DE2816633A1

DE2816633A1 - Neue 2-(2,2-diarylalkyl)-1-azabicyclo eckige klammer auf 2.2.2 eckige klammer zu octane

Info

Publication number: DE2816633A1
Application number: DE19782816633
Authority: DE
Inventors: Chung Hwai Yen
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1977-04-18
Filing date: 1978-04-17
Publication date: 1978-10-19
Also published as: IL54519A0; NO781333L; FI781161A; NZ186991A; JPS53132596A; ES468874A1; DK166978A; NL7804145A; PT67910A; IE46737B1; AU3516178A; AT357553B; US4125531A; IE780745L; ATA266178A; PT67910B; BE866031A; ZA782212B; GB1569249A; SE7804307L

Description

Unsere Nr. 21 89O D/'wl

G. D. Sear le & Co. Skokie, 111., V. St. A.

Neue 2-(2,2-Marylalkyl)~1 -azabicyclo /2.2.27octane

Die Erfindung betrifft neue 2-(2,2-Diarylalkyl)-1-azabicyclo-/2~.2.2/Octane und verwandte Verbindungen, die als Mittel gegen Diarrhöe brauchbar sind und keine oder nur geringe analgetische Wirkung besitzen.

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Die vorliegende Erfindung betrifft 2-(2,2-Diarylalkyl)-l-azabicyclo/^2.2.i7octane und verwandte Verbindungen. Es handelt sich insbesondere um Verbindungen der allgemeinen Formel

R"

^(CH2⁾n

worin R und R¹, unabhängig voneinander, den Phenyl- oder Pyridylrest, einen monosubstituierten Halogenphenylrest oder monosubstituierten Alkylphenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R" einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylrest mit einem Cycloalkylanteil mit 3 bis.6 Kohlenstoffatomen und einem Alkylanteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Zu den in Formel I möglichen Halogenatomen gehören Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Beispiele für Alkylreste in Formel I sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylrest und deren verzweigte Isomere.

Beispiele für Alkenylreste in Formel I sind der Butenyl-, Propenyl-, Pentenyl- und Hexenylrest und deren verzweigte Isomere.

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Beispiele für Cycloalkylreste sind der Cyclopropyl-, Cyclo- · butyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylrest.

Beispiele für Cycloalkenylreste sind der Cyclobutenyl-, Cycloheptenyl- und Cyclohexenylrest.

Die Bindungsstelle von Halogenatomen oder Alkylresten in Verbindungen der Formel I., bei welchen R oder R' aus einem monosubstituierten Halogenphenylrest oder monosubstituierten Alkylphenylrest bestehen, ist nicht kritisch. Der Substituent kann vielmehr in ortho-., meta- oder para-Stellung vorhanden sein.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I mit Phenylresten R und R', worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 bedeuten. Insbesondere werden bevorzugt das 2-(2,2-Diphenylpentyl)-l~ azabicyclo/2.2.27octan, 2-(2,2-Diphenylhexyl)-l-azabicyclo-/2.2.27οctan, 2-(2,2-Diphenylpropyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan, 2-(2,2-Diphenyloctyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan und 2-(2,2-Diphenylheptyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I mit Phenylresten R und R', bei welchen R" einen Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 darstellen. Insbesondere werden das 2-(2,2-Diphenylpent-4-enyl)-1-azabicyclo/^.2.27octan und 2-(5-Methyl-2,2-diphenylhex-4-enyl)-l-azabicyclo/2.2.2/octan bevorzugt.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I mit Phenylresten R und R¹, worin R" einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 darstellen. Insbesondere werden das 2-( 2-Cyclopentyl-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27^octan-maleat (1:1) und

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2-( .2-Cyclohexyl-2,2-diphenylethy1)-l-azabicyclo/2.2.27-octan bevorzugt.

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind ferner Verbindungen der Formel I mit Phenylresten R und R', worin R" einen Cyclalkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und η die Zahl 1 darstellen. Insbesondere wird das 2-(2 -Cyclohexenyl-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.2/octan bevorzugt.

Den erfindungsgemässen Basen gleichwertig sind die nichttoxischen., pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze, die erhalten werden beim Zusatz verschiedener organischer und anorganischer Säuren zur freien Base. Solche Salze entstehen mit Säuren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften wertvoll. Sie stellen zum Beispiel wirksame Mittel gegen Diarrhöe dar, was nachgewiesen wurde durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der gastrointestinalen Motilität unter Anwendung folgender Tests:

Test am Caecum von Mäusen

Die in diesem Test verwendete Methode ist eine Abwandlung der von Macht und Barba-Gose, J. Amer. Pharm. Ass., 20, 558 (1931) und Janssen und Jageneau, J. Pharm. Pharmacol., 9_., 38I (1957) beschriebenen Technik. Der Test wurde im einzelnen wie folgt ausgeführt:

Eine Gruppe von jeweils 6 männlichen Mäusen (Charles River) von 20 bis 25 g Gewicht, die 24 Std. gehungert hatten, wird

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mit den Testverbindungen vorbehandelt, die oral als Lösung in Wasser oder als Suspension in 0,5 % Methylcellulose ver-. abreicht werden. Man wendet ein konstantes Volumen von 10 ml/kg an. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindungen erhalten die Tiere eine einzige orale Dosis an Kohle, die aus 0,2 ml einer 10 $igen Kohlesuspension in 1,0 % Methylcellulose pro Maus bestand. 3 1/2 Std. nach Verabreichung der Kohle werden die Tiere getötet und das Caecum wird auf An- oder Abwesenheit von Kohle untersucht.

