DE2259498A1

DE2259498A1 - Isoindoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2259498A1
Application number: DE2259498A
Authority: DE
Inventors: David Middlemiss
Original assignee: Allen and Hanburys Ltd
Current assignee: Allen and Hanburys Ltd
Priority date: 1971-12-08
Filing date: 1972-12-05
Publication date: 1973-06-14
Also published as: CH577471A5; IE36878L; FR2162532A1; ES409436A1; GB1401287A; YU35354B; NL7216762A; US3890347A; IL40932A0; NO139685B; YU303872A; AT321292B; AU470846B2; BE792374A; IE36878B1; FI61695C; PH9890A; SE397348B; AU4935272A; CA986525A

Description

" Isoindoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "

Priorität: 8. Dezember 1971, Großbritannien, Nr. 56 977/71

Die Erfindung betrifft Isoindoline der allgemeinen Formel (I) sowie deren nicht-toxische pharmakologiseh verträgliche Säureadditionssalze

(D

in der R-j." ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy- oder Aroylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Carba-

309824/1155

moyl- oder Alkylcarbamoylgruppe bedeutet, Rp, R₇, R₁. und R₁-gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Phenylgruppe bedeuten, oder Rp und R₁. eine Methylenbrücke bilden, R/- und R„ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy- oder Acyloxyrest, eine Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NRqR₁₀ bedeuten, wobei Rg und R₁₀ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylrest oder eine Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellen, Ro ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß Rp und R^ nicht je eine Phenylgruppe sind, wenn R^,, Rj,, Rg, R₇ und Ro Wasserstoff atome und R, eine Methylgruppe bedeuten.

Für R₁ bevorzugt sind ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Amino- oder Di-Cv2i~^allcylaminogruppe substituierter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Für Rp bevorzugt ist das Wasserstoffatom oder zusammen mit dem Rest Rh die Methylenbrücke.

Für R^ bevorzugt ist das Wasserstoffatom, für Rh das Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder zusammen mit dem Rest Rp die Methylenbrücke.

Für R₁- bevorzugt ist das Wasserstoffatom, für Rg das Wasserstoffatom oder eine Di-C^^-alkylaminogruppe, für R^ das Wasserstoff-

309824/1156

atom, ein Hydroxyalkylrest mit 1 ,bis 4 Kohlenstoffatomen oder, eine Gruppe der Formel -NRqR₁₀, in der Rg ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₀ ein Hydroxyalkylrest ist.

Für Ro bevorzugt ist das Wasserstoffatom.

Ist R₁ ein mit einem- Aryloxyrest substituierter Alkylrest, so kann der Arylrest seinerseits mit einem C-jh-Alkoxyrest substituiert sein. Ist der Alkylrest mit einem Aroylrest substituiert, so kann dieser seinerseits mit einem Halogen, insbesondere mit Fluor, substituiert sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in verschiedenen Isomeren vorliegen, insbesondere Diastereoisomere und optische Enantiomere.

Besonders geeignete Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Säureadditionssalze mit/anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure und Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Weinsäure und Maleinsäure. Auch Acylester der erfindunsgemäßen Verbindungen mit alkoholischen oder phenolischen Gruppen sind geeignet .

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Isoindoline der allgemeinen Formel (i), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Imid der allgemeinen Formel (III)

3 O 9,8 Zk IΛ "[% 5

_ Aj.

(in)

in der R,, Rp, R₇, Rj,, IV, Rr, IU und Ro wie in Formel (I) definiert, mit einem Metallhydrid reduziert und gegebenenfalls die

Reste R₁ bis Ro durch andere Reste R₁ bis Rn ersetzt. Man kann d: i ο Io

Imiddcr allgemeinen Formel (III) durch Erhitzen des Anhydrids der allgemeinen Fo"^ 1 (H) oder der entsprechenden Säure

(II)

mit dem entsprechenden Amin der Formel R-,NHp herstellen.

Das Anhydrid der Formel (II) wird durch Umsetzen des o-Xylylendibromids der allgemeinen Formel (IV) mit einem Maleinsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V), in der X ein Sauerstoffatom ist,

CR. IUBr k 3

(IV)

(V)

3 o 9 8 ■: u /11 b r>

" ⁵ ". · 2253498.

in Gegenwart eines durch Kupfer aktivierten Zinkkatalysators und eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, hergestellt. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 C und Raumtemperatur durchgeführt.

Man kann das Imid der allgemeinen Formel (III) auch direkt durch die entsprechende Kondensation des Dibromids der allgemeinen Formel (IV) mit einem Maleinsäureimid der allgemeinen Formel (V), in der X eine Gruppe der Formel NR-, ist und R, wie in Formel (I) definiert ist, herstellen. Als Metallhydrid bevorzugt ist Lithiumaluminiumhydrid. Die Reduktion des Imids der allgemeinen Formel (III) erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel.

Die gewünschten Substituenten R-, bis Rg können als solche bereits vorhanden sein, oder bei jedem Schritt des erfindungsganäßen Verfahrens in an sich bekannter Weise eingeführt werden.

Beispielsweise werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R, ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzen mit herkömmlichen Alkylierungsmitteln, z.B. Alkyl- oder Allylhalogenide, hergestellt. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ ein Wasserstoffatom ist, werden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (i), in der R, eine Benzylgruppe ist, durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-Kohle-Katalysators, hergestellt. Verbindungen, der allgemeinen Formel (i), in der R, eine Carbamoylgruppe ist, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R,

. 309824/1155

ein Wasserstoffatom ist, durch Umsetzung mit einem Alkalimetall-

eyanat und Essigsäure, hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R, ein Wasserstoffatom ist, können in Verbindungen der Formel (i), in der R, kein Wasserstoffatom ist, durch reduktive Alkylierung mit einem Keton umgewandelt werden.

Die Substituenten Rg oder R„ (im Ring A) werden in an sich bekannter Weise eingeführt. Man kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (l), in der Rr oder R„ je ein Wasserstoffatom ist, zu einer Nitrovcrbindung nitrieren. Die Nitrogruppe kann man zu einer Aminogruppe reduzieren, diese wiederum durch Diazotierung und Hydrolyse in eine Hydroxylgruppe umwandeln. Die Hydroxylgruppe wiederum kann in einen Alkoxyrest, z.B. durch Umsetzung mit einem Trialkyloxosulfoniumchlorid in Gegenwart von Natriumhydrid, oder in einen Acyloxyrest, z.B. durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, umgewandelt !"/erden. Die Aminogruppe kann man in eine Alkylsulfonamidogruppe durch Umsetzung mit einem Alkylsulfonylchlorid oder in eine Alkylcarbamoylgruppe durch Umsetzung mit einem Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, oder einem Acylchlorid, umwandeln. Man kann die Aminogruppe auch durch ein Halogenatom durch Umsetzung des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Kupferhalogenid, z.B. Kupfer(i)-chlorid, ersetzen. Durch Reaktion der Aminogruppe mit einem Chlorameisensäure-Alkylester erhält man das Carbamat, das man mit Lithiumaluminiumhydrid zu einer Methylaminogruppe reduzieren kann. Man kann auch die Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R^ eine Aminogruppe ist, mit Formaldehyd und Ameisensäure zu

. 309824/1155

2253498

einem N,N-Dimethylamin umsetzen und zugleich für R₇ eine Hydroxymethylgruppe einführen. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der Rr oder R_r, je ein Acylrest ist, können durch eine Friedel-Crafts-Reaktion mit Aluminiumchlorid und einem Säurehalogenid hergestellt werden. Das entstehende Keton wird dann zum entsprechenden Alkohol reduziert (Rg=Hydroxyalkyl). V/eitere Umwandlungsreaktionen sind die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), indsr R₇ eine Dialkylaminogruppe ist, mit Formaldehyd zu einer N-Alkyl-N-hydroxyalkyl-Verbindung öder die Herstellung von Verbindungen-der Formel (I), in der Rg und R₇ je eine Nitrogruppe ist, durch direkte Nitrierung der Verbindung der Formel (I), in der Rg und R„ je ein Wasserstoffatom ist.

