DE1695228C2 - 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE1695228C2
DE1695228C2 DE1695228A DE1695228A DE1695228C2 DE 1695228 C2 DE1695228 C2 DE 1695228C2 DE 1695228 A DE1695228 A DE 1695228A DE 1695228 A DE1695228 A DE 1695228A DE 1695228 C2 DE1695228 C2 DE 1695228C2
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Description

a) eine Verbindung der Formel IV
CHO
worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit Äthylendiamin umsetzt, oder
eine Verbindung der Formel VI
N-CH2-CH2-NH2
(VI)
(vm)
oder ein Dehydroderivat davon mit der Formel X
N-CH2
'' I
c I
N-CH2
(X)
worin R1 und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einer phenylorganometallischen Verbindung der Formel XI
(XD
worin R3 und R4 wie oben definiert sind, und Z Li, MgBr, MgJ oder MgCl bedeuten,
behandelt, und die gemäß a)-c) erhaltenen Verbindungen oxidiert, oder
eine Verbindung der Formel XIII
N-CH2-CH2-NH2
(ΧΙΠ)
bü worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
mit einem Oxidationsmittel behandelt nötigenfalls eine bei einer der Oxidationen erhaltene Verbindung, die in 5-Stellung eine Hydroperoxy-gruppe enthält, mit einem Reduktionsmittel behandelt und erwünschtenfalls erhaltene Racemate in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Säureadditionssalz überführt.
4. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und 2, sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
worin R1, R2, R3 und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung haben,
durch Behandlung mit einer Lewissäure cyclisiert, oder
eine Verbindung der Formel VIII
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird durch die oben stehenden Ansprüche definiert.
b5 Die vorliegende Erfindung betrifft beide tautomere Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Mischungen. Tautomere Mischungen können schematisch wie folgt dargestellt werden
(Π)
worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle stereoisomeren Formen, gleichgültig, ob sie als Racemate oder als
> getrennte optische Isomere vorliegen. Die Racemate können nach üblichen Methoden aufgetrennt werden.
Geeignete Salze von Verbindungen der Formeln I
und II sind solche mit nicht-toxischen, organischen und anorganischen Säuren. Geeignete organische Säuren
"i sind z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, oder Zitronensäure. Geeignete anorganische Säuren sind z. B. HaIogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure
. oder Phosphorsäure. Die Säureadditionssalze werden nach bekannten, jedem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt.
Eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
·■' und II ist in dem folgenden Reaktionsschema veranschaulicht,
CH,OH
CHOH
J*
R3
R4
(V)
■i
CHO
C =
R3
R4
(IV)
N-CH2
N-CH2
N-CH2
N-CH2
0OH
N-CH2
N-CH,
0H
R4
rai (D
worin R1, R:, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die Diolausgangsmaterialien der Formel V sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zu der Herstellung bekannter Verbindungen erhalten werden. Diese Diolausgangsmaterialien können leicht durch Oxidation in an sich bekannter Weise, z.B. mit Selendioxid als Oxidationsmittel oder mit einem anderen Oxidationssystem, wie z. B. Chromtrioxid in Pyridin in Dicarbonylzwischenprodukte der Formel IV übergeführt werden.
Die Behandlung mit dem Oxidationsmittel wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toiuol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen, z.B. Methanol oder Äthanol, oder auch Essigsäure durchgeführt. Vorzugsweise wendet man erhöhte Temperaturen, am besten Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 1500C an.
Die Zwischenprodukte der Formel IV können leicht mit Ätylendiamin durch Mischen der Komponenten oder durch Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Alkanolen, wie niederen Alkanolen, kondensiert werden. Die Kondensation wird üblicherweise bei Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise aber bei Temperaturen zwischen 20 und 1500C durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform kann jedoch auch ein Salz von Äthylenfliamin eingesetzt werden, wobei die Reaktion durch .rhitzen der Reaktionsmischung zur Schmelze durchgeführt wird.
Die Reaktionsprodukte, d. h. die Verbindung der Formel III, können leicht, z. B. durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie Wasserstoffperoxid oder gasförmigem Sauerstoff, bei Raumtemperatur zu Peroxiden der Formel I-a oxidiert werden. Diese Peroxide können leicht in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden Endprodukten reduziert werden. Die Oxidation wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol oder Dimethylformamid, bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch höhere und niederere Temperaturen, z.B. zwischen 20 und 1000C, angewendet werden.
