般式（Ｉ）中、ＡはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、
    塩素原子もしくはＣ1 〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換され
    ていてもよいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基、シ
    クロヘキシル基、チアゾリル基、フェノキシ基、フェニ
    ルチオ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリノ
    基、ピリジル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
    ベンジル基またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基で
    置換されていてもよいチエニル基、フリル基もしくはイ
    ミダゾリル基を表し、Ｂは−ＮＨＤ［Ｄは 【化２】 （Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｘは塩素原
    子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
    キシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、 【化３】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）、 【化４】 （Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す
    か、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
    で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形
    成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ
    4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ4 はシク
    ロヘキシル基またはチエニル基を表す。）またはＣ3 〜
    Ｃ8 のアルキル基を表す。］または 【化５】 （ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェニル基を表
    し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃはベンゼン
    環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていても
    よいフラン環もしくはチオフェン環を表す。但し、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａがピリジル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子またはＣ1
    〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
    基、Ｂが 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を表す。）、環
    Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａが無置換のイミダゾリル基、ＢがＣ 3 〜Ｃ 8 のア
    ルキルアミノ基を表し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物
    は除く。｝で表される３，６−ジ置換ピリダジン誘導
    体、その光学対掌体または薬学上許容されるその酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子
    もしくはＣ1 〜Ｃ4のアルコキシ基で置換されていても
    よいフェニル基、Ｃ3 〜Ｃ6 のアルキル基、シクロヘキ
    シル基、チアゾリル基、ピロリジニル基、ピペリジル
    基、モルホリニル基、またはそれぞれがＣ1 〜Ｃ3 のア
    ルキル基で置換されていてもよいチエニル基、フリル基
    もしくはイミダゾリル基を表し、Ｂが−ＮＨＤ［Ｄは 【化７】 （Ｒ1 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表し、Ｘは塩素原
    子、Ｃ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはＣ1 〜Ｃ4 のアルコ
    キシ基を表し、ｋは０または１を表す。）、 【化８】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）、 【化９】 （Ｙはそれぞれ独立してＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す
    か、任意の２つのＹが連結してＣ1 〜Ｃ3 のアルキル基
    で置換されていてもよいＣ1 〜Ｃ3 のアルキレン基を形
    成し、ｍは０〜６の整数を表す。）、−ＣＨＲ3 Ｒ
    4 （Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ5のアルキル基を表し、Ｒ4 はシク
    ロヘキシル基またはチエニル基を表す。）またはＣ3 〜
    Ｃ8 のアルキル基を表す。］または 【化１０】 （ＺはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基またはフェニル基を表
    し、ｎは０または１を表す。）を表し、環Ｃがベンゼン
    環、またはＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基で置換されていても
    よいフラン環もしくはチオフェン環を表す。（ただし、 Ａがフェニル基、ＢがＣ3 〜Ｃ8 のアルキルアミノ
    基、環Ｃがベンゼン環を表す化合物、 ＡがＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基、塩素原子またはＣ1
    〜Ｃ4 のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
    基、Ｂが 【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｘおよびｋは前記と同義を表す。）、環
    Ｃがベンゼン環を表す化合物、 Ａが無置換のイミダゾリル基、ＢがＣ 3 〜Ｃ 8 のア
    ルキルアミノ基を表し、環Ｃがベンゼン環を表す化合物
    を除く。）ことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがフェニル基またはそれぞれがＣ1 〜
    Ｃ4 のアルキル基で置換されていてもよいフリル基もし
    くはチエニル基を表し、Ｂが−ＮＨ−Ｄ［Ｄは 【化１２】 （Ｒ2 はＣ1 〜Ｃ4 のアルキル基を表す。）を表す。］
    を表すことを特徴とする請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の化合物および薬学的に許
    容される担体を含有してなることを特徴とする血小板凝
    集に起因する疾患のための医薬組成物。
  5. 【請求項５】 血小板凝集に起因する疾患が虚血性心疾
    患であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 虚血性心疾患が心筋梗塞であることを特
    徴とする請求項５記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 虚血性心疾患が狭心症であることを特徴
    とする請求項５記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 血小板凝集に起因する疾患が脳血管障害
    であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 脳血管障害が脳血栓であることを特徴と
    する請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 脳血管障害が脳塞栓症であることを特
    徴とする請求項８記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 血小板凝集に起因する疾患が循環障害
    であることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 循環障害が末梢循環障害であることを
    特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
JP4239545A 1991-09-26 1992-09-08 ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体 Expired - Lifetime JP2730421B2 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW081106956A TW279162B (ja) 1991-09-26 1992-09-02
JP4239545A JP2730421B2 (ja) 1991-09-26 1992-09-08 ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
CA002078699A CA2078699A1 (en) 1991-09-26 1992-09-21 3,6-disubstituted pyridazine derivatives
EP92116413A EP0534443B1 (en) 1991-09-26 1992-09-24 3,6-Disubstituted pyridazine derivatives
ES92116413T ES2128333T3 (es) 1991-09-26 1992-09-24 Derivados de la piridazina 3,6-disustituidos.