Ferner kann man durch Umsetzung des Imids der allgemeinen Formel (III), in der Rp- ein Wasserstoff atom ist, mit N-Bromsuccinimid ein Bromimid der allgemeinen Formel (Vl)

(VI)

2 "3 0

in der Y ein Bromatom ist, herstellen. Dieses Halogenatom kann durch Behandeln mit Silberacetat entfernt werden,' man erhält ein Imid der allgemeinen Formel (Vl), in der Y ein Acylrest ist, in . zwei diastereoisomeren Formen* Diese Verbindungen können mit einem Motallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid; zu einem Alkohol der

30282A/11BB

allgemeinen Formel (VII)

(VII)

"2 3

in der Rj, ein Wasserstoffatom ist, reduziert werden. Dieser Alkohol kann dann durch Standardoxydationsverfahren in ein Keton der allgemeinen Formel (VIII) umgewandelt werden.

(VIII)

Durch Angriff der Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. mit einer Grignard- oder organischen Lithiumverbindung, erhält man erfindungsgemäße Verbindungen der B'orrnel (I), in der R^, ein Alkyl- oder Phenylrest und R^ eine Hydroxylgruppe ist. Durch Hydrierung dieser Hydroxylgruppe erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^, und Rj- je ein Alkyl- oder Phenylrest ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen biologische Aktivität, z.B. sind sie stark schmerzstillend. Der Straub-lndex kann nicht aufgezeichnet werden, die schmerzstillende Wirkung wird weder dutch N-Allylnormorphin noch durch L-N-Allyl-l^-hydroxynordihydromorphinon in vitro oder in vivo deutlich antagonisiert. Diese Daten werden beim Menschen oft für nicht-narkotisch wirkende schmerzstillende Mittel angegeben. In Tabelle I wird die er-

■ - 9 -

findungsgemäße Verbindung ~3&Λ>9>9&--Tetrahydro-2-methyl-benz-/fZ-isoindolin-maleat ζΑΗ 8649* Beispiel j5) mit Acetylsalicylsäure, Kodein und Morphin in pharmakologischen Standardtests zur Bestimmung der schmerzstillenden Wirkung verglichen. Bei der Hemmung der Schmerzreaktion auf einen elektrischen Reiz am Zahnfleisch des Hundes (CL. Mitchell, J. Pharmacol. JL46 (1964), S. 1) ist die erfindungsgemäße Verbindung so wirksam wie Kodein.

309824/1155

Tabelle I

!Hemmung von PhenylHHemmung des durch eine heiße,Hemmung der durch "eiek-j jehinon in der Maus !Platte verursachten Schmerz-1 trischeri Reiz am Zahn- |

iempfindens bei Mäusen ,fleisch hervorgerufenen

'Schmerzreaktion bei 1Hund en

! Präparat j^{Orafe ED/}5O

Subkutane. !Minimale orale ...Ef fcktiv-50

OraleED/i-Q Subkutane !Minimale orale (mg/kg) ^J ED/₅₀(mg/kg)!dosis (mg/kg)

Acetylsalicyli säure

Streub Index

I.V.

Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneipräparate, die durch einen Gehalt an einem Isoindolin der allgemeinen Formel (i) in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgeraäßen Arzneipräparate werden -vorzugsweise in Form von Tabletten oral verabreicht. Trägermittel sind inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumsulfat oder Calciumphosphat und/oder Lösungsmittel, wie Stärke. Magnesiumstea.rat kann als Gleitmittel verwendet werden. Der Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen dosiert v/erden, abhängig vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten. Eine geeignete orale Dosis beträgt im allgemeinen 5 bis 500 mg. Die erfindungsgemäßen Ärzneipräparaite werden innerhalb dieses Bereiches entweder als Einzeldosis oder als Mehrfachdosen konfektioniert.

Die Bei .«spiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1, 2 und Jk beschreiben die Herstellung von Zwischenverbindungen.

Beispiell

!^,^j^-Tetrahydro-o-hydroxy-S^-naphthalindicarbonsäure-essigsäurecster

Eine Lösung von 6 g Maleinsäureanhydrid.in 100 ml Dimethylformamid wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 1 g Zinkstaub und 100 mg Kupfersulfat unter Rühren versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf 20⁰C, es wird mit einer Lösung von 2 g Maleinsäureanhydrid und 6,4 g 0(,C*' -Dibrom-^i^-dirnethylphenol-essigsäureester in Dimethylformamid im Verlauf von 6 Stunden tropfenweise versetzt. Jede Stunde

3 0 9 Π 2 /, / 1 l >. ',

werden 200 mg Zinkstaub zugesetzt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch abfiltriert, das Filtrat wird in 500 ml Wasser und 100 ml konzentrierte Salzsäure eingegossen. Die Losung wird mit Äthylacetat extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein braunes Öl, das nach dem Behandeln mit Äthylacetat einen schwach gelben Peststoff gibt. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol erhält man farblose Prismen, Fp.

Beispiel M-Ben:".^rl-1, 2,^.4-

Eine Lösung von 5*5 S N-Benzylmaleinirnid in 50 ml Dimethylformamid wird auf 0 C abgekühlt und unter Rühren mit 400 mg Zinkstaub versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf 20 C, es wird mit einer Lösung von 2,6 g ^,oc¹ -Dibrom-o-xylol und 2 g .N-Benzylmaleinimid in 15 ml Dimethylformamid tropfenweise im Verlauf von 6 Stunden versetzt. Jede Stunde werden 200 mg Zinkstaub zugesetzt. Nach l8 Stunden wird das Gemisch filtriert, das Filtrat wird in 25O ml V/asser eingegossen. Der gelbe ölige Feststoff wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase wird mit verdünnter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes öl, das nach dem Behandeln mit Äther kristallisiert. Nach den Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält nan sehr feine, farblose Kristalle, Fp. l60,6°C.

Beispiel 5

^a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz^fy'-isoindolin-maleat a) !^,^,^-Tetrahydro-N-methyl^^-naphthalindicarboximid

3 0 9 8 2 kl 115l·

1,5 g l,2,3,4-Tetrahydro-2_,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid werden mit. 20 ml ^prozentigem wäßrigem Methylamin versetzt, die Lösimg wird unter vermindertem Druck zur Troekem eingedampft. Der braune Rückstand wird auf 210 C 10 Minuten lang erhitzt und abgekühlt. Man erhält einen Peststoff, der aus Leichtbenzin (Kp. 80-100°C) als farblose feine Klumpen, Pp.'146,1°C, kristallisiert.

b) 35a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-maleat

0,9 g 1»2,3,4-Tetrahydro-N-methyl^^-naphthalindicarboximid werden kontinuierlich aus einem Soxhletapparat in eine gerührte Suspension von 1 g Lithiumaluminiumhydrid in 130 ml Äther extrahiert. Nach 2 Tagen wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, das überschüssige Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Die A'therphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in das Maleat übergeführt, Fp. 155°C.

Entsprechend werden aus dem Anhydrid und dem primären Amin folgende Verbindungen hergestellt; ■·.

4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-6-ol, -

Fp. 228⁰C (Äthanol)

3a,4,9ί9a-Tetrahydro-2-isopropylbenz-/f7-isoindolin-maleat, Fp. 205°C (Methanol/Äthylacetat)

2-Benzyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz-/f7-isoindolin_Tmaleat, Fp. 172°C (Äthanol/A"thylacetat)

3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-phenäthylbenz-/f7-isoindolin-hydrochlorid,

Fp. 211°C unter Zersetzung (Methanol/Ä'thylacetat)

309824/115-5

2-/2-(Diäthylaruino)-äthyl/-3a,4,9,9.a-tetrahydrobenz-/f/-isoindolln-dimaleat, Fp. 165⁰C (Äthanol/Äthylicetat) 2-/3- (Dirne ^^^ιπιΐηοΟ-ρΓΟ^^-^ί ^l >9$9a-tetrahydrobenz-Zf/'-iGO-indolin-hyclrochlurid, Fp. 273⁰C (Mcthanol/Äthylacetat) jSa,^,9_J9a-Tetrahydro-2-benz-/f/-isoindolin-äthanol, Fp. 86⁰C (Leichtbenzin, Kp. 80-100°C)

3a,4,9,9a-Tetrah;ydro-2-propylbenz-/f/-isoindolln-maleat, Fp. 101⁰C (Äther).