Da die Peroxidzwischenprodukte leicht reduziert werden, enthält die Reaktionsmischung nach der Behandlung einer Verbindung der Formel III mit dem Oxidationsmittel sowohl Endprodukte der Formel I zusammen mit Peroxidzwischenprodukt der Formel I-a. Vollständige Reduktion des Peroxids kann ohne dessen Abtrennung aus der Reaktionsmischung erfolgen; in einer bevorzugten Ausführungsform wird das Oxidationsprodukt direkt mit einem Reduktionsmittel behandelt. Erwünschtenfalls kann das Peroxid der Formel I-a jedoch auch aus der Reaktionsmischung nach üblichen Methoden, z. B. chromatographisch oder durch fraktionierte Kristallisation abgetrennt werden.
Die Reduktion des Peroxids kann mit jedem üblichen Reduktionsmittel, das zur Reduktion von Peroxiden
in verwendet wird, wie z.B. Natriumsulfit oder Trialkylphosphit, erreicht werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol oder Äthanol, oder Dimethylformamid, oder, falls ein Salz des Peroxids
r> verwendet wird, einem wäßrigen Lösungsmittel, wie z.B. eines wäßrigen alkoholischen Lösungsmittels, durchgeführt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder darüber, geeignete Temperaturen sind z.B. zwischen 20 und 1000C.
:ii Wie bereits ausgeführt, kann das Hydroxylproton einer Verbindung der Formel I einer Protonenwanderung unterliegen, wobei entsprechende isomere Endprodukte der Formel II entstehen. In Lösung ist das erhaltende Endprodukt nach der Oxidation und Reduktion eines Zwischenproduktes der Formel III üblicherweise eine Mischung der tautomeren Formen I und II. Die relative Menge der isomeren Formen ist abhängig von Faktoren, wie dem Lösungsmittelsystem, dem pH Wert des Mediums und dem speziellen
υ) Produkt, d.h. der Bedeutung von R1, R2, R3 und R4 in den Formeini und II. Z.B. enthält in einer Lösung von Chloroform das erhaltene Produkt nach Oxidation und Reduktion von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol eine Mischung von Isome-
3-j ren 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a] isoindol und 2-(2-Benzoylphemyl)-2-imidazolin im Verhältnis 1:1. Die Säureadditionssalze, die nach üblichen Methoden aus dem Reaktionsprodukt der Oxidation und Reduktion von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imid-
•lu azo[2,l-a]isoindol isoliert werden, haben üblicherweise die Struktur der Formel II.
Die Zwischenprodukte der Formel I-a und III erhält man, analog zu den Verbindungen der Formel I in der Regel als Racemate, die nach üblichen Methoden aufgetrennt werden können.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formeln III, II und I gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
CO \
R2 ^ CH
R3
R4
(VD)
NH2CH2CH2NH2
to
CHO
H
N-CH2
N-CH2
N-CH2
N_CH,— CH2-NH2
CH2
N-CH2
N-CH2
OH —
worin R1, R,. R2 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Gemäß einer vorstehend angegebenen alternativen Ausfuhrungsform können Verbindungen der Formel III durch Cyclisation eines Isoindolinons der Formel Vl hergestellt werden.
