DE2452491A1 - Hydrodipyrano-phthalazinverbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
Hydrodipyrano-phthalazinverbindungen und solche verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Patentanwälte
Dr. Ing. Walter Abitz Dr. Di eto r F. M ο rf
Dr. Hans-Α« Brauns
5. November 1974 150774
CHEM. PHARMAZ. FABRIK DR. HERMANN THIEMANN GMBH
4628 Lünen/Westf.
Hydrodipyrano-phthalazinverbindungen und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der Erfindung sind Hydrodipyrano-phthalazinverbindungen
der allgemeinen Formel
R-
worin bedeuten
■ - 1 -
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R Viasserstoff oder Alkyl,
R Wasserstoff, Brom oder Chlor,
R-5 Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkoxyl oder Aralkyl,
3 2
wobei R Aralkyl oder Wasserstoff bedeutet, wenn R Wasserstoff
ist,
wobei R^ Brom oder Alkoxyl bedeutet, wenn R Brom ist, oder
■z 2
wobei R Chlor oder Alkoxyl bedeutet, wenn R Chlor ist, oder
2 3
R und R gemeinsam den Rest
CH=.
wobei R Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxyl, Methylendioxy,
Amino, mono- oder disubstituiertes Amino oder Nitro darstellt,
wobei die Doppelbindung in 4'-^-Stellung gegebenenfalls
hydriert sein kann.
Diese Verbindungen haben arzneiliche Wirkung. Sie wirken besonders auf den Kreislauf und die Psyche und zeigen
antithrombotische und Antihistamin-Wirkung.
Wenn einer der Reste R , R oder R Alkyl bedeutet oder
Alkyl enthält, so sind Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl,
t-Butyl, i-Butyl, Pentyl und Hexyl, bevorzugt, insbesondere
Methyl, Äthyl. Von den Aralkylresten sind der Benzyl- und Phenyläthylrest bevorzugt. Wenn R mono- oder disubstituiertes
Amino bedeutet, so kann der Substituent Alkyl oder ß-Hydroxyäthyl,
insbesondere C-- bis C^-Alkyl sein. Besonders bevorzugt
ist der Dimethylaminorest.
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150774
Erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen die Reste R
und R Wasserstoff bedeuten, lassen sich beispielsweise in folgender Weise herstellen:
OH + CH=CH-CN
Base
II
.C-OH HO-C. ti Ii
0 0
III
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oder
O O'
IV
I a
Die Verbindung IV,bei der R Wasserstoff bedeutet, ist
von I. Colonge und A. Guyot in Bull. Soc. chim. Prance
(1958), Seite 325 beschrieben worden, jedoch mit der
unzutreffenden Formel
Aus Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I a kann man
durch Chlorierung oder Bromierung Verbindungen der alIge-
/1194
2457491
2 3 meinen Formel I herstellen, in denen R und R Chlor oder
Brom sind. Die Chlorierung bzw. Bromierung kann man mit Chlor oder Brom in einem Lösungsmittel vornehmen, beispielsweise
in halogenierten Alkanen, wie Tetrafluorkohlenstoff, Chloroform oder Methylenchlorid. Man kann aber
auch mit PCI,- in aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie
Benzol, chlorieren. In den erhaltenen erfindungsgemässen Tetra-
2 chlor- oder -bromverbindungen kann man den Rest R = Chlor bzw.
Brom umwandeln in einen Alkoxylrest, indem man mit einem
Alkoxid, z.B. Natriumalkoxid, wie Natriummethoxid, umsetzt.
Weiter kann man die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I a mit einem Benzaldehyd der allgemeinen
Formel
"O
umsetzen, wobei man dann erfindungsgemässe Verbindungen
der allgemeinen Formel
erhält.
- 5 -609819/1134
Erfindungsgemässe Verbindungen, bei denen die Ringatome in k- und *}'-Stellung hydriert sind, lassen sich aus den
in diesen Stellungen ungesättigten Verbindungen durch Hydrieren, z.B. mit Lithiumalanat, herstellen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in üblicher
Weise zu Arzneizubereitungen verarbeitet werden,z.B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupen, Zäpfchen und
Lösungen, letztere auch für die Injektion.
