DE1901637A1

DE1901637A1 - Indolyltetrahydropyridine

Info

Publication number: DE1901637A1
Application number: DE19691901637
Authority: DE
Inventors: Ward Frederick Edmund; Schut Robert Norman
Original assignee: Miles Laboratories Inc
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 1968-01-15
Filing date: 1969-01-14
Publication date: 1969-09-04
Also published as: GB1224530A; JPS4931989B1; US3501484A

Description

DR. ING. F. WTTESTHOFF DIPL. ING. G. PULS DRJB.T.PBOHMANN DR. ING. D. BEHRENS PATESTAMWiLTE

S MÜNCHEN9O SCHWEIGERSTRASSE 3 SSOtSl

nuoumuiiEaei ι

MOTBOTPiTKNT

1A-35 515

Beschreibung zu der Patentanmeldung

MILES LABORATORIES, INC. 1127 Myrtle Street, Elkhart, Indiana 46514-, U.S.A.

betreffend

Indolyltetrahydropyridine

Die Erfindung betrifft eine Reihe von Indolyltetrahydropyridinen, die sich durch Ant!histamin- und Antiserotoninwirkung auszeichnen sowie die Herstellung dieser Verbindungen durch Reduzieren der betreffenden 2-, 3- oder 4-(2-Indolyl)-1-alkylpyridiniumhalogenide.

Di'e erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich darstellen durch die Strukturformel

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- 2 - 1A-35 515

worin R Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine ggf. substituierte Ar-

2 alkylgruppe oder eine Aroylgruppe und R Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe bedeuten.

Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen herstellen, jedoch werden sie vorzugsweise in Form der Säuresalze, insbesondere derjenigen, die pharmakologisch verwendbar sind, hergestellt. Brauchbare, nicht giftige Säureadditionssalze können beispielsweise von Mineralsäuren, wie den Halogensäuren oder von Schwefelsäure oder auch von organischen Säuren, wie Zitronensäure, Maleinsäure, Oxalsäure und anderen geeigneten Säuren hergestellt werden. Die Herstellung dieser Säureadditionssalze wird im einzelnen noch in den Beispielen beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht herstellen durch Reduzieren eines entsprechenden 2-, 3- oder 4-(2-Indolyl)-1-alkylpyridiniumhaiogenids. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, durchgeführt. Zum Reduzieren dient ein geeignetes Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid. Die Reaktionsbedingungen sind an sich nicht als kritisch anzusehen, jedoch wird die Reaktion vorzugsweise so durchgeführt, daß man das Reaktionsgemisch 1 bis 12 oder mehr Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Ein geeignetes 2-, 3- oder 4-(2-Indolyl)-1-alkylpyridiniumhalogenid wird vorzugsweise in einer Reihe von Reaktionen hergestellt, bei denen ein entsprechendes Hydrazon zu einer Zwischenverbindung cyclisiert wird. Das Cyclisieren kann durch-

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geführt werden mit Hilfe der Fischerschen Indolsyntheae unter Verwendung eines geeigneten Säurekatalysators, wie Polyphosphorsäure, Schwefelsäure oder Bortrifluorid. Steht R für den Benzyl- oder Methylrest, so ist die Methode der Wahl für das Cyclisieren eine Indolisierung unter Wärmeeinfluß. Die Reaktionsteilnehmer werden hierbei zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel unter Rückfluß erhitzt, bis der Ringschluß durchgeführt ist.

Das durch die Cyclisierung erzeugte Indolpyridin wird nun mit einem Halogenid der Formel R-X weiter umgesetzt. Das Halogenid und das Indolpyridin werden in geeigneten Lösungsmitteln kombiniert und zweckmäßigerweise kurze Zeit, d.h. 3o Minuten, unter Rückfluß erhitzt, so daß sich das gewünschte 2-, 3- oder 4-(2-Indolyl)-1-alkylpyrxdinxumhalogenxd bildet.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgendes Gleichungsschema wiedergegeben werden:

H ^woder

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Durch Kondensation von 2 Gew.-Teilen des entsprechenden

Indolyltetrahydropyridins in Anwesenheit einer Säure

und eines

Halogenwasserstoffes kann ein Dimer, z.B. ein Dimer von 4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, gebildetj werden. Es kann angenommen werden, daß dieses Dimer die folgeöde Strukturformel hati

Für die erfindungsgemäßen Verbindungen ließen sich wertvolle pharmakologische Eigenschaften nachweisen. Insbesondere erwiesen sich diese Verbindungen als brauchbare Antihistamin— und Antiserotoninmittel.