Die Cyclisation wird einfach durch Behandeln mit einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid oder Bortrifluorid, erreicht. Die Oxidation und Reduktion von Verbindungen der Formel III kann gemäß den vorher angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Die Reaktion mit einer Lewis-Säure wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Kohlenwasserstoffen z.B. Toluol oder Xylol, und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmitteis, durchgeführt. Ein geeigneter Temperaturbereich Für die Cyclisation des Isoindolinons ist eine Temperatur zwischen 50 und 2000C. Die Isoindolinonzwischenprodukte der Formel VI werden durch Kondensation eines 3-Phenylphthalids der Formel VII mit Äthylendiamin hergestellt. Die 3-Phenylphthalide der Formel VlI sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen, die "eicht analog wie diese bekannten Verbindungen hergestellt werden können.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VI wird durch Salze von organischen Basen, wie Pyridin, Trialkylamin, Chinolin oder Äthylendiamin, mit Säuren, wie einer organischen Säure, einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, Phosphorsäure ode; Perchlorsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Zinkschlorid oder Aluminiumchlorid, katalysiert. Geeignete Katalysatoren für diese Reaktion sind die Salze von Äthylendiamin und Pyridin, wie z. B. Pyridinhydrochlorid. Es ist bevorzugt, die Reaktion mit einem Überschuß des Äthylendiaminreagenz als Lösungsmittel durchzuführen. Es können jedoch auch inerte organische Lösungsmittel, wie Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet werden. Die Reaktion wird bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer Temperatur von über 1000C, durchgeführt. Speziell geeignete Temperaturen sind solche zwischen 180 und 2500C.
Gemäß einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel Vl durch katalytische Hydrierung eines l,2,3,9b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-ons hergestellt werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der Formel III aus entsprechenden Imidazo[2,l-a]isoindolinonen der Formel VIII durch Reaktion mit einer entsprechenden phenyi-organometallischen Verbindung der Formel XI
(XD
worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Z Li, Mg Br, Mg J oder Mg Cl bedeuten, hergestellt werden.
Die Reaktion mit einer Phenyl-Lithium-Verbindung der Formel XI wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Raumtemperatur durchgeführt. Es können jedoch auch niedere oder höhere Temperaturen vorzugsweise in einem Bereich von 100C bis 1000C angewendet werden. Ge-
lü eignete Lösungsmittel sind z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther oder Mischungen solcher Lösungsmittel.
Die Imidazo[2,l-a]isoindolinone der Formel VIII können leicht durch Kondensation eines Phthalaldehydsäurederivates der Formel IX mit Äthylendiamin hergestellt werden. Die Kondensation wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind solche
.»(! zwischen 20 und 1000C oder dem Siedepunkt der Reaktionsmischung. Als Lösungsmittel können alle üblichen organischen Lösungsmittel, wie Alkohole,
Kohlenwasserstoffe oder Äther verwendet werden.
Die Phthalaldehydsäurederivate der Formel IX sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen, die in Analogie zu diesen hergestellt werden können.
In einer anderen Ausführungsform können Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel X
so durch Reaktion mit einer entsprechenden phenylorgerometallischen Verbindung der Formel Xl hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückfluß-
.15 temperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Mischungen solcher Lösungsmittel. Geeignete Verbindungen der Formel XI sind z.B. Phenylmagnesiumjodid, Phenylmagnesiumchlorid oder Phenyllithium.
Verbindungen der Formel X können durch Behandeln einer Verbindung der Formel VIII mit einem Oxidationsmittel, wie z. B. Diäthylazodicarboxylat, hergestellt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Chloroform, Kohlenwassestoffen, wie Benzol, oder Äthern, durchgeführt. Geeignete Temperaturen sind solche zwischen 0 und 1000C, es wird jedoch bevorzugt, die Reaktion beim Siedepunkt der Reaktionsmischung vorzugsweise unter Rückfluß durchzuführen. Die Abtrennung des erwünschten Reaktionsproduktes kann nach bekannten Methoden erfolgen.
in einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können Endprodukte der Formel I gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden, das mit der Oxidation eines l-Phenyl-2-(2-aminoäthyi)-isoindoIinderivates der Formel XlIl gemäß dem folgenden Reaktionsschema abschließt.
13
CH2OH
SCHOH
R4
(V)
CH2X CHX
R4
(V-a)
NH2CHrCH2NH2
CH2 \
N-CH2-CH2-NH2
CH
(xm)
N-CH2 N-CH,
N-CH2
N-CH2 H
C = O
OH R1
(TD
worin R1. R:, R5 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und X Kalogen, vorzugsweise Chlor, Jod oder Brom, oder eine ähnliche, abspaltbare Gruppe, wie eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe, bedeutet.