Beispiel 4

2-Äthyl-3a-,4₎9_J9a-tetrahydrobenz-/f/-isüindolin-:naleat

a) N-l\thyl-l,2,3_i4-tetrahydrü-2,3-naphthalindicarboximid

2 g l,2,3,4-Tetrahydro-2,3-naphthalindicarbonsäureanhydrid werden in j50 ml 70prozentigem wäßrigem Äthylamin gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf I80 C 10 Minuten lang erhitzt und dann abgekühlt. Man erhält das Irnid, Fp. 92-93⁰C (Leichtbenzin, Kp,. 80-100°C) .

b) 2-ftthyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz-/f/-isoindolin-maleat

Eine Lösung von 5OO mg N-Äthyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,3-naphtl:ialindicarboximid in 50 ml Äther wird zu einer Suspension von 50 mg Lithiumaluminiunihydrid in 100 ml Äther gegeben. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, das überschüssige Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält ein farbloses öl, das in das Maleinsäuresalz, Fp. 93°C (Äther/Äthylacetat) übergeführt wird.

3 0 9 8 2 A / 1 ] 5 5

22υ9498

Beispiel 5 , 4,9,9a-Tetra.hydrobenz-/f/-isoindolin-maleat

Eine Lösung von 590 mg 2-Benzyl-3a,4,9,9a~tetrahydrobenz-/f/-iso~ indolin, hergestellt gemäß Beispiel 3 in 50 ml Äthanol j wird in Gegenwart von 10 % Palladiiimoxid auf 200 mg Kohle hydriert. Nach-

.Volumen;
dem das theoretische/an V/asserstoff aufgenommen wurde, werden der Katalysator und das Lösungsmittel abgetrennt., Man erhält ein farbloses Öl, das beim Stehen kristallisiert. Es bildet sich das Maleinsäuresalz, Pp. 158⁰C (Äthylacetat).

Entsprechend wird 3a, 4,9* 9a-Tetrahydro--4,9-e::i'.- methanbenz-/f/-isoindolin-hydrochlorid, Fp.-266 C (Methanol/Äthylacetat) aus 2-Benzyl-3a,4_J9j9a~tetrahydro-4,9-erido-methanbens-/f/-isoindolin hergestellt. ' -

Beispiel 6

3a, ^J-i, 9,9a-Tetrahydro-2- (3~methylbut-2-enyl)-banz-Zfy-isoindollnhyd roch lor id r_r-

Ein Gemisch von 1,6 g 3a,4,9,9a-Tetrahydrobenz-/f/-isoindolin, 1,5 g iJirnethylallylbromid., 1,6 g Kaliumcarbonat und 1,5 g Natriumiodid in 50 ml 2*-Butanon viird unter Rühren 48 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestlllieren des Lösungsmittels wird der Rückstand angesäuert, mit fithylacetat gewaschen und wieder alkalisch gemacht. -Die basische Lösung wird 3mal mit Äther extrahiert, die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält ein braunes Öl, das beim Stehen kristallisiert. Bei der Chromatographie auf 150 g Aluminiumoxid mit Cyclohexan/Äthylacetat im Ver-

0 0 0 2 4/1155

hältnis von 3:1 ate Eluierungsmittel erhält man als Hauptprodukt ein gelbes öl, das in das Hydrochlorid übergeführt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man sehr feine farblose Kristalle, Fp. 159°C

Beispiel 7

3a, ^ ,9,9a-Tetrahydro-2"methyl-6-nitrobenz~/fy-isoindolin-hydrochlorid

15 g 3a,4 , 9>9&-Tetrahyxlro-2-methylbenz-/'fy-i5oindolin-inaleat werden portionswej.se b~i -20 C zu einem gerührten Gemisch von 38 ml konzentrierter Salpetersäure und 19 nil konzentrierter Schwefelsäure hinzugegeben. Die hellbraune Lösung erwärmt sich auf 10 C und wird dann auf Eis gegossen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen des getrockneten Extrakts erhält man , ein hellbraunes Öl, das in das Hydrochlorid, Pp. 264⁰C (Methanol/ Äthylacetat) übergeführt wird.

Beispiel 8 6-Amino-3a,4,9,9a"Tetrnhydro--2-methylben7,-/f7-isoindol3n

Eine Lösung von 20 g Ja^^^a
/fZ-isoiiidolin-hydrochlorid in k^O ml Methanol, 5 ^ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Äthanol wird in Gegenwart von 10 % Palladiumoxid auf 1- g Kohle hydriert. Nachdem das theoretische Volumen an Wasserstoff aufgenommen wurde,werden das Lösungsmittel . und der Katalysator entfernt. Der Rückstand wird in einer Natrium carbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen des getrockneten Extrakts erhält man ein hellbraunes

3 0 9 S : ύ / 11 1) U

■...-. - ¹⁷ - 2259438

öl, das aus Leichtbenzin (Kp. 80-100°C) als farblose Prismen,

Fp. 143°C, kristallisiert.

Beispiel 9

Eine gerührte Lösung von 5 g 6-Amino-;5a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin und 5*5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 55 ml Wasser werden bei einer Temperatur zwis-chen -5 und O,°C und unter Stickstoffschutz im Verlauf von 45 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2,1 g Natriumnitrit in 15 ml V/asser versetzt. Die gelbe Lösung wird auf ¹JO⁰C erwärmt und mit einer Lösung von 36 ml konzentrierter Schwefelsäure in 36 ml Wasser im Verlauf von 10 Minuten tropfenweise versetzt. Die Temperatur steigt im Verlauf von 30 Minuten auf 8o°C. Die Lösung wird abgekühlt, in Eiswasser gegossen und mit I50 ml Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht. Der schwach braune Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man,erhält schwach gelbe Plättchen, Fp. 228°C. '

B ei s ρ ie I 10

^a,4,9j9a-Tetrahydro-2,3a--dimethylbenz-/f7-isoindolin-(-)-di-pT toluoyltartrat-hemihydrat ' .

a) l,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-2,3-naphthalindicarborisäure

Eine Lösung von 6,5 g frisch destilliertem Citraconsäureanhydrid in 75 ml Dimethylformamid wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 1 g Zink und 200 mg Kupfer(I)-chlorid^v versetzt. Das Gemisch erwärmt sich auf Raumtemperatur und wird anschließend tropfenweise im Verlauf

309824/1155

von 7 Stunden mit einer Lösung von 5 S οί,<*' -Dibrom-o-xylol und 2 g Citraconsäureanhydrid in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Jede halbe Stunde werden 0,25 g Zink zugesetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, dann filtriert, in 550 ml Wasser und 5 ml konzentrierte Salzsäure eingegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das mit 2 η Natronlauge behandelt wird. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, die wäßrige Phase wird angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das nach der Behandlung mit Benzol farblose, sehr feine Kristalle, Fp. l60°C, gibt.

b) l,2,5,4-Tetrahydro-N²-dimethyl-2,5-naphthalindicarboximid

0,9 g l,2,5,4-Tetrahydro-2-methyl-2,3-naphthalindicarbonsäure werden in 10 ml äthanolischem Methylamin gelöst. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird bis zur Beendigung der Dampfentwicklung auf l80°C erhitzt und dann abgekühlt. Man erhält das kristalline Imid, Fp. 127,5°C.

c) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,3a-dimethylbenz-,/f7-isoindolin-(-)-dip-toluoyltartrat-hemihydrat

Eine gerührte Suspension von 400 mg Lithiumaluminiumhydrid in ml getrocknetem Äther wird tropfenweise mit einer Lösung von 600 mg l,2,3,4-Tetrahydro-N²-dimethyl-2,3-naphthalindicarboximid in 25 ml getrocknetem Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wirdüber Nacht am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt. Das überschüssige Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, die Ätherphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und

309824/1 1 55

eingedampft. Man erhält ein braunes öl, das in 15 ml fither aufgenommen wird und mit 1 g (-)-di-p-Toluoylweinsäure in 10 ml Äther versetzt wird. Es wird soviel Methanol zugegeben, daß sich der entstehende klebrige Feststoff auflöst. Beim Stehen scheidet sich ein sehr fein-kristalliner Peststoff, Fp. l4l°C, ab.