Die Dosierungsmengen sind wie folgt: oral
Einzeldosis 10 - 150 mg Tagesdosis 30 - 500 mg
Injektion
Einzeldosis 5 - 100 mg Tagesdosis 50 - 300 mg
2,3»6,7-Tetrahydro-dipyrano/?,3>2-de:2',3'Λ'-ij/phthalazin
.0
5,0 g 2,3,6,7-Tetrahydro-benzo/.l,2-b:iJ,3-b^/4H,iJHldipyrano-4,5-dion
und 20,0 g Hydrazinhydrat werden bei 20 °C 2 Std. gerührt. Das Gemisch wird auf Eis gegeben,
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15om 245249
der Niederschlag abgesaugt und aus Dioxan umkristallisiert. Farblose Kristalle, P. 2^9 0C. Ausbeute 97 % d. Th.
NMR (CDCl3):g= 3,4l (t), k,63 (t) und 7,23 (s) ppm.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2,3,6,7-Tetrahydrobenzo/T,2-b:it,3-b^7iiH,4H'-dipyrano-4,5-dion
wurde wie folgt erhalten:
Zu einer Mischung von 150 g P3O5 und 300 g H5PO11 (85 proz.)
gibt man 40,0 g Bis-p-(2-äthoxy-carbonsäure)-benzol und erhitzt unter Rühren 7 Std. auf 110 0C. Man giesst dann
auf zerstossenes Eis, saugt den Niederschlag ab, trocknet, löst in Chloroform und schüttelt mit 20 proz. Na CO -Lösung
2 ** und dann mit 2N-NaOH-Lösung aus. Die mit Wasser gewaschene
und dann getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand aus Dioxan umkristallisiert. Gelbliche
Kristalle, F. 235 °C Ausbeute 60 % d. Th.
(CDCl3): £= 2,88 (t), 4,54 (t) und 7,08 (s) ppm.
Die nach dem oben beschriebenen Verfahren erhaltene Mutter lauge wird eingedampft und das /T,2-b : 11,5-b_^7-Isomere
durch Säulenchromatographie (Silicagel; Benzol/Aceton 98:2) abgetrennt. Hellgelbe Kristalle, F. 252 0C (Äthanol)
Ausbeute unter 1 % d. Th.
Beispiel 2
2,7-Dihydro-3,S-tetrachloro-dipyrano/?, 3,2-de : 2 ,3, 1J-Jj /
phthalazm
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1,2 g 2,3,6s7-Tetrahydro-dipyranoAs3,2-de:2's3%4'-ij7phthalazin
werden mit 6,0 g PCl1- in 40 ml absol. Benzol 4 Std» unter
Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gegeben und das Gemisch zum Sieden
erhitzt. Es wird heiss abgesaugt und die Substanz aus n-Butanol umkristallisiert. Goldglänzende Kristalle, Po 232 °C.
Ausbeute 77 % d. Th.
Beispiel 3
2,7-Dihydro-3,6-dichloro-3 a6~dimethoxy-dipyrano/~4,3 » 2-de:2',
3',4'-ij/phthalazin
Zu einer Lösung von 0,07 g Natrium in 5,0 g absol. Methanol
wird 0,50 g 2,7-Dihydro-3J6-tetrachloro-dipyrano/¥,3,2-de:2,3,
4-i^7phthalazin gegeben. Es wird 30 Min. bei 20 0C gerührt,
zerstossenes Eis zugegeben, das ausgefallene Produkt abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Gelbe Kristalle,
P. 181 0C (Z.). Ausbeute 64 % d. Th.
8 -
80981 i
2457491
I
2>7~Dihydro-3i6-tetrabromo-dipyrano/T,3>2-de:2',3', 4'-ij/phthalazin
Zu einer Lösung von 0,01 Mol 2,3,6,7-Tetrahydro-dipyrano-/¥,3,2-de:2',3',4'-!,f/phthalazin
in 50 ml absol. Chloroform wird innerhalb von 2 Std. bei 45 °C eine Lösung von
2,5 g Brom in 15 ml Chloroform zugetropft. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand aus
Äthanol umkristallisiert. Gelbe Kristalle, P. 216 0C. Ausbeute 79 % d. Th.
