KR100256114B1 - 3,6-이치환 피리다진 유도체 - Google Patents

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Abstract

탁월한 혈소판 응집 억제작용을 갖는 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 이것은 뇌혈관 혈전증 및 뇌동맥 같은 뇌혈관 장애, 심근 경색증과 같은 허혈성 심장병, 및 말초 순환 장애와 같은 순환 장애에 대한 예방약 또는 치료약으로 유용하다. 본 발명의 조성물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 조성물 및 이것을 제조하기 위한 방법도 또한 기재되어있다.

Description

3, 6-이치환 피리다진 유도체
본 발명은 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 보다 상세하게는 혈소판 응집 억제작용을 가지므로 뇌혈관 혈전증 및 뇌동맥 색전증과 같은 뇌혈관성 장애, 심근 경색증과 같은 허혈성 심장병, 및 말초 순환장애와 같은 순환장애에 대한 예방약 또는 치료약으로 유용한 3, 6-이치환 피리다진 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 3, 6-이치환 피리다진 유도체의 광학적 대칭체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염에도 관한 것이다.
뇌혈관 혈전증 및 뇌동맥 색전증과 같은 대부분의 뇌혈관성 장애, 심근경색증과 같은 허혈성 심장병, 및 말초 순환장애와 같은 순환장애는 혈관에서 생성되어 혈관을 폐색시키는 혈전에 의해 유발된다. 이러한 혈전은 주로 혈전 생성 초기에 혈소판 응집때문에 생성된다.
혈소판 응집 억제작용을 갖는 화합물로서, 다양한 4-페닐프탈아진 유도체가 통상적으로 공지되어있다. 예컨대 일본국 공개특허 제 53659/1981호, 동 제 53660/1981호 및 동 제 48972/1982호에는 1-아닐리노-4-페닐프탈아진 유도체가 기재되어있고, 또 일본국 공개 특허 제 218377-1985호 및 동 제 243074-1985호에는 하기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)으로 표시되는 화합물이 각각 체외에서 강한 혈소판 응집 억제작용을 갖는 화합물을 기재되었다:
그러나 이들 화합물이 경구투여되면 혈소판 응집 억제작용을 거의 나타내지 않거나, 또는 체내에서 혈소판 응집 억제작용이 만족스럽다고 말할 수 없다.
Journal of Medicinal Chemistry, 12, 555(1969)에 수록된 영국 특허 제1303016호에는 하기 일반식(Ⅳ)로 표시되는 1-아미노산-4-피닐프탈아진 유도체가 기재되어있다:
상기식에서, R5는 수소 원자 또는 염소원자이고, R6은 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기, (-CH2)yN(CH3)2, 시클로헥실기 또는, 이며 y는 2 또는 3이고, x는 1 또는 2임.
그러나 자세하게 기술된 상기 화합물은 제한된 구조를 갖고, 또 항-염증작용 및 항-유(類)류머티스 작용만이 그의 약제학적 효과로서 기재되어있다.
제 4 위치에 비 치환 이미다졸기를 갖는 프탈아진 유도체로서, 일본국 공개 특허 제 129180/1990호, 동 제 129181/1990호, 동 제 129182/1990호 및 동 제 129183/1990호에 하기 일반식(Ⅴ)내지 (ⅤⅢ)으로 표시되는 화합물이 기재되어있다:
상기식에서, E는 -NH-, -0-또는 -S-이고, 또 R7은 1 내지 18개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기를 함유하는 2 내지 4개 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 알릴기, 3-메톡시프로필기, 테트라히드로푸르푸릴기, 푸르푸릴기, 염소원자 또는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 벤질기, 또는 펜에틸기, 피리딜메틸기 또는 염소원자에 의해 치환될 수 있는 페닐기이며, 단 E가 -NH-이면, R7은 치환되거나 또는 비치환된 페닐기가 아니며;
상기식에서, R8은 저급 알콕시페닐기, 알릴옥시페닐기, 피리딜메틸옥시페닐기, 치환기를 가질 수 있는 푸르푸릴기, 치환기를 가질 수 있는 티엔일기, 또는 치환기를 가질 수 있는 나프틸기이고;
상기식에서, R9는 동일하거나 상이하며 각각 히드록시기, 저급 알킬기, 메톡시기, 아세틸아미노기, 할로겐 원자, 메틸티오기 또는 에톡시카르보닐비닐기이고, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수이며; 또
상기식에서, R10은 수소원자, 저급 알칼기이고, 동일하거나 서로 상이할 수 있는 R11은 히드록시기, 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기, 저급 알콕시기, 아실아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐기 또는 알킬티오기이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임.
제 4 위치에서 비 치환 피리딜기를 갖는 프탈아진 유도체로서, 일본국 공개 특허 제 106873/1991호에 하기 일반식(IX)로 표시되는 화합물이 기재되어있다:
상기식에서, R12는 수소원자 또는 메톡시기이고, R13은 -NH14R15이며, R14은 알킬기, 할로겐 또는 시아노기에 의해 치횐될 수 있는 페닐기, 또는 치환기를 가질 수 있는 피리미딘일 기이고, 또 R15는 수소원자 또는 저급 알킬기이며, 또는 R14및 R15는 서로 합쳐져서 피페리디노기, 피페라지노기, 모르폴리노기 또는 이미다졸릴기를 형성할 수 있다.