Beispiel 11 3a,4,9,9a~Tetrahydro-6-methoxy~2-methylbenz-/fy-isoindolin-maleat

282 mg Trimethyloxosulfoniumchlorid werden in 50 nil getrocknetem Tetrahydrofuran, das ΙΟβ mg Natriumhydrid als 50prozentige 01-suspension enthält, suspendiert. Das Gemisch wird unter Stickstoff schutz 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, dann schnell mit'einer Lösung von 400 mg 3a,4,9i9-3-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin~6-ol in 100 rnl Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoffschutz über Nacht am Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird filtriert, das FiItrat wird eingedampft, man erhält 500 mg eines braunen gummiartigen Produktes. Bei der Chromatographie auf Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Eluierungsmjttel erhält man als Hauptprodukt 250 mg eines gelbbraunen gummiartigen Feststoffes. Eine Lösung dieses Produktes in Äther wird mit 155 Maleinsäure in Äther versetzt, man erhält sehr feine farblose Kristalle, Fp. ⁰ '

..' 'Beispiel 12

3a, 4 ,9»9a-Tetr·ahydro-2-methylbenz-/"f7-isolndolin-6-ol-essip;säureester ' . .-·..'_'■■

Ein Gemisch von 1 g j5&, 4 ,9,"9a-Tetrahydro-2-methyIbOnZ-ZfZ iridolin-6-ol, 5 ml Pyridin und I3 ml Essigsäureanhydrid wird

3 0 9 Π 2 4 / 1 Η, L

72 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungs mittel wird entfernt, das zurückbleibende gummiartige Produkt wird bei 0,1 Torr destilliert. Man erhält einen schwach gelben kristallinen Feststoff, Fp. 57°C. _:

Beispiel 13 N-(3a,4,9j9^a-T

sulfonamid

Ein Gemisch von 1 g 6-Amino-3a,4,9j9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin, 1 ml Methansulfonylchlorid, 5 nil Pyridin und 25 ml Benzol wird 1 1/4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dekantiert, der ölige Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Chloroform extrahiert, mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und nochmals mit Chloroform extrahiert. Nach dem Eindampfen des getrockneten Extrakts erhält man einen Feststoff, der aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält sehr feine Kristalle, Fp.

Beispiel 14

(^a, 4,9 > 9a- Tetrahydro- 2-rne thy lbenz-/f/- is oind öl in-6-yl) -acetamid -acetat-hemihydrat

1 g 6-Amino-5a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin wird in 2 ml,.Essigsäureanhydrid gelöst. Die hellbraune Lösung wird zur Trockene eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man sehr feine farblose Kristalle, Fp. 103°C.

3 0 9 8 2 A / 1 1 S b

- .21 -

Beispiel 15 "6-Chlor-3a,4,9>9^a-tet^ahydro-2-methylben2-/f/-isolndolin-maleat

Eine Lösung von Ύ,2 g 6-Amino-3>a,4_,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz /f/-isoindolin in 10 ml konzentrierter. Salzsäure und 10 ml Wasser wird auf 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 2,4 g Natriumnitrit in 5 ml V/asser tropfenweise im Verlauf von 10 bis 15 Minuten versetzt. Die Temperatur wird unter 5°C durch Zugabe von gestoßenem Eis gehalten.

Diese kalte Lösung wird langsam unter Rühren zu einer kalten Lösung von 6,5 g Kupfer(i)-chlorid in 20 ml konzentrierter Salzsäure zugegeben. Die Lösung erwärmt sich auf Raumtemperatur. Nach dem Erhitzen auf βθ C wird das Gemisch 2mal mit je j50 ml Dichloräthan extrahiert, die organische Phase wird getrocknet' und eingedampft. Man erhält 12 g eines braunen gummiartigen Produktes , das mit I50 ml 5 η Natronlauge behandelt wird. Die Suspension wird 2mal mit je 40 ml Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man 5>8 g eines beweglichen braunen Öls, das in Äthylacetat gelöst und mit einer heißen Lösung von 3 g Maleinsäure in 25 ml Äthylacetat versetzt wird. Nach dem Abkühlen erhält man das Maleinsäuresalz als sehr feine Kristalle, Fp. Γ57°Ο. .. ;

B e i s ρ i e 1 16 .

^a^g^a-Tetrahydro-g-methylbenz-Zl^-isoindolin-o-carbaminsaureäthylester-hydrochlorid

Eine gerührte siedende Lösung von 0,6 ml Chlorameisensäureäthyl-

309824/115 5

2253498

ester in 100 ml trockenem Benzol wird mit einer Lösung von 1 g 6-Amino-^a,4,9i9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin in 30 ml trockenem Benzol tropfenweise im Verlauf von 1 Stunde versetzt Nach weiteren 2 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, der Rückstand (1#4 g) wird abfiltriert und aus Methanol/Äthylacetat umkristalii siert. Man erhält das Hydrochlorid als sehr feine Kristalle, Pp.

Entsprechend wird 3a,4_}9»9a■-Tetrahydro-2--methyl-6- (methylamino)-benz-/f/-isoindolin in 3a,4,9,9a-Tetrahydro-N~-dimethylbenz-/C/-isoindolin-6-carbaminsäureäthylester-(-)-di-p-toluoyltartrat, Fp. 143°C (Äthylacetat) umgewandelt.

Beispiel IJ

3a,4,9>9a-Tetrahydro-2-methyl-6- (methylamino)-benz-~/f/~isoindolin

gerührte Suspension von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 1 g 3a,4,9*9a— Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-6-carbaminsaureathylester in 30 nil trockenem Äther tropfenweise versetzt. Die Lösung wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann wird das überschüssige Reduktionsmittel mit Wasser zersetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Man erhält einen farblosen Feststoff, Fp. 96-99⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin (Kp. 6O-8O°C) erhält man farblose Kristallbüschel, Fp. 101⁰C.

' ρ

Entsprechend wird 3a*4,9,9a-Tetrahydro-N -dimethylbenz-/f/-isoindolin-6-carbaminsäureäthylester in 6-(Dimethylamino)-3a,4,9»9atetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin, Fp. 62⁰C, umgewandelt.

3 0 9824/1155

Beispiel l8

a) 1,2,3,4-Tetrahydro- loe-hydr oxy-N-me thyl-2,3-naphthalindicarboximid

Eine Lösung von 800 rag 1,2,3»^-Tetrahydro-l<xf-hydroxy-2,3-naphthalindiearbonsäureanhydrid in 25 ml äthanolischem Methylamin wird zur Trockene eingedampft und bis zum Ende der Blasenbildung auf l80°C erhitzt. Das braune Öl kristallisiert beim Abkühlen, man erhält 800 mg gelbe sehr feine Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das Imid als farblose sehr feine Kristalle, Fp. l62°C.

b) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolin-4c><:-ol

Eine gerührte Suspension von 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Äther-wird tropfenweise mit einer Lösung von 500 mg 1,2,3»^- Tetrahydro-loi-hydroxy-N-me thyl-2,3-naphthalindiearboximid in 25 ml Tetrahydrofuran und"10 ml Äther versetzt. Das Gemisch wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Der Überschuß an Reduktionsmittel wird mit Wasser zersetzt, die organische Phase wird abdekantiert, getrocknet und eingedampft. Man erhält ^00 mg eines farblosen Öls, das aus kaltem Äther umkristallisiert wird. Man erhält das Amin als farblose sehr feine Kristalle,, Pp. 123-125°C.