AT92116413T ATE175200T1 (de) 1991-09-26 1992-09-24 3,6-disubstituierte pyridazin-derivate
DK92116413T DK0534443T3 (da) 1991-09-26 1992-09-24 3,6-disubstituerede pyridazinderivater
DE69228033T DE69228033T2 (de) 1991-09-26 1992-09-24 3,6-disubstituierte Pyridazin-Derivate
US950947A US5324727A (en) 1991-09-26 1992-09-25 3,6-disubstituted pyridazine derivatives
KR1019920017593A KR100256114B1 (ko) 1991-09-26 1992-09-26 3,6-이치환 피리다진 유도체
US08/215,426 US5462941A (en) 1991-09-26 1994-03-21 3,6-disubstituted pyradazine derivatives
GR990400492T GR3029410T3 (en) 1991-09-26 1999-02-16 3,6-Disubstituted pyridazine derivatives

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24764791 1991-09-26
JP3-247647 1991-09-26
JP3-335277 1991-12-18
JP33527791 1991-12-18
JP4239545A JP2730421B2 (ja) 1991-09-26 1992-09-08 ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH06135938A JPH06135938A (ja) 1994-05-17
JP2730421B2 true JP2730421B2 (ja) 1998-03-25

Family

ID=27332704

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4239545A Expired - Lifetime JP2730421B2 (ja) 1991-09-26 1992-09-08 ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (2) US5324727A (ja)
EP (1) EP0534443B1 (ja)
JP (1) JP2730421B2 (ja)
KR (1) KR100256114B1 (ja)
AT (1) ATE175200T1 (ja)
CA (1) CA2078699A1 (ja)
DE (1) DE69228033T2 (ja)
DK (1) DK0534443T3 (ja)
ES (1) ES2128333T3 (ja)
GR (1) GR3029410T3 (ja)
TW (1) TW279162B (ja)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0682947B1 (en) 1994-05-19 1997-09-10 Mitsubishi Chemical Corporation Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
DE69533057T2 (de) 1994-08-09 2005-06-16 Eisai Co., Ltd. Kondensierte pyridazinverbindungen
EP0825187A1 (en) * 1996-08-22 1998-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed pyridazinyl guanidines, their production and use
GB9707693D0 (en) * 1997-04-16 1997-06-04 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
IL136499A0 (en) 1997-12-05 2001-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Astrazeneca Pyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pypyrrolo-, thieno-, furano- and pyrazolo-[3,4,d] pyridazinone compounds, process for their preparatioridaziones compounds, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, a n, pharmaceutical compositions containing them, a process for prepating the pharmaceutical compositiprocess for preparing the pharmaceutical compositions, and use thereof ons, and use thereof
PL339836A1 (en) 1998-02-19 2001-01-02 Eisai Co Ltd Phtalazine compounds and therapeutic agents suitable to treat erection disorders
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6689883B1 (en) 1999-09-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US7977333B2 (en) 2000-04-20 2011-07-12 Bayer Healthcare Llc Substituted pyridines and pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
US6903101B1 (en) 2000-08-10 2005-06-07 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted pyridazines and fused pyridazines with angiogenesis inhibiting activity
EP1616576A4 (en) * 2003-04-08 2010-02-10 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp SPECIFIC NAD (P) H OXIDASE INHIBITOR
WO2005080378A1 (ja) * 2004-02-24 2005-09-01 Mitsubishi Pharma Corporation 縮合ピリダジン誘導体
AU2005260102A1 (en) * 2004-05-08 2006-01-12 Novartis International Pharmaceutical Ltd. 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
JP2009120486A (ja) * 2005-12-05 2009-06-04 Mitsubishi Pharma Corp 核内オーファン受容体の新規活性化剤及びその用途
EP2641906B1 (en) 2009-07-08 2015-04-22 Dermira (Canada), Inc. Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions
KR20180030913A (ko) 2015-07-30 2018-03-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 아릴 치환된 비시클릭 헤테로아릴 화합물
CN109689647B (zh) * 2016-07-14 2023-01-20 百时美施贵宝公司 二环杂芳基取代的化合物
WO2018013776A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heteroaryl-substituted quinoline and azaquinoline compounds as par4 inhibitors
BR112022012106A2 (pt) * 2019-12-20 2022-09-20 Mirati Therapeutics Inc Inibidores de sos1
CA3233482A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Origiant Pharmaceutical Co., Ltd Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative
WO2023135260A1 (en) * 2022-01-14 2023-07-20 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Novel amine-substituted phthalazines and derivatives as sos1 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02129180A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1303061A (ja) * 1969-05-03 1973-01-17