탁월한 혈소판 응집 억제작용을 갖는 피리다진 유도체를 연구한 결과, 본 발명자들은 3, 6-이치환 피리다진 유도체가 상술한 요건을 만족한다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 기초로 하여 달성되었다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 표시되는 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 그의 광학적 대칭체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제공한다:
상기식에서, A는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콜시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 티엔일기, 푸릴기, 티아졸릴기, 페녹시기, 7 내지 9개 탄소원자를 갖는 페닐알킬기, 페닐티오기, 질소-함유 포화 고리기, 피리딜기 또는 이미다졸릴기이고;
B는 -NH-D[D는(이때 R1은 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 독립해서 할로겐 원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임),(이때 R2는 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이거나, 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임):(이때 고리 H는 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이고, 또 Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다), -CHR3R4(이때 R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 5 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 또는 티엔일기를 나타냄), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임); 또는(이때 Z는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이며, 또 n은 0 내지 2의 정수임)이며; 또 고리 C는 벤젠 고리; 푸란 고리; 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 티오펜 고리일 수 있고, 단 하기 화합물(1) 내지 (4)는 제외된다;
(1)A가 비치환 아미다졸릴기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 X1은 독립해서 할로겐 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이며, 또 ℓ은 상기 정의한 바와 같음). 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)로 표시되는 화합물;
(2)A가 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 R1, X 및 ℓ은 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)으로 표시되는 화합물;
(3)A가 비치환 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 또
(4)A가 피리딜기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
본 발명은 또한 활성성분으로 상기 일반식(I)의 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 그의 광학적 대칭체 및 그의 염을 함유하는 약제학적 조성물도 제공한다.
본 발명은 또한 상기 일반식(I)의 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 그의 광학적 대칭체 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물을 하기 일반식(I)으로 표시되는 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 그의 광학적 대칭체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다;
상기식에서, A는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대, 프로필기 및 헥실기); 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기(예컨대 시클로펜틸기 및 시클로헵틸기); 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기), 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기(예컨대 메톡시기 및 부톡시기) 및 할로겐 원자(예컨대 플루오르원자, 염소원자, 브로원자 및 요오드 원자)로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 티엔일기(예컨대 2-티엔일기 및 3-티엔일기), 푸릴기(예컨대 2-푸릴기 및 3-푸릴기), 티아졸릴기(예컨대 2-티아졸릴기), 페녹시기, 7 내지 9개 탄소원자를 갖는 페닐알킬기(예컨대 벤질기 및 페닐프로필기), 페닐티오기, 질소 함유 포화 고리기(예컨대 피롤리디노기, 피페리디노기 및 모르폴리노기), 피리딜기(예컨대 2-피리딜기 및 3-피리딜기), 또는 이미다졸릴기(예컨대 1-이미다졸릴기 및 2-이미다졸릴기)이고;
B는 -NH-D[D는(이때 R1은 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기)이고, X는 독립해서 할로겐 원자(예컨대 플루오르 원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드 원자), 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기) 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기(예컨대 메톡시기 및 부톡시기)이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임),(이때 R2는 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기)이고, Y는 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기) 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기(예컨대 메톡시 및 부톡시기)이거나, 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 프로필기)에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기(예컨대 메틸렌기 및 프로필렌기)를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임):(이때 고리 H는 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기(예컨대 시클로펜틸기 및 시클로헵틸기)이고, 또 Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다), -CHR3R4(이때 R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기, 프로필기 및 펜틸기)이고, 또 R4는 5 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기(예컨대 시클로펜틸기 및 시클로옥틸기) 또는 티엔일기(예컨대 2-티엔일기 및 3-티엔일기)를 나타냄), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 프로필기, 펜틸기 및 옥틸기)임]; 또는(이때 Z는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기) 또는 페닐기이며, 또 n은 0 내지 2의 정수임)이며; 또 고리 C는 벤젠 고리; 푸란 고리; 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기(예컨대 메틸기 및 부틸기)에 의해 치환될 수 있는 티오펜 고리일 수 있고, 단 화기 화합물(1) 내지 (4)는 제외된다;
(1)A가 비치환 아미다졸릴기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 X1은 독립해서 할로겐 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이며, 또 ℓ은 상기 정의한 바와 같음), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)로 표시되는 화합물;
(2)A가 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 R1, X 및 ℓ은 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)으로 표시되는 화합물;
(3)A가 비치환 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 또
(4)A가 피리딜기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
이들 중에서, 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
(1)A가 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기 ; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 ; 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 티엔일기, 푸릴기, 티아졸릴기 또는 페녹시기, 7 내지 9개 탄소원자를 갖는 페닐알킬기, 페닐티오기, 질소- 함유 포화 고리기 또는 이미다졸릴기이고;
B가 -NH-D[D는(이때 R1은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X 및ℓ은 상기 정의한 바와 같음),(이때 R2, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같음),(고리 H, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같음), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임)]; 또는(이때 Z 및 n은 상기 정의한 바와 같음)이며 ; 또 고리 C가 벤젠 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물;
(2) A가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; B가 -NH-D [D는 -CHR3R4(이때 R3은 R4는 상기 정의한 바와 같음)]이고; 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 및
(3) A가 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기 ; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는, 페닐기, 티엔일기 또는 피리딜기이며; B가 -NH-D [D는(이때, R1, X 및 ℓ은 상기 정의한 바와 같음);(이때 R2, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같음); 또는(이때 고리 H, Y 및 m은 상기 정의한 바와 같음)임]이고; 또 고리 C가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
보다 바람직한 화합물의 예로서는 A가 1 내지 4개 탄소원자, 염소 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐기; 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 시클로헥실기; 티아졸릴기; 페녹시기; 페닐티오기; 피롤리딘일기; 피페리딜기; 모르폴리놀기; 피리딜기; 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 벤질기; 또는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 티엔일기, 푸릴기 또는 이미다졸릴기이고; B가 -NH-D [D는(R1은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, X는 염소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 또는 1임),(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임).(Y는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임); -CHR3R4(R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 시클로헥실기 또는 티엔일기임), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임]; 또는(Z는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, 또 n은 0 또는 1임)이며; 또 고리 C는 벤젠고리, 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 화합물로서, 단 하기 일반식(1) 및 (2) 화합물은 제외된 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다;
(1)A가 페닐기이고, B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 및
(2)A가 피리딜기이고; B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
A가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 염소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기에 의해 치환될 수 있는 페닐기; 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 시클로헥실; 티아졸릴기; 피롤리딘일기; 피페리딜기; 모르폴리놀기; 또는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 티엔일기, 푸릴기 또는 이미다졸릴기이고; B가 -NH-D [D는(R1은 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, X는 염소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 또는 1임),(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임).(Y는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임); -CHR3R4(R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 시클로헥실기 또는 티엔일기임), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임); 또는(Z는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, 또 n은 0 또는 1임)이며; 또 고리 C는 벤젠고리; 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 화합물로서, 단 A가 페닐기이고, B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)의 화합물을 제외한 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 특히 바람직하다.