Die mittlere wirksame Dosis (ED,_₀) wird dann berechnet nach der logistischen Methode von Berkson (1953)·

Die mittlere wirksame Dosis + Standardfehler (ED,-_n + SE)

— ^tU —

zeigt für die folgenden repräsentativen erfindungsgemässen Verbindungen die aus der Tabelle ersichtlichen Werte:

p-p, + S.E. 50 —

mg/kg, IG

2-(2,2-Diphenyloctyl)-l-azabicyclo- /2ί. 2.270c tan-maleat 20,67 + 12,3

2-(2,2-Diphenylheptyl)-1-azabicyclo-

/2.2.270ctan-maleat 5,84 + 1,94

2-(2,2-Diphenylhexyl)-1-azabicyclo-

/2.2.27oetan 8,74 + 3,95

2-(2,2-Diphenylpropyl)-l-azabicyclo-

/2.2,2/oQta.n 43,10 + 15,54

2-(5-Methyl-2,2-diphenylhex-4-enyl)-l-

1,45 + 0,66

8 0 98 A 271 1 10

ED₅₀ + S.E.

mg/kg, IG

2-(2,2-Di[ähenyl-4-pentenyl)-l-aza-

bicyclo/_2".2.Ö/octan 1,82 + 0,45

Diphenoxylat · HCl (Standard) 3,12 + 1,29

Durch Rizinusöl verursachte Diarrhöe bei der Ratte Ausgewachsene männliche Ratten (Charles River) werden in Gemeinschaftskäfigen 24 Std. vor dem Test hungern gelassen, bei freiem Zugang zu Wasser. Dann wird die Testverbindung intragastiisch (in 0,5 fo Methylcellulose suspendiert) verabreicht, und zwar 1 Std. vor der intragastrischen Verabreichung von 1,0 ml Rizinusöl pro Ratte. Die Ratten werden dann auf Vorhandensein oder Fehlen einer Diarrhöe stündlich bis 8 Std. nach der Rizinusölverabreichung beobachtet. Nach der Methode von Berkson (1953) wird dann die mittlere wirksame Dosis (ED^₀) für jede stündliche Beobachtung berechnet.

Folgende mittlere Dosis wurde 2 Std. nach der Rizinusölverabreichung bei folgenden repräsentativen erfindungsgemässen Verbindungen ermittelt:

ED₁-^ + S.E.

mg/kg, IG

2-(2,2-Diphenylheptyl)-l-azabicyclo-/2.2.2/oc tan-male at 10, l8 + 1,43

2-(2,2-Diphenylhexyl)-l-azabicyclo-

/2.. 2.2/oc tan 4,57 ± 0,21

• 809842/1 1 10

ED₅₀ + S.E. mg/kg, IG

2-(5-Methyl-2,2-diphenylhex-4-enyl)-1-azaMcyclc}/2.2.27°ctan 1^7^ + 0,53

-²J-- pentenyl)-l-azabi-

1,13 + 0,18

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen vorteilhafterweise bei den Testdosen geringe oder keine analgetische Wirkung. Dies wurde durch folgende Tests ermittelt:

Test mit Schwanzclip

Ein Spezialclip wird an der Schwanzwurzel der Maus befestigt und es wird die Zeit gemessen, in der das Tier sich dreht, um daran zu beissen. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird 1/2 Std. vor der V/irkstoffverabreichung ermittelt. Nur solche Mäuse, die versuchen, den Clip zu beissen, v/erden in den Versuch aufgenommen. Die Testverbindung wird dann verabreicht und die Reaktion auf das Anbringen des Clips wird 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung ermittelt. Eine Reaktion wird als positiv betrachtet, wenn das Tier nach einem dieser Zeiträume mehr als die doppelte Zeit wie vorher braucht, um am Clip zu beissen. Eine Testverbindung wird als aktiv angesehen, wenn 50 % oder mehr der Tiere eine positive Reaktion zeigen.

Test an der Maus mit heisser Platte

Eine Maus wird in einem zylindrischen Gefäss auf eine heisse Platte gesetzt, deren Temperatur auf 55 + 0,3 °C eingeregelt ist. Die Reaktionszeit der Maus bis zum Lecken eines Fusses oder bis zum .Springen wird 60, 40 und 20 Minuten vor und

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30, 60, 90 und 120 Min. nach Verabreichung der Testverbindung gemessen. Als "normale" Reaktionszeit gilt das Mittel der drei Reaktionszeiten vor der Behandlung. Eine positive Reaktion besteht dann, wenn eine der Reaktionszeiten nach der Behandlung mehr als das doppelte der normalen Reaktionszeit beträgt. Eine Dosis einer Testierbindung wird als aktiv betrachtet, wenn 50 fo oder mehr der Tiere eine positive Reaktion ergeben.