Aus den Verbindungen lassen sich unter Verwendung der in der pharmazeutischen Industrie üblichen Füll-, Träger- und Verdünnungsmittel wertvolle Arzneimittel herstellen. Der Wirkstoff kann in diesen Mitteln in Form der freien Base vorhanden sein, liegt jedoch vorzugsweise in Form eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes vor. Die Mittel können in festem oder flüssigem Zustand als Tabletten, Kapseln, Sus-

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Pensionen und ähnlichen Dosierungsformen vorliegen, wie sie für orale, subcutane, intraperitoneale oder andere Anwendungsarten geeignet sind. Die freie Base bzw. das Säuresalz kann vermischt sein mit den üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätzen., wie Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose, Talk u.dgl., je nach der betreffenden Verarbeitungsart. Die Dosierung des aktiven Bestandtä_les in mg in dem Arzneimittel kann so variiert werden, daß eine entsprechende Menge anwesend ist, welche die gewünschten therapeutischen Resultate ohne unzuträgliche Nebenwirkungen hervorruft. Die Herstellung derartiger Arzneimittel erfolgt vorzugsweise nach den.in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsweisen,

Die Toxizität der erfindungsgemäßen Wirkstoffe wurde dadurch bestimmt, daß man einer Gruppe von Mäusen abgemessene Dosen des Wirkstoffes in wäßriger Lösung intraperitoneal verabreichte. Ein LDc₀, d.h. eine Dosis, bei welcher 50 % der Versuchstiere eingingen, wurde beobachtet zwischen etwa 68,1 und 316 mg/kg.

Die-Antihistaminwirkung der Verbindungen wurde bestimmt durch Beobachtung des Ansprechens eines Segmentes von Meerschweinchenileum. Ein entsprechend präpariertes Meerschweinchen-Ileumssegment wurde in einem Bad mit dem zu untersuchenden Wirkstoff behandelt. Nach Inkubation von 1 Minute wurden dem Bad 0,1 mcg/ml Histamin zugefügt. Das dimensionale Ansprechen des Segmentes wurde gemessen, und es wurde ein E Wert zwischen 0,003 und 0,03 mcg/ml beobachtet. ■

ORfGINAL INSPECTED - 6 909836/1557 ■

- 6 - 1A-35 5.15

Die Antiserotoninwirkung der Verbindungen wurde durch Beobachtung des Ansprechend eines Segmentes des

Destimat Rätten-

uterus. Ein entsprechend präpariertes Segme'nt vom Rättenutefüs wurde mit dem Wirkstoff behandelt und der Einwirkung von Serotonin in einer Konzentration von 0,1 mcg/ml unterworfen. Dasdimensionale Ansprechen des Se-gmentes wurde -gemessen, und es ■ wurde ein EDt_o-Wert zwischen 0,0057 und 0,29 mcg/ral beobachtet.

Die zu verabreichende Dosis an Wirkstoff schwankt mit dem Alter, dem Körpergewicht -und der Art des Empfängers un*d mit der Größe der gewünschten Wirkung. -Die Einheitsdosierungen in einem Arzneimittel werden vorzugsweise so gewählt,- daß. sich -die Dosis leicht entsprechend variieren läßt. ^;Die Arzneimittel ' · können dem Patienten oral, intraperitoneal, intravenös oder - auf jeäenvgeeigneten anderen Wege in Übereinstimmung mit den üblichen phärma"kologischen Verfahren verabreicht werden.' ■

Bei oraler Verabreichung kann eine Antihistaminwifkung erhalten werden mit Dosierungen zwischen e-twä50 und 60 mg/kg-Wirkstoff. Wird der Wirkstoff intravenös verabreicht, so läßt sich eine Antihistaminwirkung erhalten mit Dosierungen ^;:zwi- " " sehen etwa 0,01 und 1,0 mg/kg. Eine Antiserotoninwirkung kann bei intravenöser Verabreichung erhalten werden mit Dosierunger, zwischen 0,01 und 1,0 mg/kg Wirkstoff«Im Einzelfall richtet sich die Dosierung nach dem gewünschten Resultat und dem Ansprechen des betreffenden Patienten. Geeignete !Dosierungen ^: in besonderem Situationen sind dem Fachmann bekannt, ^e"s\vegen die oben angegebenen Dosierungen nicht als Einschränkung anzusehen sind. ■ ^; ' ' "-■■'■-■■■- ~"^9ϊ> ■-'■"■'

909836/1557 r . _v , ORIGINAL INSPECTED

- 7 - 1A-35 515

Die folgenden, nicht im einschränkenden Sinne zu

versteh enden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung

Beispiel 1

4·-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin .

Zu einer Suspension von 30,7 g (0,0915 Mol) 4-(2-Indolyl) i-methylpyridiniumjodid, Gray und Archer, J. Am. Chem. Soc, 79t 3554 (1957) in 400 ml Methanol wurden langsam 9,0 g Natriumborhydrid zugegeben und die Lösung 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Natronlauge verrührt und mit CHCl, extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen im Vakuum und Verrühren des Rückstandes in n-Pentan/Äther erhielt man 16,4 g eines leicht bräunlichen Pulvers, Fp. 160-170⁰C, A, ^®_χ ^Η 219 nyu (€ 22 900),

305 m/U (£23 500),O ^i 3420 (Indol-N-H), 1650 (w., breit), / max

1620 (Zacke), 1460 (Z.), 1295, Düblet 1130-1140, 1080, 795 (Z.) und 745 (Z.) cm" . Eine Analysenprobe wurde hergestellt durch Umkristallisieren aus Benzol/Äther; Pp. 178-179°C.

Analyse ZC₁.H₁^N₂ O HN

berechnet: 79,25 7,59 13,21 gefunden : 78,97 7,61 13,33

4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat.

6,0 g 4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurden in Äthanolacetat, das etwas Methanol enthielt, gelöst, und der Lösung wurden 3,5 g in Äthylacetat/Methanol gelöster Maleinsäure zugefügt. Nach einigen Minuten erfolgte die Kristallisation. Das Produkt wurde mit Äthylacetat gewaschen und aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert; Ausbeute 6,2 g,

ORIGINAL INSPECTED _ ₈ _

909836/1557

	⁰C l)	-	8 -	1	1A-35	(Dumas)	90	1637	515	m /U tdikativ	4,27
	4^H1	^¹ 2750-2350	215 m/U ( (zentriert	£42 600), bei 2600)		3Oi » ii	basisch]	4,25
Fp. 164-166 (£20 300), für ~N"H .		₆N₂ . (CHCO₂H)₂	IJ (gesamt)	N (
Analyse: C₁	in	berechnet»	8,54
		gefunden : Eisessig).	8,67
(Titration
Beispiel 2

3-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

33,6 g 3-(2-Indolyl)-1-methylpyridinium;jodid wurden in 500 ml 50 $igem wäßrigem Äthanol suspendiert,und der Suspension wurden langsam 8 g Natriumborhydrid zugefügt. Vfährend des Zugebens löste sich der Feststoff allmählich. Nach Nachlassen der heftigen Reaktion wurde die Lösung 1 h unter Rückfluß gehalten. Der Alkohol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Natronlauge verrührt. Nach Extraktion mit CHCl,, Trocknen und Einengen im Vakuum erhielt man einen Feststoff, der in n-Hexan/Äther verrührt wurde und 17,3 g eines hellgrauen Stoffes vom Fp. 145-147⁰C ergab. Eine analytisch reine Probe erhielt man durch Umkristallisieren aus Benzol/Äther und nochmaliges Umkristallisieren aus Äther allein; Fp. 154-155°C. Das Ultraviolettspektrum (MeOH) zeigte Maxima bei 218 (6 20 100) und 301 nyu (£ 20 700). Das NMR-Spektrum (10 ¹JS CDCl,) ließ Anzeichen erkennen bei T 7,52 (N-CH₃); r 6,63 (Düblet, äquiv. 2 Protonen, CH₂-N); V 3,93 (Multiplet, 1 Proton, olefinisch); r 3,58 (Düblet J₁,, 4,0 c.p.s., Indol-3-H); T 2,2-3,0 (aromatisch, 4 Protonen) und ri,66 (Indol N-H) p.p.m.

909836/15 57 _OB5QiNAL INSPECTED

' I - - ■ X Ύ '

- 9 - 1A-35 515 Analyse: C₁₄H^₆N₂ C H .Ή

berechnet: 79,25 7,59 13,21 gefunden : 78,66 7,72 13,22

3-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat..