A가 페닐기이거나; 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸릴기 또는 티엔일기이며; B가 -NH-D[D가(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임)]이고, 또 고리 C가 벤젠 고리이거나, 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물이 가장 바람직한 화합물의 예이다.
본 발명에 따른 화합물의 자세한 예는 하기 표 1 내지 5에 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법을 다음에 설명한다. 본 발명에 따른 화합물은 하기 방법을 비롯하여 본 발명의 목적을 만족하는 방법에 의해 합성될 수 있다.
(i) 고리 C가 벤젠 고리이면,
공정 1은 화합물(X)을 제조하기 위한 공정이다. 화합물(X)은 방법 a 또는 방법 b에 의해 제조될 수 있다 .방법 a는 프탈산 무수물을 그리나드 시약 또는 리튬 시약과 반응시켜 화합물(X)을 제조하는 방법이다. 용매를 사용하는 경우, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 염화메틸렌, 디클로로에탄, ,디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 헥사메틸포스포로아미드등이 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용된다.
반응 온도는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -78 내지 30℃이고, 또 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
방법 b는 프탈산 무수물 및 일반식(A-H)로 표시되는 화합물(A는 상기 정의한 바와 같음) 사이의 프리델 크라프트 반응에 의해 화합물(X)을 제조하는 방법이다. 촉매를 사용하는 경우, 염화 알루미늄, 사염화 티탄, 염화 주석, 삼플루오르화 붕소 에테레이트등이 사용된다. 용매를 사용하는 경우, 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 니트로벤젠, 이황화 탄소등이 사용된다. 반응 온도는 -78 내지 200℃, 바람직하게는 -50 내지 100℃이고, 또 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
공정 2는 화합물(XI)을 제조하는 방법이다. 화합물(X) 및 히드라진 또는 히드라진 수화물을 반응시킴으로써, 화합물(XI)을 제조한다. 용매를 사용하는 경우, 물, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔등이 사용된다. 반응 온도는 0 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
공정 3은 용매 없이 또는 벤젠, 톨루엔, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 용매중에서 화합물(XI)을 염소화반응시켜 화합물(XII)을 제조하는 공정이다. 염소화제로서는, 염화 티오닐, 옥시염화 인, 삼염화 인, 오염화인등이 사용된다.
공정 4는 화합물(XII)으로 부터 본 발명에 따른 화합물(I-a)을 제조하는 공정이다. 화합물(XII)은 일반식(B-H)로 표시되는 화합물(B는 상기 정의한 바와 같다)과 반응된다. 사용된 용매의 예로서는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르; 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 탄화수소 할라이드; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 클로로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 디메틸포름아미드 및 -N-메틸피롤리돈과 같은 아미드; 및 디메틸술폭사이드이다. 사용된 용매의 양은 화합물(XII)을 기준하여 0.1 내지 100중량비이다. 촉매를 사용하는 경우, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 및 N, N-디메틸아닐린과 같은 유기 염기, 또는 NaOH, KOH, NaHCO3, Na2CO3, KHCO3및 K2CO3와 같은 무기염기이다. 사용된 촉매의 양은 화합물(XII)을 기준하여 0.5 내지 30, 바람직하게는 1 내지 10중량비이다. 반응 온도는 0 내지 300℃, 바람직하게는 20 내지 150℃이고, 또 반응 시간은 10분 내지 24시간이다.
(ii)고리 C가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될수 있는 티오펜 고리이면,
A 및 B는 상기 정의한 바와 같고 또 R은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임
공정 1은기를 화합물(XIII)의 오르토 위치에 도입하여 화합물(XIV)을 제조하는 공정이다. 화합물(XIII)과의 반응에 부틸 리튬과 같은 염기를 도입하여 오르토 위치가 리튬화된 화합물을 제조한다. 일반식(A-COR')로 표시되는 화합물(A는 상기 정의한 바와 같고, 또 R'는 할로겐 원자, 알콕시기, 이미다졸릴기 또는 시아노기임)을 상기 제조된 오르토-리튬화된 화합물과 반응시켜 화합물(XIV)을 제조한다. 용매를 사용하는 경우, 에테르, 테트라히드로푸란등이 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용된다.
공정 2는 화합물(XIV)의 옥시졸린 고리를 분해시켜 화합물(XV)을 제조하는 공정이다. 이 반응은 염산, 황산, 메실산 밑 토실산과 같은 산 존재하에서 실행된다. 용매로서는 물, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올등이 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용된다.
공정 3, 4 및 5는 고리 C가 벤젠 고리이면 각각(i)에서의 공정 2, 3 및 4에 해당된다.
(ii)고리 C가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될수 있는 푸란 고리이면,
A 및 B는 상기 정의한 바와 같고 또 R은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임.
공정 1은 A-C=0 기를 화합물(XVIII)의 제 2 위치에 도입시켜 화합물(XX)을 제조하는 공정이다. 이 반응은 염기에 의해 제조된 화합물(XVIII)의 이리튬화된 화합물을 일반식(A-COR)으로 표시되는 화합물(A는 상기 정의한 바와 같고, 또 R은 할로겐 원자, 알콕시기, 아릴옥시기, 이미다졸릴기 또는 시아노기임)과의 반응에 도입함으로써 실행된다. 이때, n-부틸리튬, s-부틸리튬, LDA, LHMDS등을 염기로서 사용할 수 있다.
사용된 염기의 양은 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 4몰비이다. 용매로서는, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 헥산, 헵탄등이 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용된다.
공정 2, 3 및 4 는 고리 C가 벤젠 고리이면, (i)에서의 공정 2, 3 및 4에 해당된다.