Die Oxidation kann durch Behandlung mit einem Oxidationsmittel, wie gasförmigem Sauerstoff, oder chemischen Oxidationsmitteln wie Chromtrioxid in Essigsäure, erfolgen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, oder Toluol, Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, Äthern, Alkoholen und Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, durchgeführt. Geeigneterweise arbeitet man bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei einer solchen zwischen 20 und 1000C. Die 1-Phenyl-2-(aminoäthyl)-isoindoline der Formel XIII werden aus Diolen der Formel V über einen Diester der Formel V-a hergestellt. Die Diester werden nach üblichen Methoden der Veresterung, z. B. durch Behandeln des Diois mit einem üblichen Veresterungsmittel, wie einer Halogensäure und Halogeniden, wie Phosphorhalogenid, Thionylhalogenid, Tosylhalogenid und dergleichen erhalten. Der Dbster der Formel V-a wird in das 1-Phenyl-2-(2-aminoäthyl)-isoindolin der Formel XIII durch Kondensation mit Athylendiamin übergeführt werden.
Die Reaktion mit dem Diamin erfolgt üblicherweise durch Zugabe des Diesters der Formel V-a zum Athylendiamin bei Raumtemperatur. Vorzugsweise verwendet man einen großen molaren Überschuß des Diamins. Die Reaktion kann aber auch bei Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden, aus praktischen Gründen ist es jedoch bevorzugt, bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C zu arbeiten. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, Methylenchlorid, Äther oder Tetrahydrofuran. Falls eine oder beide der Reaktionskomponenten bei den angewendeten Bedingungen flüssig sind, kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten.
Die Verbindungen der Formel I und II und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze haben psychostimulierende Wirkung. Nach z. B. oraler Verabreichung an Tiere, wie Mäuse, verursachen sie eine direkt stimulierende, langandauernde Wirkung. Beispiele für Verbindungen der Formeln I und II, die getestet und in den Testen betreffend psychostimulierender Wirkung als hochaktiv befunden wurden, sind z.B.
2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin;
5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5 H-imidazo[2,l-a]-isoindol.
Verbindungen der Formeln 1 und II eignen sich daher als Psychostimulantia zur Behandlung von Depressionen, z. B. im Falle einfacher Depressionen oder bei chronisch-nervöser Erschöpfung.
Außerdem eignen sich Verbindungen der Formel Il als Analgetika. Zusätzlich zeigen die anti-inflammatorische, anti-ödem- und muskelrelaxierende Wirkung. Zum Beispiel zeigt 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Standardtesten für analgetische Wirkung ausgeprägte Aktivität. Verbindungen der Formel II sind weiterhin als Appetithemmer wirksam. Außerdem zeigen sie kardioviskuläre Eigenschaften.
Die Endprodukte sind meistens weiße, geruchlose Kristalle, mit Schmelzpunkten um 2000C. Sie haben basische Eigenschaften und können leicht in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt werden. Diese Salze sind charakteristische weiße geruchlose Kristalle, die in Wasser löslich sind und unter normalen Bedingungen gute Stabilität zeigen.
Die Endprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens und vorzugsweise deren Säureadditionssalze können in Form pharmazeutischer Präparate enteral oder parenteral verabreicht werden. Parenteral Darreichungsfor-ο men enthalten üblicherweise weniger Aktivsubstanz als Präparate zur enteralen, d. h. zur oralen Verwendung. Zur oralen Verabreichung werden vorzugsweise Tabletten, Kapseln und dergleichen hergestellt. Diese orale Verabreichungsform kann entweder eine sofortige oder eine langanhaltende Freisetzung der Aktivsubstanz bewirken. Allgemein verwendet man zu deren Herstellung pharmazeutisch anwendbare Begleitmaterialien in einer Menge von 60-98 Gew.-% des Präparates für die orale Dosierung.
.■(ι Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemäße Verfahren. Alle Schmelzpunkte sind in Grad Celsius angegeben. Schmelzpunkte, bei denen Zersetzung eintritt, können um ±10° anhängig von der Erhitzung variieren.
Beispiel 1
Eine Lösung von 21 g o-Benzoylbenzaldehyd in 250 ml Toluol und 34 ml Athylendiamin wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Während dieser Zeit schei-
ii> den sich 11,5 ml einer wäßrigen Phase in einem Wasserabscheider ab. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zu einem orangen Öl eingeengt, das in Äthylacetat gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen wird. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft, in 200 ml
ji Äthylacetat gelöst und eine Lösung von 5,3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 100 ml Äthanol zugefügt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat weiße Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2.1-a]-isoindol-sulfat vom Schmelzpunkt 226-229° (Zers.) gibt. UV max. (2-Propanol) bei 240 πΐμ (ε = 15000) und 276 πΐμ (ε = 5400); Infrarot-Absorption (KBr) 1660 cm"1.