Eine Lösung von 5,0 g 3-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 200 ml Äthylacetat mit etwas Methanol wurde mit 2,9 g Maleinsäure in 30 ml Äthylacetat/Methanol behandelt. Das Salz wurde aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert; Ausbeute 4,83 g, Fp. 185-186⁰C. Die Verbindung wurde

2 h bei 100⁰C in der Abderhalden-Pistole getrocknet; JJ^^H (38 400), 301 (24 800) nyu.

Analyse: C₁.H₁^N₂ . (CHCO₂H)₂ N (gesamt) N (basisch)

berechnet: 8,54 4,27

gefunden : 8,54 (Dumas) 4,27 (Titration)

Beispiel 3

3-/~2-(1-Methyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin, Ein Gemisch aus 24,8 g (o,205 Mol) 3-Acetylpyridin, 25 g (0,205 Mol) 1-Methyl-1-phenylhydrazin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Xylol wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei das in Freiheit gesetzte Wasser in einem Dean-Stark-Abscheider aufgefangen wurde. Nach Abdestillieren des Xylols im Vakuum blieben 45,0 g substituiertes Hydrazon zurück. Eine Probe von 10,0 g des Hydrazons wurde vermischt mit 30 g Polyphosphorsäure und auf dem Dampfbad erwärmt. Nachdem die exothermische Reaktion abgeklungen war, wurde das Gemisch noch 15 min weiter erhitzt. Dann wurden Wasser und verdünnte Natronlauge zugefügt und die freie Base mit CHCl^ extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf ein.er Tonerdekolonne mit Äther als jDluens chromatographiert. Man erhielt das obige

- 1o 909836/1557 ORIGINAL INSPECTED

- 1ο - 1Α-35 515

Produkt in einer Menge von 4 g; Fp. 78-80"⁰C. Analyse: C₁₄H₁₂N₂ Ή

berechnet: 13,47
gefunden : 13,47

3-/~2-(1-Methyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-

4 g 3-/~2-(1-Methyl)indolyl_7pyridin wurden in Aceton gelöst und mit 5 ml Methyljodid behandelt. Nach 3o min Erhitzen unter Rückfluß schied sich ein Niederschlag ab, der abgetrennt und mit Aceton gewaschen wurde; Fp. 188-190⁰C, 17 g des so erhaltenen Methjodids wurden in Methanol suspendiert und der Suspension 7 g NaBH. langsam zugefügt. Nachdem das Heaktionsgemisch 12 h unter Rückfluß erhitzt worden war, wurde es gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet. Das Rohprodukt (10,0 g) wurde über 200 g Tonerde mit Benzol/Äther (1:1) als Eluens chromatographiert. Das Produkt (5,0 g) hatte ^^Me0H 223,294 m/U.

max /

Analyse: C₁C-H₁₈N₂ ™·

berechnet: 12,38

gefunden : 12,32

3-/~2-(T-Methyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid^

Das 3-/~2-(1-Methyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurde in 2-Propanol gelöst und mit überschüssiger HCl in 2-Propanol behandelt. Das Sa^z wurde aus Methanol/ 2-Propanol/Äther umkristallisiert und man erhielt 5 g reines Produkt, Fp. 240-241⁰C.

- 11 -9098 36/155 7 _{0R|G1NAL |NSPECTED}

- 11 - 1A-35 515

Analyse: C₁₅H₁₈N₂ . HCl N Cl

berechnet: 10,66 13,50 gefunden : 10,63 13,51

Beispiel 4

2-(1-Benzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin,

Eine Lösung von 7,0 g (0,06 Mol) 3-Acetylpyridin, 11,5 g (0,06 Mol) 1-Benzyl-i-phenylhydrazin und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ml trockenem Toluol wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten, wobei ein Dean-Stark-Wasserabscheider vorgeschaltet war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand (17 g) in 100 ml Äthylenglykol gelöst. Die Lo-. sung wurde 20 h unter Rückfluß gehalten und dann in 500 ml Wasser ausgegossen. Der organische Anteil wurde mit CHCl, extrahiert und die getrockneten Extrakte im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde in siedenem Äther gelöst, durch eine Holzkohlenschicht filtriert und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Die freie Base, die kristallisiert war, betrug 5,0 g; Fp. 120-121⁰C.