일반식(I)으로 표시되는 화합물의 염은 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
이들은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황화물 및 포스페이트와 같은 무기산의 염, 및 메탄 술포네이트, p-톨루엔 술포네이트, 벤젠 술포네이트, 캄퍼 술포네이트, 아세테이트, 벤조에이트, 말레이트, 락테이트, 글리콜레이트, 글루크로네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 아스코르베이트, 시트레이트, 살리실레이트, 니코티네이트 및 타르타레이트와 같은 유기산 염이다. 일반식(I)으로 표시되는 몇몇 화합물 및 그의 염은 수화물 또는 용매화물 형태로 존재하기 때문에, 본 발명의 화합물은 그의 수화물 및 용매화물을 포괄하여 의미한다.
본 발명의 화합물을 성인에게 약으로 경구 투여하는 경우 1일에 1 내지 100mg의 투약량으로 1 내지 3회 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 정맥주사제로서 성인에게 투여하는 경우, 1일 0.01 내지 10mg의 투약량으로 2 내지 5회 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물을 성인에게 장내 투여용 약으로 투여하는 경우, 1일 1 내지 100mg의 투약량으로 1 내지 3회 투여하는 것이 바람직하다. 환자의 연령, 질병 상태 및 환자의 상태에 따라서 투약량을 적절히 증가 또는 감소시키는 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 화합물을 약으로 제조할 때, 일반식(I)으로 표시되는 한개 이상의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적 담체, 성형제 및 기타 첨가제와 혼합한다. 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백색점토(카올린), 수크로오스, 결정성 셀룰로오스, 옥수수녹말, 탈크, 한천, 펙틴, 아카시아 고무, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 레시틴 및 염화나트륨이다.
액체 담체의 예로서는 시럽, 글리세린, 땅콩유, 폴리비닐 피롤리돈, 올리브 오일, 에탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 및 물이다.
이러한 약은 다양한 형태로 사용될 수 있다. 고체 담체를 사용하는 경우, 약은 정제, 분말, 경질 젤라틴 캡슐, 좌약 또는 트로키 형태로 제조될 수 있다. 고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 바람직하게는 약 1 mg 내지 1g이다.
액체 담체를 사용하는 경우, 약은 시럽, 유제, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플에 함유된 멸균 주사액, 또는 수성 또는 비수성 현탁액 형태로 제조될 수 있다.
본 발명을 하기 실시예를 참조하여 보다 자세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 이들에 제한되지 않으며 본 발명의 범위내에서 변형도 가능하다.
[실시예]
[실시예 1]
(R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-시클로헥실프탈아진(화합물 번호 1, 표 1)의 합성 10.0g의 프탈산무수물을 200ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 또 40ml의 염화 시클로헥실마그네슘(2.0M, 에테르 용액)을 -50℃에서 상기 용액에 적가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응용액을 0.5N 염산에 붓고, 또 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황화 마그네슘상에서 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피(용리제:클로로포름-메탄올)에 의해 정제하여 12.0g의 o-(시클로헥산오일)벤조산을 수득하였다.
12.0g의 o-(시클로헥산오일)벤조산 및 3.1g의 히드라진 수화물을 60ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 증류제거하고 나머지 용액을 에테르를 부가하여 결정화시켜 7.5g의 4-시클로헥실-1-프탈아진온을 수득하였다.
1.0g의 4-시클로헥실-1-프탈아진온 및 5ml의 옥시염화인을 10ml의 디클로로에탄에 용해시키고 그 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 증류제거하고, 또 1N 수성 NaOH 용액을 얼음냉각하에 부가하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 황화마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 1.1g의 1-클로로-4-시클로헥실프탈아진을 수득하였다.
1.1g의 1-클로로-4-시클로헥실프탈아진 및 1.6g의 D-α-페닐에틸아민을 N-메틸피롤리돈에 용해시키고 그 용액을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨후, 수성 5% NaOH용액을 상기 용액에 부가하고, 생성한 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하며 실리카겔 크로마토그라피(용리제;헥산, 클로로포름, 아세트산 에틸)에 의해 정제시키며, 또 에테르로 부터 재결정시켜 1.05g의 (R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-시클로헥실프탈아진을 수득하였다.
융점 : 162.5 내지 164.0℃
[실시예 2 내지 38]
표 6에 나타낸 실시예 2 내지 38의 화합물을 실시예 1의 방법에 따라 합성하였다.
[실시예 39]
(R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-(3-티엔일)프탈아진(화합물 번호 207, 표 1)의 합성
35ml의 통상의 부틸리튬(1. 5M, 헥산 용액)을 50ml의 에테르에 용해시키고 또 6.0g의 3-브롬티오펜을 -70℃에서 상기 용액에 적가하였다. 이와 별도로, 5.5g의 프탈산 무수물을 80ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 또 상기에서 수득한 리튬 시약을 -70℃에서 상기 용액에 적가하였다.
이 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 0.5N 염산에 붓고 또 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황화 마그네슘상에서 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 클로로포름-메탄올)에 의해 정제시켜 1.8g의 o-(3-텐오일)벤조산을 수득하였다.
1.8g의 o-(3-텐오일)벤조산 및 580mg의 히드라진 수화물을 20ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 에테르를 부가하여 결정화시켜 910mg의 4-(3-티엔일)-1-프탈아진온을 수득하였다.
500mg의 4-(3-티엔일)-1-프탈아진온 및 3ml의 옥시염화인을 6ml의 디클로로로에탄에 용해시키고, 그 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 증류제거시키고, 또 1N 수성 NaOH 용액을 얼음냉각하에 부가하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 또 황화 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 515mg의 1-클로로-4-(3-티엔일)프탈아진을 수득하였다.