Beispiel I9

3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolin-^-ß-ol a) l-Brom-l^^^-tetrahydro-N-methyl^^-naphthalindiearboximid gerührte, am Rückfluß siedende Lösung von 27 g 1,2,3,4-Tetra-

309824/115£"

hydro-N-methyl-2,3-naphthalindicarboximid und 3 Kristallen Benzoylperoxid in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff wird portionsweise mit 33 6 N-Bromsuccinimid versetzt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, das Succinimid wird abfiltriert, das FiItrat wird eingedampft. Nach dem Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Methanol erhält man cremefarbene, sehr feine Kristalle, Fp. 134⁰C.

b) lß-Acetoxy-l,2,3»^~tetrahydro-N-methyl-2,3-naphthalindicarboximid

Eine Lösung von 18 g l-Brom-l,2,3,4-Tetrahydro-N-methyl-2,3~ naphthalindicarboximid und 12 g Silberacetat in 100 ml Eisessig wird über Nacht im Dunkeln bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat wird auf 300 g Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte und Behandeln des Rückstandes mit Äthanol erhält man 7 S farblose sehr feine Kristalle, Fp. 134°C. Durch fraktionierte Kristallisation aus Äthanol erhält man 3»2 g des oC-Acetats, Fp. l6l C und aus den Mutterlaugen 3*8 S des rohen ß-Acetats, Fp. 110-Ho⁰C.

c) 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz»/f/-isoindolin-4ß-ol

Eine gerührte, am Rückfluß siedende Suspension von 2,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 90 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 2,5 g rohem lß-Acetoxy-l,2,3>4-tetrahydro-N-methyl-2,3-naphthalindicarboximid in 20 ml trockenem. Äther und 15 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Nach 2 Stunden wird der Überschuß an Reduktionsmittel mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und alka-

309824/1 15 f.

lisch gemacht. Die Emulsion wird filtriert, das Piltrat wird mit Äthylacetat extrahiert". Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man 1,4 g eines cremefarbenen Feststoffes, der 2mal aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. 173-175⁰C► ■

Beispiel 20

3a,4,9?9^-Tetrahydro-4,9~Gxo-fflethan-2-methylbenz-/f/-isoindolinmaleat

a) 1,2, 5 > 4- Tetrahydro- l,4-exo-methan-2,3-na.phthalindicarbonsäureanhydrid

10 g 1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-methan-2,3-naphthalin-trans-dicarbonsäure werden gerührt und bei 260°C 1 Stunde lang unter vermindertem Druck erhitzt. Nach dem Abkühlen werden der kristalline Rückstand und das Sublimat vereinigt und 2mal aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. 159°C (die Dünnschichtchromatographie zeigt, daß das ein Gemisch von exo- und endo-Isomeren istl Bei der Chromatographie von 2,5 g des Gemisches auf 100 g Kieselgel mit Äthylacetat als Eluierungs-' mittel erhält man zuerst das exo-Isornere. als farblose sehr feine Kristalle, Fp. 149°C. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 80-100°C) erhält man farblose Kristalle in Form von flockigen Federn, Fp. 155°C.

b)l,2,3,4-Tetrahydro-l,4-exo-methan-N-methyl-2,3-naphthalindicarboximid

400 mg !^,^^-Tetrahydro-l^-exo-methan^^-naphthalindicarbonsäureanhydrid werden in 10 ml äthanolischem Methylamin gelöst. Die

309824/1155

Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird über Nacht in 100 ml Toluol am Ruckfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Man erhält einen cremefarbenen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wird. Man erhält farblose Nadeln, Fp. 146°C.

c) 5a,4,9J9a-Tetrahydro-4,9-exo-methan·■2-methylbenz-/f7-isoindolinmaleat

Eine gerührte Suspension von 550 mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther wird mit einer Lösung von 400 mg 1,2,3,4-Tetrahydro-l,4-exo-methan-N-methyl-2,3~riaphthalindicarboximid in 30 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt und am Rückfluß erhitzt, Nach 4 Stunden wird das überschüssige Hydrid mit V/asser zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein farbloses gummiartiges Produkt, das in 20 ml Äther gelöst und mit einer Lösung von 200 mg Maleinsäure in 20 ml Äther versetzt wird. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. 184⁰C. :.

Beispiel 21

ja,4, 9> 9a-Tetrahydro-4 , 9-βndo-methan-2-methylbenz-/f/-isoindolinhydrochlorid

Eine gerührte Suspension von 500 mg Lithiumalumlniumhydrid in 120 ml Äther wird mit einer Lösung von 1,2 g 1,2,3*^-Tetrahydrol,4-endo-methan-N-methyl-2,3-naphthalindicarboximid in 25 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt und am Rückfluß erhitzt. Nach 5 Stunden wird das Gemisch abgekühlt, das überschüssige Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt,

309824/ 1155

getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein farbloses Öl., das in 100 ml Äthylacetat gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt wird. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird mit Aceton behandelt. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Pp. 262°C. · " "

Entsprechend werden folgende Verbindungen hergestellt: 2-Ä*thyl-3a,4,9* 9a-"tetrahydro-4,9-endo-metharibenz-/f/-isoindolin-(-)-di-p-toluoyltartrat, Pp. 152⁰C (Äthylacetat) 2-Benzyl-3a,4,9_ί9a-tetrahydro-^{^}^·,9-endo-methanbenz-/f/-isoi^ldolin, Fp. 71,5°C.

B e i s ρ i e 1 22

3a₅ ^jS-,9j9a-Tetrahydro-4_J9-endo-methanbenz-/f/-isoindolin-2-carbox-

amid - . .

Eine Losung von 600 mg ^,4,9*9^-Tetrahydro--^,9-endo-methanbenz-/f/-isoindolin und. 2 g Natriumcyanat in 5 ral Eisessig und 40 ml Wasser- wird 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man farblose Plättchen, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol farblose sehr feine Kristalle,·ⁱEp. 205°C, geben.

Beispiel 23

7-(Dimethylamino)-3a_J4,9j9a-tetrahydro-2-methylbezn-/f/-isoindolJn-6-methanol. .

Eine Lösting von 4 g 6-Amino-3a,4,9i9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolin in I5 ml ^ßprozentigem Formaldehyd und I5 ml 98prozentiger Ameisensäure v/ird 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert. Der ölige Rückstand

30902 4/1185

wird mit 5 η Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man 4 g eines gumrniartigen Produktes, das auf 80 g Aluminiumoxid chromatographiert wird. Durch Eluiereri mit Äthylacetat erhält man ein farbloses gummiartiges Produkt, das beim Stehen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Petroläther (Kp. 60-8O C) erhält man farblose kloine Klumpen, Fp. IO6 C.

Beispiel 24 ^a,4,9>9^-Tetrahydro-aof-Dirnethylbenz-/f/-ir>oindolin-6--fnethanol

a) Mo thy 1- (Ja, 4,9,9, a- tetrahydro- 2-me thy lbenz-/~f/-isoindolin-6-yl)-keton

Eine gerührte Suspension von 1J> g Aluminiumehlorid in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff wird mit einer Aufschlämmung von 6,5 g 3a,4,9,9a-Tetrahydro-S-mcthylbenz-Ziy-isoindolin-hydrochlorid in 60 ml siedendem Acetylchlorid im Verlauf von 10 Minuten versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt.und dann mit Eis/Salzsäure zersetzt.

Die wäßrige Phase wird abgetrennt, mit Äther gewaschen und alkalisch gemacht. Nach der Extraktion mit Äthylacetat erhält man ein braunes gummiartiges Produkt, das aus Leichtbenzin (Kp. 4O-6O°C) als farblose sehr feine Kristalle, Fp. 55 C, kristallisiert.

b) 3a,4,9, 9a-Tetrahydro-2oc-dimethylbenz· /fZ-isoindolin-o-methanol

Eine gerührte Suspension von 5OO mg Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml trockenem Äther wird mit'einer Lösung von 2 g Methyl-(.χι, 4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoinüolin-6-yl)-keton in 20 ml trockenem Äther tropfenweise versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Dar,

3098?A / 1 1 Ul

überschüssige Hydrid wird mit Wasser zersetzt. Die organische Phase xtfird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen farblosen Feststoff, der aus Leichtbenzin (Kp. 40-60 C) umkristallisiert wird. Man erhält rechteckige Plättchen, Pp.