Analyse:	°20^H16^N2	4	N (basisch)
	berechnet:	4	,93
	gefunden :	,84

3-/~2-(1-Benzyl)indolyl J7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydorpyridin.

Das Methjodid wurde hergestellt wie in Beispiel 3; Fp. 146-147°C· 9,4 g der quarternären Verbindung wurden gelöst in 200 ml Methanol und mit 6 g NaBH^ behandelt. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt und aufgearbeitet wie in den vorangegangenen Beispielen. Die rohe Base (6,5 g) wurde auf 150 g Florisil chromatographiert. Beim Eluieren mit

- 12 -

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ORIGINAL INSPECTED

- 12 - 1A-35 515

Benzol/Äther (1:1) erhielt man 3 g eines Feststoffes vom Fp. 100-101⁰C.

Analyse: C₂₁H₂₂N₂ N

berechnet: 9,27
gefunden : 9,20

In einem größeren Ansatz wurden 100.g des Methjodids behandelt mit 63,3 g NaBH.; man erhielt 67,8 g der freien Base (nach Behandeln mit Holzkohle in siedendem n-Hexan)_e

-(1-Benzyl)indolyl^-methyl-i,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat.

Das 3-^~2-(i-Benzyl)indolylJ7'-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin wurde in 2-Propanol gelöst und 70 g Maleinsäure zugefügte Die Lösung wurde eingedampft, der Rückstand mit Äther verrührt und das rohe Salz aus 2-Propanol/Äther umkristallisiert} Ausbeute 52,2 g, Fp. 161-i63°C_e

Analyse: ^C21^H22^N2 ' (CHCO₂H)₂ N (basisch) N (gesamt)

berechnet: 3,35 6,70

gefunden : 3,36 6,69

Beispiel 5

3-/"~2-(i-Benzoyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin.

Unter Verwendung von 4,45 g (0,0283 Mol) Brombenzol urd 0,68 g (0,0283 Mol) Magnesium wurde in Stickstoffatmosphäre eine lösung von Phenylmagnesiumbromid in 50 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Zu dem Grignardreagens wurde eine Lösung von 6,0 g (0,0283 Mol) 3-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,δι etrahydropyri din (s. Beispiel 2) in Tetrahydrofuran unter Rühren zugesetzt. Nach 1/2 h wurde das Reaktionsgemisch auf

- 13 -^: · 9 0 9836/ 1557 ' ^: " " "

- 13 - 1A-35« 515

-2⁰C gekühlt und es wurden ihm innerhalb 15 min bei etwa O⁰C 3,98 g (0,0283 Mol) Benzoylchlorid zugefügt. Fach 12-atündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit kalter gesättigter JTH.Cl-Lösung hydrolysiert. Die Tetrahydrofuranschicht wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft und der Rückstand auf Florisil mit Benzol als Eluens chromatographiert. Man erhielt eine ölfreie Base (3,0 g);

i)^CHC!13, kein Indol-N-H in der 3400 - 3500cm"¹-Region, max

3-/~2-(1-Benzoyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-Hydrochlorid.

3,0 g 3-/~2-(1-Benzoyl)indolylJ7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in Atherlösung wurden behandelt mit einem leichten Überschuß an HCl in 2-Propanol. Das Salz (2,0 g) hatte einen Fp. von 242 - 244°C; i) 1690 (indol-Ii-C-)cm'

max

K-LlJ- -ι /Γ Γι /Λ / -Γ— J-T Τ.Τ r~t \ "~ I

Il

Analyse:	C	21^H20^N2° * ^HC1	IT	HCl	35
		berechnet:		10,	45
		gefunden :	8,09	10,
Beispiel	6

Dimer von 4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin (s. Beispiel 1)*

Zu einer Lösung von 45,1 g 4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin in 500 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 70 g Bromwasserstoff in 400 ml Essigsäure zugefügt. Das Gemisch wurde ein paar Minuten gerührt, wobei ein öliges Hydrobromid ausfiel. Dann wurden noch 200 ml Äther zugesetzt, um alles auszufällen. Die Mutterlauge wurde dekantiert und der Rückstand mit Essigsäure/ither (1:1) gewaschen,