510mg의 1-클로로-4-(3-티엔일)프탈아진 및 790mg의 D-α-페닐에틸아민을 2 ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 그 용액을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 수성 5% NaOH 용액을 상기 용액에 부가하고, 생성한 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하며, 실리카겔 크로마토그래피(용리제: 헥산, 콜로로포름, 아세트산 에틸)에 의해 정제시키고, 또 에테르로 부터 재결정시켜 492mg의 (R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-(3-티엔일)프탈아진을 수득하였다.
융점 : 144.0 내지 146.0℃.
[실시예 40 및 41]
표 6에 나타낸 실시예 40 및 41의 화합물은 실시예 39의 방법에 따라서 합성하였다.
[실시예 42]
(R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-(4-메틸-2-티엔일)프탈아진(화합물 번호189, 표 1)의 합성
1.90g의 프탈산 무수물 및 3.58g의 염화 알루미늄을 40ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 실온에서 상기 용액에 2-브로모-3-메틸티오펜을 적가하였다. 상기 용액을 4시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 얼음 냉각하에 1N 염산에 붓고, 또 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 실리카겔 크로마토그래피(용리제; 클로로포름, 아세트산에틸)에 의해 정제하여 1.70g의 o-(5-브로모-2-텐오일)벤조산을 수득하였다.
1.70g의 o-(5-브로모-2-텐오일)벤조산 및 히드라진 수화물을 40ml의 애탄올에 용해시키고, 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각한 후, 에테르를 부가하여 결정화시켜 315mg의 4-(5-브로모-4-메틸-2-티엔일)-1-프탈아진온을 수득하였다. 300mg의 4-(5-브로모-4-메틸-2-티엔일)-1-프탈아진온, 500mg의 5% 팔라듐 탄소(Pd-C) 및 1ml의 진한 염산을 50ml의 에탄올에 부가하고, 생성한 혼합물을 통상의 압력하에서 수소 가스와 반응시켰다. 반응 종료후, 혼합물을 여과하고, 그 여액을 농축시켜 205mg의 4-(4-메틸-2-티엔일)프탈아진온을 수득하였다.
200mg의 4-(4-메틸-2-티엔일)프탈아진온 및 2ml의 옥시염화인을 4ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 그 용액을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 증류제거하고, 1N 수성 NaOH 용액을 얼음 냉각하에 부가하였다. 용액을 클로로포름으로 추출하고 건조 및 농축시켜 20mg의 1-클로로-4-(4-메틸-2티엔일)프탈아진을 수득하였다.
200mg의 1-클로로-4-(4-메틸-2-티엔일)프탈아진 및 100mg의 D-α-페닐에틸아민을 2ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 그 용액을 140℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 후 처리시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 25mg의 (R)-1-(α-페닐에틸아미노)-4-(4-메틸-2-티엔일)프탈아진을 수득하였다.
융점 : 118.5 내지 121.0℃.
[실시예 43 및 44]
표 6에 나타낸 실시예 43 및 44의 화합물은 실시예 42의 방법에 따라서 합성하였다.
[실시예 45]
(R)-1-(α-시클로헥실에틸아미노)-4-(2-푸릴)프탈아진(화합물 번호 237, 표 1)의 합성
3.4g의 푸란을 30ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, -40℃에서 상기 용액을 34ml의 통상의 부틸리튬(1.6M, 헥산 용액)에 적가하였다. 생성한 용액을 0℃에서 4시간 동안 교한한 후, -70℃에서 100ml의 테트라히드로푸란에 7.4g의 프탈산 무수물이 용해된 용액에 리튬 시약을 적가하였다. 이 용액을 동일 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 0.5N 염산에 붓고, 클로로포름으로 추출하였다. 칼럼 크로마토그래피(용리제: 클로로포름, 메탄올)에 의해 정제한 후, 2.0g의 o-(2-푸로일)벤조산을 수득하였다.
2.0g의 o-(2-푸로일)벤조산 및 690mg의 히드라진 수화물을 30ml의 에탄올에 용해시키고 그 용액을 4시간 동안 환류하였다.
용액을 냉각시킨 후, 에테르를 부가하여 결정화시켜 1.0g의 4-(2-푸릴)-1-프탈아진온을 수득하였다.
1.0g의 4-(2-푸릴)-1-프탈아진온 및 5ml의 옥시염화인을 5ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 그 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 증류제거하고, 1N 수성 NaOH 용액을 얼음 냉각하에 적가하였다. 용액을 클로로포름으로 추출하고, 건조 및 농축시켜 910mg의 1-클로로-4-(2-푸릴)프탈아진을 수득하였다.
300mg의 1-클로로-4(2-푸릴)프탈아진 및 495mg의 R-시클로헥실에틸아민을 2ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 그 용액을 150℃에서 8시간 동안 교반하였다. 용액을 후처리시킨 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 135mg의 (R)-1(α-시클로헥실에틸아미노)-4-(3-푸릴)프탈아진을 수득하였다.
융점 : 152.0 내지 153.0℃.
[실시예 46]
1-(1-이미다졸릴)-4-(2-푸릴)프탈아진(화합물 번호 241, 표 1)의 합성
300mg의 1-클로로-4-(2-푸릴)프탈아진 및 707mg의 이미다졸을 2ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 그 용액을 150℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용액을 후 처리 시킨 후, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14.5mg의 1-(1-이미다졸릴)-4(2-푸릴)프탈아진을 수득하였다.
융점 : 151.0 내지 152.5℃.
[실시예 47 내지 59]
표 6에 나타낸 실시예 47 내지 59 및 59'의 화합물은 실시예 46의 방법에 따라서 합성하였다.
[실시예 60]
(R)-1-(1-시클로헥실에틸아미노)-4-페닐프탈아진(화합물 번호 431의 R 화합물, 표 1)의 합성
722mg(3.0 밀리몰)을 1-클로로-4-페닐프탈아진 및 1.15g(9.0밀리몰)의 (R)-(-)-1-시클로헥실에틸아민을 2ml의 N-메틸피롤리돈에 부가하고, 생성한 혼합물을 120 내지 130℃에서 가열하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료후, 혼합물을 냉각시켰다. 20ml의 수성 5% NaOH 용액을 혼합물에 부가하고, 그 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피(용리제 : 아세트산 에틸: 헥산: 클로로포름 = 1:3:1)에 의해 정제하고 또 에테르-클로로포름으로 부터 재결정화시켜 751ml의 (R)-1-(1-시클로헥실에틸아미노)-4-페닐프탈아진을 수득하였다.