Die erfindungsgemässen Verbindungen werden zweckmässig hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

(dl)

(VI)

worin R und R', unabhängig voneinander, den Phenyl- oder Pyridylrest, einen monosubstituierten Halogenphenylrest oder monosubstituierten Alkylphenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine positive ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, zunächst mit einer starken Base wie n-Butyllithium oder einer starken Base und N,N,N¹, N¹-Tetramethylethylendiamin (TMEDA) und dann mit einer Verbindung der Formel

R"X

behandelt, worin R" einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, CycloalkylalkyIrest mit einem Cycloalky!anteil mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Alkylanteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylrest mit 4 bis J Kohlenstoffatomen und X Chlor, Brom oder Jod darstellen. Der fakultative Zusatz von N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin zum Reaktionsgemisch führt im allgemeinen zu besseren Ausbeuten der gewünschten Verbindung.

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Die Ausgangsverbindungen der Formel VI werden nach dem Verfahren gemäss folgendem Schema A hergestellt, worin R und I die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen:

Schema A

I!

R«—CH-C—H

(ID

HCl
(III)

MeOH Δ

KOH

EtOH

5% Pd/C H₂

H₂NOT₂ - H₂O

(IVa) trans (IVb) eis

lind R¹—CH-CH:

I ^ R

(IVc) trans (IVd) eis

(dl) R·—CH-CH₂

(V)

KOH

(dl) R'—CH-CH₂ R

(VI) -

(VI)

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Die erste Stufe von Schema A besteht zum Beispiel in der Kondensation von Diphenylacetaldehyd mit 1-Azabicyclo/^.2.27-oetan-3-on. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Methanol. Man erhält dabei ein Gemisch der Isomeren der Formeln IVa bis IVd, die bei der katalytischen Hydrierung die 2-(2,2-Diaryl- ethyl)-l-azabicyclo/2.2.2joctax\-J>-one ergeben.

Die Oxogruppe der Verbindungen der Formel V wird dann mit einem Hydrazinhydrat und einer Base nach Wolff-Kishner reduziert.

Schema A illustriert die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, R' und R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und η die Zahl 1 darstellt. Selbstverständlich dient Schema A dem Fachmann auch zur Illustrierung der Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin η die Zahl 2 oder 3> bedeutet, wobei das entsprechende Ausgangsmaterial zur Erzeugung der gewünschten Verbindungen einzusetzen ist.

In den folgenden Beispielen werden Mengen in Gewichtsteilen angegeben, falls nicht speziell Volumenteile genannt werden. Die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen entspricht der Beziehung zwischen g und ml.

Beispiel 1

64,8 Teile l-Azabicyclo/2\2.27octan-3-on-hydrochlorid und 100 Teile Diphenylacetaldehyd werden in 600 Vol.teilen Methanol suspendiert und zürn Sieden erhitzt, wobei eine Lösung entsteht. Dann werden 40,0 Teile kaliumhydroxid in 200 Vol.teilen heissem Methanol unter Rühren zugegeben. Die heisse Lösung wird filtriert und der dabei erhaltene Feststoff wird mit

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100 Vol.teilen Methanol gewaschen. Das FiItrat wird mit 1000 Vol.teilen Toluol verdünnt. Das resultierende Gemisch wird destilliert, bis l66O Vol.teile Destillat übergegangen sind und eine Kopftemperatur von 100 C erreicht wurde. Der Rückstand wird mit 500 Vol.teilen Xyxlol verdünnt und unter einer Dean-Stark-Falle 40 Min. am Rückfluss erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das braune Gummi wird abfiltriert. Das Filtrat wird vom gummiartigen Niederschlag, der sich beim Stehen bildet, abdekantiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man einen öligen Rückstand, der in l8o Vol.teilen Ethyläther gelöst wird. Das die Lösung enthaltende Gefäss wird angekratzt, um Kristallisation zu bewirken. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, mit Ethyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man eine erste, bei l4l· bis 1^9 °G schmelzende Fraktion erhält. Nach dem Einengen der Mutterlauge auf 100 Vol.teile, verdünnen mit 15 Vol.teilen n-Penthan und abkühlen, erhält man eine zweite Kristallfraktion, die bei etwa 110 bis 111 ⁰C schmutzt. Beide Kristallfraktionen sind Gemische, die verschiedene Mengen der beiden Isomeren(cis und trans) von 2-(2,2-Diphenylethylidenyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan-3-on und 2-(2,2-Diphenylethenyl)-l-azabicyclo_j/2.2.2y'octan-3-ⁱon enthalten.

Beispiel 2

25,7 Teile des Isomerengemischs (eis und trans) von 2-(2,2-Diphenylethylidenyl)-l-azabicyclo/2\2.2_7octan-3-^ori und 2-(2,2-Diphenylethenjl)-1-azabicyclo/^.2.2_7octan-3-on werden in 1000 Vol.teilen Ethanol gelöst. Dann werden 5 Teile 5 fo Palladium/Kohle zugegeben und das Gemisch wird in einer Niederdruck-ParrvHydriervorrichtung bei Raumtemperatur und einem

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2
Druck von 4,2 bis 2,1 kg/cm 4 Std. hydriert. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, dann wird die Lösung im Vakuum abgestreift, wobei man einen Feststoff erhält. Der Feststoff wird in 500 Vol.teilen heissem Ethyläther gelöst, die Lösung wird filtriert und auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 150 Vol.teilen eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird dann in einem Eisbad abgekühlt, wobei ein Niederschlag entsteht, der abfiltriert, mit kaltero Ethyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet wird, wobei man einen weissen Feststoff erhält- Dieser Feststoff wird aus Ethyläther umkristallisiert, dabei erhält man das 2- (2, 2-Diphenylethyl) -l-azabicyclo-/^. 2.27octan-;5-on, das bei etwa I03 bis I07 °C schmilzt.