Beispiel 25

2-/Methyl-(3a,4,9,9a-tetrahydro-2---methylbenz-/f7~isoindolin-6-y 1) - amino/⁷-äthanol

Eine Lösung von 2 g 6 - (Dimethylamine)-^a,4,9*9a~tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin in 25 ml ;56prozentigem wäßrigem Formaldehyd wird 3 Tage lang bei 70 C stehengelassen. Das Gemisch wird dann alkalisch gemacht, und mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man einen hellbraunen gummiartigen Feststoff, der auf einer Kolonne von 60 g Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Eluierungsmittel chrornatographiert wird. Man erhält einen hellbraunen ,.gummiartigen Feststoff, der aus Leichtbenzin (Kp. 4O-6O°C) zu farblosen sehr feinen Kristallen, Fp. 84⁰C, umkristallisiert wird.

Beispiel 26 3a,ⁱl,9,9a-Tetrahydrobenz-/f/-isoindolin-2-carboxamid

1,2 g 3a,4,9,9a-Tetj'ahydrobenz-/f/--isoindolin und 6 g Natriumcyanat in 6 ml Eisessig und ξ$0 ml Wasser werden 2 Tage lang am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen erhält man farblose Nadeln, die aus Benzol umkristallisiert werden. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. l82°C. ' _;i.

30982 4/1155

Beispiel ZJ

3a,4,9,9a-Tet.rahydro-2-mcthyl~5,7-dinitrobenz-/f/"isoindolinhydrocblorid

Ein Gemisch aus 30 ml rauchender Salpetersäure und 35 nil rauchender Schwefelsäure wird unter Rühren bei einer Temperatur unter 40°C mit 10 g J;a,'i{,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, dann auf Eis gegossen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Während dem Eindampfen der getrockneten Extrakte scheidet sich ein Peststoff ab, der filtriert wird. Nach dem Eindampfen des PiI-trats erhält man einen braunen gummiartigen Feststoff, der auf 275 S Aluminiumoxid mit Äthylacetat als Eluierungsmittel chromatographiert wird. Man erhält ein schwach braunes gummiartiges Produkt, das in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Man erhält einen Feststoff, der aus Äthylacetat zu farblosen sehr feinen Kristallen, Fp. 232 C, umkristallisiert wird.

Beispiel 28 3a,4,9,9a-Tetrohydro-2-methyl-6,7-dinitrobenz-/f/-isoindolin

Ein Gemisch von 30 ml rauchender Salpetersäure und 35 ml rauchender Schwefelsäure wird unter Rühren bei einer Temperatur unter 40°C mit 10 g 3a,4_r9_i9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolinhydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde lang gerührt, dann auf Eis gegossen, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Während dem Eindampfen der getrockneten Extrakte scheidet sich ein Feststoff ab, der abfiltriert und aus Cyclohexan umkristalii-

309824/1155

siert wird. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. 122°C.

Beispiel 29

4-(^a,4,9,9a-Tetr^ahydr^obGIlz-./'ίl7-isoindol.in-2-yl·)4^>-fluol-·butyrophenon-hydr-ochlorid

Ein Gemisch von H g 3a,4,9,9a~Tetrahydrobenz-/f/-isoindolin-hydrochlorid, 6 g"Kaliumcarbonat, 3 S Natriumiodid und 6 g ot-Chlor-p-

■unter Rühren, fluorbutyrophenon in 3 00 ml 2-Butanon wird 2 Tage lang/am Ilückfluß erhitzt. Nicht gelöste Feststoffe werden abfiltriert,*das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird erschöpfend mit 5 η Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man ein dunkelbraunes Öl, das auf I50 g Aluminiumoxid mit Cyclohexan/Äthylacetat im Verhältnis 2:1 als Eluierungsmittel chroRiatographiert wird. Man erhält einen braunen gumrniartigen -Feststoff, der in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure behandelt wird. Der entstehende Niederschlag wird aus Methanol/Sthylacetat zu sehr feinen Kristallen, Fp. 200⁰Cj, uinkristallisiert.

Beispiel 4,9, 9a-Tetrahydr o-2-methylbenz-/"f7-isoindolin~4-on

4 g 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f7-isoindolin-4-on in 100 ml Aceton werden mit 4o ml Jones¹ Reagens, aus 7 g Chromtri oxid, 50 ml Wasser und 6,1 ml konzentrierter Schwefelsäure, bei 10°G unter Rühren zerisetzt. Nach 2 Stünden wird die lösung mit 60 ml 5 η Natronlauge alkalisch gemacht, der Feststoff wird ab-

3 0 9824/ 11 Ϊ, f>

- 52 -

filtriert und gut mit Äthylacetat gewas.chen. Die organische Phase wird vom FiItrat abgetrennt, mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,5 g eines schwach braunen Öls, das zu einem farblosen Öl destilliert wird, Kp. /0,1 Torr. 12C)⁰C. Das (-)-di-p-Toluoyltartrat hat einen Fp. von l45°C (aus Äthylacetat).

Beispiel Jl Z>a,4,9»9&"Tetrah;vdro-2-methyl-4-phenylbenz-/'f/-isolndolln-4-ol

Eine gerührte Lösung von 4,4 g Phenylmagnesiumbromid in. 50 ml trockenem Äther wird mit 2 g gemäß Beispiel 30 hergestelltem 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoiridolin-4-on in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Die Lösung wird unter Rühren über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann wird das Gemisch durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen glänzenden Feststoff, der aus Äthylacetat zu einem farblosen Feststoff in Form von Federn, Fp. 18O°C, umkristallisiert wird.

Beispiel 32

5a,4_>9,9^-Tetrahydro-2-methyl-4-phenylbenz-/i'/-isoindolin

1,2 g gemäß Beispiel 31 hergestelltes 3a,4,9j9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenylbenz-/f/-isoindolin-4-ol in 25 ml Äthanol und 2 ml konzentrierter Salzsäure werden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 10 % Palladiurnoxid auf 1 g Kohle hydriert. Nach beendeter Aufnahme von Wasserstoff werden der Katalysator und das Lösungsmittel entfernt. Es hinterbleibt ein farbloser

3 0 Ο Β 2 hi ] Ib !»

klebriger Feststoff, der in 20 ml Wasser gelöst, mit verdünnter. Natronlauge alkalisch gemacht und einige Male mit Äthylacetat extrahiert wird. Nach dem Eindampfen der getrockneten Extrakte erhält man einen farblosen Feststoff, der aus Leichtbenzin (Kp. ''10-60⁰C) umkristallisiert wird. Man erhält farblose sehr feine Kristalle, Fp. 12j5-126°C.

Entsprechend wird 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2,4--dimethylbenz-/f/-lsoindolin-(-)-di~p-toluoyltartrat, Fp. l45°C (Äthylacetat) aus 3>a,4,9,9a-Tetrahydro-2,4-dimethylbenz-/f/-isoindolin-ⁱl— öl hergestellt.

Beispiel 3a,4,9 _>9a»Tetraliydro-2,4-dlmethylbenz-/f/-isolndolin"4-ol

Eine 2,l8m Methyllithiumlösung in 7 ml Äther wird unter Rühren bei -50⁰C und unter Stickstoffschutz mit 5OO mg gemäß Beispiel 30 hergestelltem ^a^^^a-Tetrahydro^-methylbenz-Zfy-lsoindolin-4-on in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt. Nach l8 Stunden wird die Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen roten gummiartigen Feststoff, der beim Stehen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin (Kp. 6O~8O°C) erhält man farblose sehr feine Kristalle, Fp. HO⁰C. - ■ " ^: '

Beispi'el

^a,4,9^9a-TetrahydrQ-2-/l(o-methoxyphenoxy)-propyl7-benz-/f/-isolridolin

1 g 5a,4,9j9a-Tetrahydrobenz-/f/-isoindoli'n und 1 g !-(o-methoxy-

309824/1155

phenoxy)-2-propanon in 50 ml Äthanol werden in Gegenwart von 5 $ Platin auf 500 ml Kohle bei Raumtemperatur und Atmosphärendruek hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt,, man erhält einen hellbraunen gummiartigen Feststoff, der auf 75 g Aluminiumoxid mit Cyclohexan/Ä'thylacctat im Verhältnis 2:1 als Eluierungsmittel chrornatographiert wird. Man erhält einen farblosen gummiartigen Feststoff, der beim Stehen kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Leichtbenzin (Kp. 4O-6O°C) erhält man farblose sehr feine Kristalle, Fp, 71-73°C.

mg/Tablette

In den nachfolgenden Rezepturen wird als aktiver Wirkstoff 3a,4,9,9a~Tetrahydro-2-mothylbenz-/f/-isoindolin-maleat (AH 8649) in Form des Hydrochlorids (AH 8649A) verwendet.