융점 : 164.0 내지 167.0℃.
[실시예 61 내지 68]
표 6에 나타낸 실시예 61 내지 68의 화합물은 실시예 60의 방법에 따라서 합성하였다.
표 6에서, 실시예 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 28, 34, 41, 43, 44, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 65 및 66에서의 화합물은 R 화합물이고, 실시예 61에서의 화합물은 S화합물이며, 또 실시예 62, 63, 64, 67 및 68에서의 화합물은 RS 화합물이다. 실시예 8에서의 화합물은 염산염이고 또 실시예 59'에서의 화합물은 푸마레이트이다.
[실시예 69]
(R)-4-(1-페닐에틸아미노)-7-(2-티엔일)-티에노[2,3-d]피리다진(화합물 번호 523, 표 2)의 합성
2.0g의 2-(3-티엔일)-4,4-디메틸옥사졸린을 50ml의 에테르에 용해시키고, 또 10ml의 s-부틸리튬(1.3M, 시클로헥산 용액)을 -70℃에서 적가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 -78℃에서 50ml의 테트라히드로푸란에 2.4g의 2-텐오일 클로라이드로 용해시킨 용액에 적가하고, 그 용액을 30분간 교반하였다. 이어, 1ml의 메탄올을 용액에 부가하고, 그 용액을 농축시켰다. 여기에 물을 부가한후, 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 건조 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.8g의 2-(2-텐오일)3(4,4-디메틸-2-옥사졸린-2-일)티오펜을 수득하였다.
2.8g의 2-(2-텐오일)-3-(4,4-디메틸-2-옥시졸린-2-일)티오펜을 30ml의 진한 염산 용액, 20ml의 물 및 20ml의 디옥산에 부가하고, 그 용액을 100℃에서 8시간 동안 적가하였다. 용액을 냉각시킨 후, 수성 NaCl 용액을 부가하였다. 생성한 용액을 클로로포름으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.70g의 2-(2-텐오일)-3-티오펜 카르복시산을 수득하였다.
0.70g의 2-(2-텐오일)-3-티오펜 카르복시산 및 0.22g의 히드라진 수화물을 20ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 5시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 에테르를 부가하여 결정화시켜 0.61g의 7-(2-티엔일)티에노[2,3-d]-피리다진-4(5H)-온을 수득하였다.
0.30g의 7-(2-티엔일)티에노[2,3-d]피리다진-4(5H)-온 및 0.30g의 옥시염화인을 10ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 그 용액을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 여기에 1N수성 KOH 용액을 얼음 냉각하에 부가하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 0.31g의 4-클로로-7-(2-티엔일)티에노-[2,3-d]피리디진을 수득하였다.
0.31g의 4-클로로-7-(2-티엔일)티에노[2,3-d]피리다진 및 0.48g의 (R)-1페닐에틸아민을 2ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 그 용액을 150℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 수성 5% KOH 용액을 부가하고, 그 용액을 클로로포름으로 추출하고 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.27g의 (R)-4-(1-페닐에틸아미노)-7-(2-티엔일)-티에노[2,3-d]피리다진을 수득하였다.
융점 : 215.5 내지 216.5℃.
[실시예 70 내지 94]
표 7, 8 및 9에 나타낸 실시예 70 내지 94의 화합물은 실시예 69의 방법에 따라서 합성하였다.
표 7및 8에서, 실시예 70, 75, 78, 79, 82, 88, 90, 91 및 92의 화합물은 R 화합물이고, 또 실시예 83의 화합물은 S화합물이다.
표 9에서, 실시예 93 및 94의 화합물은 R 화합물이다.
[실시예 95]
(R)-4-(1-시클로헥실에틸아미노)-7-페닐푸라노[2,3-d]피리다진(화합물 번호 539, 표 5)의 합성
5.96g의 디이소프로필아민을 50 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 35ml의 n-부틸리튬(1.6M)을 0℃에서 적가한 다음 3.0g의 3-푸론산이 20ml의 테트라히드로푸란에 용해된 용액을 -78℃에서 상기 용액에 적가한다. 이 반응 용액을 -78℃에서 50ml의 테트라히드로푸란에 5.6g의 염화 벤조일이 용해된 용액에 적가하고, 생성한 용액을 30분간 교반하였다. 희석 염산을 부가한 후, 혼합 용액을 클로로포름으로 추출하고 그 추출액을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.2g의 2-벤조일-3-푸르산을 수득하였다.
3.0g의 2-벤조일-3-푸르산 및 0.76g의 히드라진 수화물을 30ml의 에탄올에 용해시키고, 그 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, 농축시키고, 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.25g의 7-페닐-푸라노[2,3-d]피리다진-4-(5H)-온을 수득하였다.
0.15g의 7-페닐-푸라노[2,3-d]피리다진-4-(5H)-온 및 10ml의 옥시염화인을 10ml의 디클로로에탄에 용해시키고, 그 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 농축시키고, 여기에 1N 수성 KOH 용액을 얼음 냉각하에 부가하였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하고 건조시켰다. 용액을 증류제거하여 0.10g의 4-클로로-7-페닐-푸라노[2,3-d]피리다진을 수득하였다.
0.10g의 4-클로로-7-페닐-푸라노[2,3-d]피리다진 및 0.165g의 (R)-1-시클로헥실에틸아민을 1ml의 N-메틸피롤리돈에 용해시키고, 또 이 용액을 140℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각시킨 후, 여기에 수성 5% KOH 용액을 적가하고, 이 용액을 클로로포름으로 추출하였다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 추출물을 정제하여 0.061g의 (R)-4-(1-시클로헥실에틸아미노)-7-페닐-푸라노[2,3-d]피리다진을 수득하였다.