Beispiel 3

9,3 Teile 2-(2, 2-Di phenylethyl }^-azabicyclo/^ 2.2_7octan-3-on, 1,3 Teile l^aliumhydroxid, 3» 6 Vol.teile einer 85 ^igen Lösung von Hydrazin in Wasser und 59 Teile Diethylenglycol werden unter Rühren in Stickstoff 2 3/4 Std. am Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch ohne Rühren und Erhitzen über Nacht stehengelassen. Danach wird das Gemisch unter Stickstoff bis zu einer Kopftemperatur von 235 ⁰C destilliert. Nach dem Abkühlen auf. Raumtemperatur wird das Gemisch zwischen 900 Vol.teilen 5 ^iger Natriumchloridlösung und zweimal 6OO Vol.teilen Ethyläther verteilt. Die Stherextrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat-getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei ein öl zurückbleibt, das sich beim Stehen verfestigt. Der Feststoff wird in 300 Vol.teilen heissem n-Pentl-an gelöst. Die Lösung wird auf dem Dampfbad auf 45 Vol. teile eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei ein Feststoff ausfällt, der abfiltriert, mit n-Pent_an gewaschen

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und im Vakuum getrocknet wird. Dabei erhält man das 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo^/2.2.2/octan als weissen Feststoff vom P. etwa 87,5 bis 89 ⁰C.

Dieser weisse Feststoff wird in 100 Vol.teilen trockenem Ethyläther gelöst und die Lösung wird mit überschüssiger Chlorwasserstofflösung in Isopropanol behandelt. Das sich abscheidende Gummi verfestigt sich und wird abfiltriert und mit Ethyl.äther gewaschen. Beim Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethyläther erhält man das 2-(2_J2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan-hydrochlorid vom F. etwa 218 bis 221 ⁰C.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 2,91 Teilen 2-(2,2~Diphenylethyl)-1-azabicyclo^. 2.2/octan in 40 Vol.teilen Cyclohexan werden in Stickstoffatmosphäre 5,1 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Buty!lithium in Hexan und 1,15 Teile TMEDA (Ν,Ν,Ν',Ν¹-Tetramethylethylendiamin) zugegeben. Die Lösung wird dann 1 1/4 Std. unter Rückfluss gerührt. Das resultierende ziegelrote Gemisch wird in einem Eisbad abgekühlt, dann werden 2,01 Teile n-Butyliodid zugesetzt und die Lösung wird ohne Kühlung 18 Std. gerührt. Man erhält ein gelbes Gemisch, das einen Feststoff enthält. Das Gemisch wird mit 5 Portionen V/asser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Bei der Extraktion entstehen drei Phasen: Wasser, Öl und Cyclohexan. Die Cyclohexan-Phase wird abgezogen, wässrige Phase und Öl-Phase werden vereinigt, mit Cyclohexan gewaschen, mit Überschuss an wässriger NatriumhydroKidlösung behandelt und mit Ethyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man ein braunes öl erhält. Dieses braune öl wird an neutralem Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus

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Benzol, Ethanol und konzentrierter Ammoniumhydroxidlösung (97:3:0,25) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum abgestreift, wobei man ein Öl erhält. Dieses Öl wird in Ethyläther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Beim Basischstellen des sauren Extrakts mit wässriger Natriumhydroxidlösung wird ein öl freigesetzt.

Dieses Öl wird mit Ethyläther extrahiert, der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakumm abgestreift, wobei ein Öl resultiert. Das Öl wird in n-Pentan aufgenommen und die resultierende Lösung wird filtriert, um letzte Spuren an ungelöstem Material zu entfernen. Beim Einengen des Piltrats bleibt ein öl zurück, das sich beim Stehen verfestigt. Der Peststoff wird im Vakuum getrocknet, dabei erhält man einen weissen Feststoff aus 2-(2,2-Diphenylhexyl)-l-azabicyclo/^.2.27octan, das bei etwa 68 bis 72 ⁰C schmilzt.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 2,91 Teilen 2-(2,2-Dipheny Ie thyl ^!-azabicyclo/?. 2.2/⁷Oc tan in 4-0 Vol. teilen Cyclohexan werden in Stickstoffatmosphäre 4,6 Vol.teile einer 2,5-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 1,5 Vol.teile N,N,N¹,N'-TetramethylethyJxuTamin zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 2/3 Std. am Rückfluss erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden innerhalb 5 Sekunden 1,45 Teile 3-Brompropen zugesetzt. Es wird noch etwa 6 Min. gerührt, wobei die Innentemperatür während dieser Zeit ein Maximum von 43 ⁰C erreicht und dann abklingt. Das resultierende gelbe Gemisch wird siebenmal mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrig-saure Extrakt

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wird mit Ethyläther gewaschen und mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, wobei ein Öl freigesetzt wird. Dieses Öl wird mit Ethyläther extrahiert, der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man ein hellbraunes Öl erhält. Dieses öl wird aus Methanol und Wasser kristallisiert, dabei erhält man das 2-(2,2-Diphenyl~4-pentenyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan als weissen Peststoff vom P. etwa 95,5 bis 98 ⁰C.