Herstellung von Tabletten Zusammensetzung

AH 8649Λ

(entspricht AH 8649-Base) Lactose, B.P.
Maisstärke, B.P.
Maisstärke (als 5% Paste) Magnesiumstearat, B.P.

Endgewicht der Tablette

30 141 20 2,0 1,0

200,0

mg/Tablette	5
12	0
10	5
120,	0
15,
1*
1,

150,0

Gemahlenes 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-inaleathydrochlorid und Lactose werden miteinander vermischt. Die erforderliche Menge an 5prozentiger Maisstärkepaste wird hergestellt und dem Pulver beigemengt. Der Mischvorgang wird fortgesetzt, bis sich eine gleichmäßige, zusammenhängende feuchte Masse gebildet hat

309824/ 1155

~ 35 -

Diese Masse wird in geeigneter Weise granuliert. Das Granulat wird entweder in der Wirbelschicht oder auf Tabletts in einem Trockenluftofen bei etwa 50°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird das Granulat durch ein Sieb mit einer Lichtenmaschenweite von 0,5 m gesiebt, um eventuell vorhandene Klumpen aufzubrechen.

Das getrocknete Granulat, die Maisstärke und das Magnesiumstearat werden miteinander vermischt und in geeigneter Weise zu Tabletten verpreßt. Tabletten mit einem Gewicht von etwa 200 mg und einem Durchmesser von 8,0 mm enthalten 30 mg des Wirkstoffes AH 8649. Tabletten mit einem Gewicht von etwa 156 mg und einem Durchmesser von 7,0 mm enthalten 10 mm des Wirkstoffes.

Herstellung einer Injektionslösung

Zu s amm ens et zung	mg/ml
AH 86'+9A	6,0
(entspricht AH 8649-Base)	5,0
Natriumchlorid, B.P.	.7,6
Wasser	ad 1 ml

,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/fy-isoindolinHnaleat-hydr o-« chlorid und das Natriumchlorid werden in 90 % des Wassers gelöst. Wenn die Substanzen vollständig in Lösung gegangen sind, wird auf 1,0-ml.aufgefüllt und die Lösung durch einen geeigneten Filter filtriert.

Die Lösung wird dann entweder in neutrale Schnappring-Glasampullen von je 5 ml gefüllt und durch Erhitzen in einem Autoklaven oder durch Filtrieren sterilisiert oder aber aseptisch abgefüllt.

309824/1 1 li-b

Claims

,11 Isoindoline der allgemeinen Formel (I) sowie deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze,

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten, gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Aryloxy- odor Aroylrest substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder AlkenyLrent mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine C'irbamoyl- oder Alleylcarbamoylgruppe bedeutet, R₂, R₇, R;, und ίΐ_Γ gleich oder verschieden sind und je ein V/asserctoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyl- oder Pheny!gruppe bedeuten, oder R₀ und R₁, eine Methylenbrücke bilden, R^ und R₇ gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkyloxy- oder Acylo>;yrcst, eine Hydroxyl- oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -NRqR-jq bedeuten, wobei R_Q und R-, q gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoff atom., einen Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acylreßt, eine Alkylsulfonyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellen, und Rn ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß R₀ und R_r nicht

30 9 8;? A / 1 1 bl·

BAD ORIGINAL

je eine Phenylgruppe sind, wenn IU, R^ * R^> ^y ^unc* Rfi Wasser— stoffatome und R eine Methylgruppe bedeuten-.
2. Isoindoline nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls mit einer Hydroxyl-, Amino- oder Di-C, ;,-alkylaminogruppe substituierten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Alkenylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Isoindoline nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein Wasserstoffatom bedeutet oder zusammen·mit dem Rest Rj, eine Methylenbrücke bildet.

4. Isoindoline nach Anspruch 1 bis ~ζ>_} dadurch gekennzeichnet, daß R ' ein Wasserstoffatom ist.

5. Isoindoline nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Rji| ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Rest Rp "eine Methylenbrücke bildet.

6. Isoindoline nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R_c ein Wasserstoffatom bedeutet.

7. Isoindoline nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ein Wasserstoffatom oder eine Di-C^ h-alkylaminogruppe bedeutet.

8. Isoindoline nach Anspruch 1 bis 7> dadurch gekennzeichnet, daß Kj ein Wasserstoffatom, einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 4 ■ Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel -NRqR₁₀ bedeutet,

30982Ά/1155

wobei Rg ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₁₀ einen Hydroxyalkylrest darstellen.

9. Isoindoline nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ro ein Wasserstoffatom bedeutet.

10. 3a,4,9_i9a--TGtrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-maleat. 11.

12. 3a,4,9,9a-Tetra^;rJro-2-isopropylbenz-/f/-isoindolin-maleat. I^. 2-Bcnzyl-jJa,²1,9»9a-.tetrahydrobGnz-/f/-isoindolin-nialeat.

lh. 2^a>4,9»9^a-Totrahydro-2-phenäthylbenz-/f/-isoindolin-hydrochlorid.

15. 2-/2-(Diäthylamino)-äthyl7-5a,4,9,9a-tctrahydrobenz-/f/-isoindolin-dimaleat.

16. 2-/5-(Dimethylamino)-propyl/-5a,ⁱl,9j9a-tetrahydrobenz-/f/-isoinuolin-hydrochlorid.

17. 5a_ί4,9,9a-Tΰtrahydro-2-benz-/f/-isoindolin-äthanol.

18. 5a,4,9,9a-Tctrallydro-2-propylbenz-/f/-isoindolin-maleat.

19. 2-Äthyl-3a,4,9,9a-tetrahydrobenz-Zfy-isoindolin-maleat. 20.

309824/ 1155

21. 3a, ¹1,9, 9a~Tetrahydro-4, 9-endo-methanbenz-/^-isoindolInhydrochlorid. -

22. 3a_i4_J9,9a-Tetrahydro-2»(3-mothylbut"2-enyl)-benz-/f7'-isoindolin-hydrochlorid.

23. 3a, 4 j 9 j 99--Tetrahydro-2-methyl-6-nitr obenz~/"f/-isoindolinhydr-och3.or-id.

2^}\. 6-Amino-3a_i4,9*9s.-tetrahydro-2-raethylbenz-/f7-isoindblin.

25« 3a,4_i9,9a-rTefrahydro-2,3a-dimethylbenz-/f/-isoindolin-(·-)-di-(p-toluoyltartrat)-hcmihydrat.

26. 3a j 4> 9,9e--Teträhydro-6~methoxy-2-methylbenz-/r/-isoindolinmaleat.

27. 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-ZTZ-isoindolin-ö-ol-acetat. -..

28. N-(3a_i4,9,9a~Tetrahydro-2-methylbens_T/f/-Isoindolin-6-yl)-methansuli'onamid. '

29. (3a,4_J9,9a-Tetrahydro-2-rnethylbenz-/f/-isoindolin-6-yl)-acetamid-acetat-hemlhydrat. - . ^v "

30. 6-Chloro-3a,4,9,9a-tetr·ahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolinmaleat.

3<ά*Ί i 9> 9''i-'i¹etrrihydro-2-methylbenz-/'f/-isoindolin-6-carbamin-OM.th;/] ofitqr-hydrochlorld.

30 9^74/11b^r

32. 3a,4,9,9a-Tetrahydro-N -dimethylbenz-Zy-isoindolin-o-carbaminsäureäthylef5tcr-(-)-di(p-toluoyltartrat) .

33· ^a_J indolin.

34. 6-(Dimethylamino)-3a,4,9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin.

35. 3a,4,9,9a-^ti¹etrahydro-2-raethylbcnz-/f/-isoindolin-ⁱloc-ol.