Anal. Berechnung für C16H14N2 · H2SO4:
C 57,82; H 4,85; N 8,43;
gefunden:
C 57,61; H 4,81; N 8,73.
Das Hydrochlorid von 2,3-Dihydhro-5-phenyl-5H-imidazo-[2,l-a]-isoindol erhält man aus der entsprechenden Base mit wäßriger In Salzsäure. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Toluol erhält man weiße Prismen vom Schmelzpunkt 226-228° (Zers.). NMR peaks (DMSO) bei δ 3,6-4.6 (4H, multiplet), bei δ 6,13 (1 H singlet), bei δ 7,3-7,9 (9 H, multiplet).
Die aus 16,6 g des z. B. wie oben erhaltenen 2,3-Di-
bo hydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]-isoindol-sulfat freigesetzte Base wird in 50 ml Äthanol gelöst und 11 ml einer 30%igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid dazugegeben. Die Mischung wird 40 Stunden bei 25° gerührt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der
br> auf eine Kolonne mit 250 g Silicagel aufgebracht wird. Nach Eluierung mit einer Mischung von 1 Vol.-Teil Methanol und 1 Vol.-Teil Chloroform erhält man Fraktionen, die nach Konzentration einen kristallinen Nie-
derschiag ergeben. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Chloroform erhält man 2,3 - Dihydro - 5 - hy droperoxy - 5 - phenyl - 5 H - imidazo[2,l-a]isoindol als weiße Prismen vom Schmelzpunkt 167-168° (Zers.). UY Beugungen (2-Propanol) bei 232 πΐμ (ε = 14 000) und 290 πΐμ (ε = 2600), maxima 269 πΐμ (ε = 4000) und 275 πΐμ (ε = 4400), Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"1.
Anal. Berechnung für C16H14N2O2:
C 72,16; H 5,30; N 10,52;
gefunden:
C 72,09; H 5,39; N 10,22.
Das Hydröchlorid von 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol wird mit methanolischer Salzsäure hergestellt. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther werden weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 158-159° (Zers.) erhalten. UV max. (2-Propanol) bei 245 ηΐμ (ε = 14 800) und 278 πΐμ (ε = 5200); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1680 cm-'.
Anal. Berechnung tür C16H14N2O2 · HCl:
C63,47;H4,99; Cl 11,71;
gefunden:
C 63,63; H 4,83; Cl 11,79.
Eine Lösung von 0,7 g Natriumsulfitheptahydrat in
3 ml Wasser wird zu 0,5 g2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol in 7 ml Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten auf 100° erhitzt. Nach dem Abkühlen und Zugabe von 20 ml Wasser erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin.
Der als Ausgangsmaterial verwendete o-Benzoylbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1 g Selendioxid und 1 g 2-Hydroxymethylbenzhydrol in 5 ml Essigsäure wird
4 V2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt, das Selen abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Extraktion mit Äther liefert ein gelbes Öl, welches mit Petroläther versetzt wird. Man erhält weiße Prismen von o-Benzoylbenzaldehyd vom Schmelzpunkt 64-67°. UV max. (2-Propanol) bei 226/7 ηΐμ (ε = 15 750) und 251/2ιτΐμ (ε= 18500), Beugungen bei 294 mμ (c = 2600); Infrarot-Absorption (CHCl,)bei 1665 cm"' und 1705 cm"1.
Anal. Berechnung für C|4HK,O2:
C 79,98; H 4,79;
gefunden:
C 80,00; H 4,68.