Beispiel 6

0,50 Teile 2-(2,2-Diphenyl-ⁱS~pentenyl)-l-azabicyclo/2.2.27-octan werden in 50 Vol.teilen Ethanol gelöst. Die Lösung wird in eine Parr-Hydrierflasche eingefüllt, die 0,05 Teile 5 % Palladium/Kohle-Katalysator enthält. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert, wobei mit einer 50 ml-Bürette die Wasserstoffaufnähme verfolgt wird. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung wird im Vakuum abgestreift, wobei man ein Gummi erhält. Beim Kristallisieren dieses Gummis aus Methanol/Wasser entsteht ein weisser Feststoff, der im Vakuum K Std. bei βθ ⁰C getraknet wird. Dabei wird das 2-(2,2-Diphenylpentyl)-l-azabicyclo/2.2.270ctan erhalten, das bei etwa 115 bis 117,5 °C schmilzt. Diese Verbindung wird in Ethyläther gelöst und die resultierende Ätherlösung wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol behandelt. Der sich abscheidende Feststoff wird abfiltriert, mit Ethyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man das 2-(2,2-Diphenylpentyl)-l-azabicyclo_j/2.2.2_7octanhydrochlorid vom F. etwa 222,5 bis 225,5 °C erhält.

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Beispiel 7

Zu einer Lösung von 1,46 Teilen 2-(2,2-Diphenylethyl)-lazabicyclo/2.2.27octan in 20 Vol.teilen Cyclohexan werden in Stickstoff atmosphäre 2,4 Vol. teile einer 2,5-molaren Lösung von Buty!lithium zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 1 Std. auf Rückflusstemperatür erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0 °C werden 0,58 Teile Methyliodid zugegeben, dann wird das Reaktionsgemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende gelbe Gemisch, das einen weissen Peststoff und ein Gummi enthält, wird mit 100 Vol.teilen Ethyläther verdünnt und dann mit Wasser gewaschen. Die Cyclohexan/Ethyläther-Phase, ohne das Gummi, wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrig-saure Extrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, wobei ein Öl freigesetzt wird. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet undim Vakuum abgestreift, wobei man ein Öl erhält, das aus rohem 2-(2,2- Diphenylpropyl)-l-azabicyclo/2.2.2/octan besteht. Dieses Öl wird in Ethyläther gelöst. Beim Behandeln der Ätherlösung mit Chlorwasserstoff/Isopropanol-Lösung scheidet sich ein Gummi ab, das mit Ethyläther gewaschen und dann in Aceton gelöst wird. Die Acetonlösung wird eingeengt und dann abgekühlt, um Kristallisation zu bewirken. Die resultierenden Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, dabei erhält man das 2-(2,2-Diphenylpropyl)-l-azabicyclo_w/2.2.27octan-hydrochlorid, das bei etwa 261 bis 264 °C schmilzt.

Beispiel 8

Nach der Vorschrift von Beispiel 4 werden 2,91 Teile 2-(2,2-Diphenylethyl)-1-azabicyclo/^.2.2/octan in 40 Vol.teilen

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Cyolohexan und 5,1 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan mit 1,5 Teilen TMEDA und l,8l Teilen n-Hexylbromid umgesetzt, wobei man das 2-(2,2-Diphenyloctyl)-l-azabicyclo/2~.2.2/octan erhält. Diese Verbindung wird dann mit 0,730 Teilen Maleinsäure umgesetzt,

_ _octan-maleat wobei das 2-(2,2-Diphenyloctyl)~l-azabicyclo/2.2.2/vom

P. etwa l80 bisllSl ⁰C entsteht.

Beispiel 9

Nach der Vorschrift von Beispiel 4 werden 2,91 Teile 2~(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo/2~.2.2/^ocfcan in 40 Vol.teilen Cyelohexan und 5*1 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan mit 1,5 Vol.teilen TMEDA und 1,65 Teilen 1-Brompentan umgesetzt zum 2-(2,2-Diphenylheptyl)-lazabicyclo£2.2.2*7octan. Diese Verbindung wird dann mit 0,570 Teilen Maleinsäure behandelt, wobei das 2-(2,2-Diphenylheptyl)-l-azabicyclo/^.2.^7^0ctan-maleat entsteht, das bei etwa 177 Ms 178,5 ⁰C schmilzt.

Beispiel 10

20 Teile 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo/2".2.^7octan und j5j6 Vol. teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan werden in 30 Vol.teilen trockenem Cyelohexan gelöst. Die Lösung wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 1 3/4 Std. am Rückfluss erhitzt und dann in einem Eisbad abgekühlt. Zu diesem abgekühlten Gemisch werden unter Rühren 1,16 Teile l-Biom-3-methyl-2-buten zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird l8 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende gelbe Gemisch, das einen Peststoff enthält, wird mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrig-saure Extrakt wird mit wässriger