- 14 ORIGINAL INSPECTED

"~- -r—.--. 909836/1557

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Dann wurde der Rückstand in heißem ?/asser gelöst und nach Abkühlen der Lösung durch Zugabe von verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Die abgeschiedene freie Base wurdje mit Wasser nachgewaschen und getrocknet; Ausbeute 23,5 g, Fp. 150 - 175 C. Umkristallisieren aus wäßrigem Aceton mit Zugabe von Kohle und dreimaliges Umkristallisieren aus einem großen Volumen Äther mit Holzkohle ergaben 3,10 g der obigen Verbindung; Pp. 246 - 247°C (Zers.)·

Analyse	^iC14^Hi6^N2	6	N (basisch)	13	fei	gesamt)
	berechnet:	6	,60	13	,20
	gefunden :	,53	14	(Kjeldahl)

Eine Molekulargewichtsbestimmung (Rast) zeigte, daß das Produkt dimer war.

Analyse: ^28^"52^A- Mol.-Gew.

berechnet: 424,6

gefunden : 442,6

Das Ultraviolettspektruni (lieOK) wies Absorptionsmaxima auf bei 231 ( € 30 000), 286 (£8 000) und 292 (€8 000) m,u. Das NMR-Spektrum wies keine Absorption auf bei T3,5-4,0 ppm, was anzeigt, daß die Doppelbindung im Ausgangsmaterial abwesend ist und außerdem, daß die 3-Stellung des Indolsystems jetzt substituiert ist. Die vorgeschlagene Struktur sieht wie folgt aus:

-15-

909836/1557

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°14^Η16^Ν2

Beispiel 7

3-/~2-(i-p-Chlorbenzyl)indolyl /-1 -methyl-1, 2,5,6-ietrahydropyridin,

3-/~2-(1-p-Chlorbenzyl)indolyl_7-1-methylpyridiniumjodid, Das Hydrazon wurde gemäß Beispiel 4 in Toluollösung hergestellt, wozu 24,2 g (0,20 Mol) 3-Acetylpyridin und 46,4 g (0,20 Mol) 1-p-Chlorbenzyl-i-phenylhydrazin verwendet wurden. Das rohe Hydrazon (46 g) wurde in 300 ml. Äthylenglykol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Äthylenglykol wurde im Vakuum abgetrieben und der Rückstand auf Tonerde chromatograrhiert. Nicht umgesetztes /Lusgangsmaterial wurde zunächst mit η-Hexan und dann mit Äther eluiert. Nach Umkristallisieren aus η-Hexan erhielt man 28 g der obigen Verbindung; Pp. 97 - 100°C. Das Produkt wurde in 50 ml Aceton gelöst, 50 El I'Jethyljodid zugegeben und das Gemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das entstandene Methjodid wurde mit Äther gewaschen; Ausbeute 33»5 g; Pp. 156 - 158⁰C.

Analyse: C₂₁H₁₈ClIN₂ N (basisch)

berechnet: 6,08

■ gefunden : 6,04

(beide N sind basisch genug, um titriert werden zu können)

- 16 9098 36/155 7

- 16 - 1A-35 515

3~/~2-(1-p-Chlorbenzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat.

33 g des wie oben hergestellten Methjodids wurden in 200 ml Methanol suspendiert und mit 5,7-g NaBH. behandelt.

Nachdem das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß ge-

halten worden war, wurde es wie in den vorangehenden Beispielen aufgearbeitet. Die erhaltene rohe Base wurde in Äther gelöst und die lösung mit Holzkohle behandelt und durch Dicalit filtriert. Das Filtrat wurde mit 8,3 g Maleinsäure in Aceton versetzt. Das Salz schied sich als Öl ab, das beim Rühren fest wurde; Ausbeute 24 g, Fp. 140 - 155⁰C. Umkristallisieren aus 2-Propanol/Äther und dann aus Aceton/Äther führte zu 10,5 g Salz vom Fp. 172 - 173°C.