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
JPS565739B2 (ja) * 1972-10-04 1981-02-06
JPS5741469B2 (ja) * 1973-12-05 1982-09-03
JPS5742069B2 (ja) * 1974-01-11 1982-09-07
DE2452491A1 (de) * 1974-11-05 1976-05-06 Thiemann Chem Pharm Fab Hydrodipyrano-phthalazinverbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS5748972A (en) * 1980-09-10 1982-03-20 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk 4-phenylphthalazine derivative
JPS5653659A (en) * 1979-10-09 1981-05-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Blood platelet coagulation suppressing agent
GB2063249A (en) * 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPS5653660A (en) * 1979-10-09 1981-05-13 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk 4-phenylphthalazine derivative
JPS57167974A (en) * 1981-04-09 1982-10-16 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Preparation of 4-phenylphthalazine derivative
JPS60218377A (ja) * 1984-04-16 1985-11-01 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤
JPS60243074A (ja) * 1985-04-15 1985-12-03 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ４−フエニルフタラジン誘導体
JPH02129181A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−アリール−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体
JPH02129183A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−アニリノ−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体及びそれを有効成分とする血小板凝集抑制剤
JPH02129182A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−置換フェニルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
JPH03106874A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd ４―ピリジル―１（２ｈ）フタラジノン
JPH03106872A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―置換フェニル―４―ピリジルフタラジン誘導体
JPH03106875A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPH03106873A (ja) * 1989-09-20 1991-05-07 Morishita Pharmaceut Co Ltd １―ピリジルフタラジン誘導体及びそれらを含有する血小板凝集抑制剤
ES2068413T3 (es) * 1990-03-30 1995-04-16 Mitsubishi Chem Ind Derivados de 4-fenilftalazina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02129180A (ja) * 1988-11-04 1990-05-17 Morishita Pharmaceut Co Ltd １−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR930005984A (ko) 1993-04-20
EP0534443B1 (en) 1998-12-30
ATE175200T1 (de) 1999-01-15
US5324727A (en) 1994-06-28
DK0534443T3 (da) 1999-08-30
ES2128333T3 (es) 1999-05-16
TW279162B (ja) 1996-06-21
CA2078699A1 (en) 1993-03-27
DE69228033D1 (de) 1999-02-11
EP0534443A1 (en) 1993-03-31
GR3029410T3 (en) 1999-05-28
DE69228033T2 (de) 1999-07-15
JPH06135938A (ja) 1994-05-17
KR100256114B1 (ko) 2000-08-01
US5462941A (en) 1995-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2730421B2 (ja) ３，６−ジ置換ピリダジン誘導体
RU2070198C1 (ru) Гетероцикленовое соединение, способ его получения и фармацевтическая композиция
JP2852659B2 (ja) ピペラジン誘導体およびその塩
JP3130342B2 (ja) 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
KR19980703559A (ko) 이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
JPH11508283A (ja) ベンゾフリル誘導体類及びそれらの用途
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
JP4261639B2 (ja) フェニルイミダゾール系抗高脂血症薬
JPH037257A (ja) ピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神剤
CZ20011058A3 (cs) Deriváty 2-fenylpyran-4-onu
CA1336891C (en) Use of substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans as remedies for obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages
CN113980001B (zh) 吡唑醇-哒嗪酮类耦联化合物、其药物组合物及其在药物中的应用
JPS644518B2 (ja)
CZ346095A3 (en) 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino)pentylpiperidine derivatives, process of their preparation process and pharmaceutical composition containing thereof
PT96656A (pt) Processo de preparacao de derivados do pirazol e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2000109465A (ja) フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
JPH0749423B2 (ja) ２−アルキルスルフイニル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする抗潰瘍薬
EP0315115A2 (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives, process for producing them and use thereof
JP2566843B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体、その製法、及び医薬品として又は医薬品の合成中間体としてのその適用
JPH03284669A (ja) ４―フェニルフタラジン誘導体
JPS604170A (ja) キノロン誘導体
EP0405784A1 (en) Novel benzisoquinoline derivatives