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Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, wobei ein Öl freigesetzt wird. Dieses Öl wird mit Ethyläther extrahiert, der Ä'therextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet undim Vakuum abgestreift, wobei ein Gummi entsteht. Dieses Gummi wird an neutralem Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol, Ethanol und konzentrierter Ammpniumhydroxidlösung (98:2:0,5) chromatographiert. Die

gew .sehten chromatographischen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wird in n-Pentan gelöst und die resultierende Lösung wird mit verdünnter Kaliumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, das aus 2~(5-Methyl-2,2-diphenylhex-4-enyl)-1-azabicyclo/^.2.£7octan besteht. Diese Verbindung wird dann mit Chlorwasserstoff in Dioxan. zum 2-(5· Methyl-2,2-diphenylhex-4-enyl)-l-azabicyclo_j/2.2.2/octanhydrochlorid umgesetzt. Das Rohprodukt schmilztbei etwa 118 bis 150 °C.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 2,91 Teilen 2-(2,2-Diphenylethyl)-lazabicyclo^/2.2.2/octan in 40 Vol.teilen Cyclohexan werden in Stickstoffatmosphäre 5*1 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 1,15 Teile TMEDA zugegeben. Die Lösung wird dann 1 Std. unter Rückfluss gerührt. Das resultierende ziegelrote Gemisch wird in einem Eiswasserbad abgekühlt, dann werden 1,$4 Teile Bromcyclopentan zugesetzt und die Lösung wird 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, worauf ein bräunlich-gelbes Gemisch entstanden ist. Das Gemisch wird siebenmal mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der geringe Feststoffmengen enthaltende saure Extrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, wobei ein Gummi entsteht. Dieses Gummi wird mit Ethyläther extrahiert, der Ä'therextrakt wird

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über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei wiederum ein Gummi entsteht. Dieses Gummi wird an neutralem Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol, Ethanol und Ammoniumhydroxidlösung (96:4:0,25) chromatographiert. Die gewünschten chromatographischen. Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum abgestreift, wobei ein Öl zurückbleibt, das in Ethyläther gelöst wird. Der Ätherextrakt wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der einen feinen Feststoff enthaltende saure Extrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und mit Ethyläther extrahiert. Dieser Ätherextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei ein Gummi aus 2-(2,2-Cyclopentyl-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27-octan entsteht. 1,4-0 Teile dieses Gummis und 0,460 Teile Maleinsäure werden in 5 Teilen Methanol gelöst. Nach dem Verdünnen dieser Lösung mit 10 Teilen Äther und Animpfen entstehen Kristalle, die aus Ethylacetat umkristallisiert werden. Dabei erhält man das 2~(2-Cyclopentyl-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27octan-maleat (1:1) vom F. etwa 196 bis 198 °C.

Beispiel 12 .

Zu einer Lösung von 2,91 Teilen 2-(2,2-DiphenylethyI)-1-azabicyclo^. 2.2J0Q.tan in 40 Vol.teilen Hexan werden in Stickstoff atmosphäre 5,1 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 1,15 Teile TMEDÄ "-zugegeben. Biese Lösung wird dann in Stickstoffatmosphäre 1 Std. unter Rückfluss gerührt. Die resultierende tiefrote Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Eiswasserbad gestellt, wobei ein roter, gummiartiger Niederschlag ausfällt. Zu diesem Gemisch werden 1,93 Teile 3-Bromcyclohexen zugegeben.

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Dieses Gemisch wird 25 Min. in einem Kühlbad gerührt, dann wird das Bad entfernt und das Gemisch wird noch weitere
10 Min. gerührt. Sodann wird fünfmal mit Wasser gewaschen, dann wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert, wobei eine Emulsion entsteht. Die Emulsion wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei ein Gummi entsteht. Dieses Gummi wird in Äther aufgenommen, die Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden mit wässriger
Natriumhydroxidlösung basisch gestellt, wobei ein öl entsteht, das mit Äther extrahiert wird. Diese Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man ein Gummi erhält,
welches das 2-(2-(2-Cyclohexy±7-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.£7oetan enthält.

Beispiel 13

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11 mit einer äquivalenten Menge Cyclohexylbromid anstelle des Bromcyclopentans, so erhält man das 2-(2-Cyclohexyl-2,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.2/octan. Die Umsetzung dieser Verbindung mit Maleinsäure nach dem Verfahren von Beispiel 11 ergibt das 2-(2-Cyclohexyl-2,2-diphenylethy1)-l-azabicyclo/2.2.2/octanmaleat (1:1) vom P. etwa 134,5 bis 136 ⁰C.

Beispiel 3Λ

Wiederholt man das Verfahren der Beispiele 1, 2 und 3 mit der äquivalenten Menge Bis(4-chlorphenyl)acetaldehyd (hergestellt nach dem in J.Med.Chem., 11 (2) 38O-382 (I968) beschriebenen Verfahren) anstelle des Diphenylacetaldehyds,

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28Ί6633

so erhält man das 2^>j2-Bis(4-chlorphenyl)ethyl/-l-azabicyclo/2.2.2_7octan.

Beispiel 15

Bei Verwendung der äquivalenten Menge 2-/2,2-Bis(4-chlorphenyl)ethyl7-l-azabicyclo/2.2.2_7octan im Verfahren von Beispiel 4 wird das 2-/^_J2-Bis(4-chlorphenyl)-hexyl7-lazabicyelo_j/2.2.2y⁷ootan erhalten.

Die Verwendung einer äquivalenten Menge an 2-/2,2-Bis(4-chlorphenyl)ethyl7-l-^azabicyclo_J/2.2.2_/octan im Verfahren von Beispiel 5 führt zum 2-/2,2-Bis(4-chlorphenyl)-4-pentenyl/" 1-azabicyclo/?.2.2y octan.