Beispiel 2
Zu 1 ml Äthylendiamin wird 1 g 2-(p-ChlorbenzoyI)-benzaldehyd in kleinen Portionen zugefügt. Es erfolgt eine exotherme Reaktion, und die Reaktionsmischung wird nach 5 Minuten in Eiswassergegossen. Man erhält einen gelben Niederschlag, der in Methylenchlorid gelöst wird. Äther und Petroläther werden zugefügt, und die Lösung wird in Luft bei 25° geschüttelt. Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol weiße Nadeln von 2-[2-(4-Chlorbenzoyl)-phenyl]-2-imidazoün vom Schmelzpunkt 178-180° (Zers.) gibt UV max. (2-Propanol) bei 223 πΐμ (ε = .21250), 268 πΐμ (ε = 4300), 275 πΐμ (ε = 4320), Beugungen bei 290 πΐμ (ε = 220C), Infrarot-Absorption (KBr) bei 1660 cm"1.
Anal. Berechnung für C6H13ClN2O:
C 67,49; H 4,60;
gefunden:
C 67,38; H 4,56.
Das so erhaltene 2 - [2 - (4 - Chlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin kann isomeres 5-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol bilden.
Das Hydrochlorid erhält man durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther zu einer Suspension von 5-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroxy-5 H-imidazo[2,l-a]-isoindol. Nach 30minütigem Rühren erhält man einen kristallinen Niederschlag, der aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert wird und weiße Prismen vom Schmelzpunkt 168-171° (Zers.) ergibt. UV Beugungen (2-Propanol) bei 220 πΐμ (ε = 22000), max. bei 252 ΐημ (ε = 12900), 266 ητίμ (ε =13000); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm-'.
Anal. Berechnung für C)6Hi3ClN2O · HcL:
ίο Cl 22,08;
gefunden:
Cl 22,18.
is Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden.
Eine Lösung von 18,6 g 4'-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol in 100 ml Essigsäure und 10,4 g Selendioxid wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach Konzentration der Ätherlösung und Zugabe von Petroläther erhält man schwach gelbe Prismen, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther 2-(p-Chlorbenzoyl)-benzaldehyd vom Schmelzpunkt 112-113° liefern. UV Beugungen (2-Propanol) bei 225 πΐμ (ε = 17 500) und max. bei 259 ιτίμ (ε = 22 500), Infrarot-Absorption (CHCl3) bei 1670 cm"' und 1705 cm"1.
n Anal. Berechnung für C14H9ClO2:
C68,72;H3,71;
gefunden:
C 69,12; H 3,50.
Beispiel 3
Zu 2 ml Äthylendiamin werden 0,9 g 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd in kleinen Portionen zugefügt. Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in Eiswasser gegossen, wobei man einen gelben Niederschlag erhält. Dieser Niederschlag wird in Äther gelöst und 45 Minuten mit Luft geschüttelt. Man erhält einen weißen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol 2-[4-Chlor-2-benzoylphenyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 200-202° (Zers.) gibt. UV max. (2-Propanol) bei 242 ιτιμ (ε= 17 500), 278 ηΐμ (ε = 3800), 286 πΐμ(ε = 3300), Beugungen bei 270 mu (ε = 3450) 295 ιτψ.(Γ = 2400;
Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"1.
Anal. Berechnung für C16H13ClN2O:
C 67,49; H 4,60;
gefunden:
C 67,42; H 4,90.
Das so hergestellte 2-[4-Chlor-2-benzoylphenyl]-2-itnidazolin kann isomeres 7-Chlor-2,3-dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol bilden.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 9,3 g 4-Chlor-2-hydroxymethylbenzhydrol in 50 ml Essigsäure und 5,2 g Selendioxid wird 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird filtriert, gekühlt, auf Eis gegossen, alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem Einengen unter Zugabe von Petroläther erhält man Prismen von 2-Benzoyl-4-chlorbenzaldehyd, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äther und Petroläther bei 82-84° schmelzen. UV max. (2-Propanol) bei 230 πΐμ (ε = 19500), und 257 ηΐμ (ε = 23500), Infrarot-Absorption (CHCl3) bei 1675 cm"1 und 1705 cm"1.
Anal. Berechnung für C14H9ClO2:
C 68,72; H 3,71;
gefunden:
C 69,05; H 3,87.