융점 : 126 내지 130℃.
[실험 1]
쥐의 체외 혈소판 응집에 대한 3, 6-이치환 피리다진 유도체의 억제작용
쥐의 동맥혈을 원심분리하여 혈소판이 풍부한 혈장을 수득하였다. 250μ1의 혈소판 풍부 혈장에 5ml의 약 용액을 부가하고, 그 혼합물을 2분간 배양하였다. 이어 3μg의 콜라겐(호르몬-케미 제품)을 혈소판 응집 유발제로서 상기 혼합물에 부가하고 혈소판 응집에서 변화를 관찰하여 2채널 혈소판 응집도 측정 기구(시엔코사 제품, 모델 DP247E)를 이용하여 기록하였다.
하기 식으로 부터 혈소판 응집 억제율을 산출하였다;
억제율=(Tc-Ts)/Tc × 100
Tc : 용매만이 부가된 경우의 응집도
Ts : 약 용액이 부가된 경우의 응집도.
상이한 물농도를 갖는 각 화합물의 억제율을 하기 표 10 내지 14에 나타낸다.
[실험 2]
쥐의 체내 혈소판 응집에 대한 3, 6-이치환 피리다진 유도체의 억제 작용
(경구 투여)
각각 체중 약 250g의 위스터-ST 웅성 레트 8마리로 구성된 레트군을 시험하였다. 각 화합물을 수성 1% 트라가칸트 용액에 현탁시켰다. 이렇게 하여 제조된 현탁액을 각 레트에 4ml/kg의 투약량으로 경구투여하였다. 1시간 후, 캐뉼러를 이용하여 경동맥으로 부터 혈액을 채취하여 시험관 부피의 1/10에 해당하는 양으로 3.8%시트르산 나트륨을 함유하는 플라스틱 시험관에 넣고 이 혼합물을 교반하였다. 이후, 혼합물을 200× g rpm에서 15분간 원심분리하고, 그 상층액을 혈소판 풍부 혈장(PRP)으로 취하였다. 잔류물을 2000×g rpm에서 15분간 더 원심분리하고, 그 상층액을 혈소판 풍부 혈장(ppp)으로 수거하고 혈소판 응집력을 측정하기 위해 사용한다. 혈소판 응집력은 2채널 혈소판 응집도 측정기구(시엔코 제품, 모델 DP247E)를 이용하여 측정하여 2펜 기록기로 기록하였다.
7 내지 10㎍/ml의 농도를 갖는 콜라겐(호르몬-케미 제품)을 혈소판 응집 유발제로서 사용하였다.
혈소판 응집 억제율은 하기 식으로 부터 산출하였다;
억제율 = (A-B)/A×100(%)
A : 1% 트라가칸트 용액만을 투여한 군(대조군)에서 억제도
B : 화합물을 함유하는 트라가칸트 용액을 투여한 군에서 억제도
시험 결과를 하기 표 10 냐지 14에 나타낸다.
표 10에서 실시예 1, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 28, 34, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 49, 50, 56, 57, 58, 59, 60 및 65에서의 화합물은 R 화합물이고, 실시예 61에서의 화합물은 S 화합물이며, 또 실시예 62, 63, 67 및 68에서의 화합물은 RS 화합물이다.
표 11에서, 실시예 69, 70, 75 및 79에서의 화합물은 R 화합물이다.
표 12에서, 실시예 82 및 90에서의 화합물은 R 화합물이고, 또 실시예 83에서의 화합물은 S 화합물이다.
표 13에서, 실시예 93에서의 화합물은 R 화합물이다.
표 14에서, 실시예 95에서의 화합물은 R 화합물이다.
[실험 3]
좌측 관상동맥의 결합에 의해 유발된 레트의 심근 경색증에 대한 3, 6-이치환 피리다진 유도체의 작용
각각 200 내지 250g 체중의 SD 웅성 레트 8마리로 구성된 레트군을 시험하였다. 셀리에 일행의 방법에 따라 심근 경색증을 유발하였다. 즉, 각 레트의 등을 수술대에 고정시키고, 약한 에테르 마취하에서 좌측 흉골을 따라 피부를 약 1.5cm 절개하였다. 심낭을 파괴하여 심장을 마취시키고, 또 원래 위치에서 1 내지 2mm 떨어진 위치에서 블랙 블레이드 4-0 실크 봉합사(하마 이카 고교 제품)를 사용하여 좌측 관상동맥을 결찰시켰다. 이후, 심장을 원래 위치로 복귀시키고 가슴을 봉합하였다. 흉곽동공증에 있는 공기를 양측 가슴 위치를 압박하여 배기시킨다. 호흡을 재개시킨 후, 표준 만곡부에서 ST 상승은 심전계(니혼 고덴 캄퍼니 제품, 모델 ECG-6601)에 의해 II로 나타난다. 결찰한지 24시간 후, 복대동맥으로 부터 혈액을 채취하였다. 각 레트로부터 치명적인 량의 혈액을 취하였다. 심장을 꺼내고, 고리모양의 단면적을 갖는 조직 조각(약 2 mm두께)을 심장의 중심부로 부터 절단하였다. 이 조직 조각을 0.09 M의 인산 완충액(pH 8.6)중에 용해된 20ml의 1% TTC(트리페닐 테트라아졸륨 클로라이드, 와코 퓨어 케미컬 인더스트리스 리미티드 제품)중에서 광 차단하, 37℃에서 20분간 배양하였다. 이 조직 조각을 입체 현미경으로 사진찍어 칼러 슬라이드를 만들었다. 절단면, 경색 부분(TTC로 염색되지 않은 부분) 및 비 경색 부분(TTC로 염색된 부분)을 쉬트상에 투사시키고, 전체 단면에서 경색 부분의 영역을 산출하였다. 약을 수성 1% 트라가칸트 용액을 현탁시키고 좌측 관상동맥을 결찰시키기 60분전에 각 레트에 경구투여하였다.