Analyse: C₂₁H₂₄ClN₂ . (CHCO₂H)₂

C HN (basisch) N (gesamt)

berechnet: 66,29 5,56 6,18 6,18 gefunden : 66,22 5,75 6,03 6,09

Beispiel 8

4-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat-,

4-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7pyridin -

Das Hydrazon wurde gemäß der vorangehenden Beispiele hergestellt aus 24,2 g (0,20 Mol) 4-Acetylpyridin und 39,6 g (0,20 Mol) 1-Benzyl-i-phenylhydrazin, wobei als lösungsmittel Toluol und als Katalysator p-Toluolsulfonsäure dienten. Das rohe Hydrazon (62,5 g) wurde in 200 ml Äthylenglykol gelöst und die lösung 20 h unter Rückfluß gehalten. Das Äthylenglykol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der rohe Feststoff wurde zweimal

- 17 9098 3 6/1557

1A-35 515

aus n-Heptan unter Zusatz von Holzkohle zur .Klärung um

kristallisiert; Ausbeute 26,9 g, Analyse:

berechnet:
gefunden :

Fp. 130 - 133
N (basisch)

4,93 4,95

C.

4-/~2-(1-Benzyl)indolyl J-Λ-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridinmaleat.

Das Methjodid wurde gemäß Beispiel 3 aus 26,9 g 4-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7pyridin, Ausbeute 39,4 g, Fp. 185 - 187°C, hergestellt. Das Methjodid wurde in 200 ml Methanol suspendiert, 5,7 g NaBH, zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß der vorangehenden Borhydridreduktionen aufgearbeitet. Die zurückbleibende ölfreie Base wurde in Äther gelöst, die Lösung mit "ffuchar" geklärt und das Mitrat mit 10 g Maleinsäure in Aceton behandelt. Der Niederschlag wurde aus Aceton/Äther umkristallisiert und ergab 9,5 $> der obigen Verbindung vom Fp. 147 - 148⁰C.

Analyse: C₉	1^H22	N₂ .	(CHCO₂H)₂	N	(*
		C	H	3,	35
berechnet:	71	,76	6,25	3,	39
gefunden :	71	,32	6,31

N (basisch) N (gesamt)

6,70 6,65

ORIGINAL INSPECTED

- 18 -

909836/ 1 557

- 18 - 1A-35 515

Beispiel 9

2-/~2-(1-Benzyl)ind olyl_7-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin. F-Benzyl-N-phenylhydrazon von 2-Acetylpyridin .

Eine Lösung von 2-Acetylpyridin (14 g; 0,12 Mol), N-Benzyl-N-phenylhydrzin (23 g; 0,12 Mol) und p-Toluolsulfonsäure (0,02 g; katalytische Menge) in 100 ml trockenem Toluol wurde unter Torschaltung eines Dean-Stark-Wasserabscheiders unter Rückfluß gehalten. Die theoretische Menge an Wasser wurde nach 2 h Rückfluß gesammelt. Das Gemisch wurde dann von etwas abgeschiedenem Feststoff (wahrscheinlich dem Pyridiniumsalz von p-Toluolsulfonsäure) abfiltriert, mit Äther gewaschen und das Konzentrat im Vakuum zur Trocknung eingedampft. Die Struktur wurde bewiesen durch Infraspektrum. Ausbeute 35,7 g.

_IR ^) CHCl₅ kompletter Entzug der Keton- (C=0)-Absorption max ..

bei 1700 cm"¹

2-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7pyridin.

Ein Gemisch aus dem N-Benzyl-N-phenylhydrazon von 2-Acetylpyridin (35,7 g) und Äthylenglykol (200 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf dem Dampfbad eingeengt. Die zurückbleibende lösung wurde mit einem gleichen Volumen i/asser verdünnt und das Produkt durch Extraktion mit CHCl abgetrennt. Der CHCl^- Extrakt wurde über 2ia„C0^ getrocknet und das Lösungmittel im Vakuum abgedampft; es blieb ein dunkler, harziger Rückstand zurück, der mehrere Male mit siedendem n-Heptan extrahiert wurde. Die kombinierten Extrakte wurden heiß über Holzkohle filtriert und das Piltrat auf ungefähr 200 ml eingedampft. Im Kühlschrank schied sich über Nacht ein elfenbeinfarbener Peststoff aus, der abfiltriert wurde und 15 g des

909836/155 7

- 19 - 1A-355 515

obigen Produktes vom Fp. 85 - 87°C darstellte. Durch Umkristallisieren aus n-Heptan wurdfe eine aialytisch reine Probe dargestellt, die den Fp. 92 - 94⁰C aufwies.

Analyse: 0₂0^Η16^Κ2 ^N (^basisch)
berechnet: 4,93
gefunden : 4,94

2-/*~2-(1-Benzyl )indolyl_7pyridinmeth j odid.