Beispiel 4
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit mechanischem Rührer, Tropftrichter und Wasserabscheider wird eine Mischung von 41,7 g (0,376 Mol) Selendioxid in 150 ml Essigsäure und 300 ml Xylol 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Zu der kochenden Mischung wird tropfenweise während einer Stunde eine Lösung von 74,4 g (0,3 Mol) 2-Chlor-2'-hydroxymethylbenzhydroI in 85 ml Essigsäure und 250 ml Xylol gegeben. Der Wasserabscheider wird während dieser Zeit gekühlt, um die Abscheidung der wäßrigen Phase zu beschleunigen. Während 5 Stunden scheiden sich 60 ml wäßriger Phase ab. Die Reaktionsmischung wird insgesamt 22 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zu 800 ml Eis und Wasser gegeben, mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die Mischung mit 600 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein oranges nicht-kristallisierendes Öl erhält. Die gaschromatographische Analyse zeigt die Anwesenheit von zwei Verbindungen.
45,4 g dieses Öls, 52,5 g (0,875 Mol) Äthylendiamin und 400 ml Benzol werden 5 Stunden in einem Rundkolben mit einem Wasserabscheider zum Rückfluß erhitzt. Es scheiden sich ungefähr 6 ml einer wäßrigen Phase ab. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, dreimal mit gesättigter wäßriger Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch die Benzollösung wird 15 Stunden Luft durchgeleitet, wobei sich jedoch nur eine geringe Menge Niederschlag bildet.
Das Benzol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in 150 ml Äthanol und 40 ml (0,350 Mol) 30%igem Wasserstoffperoxyd gelöst. Nach 3stündigem Rühren wird das Äthanol im Vakuum entfernt und 300 ml Benzol zugefügt. Die wäßrige Phase wird abge-
trennt und die Benzollösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man ein schwach gelbes Öl erhält Nach Zugabe von 150 ml Äther scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab. Die Mischung wird filtriert, wobei man einen schwach gelben Niederschlag vom Schmelzpunkt 164-167° (Zers.) erhält Die Ätherfiltrate werden bei Raumtemperatur gerührt, der Luft zwei Tage lang ausgesetzt. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, wobei
iü man zusätzliche schwach gelbe Substanz erhält. Dünnschichtchromatographie der beiden vereinten Substanzen zeigt die Anwesenheit eines Hauptproduktes Rf. 0,41 und einer weiteren Komponente Rf. 0,67. Die letztere Komponente ist 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-
ii 5-(o-chlon>henyl)-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, da der gelbe Niederschlag Jod aus einer gesättigten methanolischen Natriumjodidlösung ausfällt.
Zu einer Suspension der gelben Substanz in 60 ml kochendem Methanol wird eine Lösung von 4,28 g
-Ό (0,017 Moi) Na2SO3 ■ 7H2O in 30 ml Wasser während 5 Minuten gegeben. Die Reaktionsmischung wird noch 15 Minuten zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Der filtrierte Niederschlag wird dreimal mit 20 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation
r> aus Methanol/Chlorofonn erhält man farblose Prismen von 2-[2-(2-Chlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin vom Schmelzpunkt } 80-181° (Zers.).
Anal. Berechnung für C16H13ClN2O:
;>· C 67,49; H 4,60; N 9,84;
gefunden:
C 67,15; H 4,56; N 9,66.
ji Das so erhaltene 2 - [2 - (2 - Chlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin kann isomeres 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-(2-chlorphenyl)-5 H-imidazo[2,l-a)isoindol bilden.
Zu einer heißen Lösung von 6,0 g (21,2 mMol) 2-[2-(2-Chlorbenzoyl)phenyl]-2-imidazolin in 25 ml 6 η
-in methanolischer Salzsäure und 35 ml Methanol wird 200 ml Äther hinzugegeben und die Lösung gekühlt. Nach Filtration erhält man 2-[2-(2-ChlorbenzoyI)-phenyl]-2-imidazolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 178-180° (Zers.). Verdünnen der Mutterlaugen mit
200 ml Äther und anschließende Kühlung und Filtration liefert eine weitere Ausbeute an Hydrochlorid. Nach Umkristallisation aus Methanol/Äther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 178-180° (Zers.).