심근 경색 억제율을 하기 식으로 부터 산출하였다;
A : 1%트라가칸트 용액만이 투여된 군(대조군)에서의 경색도
B : 약을 함유하는 트라가칸트 용액이 투여된 군에서의 경색도
결과를 하기 표 15에 나타낸다.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)으로 표시되는 3, 6-이치환 피리다진 유도체, 그의 광학적 대칭체 및 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    상기식에서, A는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콜시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 티엔일기, 푸릴기, 티아졸릴기, 페녹시기, 7 내지 9개 탄소원자를 갖는 페닐알킬기, 페닐티오기, 질소-함유 포화 고리기, 피리딜기 또는 이미다졸릴기이고;
    B는 -NH-D[D는(이때 R1은 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 독립해서 할로겐 원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임),(이때 R2는 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이거나, 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임):(이때 고리 H는 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이고, 또 Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다), -CHR3R4(이때 R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 5 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기 또는 티엔일기임), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기]이거나 ; 또는(이때 Z는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이며, 또 n은 0 내지 2의 정수임)이고; 또 고리 C는 벤젠 고리; 푸란 고리; 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 티오펜 고리일 수 있고, 단 하기 화합물(1) 내지 (4)는 제외된다;
    (1)A가 비치환 이미다졸릴기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 X1은 독립해서 할로겐 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이며, 또 ℓ은 상기 정의한 바와 같음). 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물;
    (2)A가 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가(이때 R1, X 및 ℓ은 상기 정의한 바와 같다)인 일반식(I)으로 표시되는 화합물;
    (3)A가 비치환 페닐기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 또
    (4)A가 피리딜기이고, 고리 C가 벤젠 고리이며, 또 B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, A는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 티엔일기, 푸릴기, 티아졸릴기, 페녹시기, 7 내지 9개 탄소원자를 갖는 페닐알킬기; 페닐티오기; 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 포화 고리기 또는 이미다졸릴기이고; B는 -NH-D[D는(이때 R1은 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 독립해서 할로겐 원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임),(이때 R2는 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이거나, 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임):(이때 고리 H는 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이고, 또 Y 및 m은 상기 정의한 바와 같다). 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기] 이거나; 또는(이때 Z는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이며; 또 n은 0 내지 2의 정수임)이며; 또 고리 C는 벤젠 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기이고; B가 -NH-D[D는 -CHR3R4(R3는 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 5 내지 8개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기임]이고; 또 고리 C가 벤젠 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기; 또는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선정된 한개 이상의 치환기를 가질 수 있는, 페닐기, 티엔일기 또는 피리딜기이고; B가 -NH-D[D는(이때 R1은 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 독립해서 할로겐 원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 내지 3의 정수임),(이때 R2는 수소원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, Y는 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이거나, 또는 임의의 두개의 Y는 합쳐져서 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며, 또 m은 0 내지 6의 정수임): 또는(고리 H는 5 내지 7개 탄소원자를 갖는 시클로알킬기이고, 또 Y 및 m은 상기 정의한 바와 같음)이며; 또 고리 C는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란고리 또는 티오펜 고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A는 1 내지 4개 탄소원자, 염소 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐기; 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 시클로헥실기; 티아졸릴기; 페녹시기; 페닐티오기; 피롤리딘일기; 피페리딜기; 모르폴리놀기; 피리딜기; 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있는 벤질기; 또는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 티엔일기, 푸릴기 또는 이미다졸릴기이고; B가 -NH-D[D는(R1은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 염소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 내지 1임),(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임),(Y는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임), -CHR3R4(R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 시클로헥실기 또는 티엔일기임), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임]이거나 ; 또는(Z는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, 또 n은 0 또는 1임)이며; 또 고리 C는 벤젠 고리, 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 화합물로서, 단 (1)가 A가 페닐기이고, B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물; 및 (2)가 피리딜기이고, B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠고리인 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제외한 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기, 염소 원자 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시에 의해 치환될 수 있는 페닐기; 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 알킬기; 시클로헥실기; 티아졸릴기; 피롤리딘일기; 피페리딜기; 모르폴리놀기; 또는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는, 티엔일기, 푸릴기 또는 이미다졸릴기이고; B가 -NH-D[D는(R1은 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, X는 염소원자, 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알콕시기이며, 또 ℓ은 0 내지 1임),(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임),(Y는 서로 독립해서 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기이거나 또는 임의의 2개 Y는 서로 합쳐져서 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 1 내지 3개 탄소원자를 갖는 알킬렌기를 형성하며 또 m은 0 내지 6의 정수임), -CHR3R4(R3은 1 내지 5개 탄소원자를 갖는 알킬기이고, 또 R4는 시클로헥실기 또는 티엔일기임), 또는 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬기임]이거나 ; 또는(Z는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기 또는 페닐기이고, 또 n은 0 또는 1임)이며; 또 고리 C는 벤젠 고리, 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸란 고리 또는 티오펜 고리인 화합물로서, 단 A가 페닐기이고, B가 3 내지 8개 탄소원자를 갖는 알킬아미노기이며, 또 고리 C가 벤젠 고리인 일반식(I)의 화합물을 제외한 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A가 페닐기이거나; 또는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기에 의해 치환될 수 있는 푸릴기 또는 티엔일기이며; B가 -NH-D[D가(R2는 1 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬기임)]인 일반식(I)으로 표시되는 화합물.
  8. 제1항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 혈소판 응집에 의해 유발된 질병에 대한 약제 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 혈소판 응집에 의해 유발된 장애가 허혈성 심장병인 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 허혈성 심장병이 심근 경색증인 약제학적 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 허혈성 심장병이 협심증인 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 혈소판 응집에 의해 유발돤 장애가 뇌혈관 장애인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 뇌혈관 장애가 뇌혈관 혈전증인 약제학적 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 뇌혈관 장애가 뇌동맥 색전증인 약제학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 혈소판 응집에 의해 유발된 장애가 순환 장애인 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 순환 장애가 말초 순환 장애인 약제학적 조성물.
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