Beispiel 16

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 1, 2 und J5 unter Verwendung einer äquivalenten Menge Bs(4-methylphenyl)-acetaldehyd (hergestellt nach dem in U. S.S.R. 173.»78^, CA64:200a beschriebenen' Verfahren) anstelle des Diphenylacetaldehyds, so erhält man ö.a.s2-/2., 2~Bis(4-methylphenyl)ethyl7-l-azabicyclo/2.2.2_/oc tan.

Beispiel 17

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 11 mit einer äquivalenten Menge 2-_i/2,2-Bis(4-methylphenyl)ethy_l7~l~^aza1:)icy^cl^o~ /2.2.270ctan anstelle des 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclojß.2.2_7octans, so erhält man das 2-/^-Cyclopentyl-2,2-bis-(4-me thylphenyl) e thy ljV⁷-!-azabicy c I0/2". 2.27oc tan.

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Beispiel l8

Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo^/2.2.2_7octan in 20 Vol. teilen Cyclohexan werden in Stickstoffatmosphäre 2,8 Vol.teile einer 2,17-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 0,83 Vol.teile Ν,Ν,Ν',Ν¹-Tetramethylethylendiamin zugegeben. Das Gemisch wird in Stickstoffatmosphäre unter Rühren 1 Std. am Rückfluss erhitzt, wobei eine tiefrote Lösung entsteht. Beim Abkühlen dieser Lösung in einem Eisbad bildet sich ein Peststoff. Zu diesem Gemisch wird Cyclopropylmethylbromid zuge^-tropft. Das resultierende Gemisch wird über Macht bei Raumtemperatur gerührt, dann wird mit ^O Vol.teilen Cyclohexan verdünnt, siebenmal mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird im Vakuum abgestreift, wobei ein braunes Öl entsteht. Dieses Öl wird an neutralem Silicagel mit einem Lösungsmittelgemisch aus Benzol, Ethanol und Ammoniumhydroxidlösung (96:4:0,25) chromatographiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum abgestreift, wobei ein weisser Peststoff erhalten wird. Dieser wird in Ethyläther gelöst und die Lösung wird mit einem Überschuss an 7 η-Salzsäure in Isopropanol behandelt, wobei ein gummiartiger Niederschlag entsteht. Das Gemisch wird im Vakuum abgestreift, wobei man ein Gemisch aus Feststoff und Gummi erhält. Dieses Gemisch wird mit 10 Teilen Ä'ther verrieben, bis sämtliches Gummi sich verfestigt hat. Der resultierende Feststoff wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Dann wird aus Ethylacetat umkriäallisiert, wobei man das 2-(j5-Cyclopropyl-2,2-diphenylpropyl)-l~azabicyclo-/2\2.27octan-hydrochlorid vom P. etwa 224 bis 226 ⁰C erhält.

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Beispiel 19

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 4 das n-Butyliodid durch die äquivalente Menge n-Propylbromid, so erhält man das 2-(2_i2-Diphenylpentyl)-l-azabicyclo/2\2.27oetan, das mit der Verbindung von Beispiel 6 identisch ist.

Beispiel 20

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 7 das Methyliodid durch die äquivalente Menge Isopropylbromid, so erhält man rohes 2-(3-Methyl-2,2-diphenylbutyl)-l-azabicyclo-/2.2.2/octan .und 2-(3-Methyl-2,,2-dipheny Ibutyl)-1-azabicyclo,^. 2. cyoctan-hydrochlorid.

Beispiel 21

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 7 das Methyliodid durch eine äquivalente Menge Ethylbromid, so erhält man rohes 2-(2,2-uiphenylbutyl)-l-azabicyclo£2".2.^7^{octan und} 2-(2_J2-Diphenylbutyl)-l-azabicyclo/?.2.27octan-hydrochlorid.

Beispiel 22

Pharmazeutische Zubereitungen werden auf folgende V/eise hergestellt:

Tabletten

10 mg des Wirkstoffs, zum Beispiel 2-(2,2-Dlphenyl-4-pentenyl)-l-azabicyclo/2.2.2yoctan, werden in Isopropylalkohol gelöst und auf 82,2 mg Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb mit 0,37 ^mm lichter Maschenweite gesiebt. Das Gemisch wird dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Hor&en ausgebreitet und 16 Std. bei

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49 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, die Körnchen werden sorgfältig mit 0,6 mg Magnesiumstearat vermischt und das Gemisch wird zu Tabletten entsprechender Grosse gepresst. Man erhält auf diese Weise eine Tablette mit 10 mg Wirkstoff.

Kapseln

10 mg 2-(2,2-Diphenyl-4-pentenyl)-l-azabicyclo_£2.2.2/oetan werden sorgfältig mit 1Γ5,75 mg Maisstärke und 1Γ5,75 mg Lactose vermischt,und das Gemisch wird durch ein Sieb mit 0,37 nun lichter Maschenweite gesiebt, worauf erneut gemischt wird. 12,5 mg Talkum werden zugegeben und das Gemisch wird sorgfältig vermischt und von Hand oder maschinell in Mengen von 250 mg Füllung pro Kapsel in harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit 10 mg Wirkstoff.

Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche ■Verdünnungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören folgende: Zucker wie Lactose, Rohrzucker, Mannit oder Sorbit, Stärken, wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, oberflächenaktive Stoffe (nicht-ionisch) kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, ß-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.