36. 3a,4_J9,9a-Tetrahydro-2-methylbenz-/f/-isoindolin-^ß-ol.

37. 3a,4,9,9a-Tetr■ahydro-4,9-exo--methan-2-mcthylbenz-·/f/-iso-Indolin-rnaleat.

38. 3a,4,9,9a-Totrahydro-^_>9-endo-methan-2-methylbenz>-/f/-isoindolin-hydrochlorld.

39· 2-Kthyl-3a,4,9»9a-tetrahydro-4,9-endolndolin-(-)-di-(p-toluoyltartrat).

40. 2 indolin.

41. 3a_J4,9,9a-Tetrahydro-4,9-endo-tnethanbenz-ZC/-*^ilsoinciolin-2 carboxamid.

42. 7-?Dimethylamino-3a, ^, 9,9a-tetrahydro-2-methylbenz-ZCZ'-i^|so indolin-6-methanol.

3 O 9 B 2 Ul1 1bb

4^. 5a,4,9,9a-Tetrahydro- 2oi-dimethylbenz-/f/-isoindolin-6-methanol.

44. 2-/Methyl- (5a,4,9■,9a-te.trahydro-2-methylbenz-/f/-isöindolin-6-yl)-amino_7-äthanol.

45. 5a_ί4_ί9>9a-Tetrahydrobenz-/f7-isoindς)lin-2-carboxamld.

46. 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-raethyl-5,7-dinitrobenz-/f/-isoindolinr hydrochlorid.

47. 5a,4,9,9a-Tetrahydr·o-2-methyl-6p7-dinitrobenz-/f/-isoindolin.

48 . 4- (j;a,4,9,9a-Tetrahydrobenz-/f/-isoindolin-2-yl)-4' -fluorbutyrophenon-hydrochlorid.

49. 3a,4,9,9a-Tetrahydro-2-mettlyl-4-phenylbenz-₁/f/-isΌindoliri.

50. 5a_i4_i9>9a-Tetrahydro-2,4₇dimethylbenz-/f/-isoindolin-(-)-di-(p-toluoyltartrat). ·

51. 5a_i4_i9,9a-Tetrahydro-2-methyl-4-phenylbenz-/f/'-isoindolin-4-ol.

52. ^a, 4,9,9a-Tetrahydro-2 _i_4-dimethylbenz-/f7-isoindolin-4-ol.

53. 5a,4,9,.9a-Tetrahydro-2-/l-_>(o-methoxyphenoxy)-propyl/-benz-/f/-is oindolin»

54. Verfahren zur Herstellung der Isoindoline nach Anspruch 1 bis 53* dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imid der allge-

3 O 9 8 2 A / i 1 5 B

meinen Formel (III)

(in)

in der FL bis Ro nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem Metallhydrid reduziert und

a) gegebenenfalls die Reste R, bis Ro durch andere Reste R, bis Rn ersetzt, oder

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R, ein Alkyl- oder Alkenylrest ist, Verbindungen der Formel (I), in der R, ein V/assers toff atom ist, alkyliert oder alkenyliert, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R-, ein Wasserstoffatem ist, in Verbindungen der Formel (i), in der R₁ eine Benzylgruppe ist, die Benzylgruppe abspaltet, oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R-, ein Carbamoylgruppe, ist, Verbindungen der Formel (i), in der R₁ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkalimetallcyanat > unter sauren Bedingungen umsetzt, oder

e) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der R, ein gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder AllenyQrest ist, Verbindungen der Formel (I),, in der R, 'ein Wasserstoffatom ist, mit einem Keton Oder Aldehyd reduktiv alkyliert, oder

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R/- oder R₇ je eine Nitrogruppe ist, Verbindungen der Formel (I), in der R^ ein Wasserstoffatom ist, nitriert, oder

30982A/115R

g) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der Rg oder R₇ je eine Aminogruppe ist, .die entsprechenden Verbindungen der Formel (I), in der Rg oder R₇ je eine Nitro- -gruppe ist, reduziert, oder * '

h.) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der

Rg oder Rr, Je eine Hydroxylgruppe ist, die entsprechenden Amine diazotiert und hydrolysiert, oder

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der Rg oder R₇ je ein Alkoxyrest ist, das entsprechende Hydroxyderivat alkyliert, oder

j) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Γ), in der Rg oder R₇ je ein Acyloxyrest ist, das entsprechende Hydroxy-" ■ derivat acyliert, oder

k) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der Rg oder R₇ je eine Alkylsulfonylaminogruppe ist, das entsprechende Amin mit einem Alkylsulfonylchlorid umsetzt, oder

1) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der Rg oder R₇ je eine Alkylcarbamoylgruppe ist, das entsprechende Amin mit einem Acylchlorid oder einem Anhydrid umsetzt, oder

m) zur Herstellung, von Verbindungen der Formel (I), in der Rg oder R₇ je ein Halogenatom ist, die aus dem Amin hergestellte entsprechende Diazoniumverbindung mit Kupfer(I)-halogenid umsetzt, oder . ^ "^x ι _t ■

n) zur Herstellung'von Verbindung der Formel (I), in der Rg oder R₇ je eine Alkylaminogruppe ist, d.as entsprechende Amin mit Chlorameisensaurealkylester umsetzt und das entstehende Carbamat reduziert, oder .:

o) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (l), in der Rg

3 03824/1U:T:

_ HH -

eine Dialkylaminogruppe und FU eine Hydroxymethylgruppe ist, Verbindungen der Formel (I), in der Rg eine Aminogruppe ist, mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, oder

p) zur Herstellung von Verbindungen (l), in der Rg oder R₁₇ je ein Acylrest ist, Verbindungen der Formel (I), in der Rg oder R„ je ein Wasserstoffatom ist, mit Aluminiumchlorid und einem Acylhalogenid umsetzt, oder

q) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der Rg und R,, je ein Hydroxy alkyl rest ist, Verbindungen der Formel (I), in der Rg oder R₇ je ein Acylrest ist, reduziert, oder

r) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der R^ eine Hydroxylgruppe ist, Verbindungen der Formel (I), in der Rc ein Wasserstoffatom ist, mit N-Bromsuccinlmid umsetzt, das Halogenatom entfernt und eines der beiden Diastomeren reduziert, oder

s) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (i), in der Rh ein Alkyl- oder Phenylrest und R^ eine Hydroxylgruppe ist, Verbindungen der Formel (I),mit einer Carbonylgruppe in Stellung 9 mit einer Grignard- oder organischen Lithiumverbindung umsetzt, oder

t) in der R^ und R₁- je ein Alkyl- oder Phenylrest ist,

Verbindungen der Formel (I), in der Rh ein Alkyl- oder Phenylrest und Rp. eine Hydroxylgruppe ist, hydriert> wobei man die Schritte b) bis"s) allein oder in Kombination durchführt und gegebenenfalls das Endprodukt umwandelt und/oder als nichttoxisches pharmakologisch verträgliches Salz isolieren kann.

3 0 9 8 2 /» / 1 1 b i,

55· Verfahren nach Anspruch ^k-, dadurch gekennzeichnet", daß man das ImId- der allgemeinen Formel (III) durch Umsetzung eines. Anhydrids der allgemeinen Formel (II)

R_f

in der Rp bis Rq- nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem AmIn ■ der allgemeinen Formel R,NH₀, in der R₁ nach Anspruch 1 definiert ist, herstellt.

56. Verfahren nach Anspruch 5^ und 55* dadurch gekennzeichnet, daß man das Anhydrid der allgemeinen Formel (II) durch Kondensation eines o-Xylylendibrornids der allgemeinen Formel (IV)

(IV)

in der R₀ bis R₇ nach Anspruch 1 definiert sind, mit einem Maleinsäureanhydrid der allgemeinen Formel (V)

■S .0

(V)

in der Rg nach Anspruch. 1 definiert ist und X ein Sauerstoffatom ist, in Gegenwart eines durch Kupfer aktivierten Zinkkatalysators, herstellt.

3 0 98 24/1155

2259Λ98

57· Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Isoindolin nach Anspruch 1 bis 53 in Kombination mit pharmakologisch verträglichen Träger- oder Verdünnungsmitteln.

30982 4/1155