Ein Gemisch aus 2-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7pyridin (15 g; 0,052 Mol), Kethyljodid (70 ml; Überschuß) und Methanol (100 ml) wurde im Autoklaven 2 h auf 100⁰C gehalten. Nach Kühlen wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der resultierende dicke Sirup wurde in Äthylacetat·aufgenommen, worauf man ihn über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen ließ. Das Methjodid kristallisierte beim Rühren aus und wurde abfiltriert; Ausbeute 19,2 g, Fp. 169 - 171⁰C.

2-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin_:

7»6 g (0,2 Mol) NaBH. wurden in kleinen Anteilen einer Methanollösung des Methjodids (19»2 g; o,045 Mol) zugefügt und das Gemisch 3 h unter Rückfluß gerührt. Nach Abkühlen der Lösung über Stecht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgetrieben. Der Rückstand wurde mit 10 $iger Natronlauge (100 ml) verrührt und die organischen Anteile mit CHCl, extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit H₉O gewaschen, über M SO. getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem dunkelroten 01 eingeengt. Dünnschichtchromatographie (TLC) über Silikagel (mit Äthylacetat als Entwickler) ließ vier Bestandteile erkennen, von denen die ersten beiden den Hauptanteil darstellten. Der gesamte Rückstand wurde in

- 20 909836/1557

- 20 - 1A-35 515

siedendem Benzol gelöst und auf eine Kieselsäuresäule gegossen. Das von der Säule mit Äthylacetat eluierte Produkt wurde zweimal aus n-Pentan umkristallisiert und ergab eine Ausbeute von 4 g; Pp. 92 - 94⁰C. Die Struktur wurde bewiesen durch Spektraldatens NMR (CDCl,)? 7,77, 3 Protonen .(-CH₅)-Singlett; T 7,52, 2 Protonen (3-Stellung am Pyridinring) Multiplett; ^6,2, 1 Proton Quartett (2-Stellung am Pyridinring); 1^4,3, 2 Protonen (benzylisches Methylen); T 4,2, 2 Protonen (Vinyl); Ir 3,34, 1 Proton (3-Stellung am Indolring) Singlett; T 2,72, 8 Protonen, (5 aromatisch am Benzyl- und 4,5,6-Protonen am Phenylteil des Indolmoleküle); T 2,3, 1 Proton (7-Stellung am Phenylring des Indole).

UV "- Z^Z- » keine Absorption um 300 m/U. Keine ausgedehnte

IQaX /

Konjugation.

2-/~2-(1-Benzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinmaleat *

Die freie Base wurde in Äther gelöst und 2,3 g Maleinsäure in Aceton zugesetzt. Es schiedlich ein weißes kristallines Salz aus, das abfiltriert wurde. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Äther erhielt man 4 g des obigen Produktes vom Pp. 192 - 193⁰C.

Analyse: C₂₅Ii₂₆N₂O₄

CHN (basisch) N (gesamt)

berechnet:	71	,76	6,	25	3	,35	6,	70
gefunden :	71	,48	6,	36	3	,37	6,	67
							Patentansprüche

909836/Ί557

Claims

Patentansprüche

worin R für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe steht,

1
R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe oder eine Aroylgruppe vertritt

2
und R Wasserstoff, eine niedrige Alkoxygruppe oder die Hydroxygruppe bedeuten kann,und ihre pharmakologisch akzeptablen 'Salze.

2.

4-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,0-tetrahydropyridin

3.

3-(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyrxdin

4. 3-/ 2-(1-Methyl)indolyl_7-1-mexhyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

5. 3-/"2-(1-Benzyl )indolyl_7-1-sifithyl-1 ,2,5,6-tetrahydropyridin

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ORIGINAL INSPECTED

1Α-35 515

6. 3-/~2-(1-Benzoyl)indolylJ7-1-methyl-1,2,5,6-tetra

hydropyridin

7. 3-/~2-(1-p-Chlorbenzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6 tetrahydropyridin

8. 4-/"2-(1-Benzyl)indolyl_7-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin

9. 2-/"2-C1-hydropyridin

-1,2,3,6-tetra-

1o. Dimer von 4—(2-Indolyl)-1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin der allgemeinen Strukturformel

— 3 —

. 9Θ98 36/ 1557

1A-35 515

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin X ein Halogenatom vertritt, zu der gewünschten Verbindung reduziert.

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OBtOJNAL INSPECTEO