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Parenterale Produkte

1 mg 2-(2, 2-Diphenyl-4-pentenyl)-!-azabicyclo^. 2. _2/οο tan wird in 0,5 ml Ethanol und 5,0 ml Sesamöl gelöst, die Lösung wird filtriert und in eine Ampulle gefüllt, worauf diese verschlossen wird. Die Ampulle wird dann auf geeignete Weise sterilisiert. Dabei erhält man eine Ampulle mit einer Wirkstoffkonzentration von 1 mg/5 ml.

Bei der Herstellung von parenteralen Produkten aus den erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Loslichkeitsvermittler verwendet werden. Hierzu gehören :

Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Kochsalzlösung, Phosphatpufferlösung, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dirnethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Formaldehyd, ISOpropylmyristät;oberflächenaktive Stoffe (nicht-ionisch, " kationisch, anionisch), Polyalkohole, Ethanol.

Suppositorien

990 mg Kakaobutter werden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzungen zu vermeiden. Dann werden 10 mg 2-(2,2-Diphenyl-4-pentenyl)-l-azabicyclo- ^2.2.2/^octan in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schliesslih wird die Masse in verchromte kalte Metallformen gegossen, worin sich die Suppositorien schnell verfestigen. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums beträgt 1000 mg.

Bei der Herstellung von Suppositorien aus den erfindungsgemässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Suppositorienbasen verwendet werden. Hierzu gehören: Triglyceride der Ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure (Kakaobutter), teilweise hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte

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gesättigte Fettalkohole wie "Suppositorienbase G", hydriertes Kokosnussöl, Triglyceride von C,p-C,g-Fettsäuren, in Wasser dispergier träger wie die Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxy-40-stearate und Polyethylen-4-sorbit-monostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen wie zum Beispiel Bienenwachs, Spermacet und dergleichen.

Pur: G.D. SearIe & Co.

Skokie, 111., ,V.St.A,

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

y.

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Claims

Patentansprüche:

worin R und R^f unabhängig voneinander den Phenyl- oder Pyridylrest, einen monosubstituierten Halogenphenylrest oder monosubstituierten Alkylphenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R" einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit j5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylrest mit einem Cycloalkylanteil mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und einem Alkylanteil mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen _} oder Cycloalkenylrest mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
2. 2-(2,2-Diphenyloctyl)-azabicyclo/?.2.2/-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
3. 2-(2,2-Diphenylheptyl)-azabicyclo/2.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
4. 2-(2,2-Diphenylhexyl)-l-azabicyclq£2.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

809842/1110 ORMäNAL INSPECTED

281R633
5· 2-(2,2-Diphenylpropyl)-l-azabicyclo/_2~.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
6. 2-(2j2-Diphenylpentyl)-l-azabicyclo/5.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
7- 2- (2, 2-Diphenyl-4-pentenyl) -l-azabicyclo^. 2.2/-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.
8. . 2-(5-Methyl-2_J2-diphenylhex-4-enyl)-l-azabicyclo/2\2.22-

octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze. ■

9. 2-(2-Cyclopentyl-2_i2-diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

10. 2-(2-Cyclohexyl-2_J,2-diphenylethyl)-l-azabicyclo_i/2.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

11. 2-(3-Cyclopropyl-2,2-diphenylpropyl)-l-azabicyclo/^.2.27-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

12. 2-/^-(2-Cyclohe^fj-2,2-diphenylethyJL7-l-azabicyclo/2.2.g7-octan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

13. 2- (3-Me thyl -2,2 -diphenylbutyl) -l-azabicyclo/i?. 2.27-oc tan und dessen pharmazeutisch zulässige. Säureadditionssalze.

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lA. 2-(2,2-Diphenylftutyl)-!-azabicyclo^. 2.2_7-oc tan und dessen pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R" C -

-R¹

(D

in der R und R¹ unabhängig voneinander den Phenyl- oder Pyridylrest, einen monosubstituierten Halogenphenylrest oder monosubstituierten Alkylphenylrest mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R" einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkenylrest mit J5 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylalkylrest mit einem Cycloalky lan teil mit J> bis 6 Kohlenstoffatomen und einem •Alkylanteil mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,oder Cycloalkenylrest mit k bis 7 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(dl)

-(CH₂) £ CH R¹

(VI)

worin R, R.¹ und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, zunächst mit einer starken Base, gegebenenfalls in Gegenwart von N, N,N··' ,N¹ -Te trame thyle thy lendiamin, und dann mit einer Verbindung der Formel

R"X

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worin R" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und X Chlor, Brom oder Jod darstellt, umsetzt und die · Verbindung der Formel I als solche oder als pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz gewinnt.

l6. Verfahren nach Anspruch I5 zur Herstellung von 2-(2,2-Diphenyl-4-pentenyl)-azabicyclo/^.2.2jJ7-octan, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2,2-Diphenylethyl)-!-azabicyclo/^. 2.2_7oetan zunächst mit n-Butyllithium und N,N,N'iN'-Tetramethylethylendiamin und dann mit j5-Brompropen umsetzt und die dabei entstandene Verbindung als solche oder als pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz isoliert.

17« Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend ein oder mehrere Verbindungen der Ansprüche 1 bis 14.

l8. Tieimedizinische Zubereitung, enthaltend ein oder mehrere der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 14.

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