3,6-Dibenzyliden-2,7-dihydro-dipyrano/J,3,2-de:2 f,3',^ '-phthalazin
C6H5-HC
0,20 g 2,3,6,7-Tetrahydro-dipyranoA,3,2-de:2l,3!,1lt-isL/-in
werden in 5,0 g Benzaldehyd (frisch destilliert)
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15077*1 . /to*
auf 130 C erhitzt. Dann werden 6 Tropfen, konzentrierte
Salzsäure zugegeben und es wird weitere 30 Min. unter Rühren auf 130 0C erhitzt. Dann wird bei 100 0C im
Wasserstrahlvakuum abdestilliert und der Rückstand aus n-Butanol umkristallisiert. Orangefarbene Kristalle,
F. 242 °C. Ausbeute 87,7 % d. Th.
2,3,**',4,6,7-Hexahydro-dipyrano/T,3,2-de:2 ',3', 4'-ij/phthalazin
0.
Zu 8,0 g 2,3,6,7-Tetrahydro-dipyrano/J,3,2-de:2l,3l,41-isi/-phthalazin
in 50 g absolutem Tetrahydrofuran werden unter Kühlung 2,0 g Lithiumalanat gegeben. Das Gemisch wird
1 Std. bei 20 0C gerührt. Dann wird auf 0 0C gekühlt und
langsam mit Eiswasser zersetzt. Es wird filtriert, die Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus
Wasser mit Kohle umkristallisiert. Farblose Kristalle, F. I60 0C. Ausbeute 72 % d. Th.
- 10 -
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Beispiel 7
Tabletten
2,3,6,7-Tetrahydro-dipyrano/f, 3,2-de : 2', 3', 1uij/phthalazin 50 mg
Polyvinylpyrrolidon 1 mg
Maisstärke 10 mg
Magnesiumstearat 5 mg
Milchzucker . J>k mg
Der feinpulverisierte Wirkstoff wird mit Maisstärke, Magnesiumstearat
und Polyvinylpyrrolidon gemisch und durch ein O,315^mm-Sieb gesiebt. Der Milchzucker wird mit Isopropylalkohol
granuliert, mit der obigen Mischung vermischt und die fertige Masse zu Tabletten gepresst.
Beispiel 8
Dragees
Die nach dem Tabletten-Beispiel hergestellten Presslinge werden nach üblichen Verfahren dragiert.
Wirkstoff nach Beispiel 1 50 mg
Suppositorienmasse 1950 mg
Die Suppositorienmasse wird bei 50 0C geschmolzen und der
feingemahlene Wirkstoff (Korngrösse 10-50 μ) wird darin
— 11·*
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dispergiert. Anschliessend wird die Masse zu 2-g-Zäpfchen ausgegossen.
Beispiel 10
Kapseln
2,3,^' ,iJ?6J7-Hexahydro-dipyrano./Tr,3,2-de.-2l 53t ,4'j
phthalazin 50 mg
Milchzucker (74 Mikron) 50 mg
D-(+)-Lactose 25 mg
Der feingemahlene Wirkstoff- wird mit dem Milchzucker
und der D-(+)-Lactose intensiv vermischt und in Hartgelatine - Kapseln abgefüllt.
Beispiel 11
Injektion
2,3,4^4,6,7-Hexahydro-dipyrano/4~,3,2-de:2',3',4t-ii7-phthalazin-hydrochlorid
50 mg
Wasser pro Injektion 4,0 ml
Der Wirkstoff wird in Wasser gelöst, mit Natriumchlorid isotoniert und auf 5*0 ml mit Wasser aufgefüllt. Die
Ampullenlösung wird anschliessend keimfiltriert oder bei 110 C sterilisiert.
- 12 -
809819/1104
Claims (2)
1. iiydrodipyrano-phthalazinverbindungen der allgemeinen ^ -^Formel
R-
worin bedeuten
R Wasserstoff oder Alkyl,
R Wasserstoff, Brom oder Chlor,
R Wasserstoff, Chlor, Brom, Alkoxy1 oder Aralkyl,
wobei R Aralkyl oder Wasserstoff bedeutet, wenn R? Wasserstoff
ist,
wobei R Brom oder Alkoxyl bedeutet, wenn R Brom ist, oder
3
wobei R Chlor oder Alkoxyl bedeutet, wenn R Chlor ist, oder
2 3
R und R gemeinsam den Rest
CH=
- Neue Seite 1 -
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wobei R Halogen, Tr i fluorine thy 1, Alkyl, Alkoxyl,
Methylendioxy, Amino, mono- oder disubstituiertes Amino oder Nitro darstellt,
wobei die Doppelbindung in 4'-^-Stellung gegebenenfalls
hydriert sein kann.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Anspruch 1.
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