Anal. Berechnung für C16H14Cl2N2O:
Cl 22,08;
gefunden:
Cl 22,00.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Chlor-2'-hydroxymethyl-berizhydrol kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 250 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Rühren und leichtem Kühlen 37,5 g (0,545 Mol) Natriumnitrit zugegeben. Dazu fügt man 120,5 g (0,50 Mol) 2-(2-Aminobenzoyl)benzoesäure in solchen Portionen, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 30 und 40° bleibt. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt und dann in 1 Liter Eis und Wasser gegossen und filtriert. Das Filtrat wird schnell zu einer gerührten Lösung von 55 g (0,555 Mol) Kupferchlorid, 150 g Natriumchlorid,
250 ml konz. Salzsäure und 300 ml Wasser gegeben. Der gummiartige Niederschlag wird mit Chloroform extrahiert und die Extrakte zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man ein rotes Öl erhält, das beim Kratzen kristallisiert UmkristaUisation aus 200 ml Äthylacetat gibt 2-(2-Chloibenzoyl)benzoesäure als rosa Niederschlag. Eine Probe wird dreimal aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man farblose Prismen vom Doppelschmelzpunkt 112-116° und 124-126° erhält
Zu einer gerührten Suspension von 22,8 g (0,60 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 700 ml trockenem Tetrahydrofuran werden 104 g (0,40MoI) 2-(2-Chlorbenzoyl)benzoesäure in solchen Portionen zugefügt, daß die Reaktionsmischung eine Temperatur zwischen 15 und 30° mit Eiskühlung behält Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine Stunde gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Äther werden langsam °.O ml Wasser unter Eiskühlung zugefügt. Die Mischung wird durch einen weiten Glassintertrichter, der eine Auflage von Celit als Filterhilfsmittel enthält, filtriert. Die filtrierten Niederschläge werden mit Tetrahydrofuran gewaschen und die vereinten Filtrate im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, das beim Kratzen kristallisiert. Dieses Material wird aus 150 ml Isopropyläther umkristallisiert und gibt schwach gelbes 2-Chlor-2'-hydroxymethyl-benzhydrol vom Schmelzpunkt 85-87°. Eine Probe wird dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert und gibt farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86-87°.
Beispiel 5
Eine Lösung von 1,2 ml Titantetrachlorid in 30 ml Xylol wird bei 25° zu einer gerührten Lösung von 2,5 g 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylisoindolinon in 150 ml Xylol gegeben. Die Mischung wird 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat gewaschen. Die Xylollösung wird mit 2 η Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt eingedampft. Nach Zugabe einer Lösung von Schwefelsäure in einer Mischung von Äthanol und Tetrahydrofuran und weiterer Verdünnung mit Äthylacetat erhält man einen kristallinen Niederschlag. Nach UmkristaUisation aus einer Mischung aus Methanol und Äthylacetat erhält man weiße Prismen von 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindolsulfat vom Schmelzpunkt 225-228° (Zers.).
Zu einer Suspension von 8,5 g des z. B. wie oben erhaltenen 2,3-Dihydro-5-phenyl-5 H-imidazo[2,l-a]-isoindol-sulfats in Wasser werden 50 ml einer 1 η wäßrigen Natriumhydroxidlösung gegeben. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Konzentration erhält man ein orangefarbenes Öl, das in einer Mischung von 30 ml Methylenchlorid und 30 ml Äthanol gelöst wird. Zu dieser Lösung werden 2,3 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Nach 18stündigem Rühren bei 25° erhält man einen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus Methanol weiße Prismen von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.) gibt. UV Beugungen (2-Propanoi) bei 225 ηΐμ (f = 15 500) und 290 πΐμ (r = 2250), maxima bei 269 ΐτίμ (ε = 411) und 276 ΐημ (ε = 4250); Infrarot-Absorption fKBr) 1660 cm"1.
Anal. Berechnung für Ci6H14N2O:
C 76,78; H 5,64; N 11,19;
gefunden:
C 76,42; H 5,79; N 11,13.
Das so erhaltene 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin kann isomeres 2,3-Dihydro-5-hydroxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol bilden.
Das Hydrochlorid wird durch Zugabe einer Lösimg von Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Suspension von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin in Methanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach UmkristaUisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weiße Prismen vom Schmelzpunkt 173-176° (Zers.) gibt UV max. (2-Propanol) bei 252 ηΐμ (c= 13600); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1665 cm"1.
Anal. Berechnung für C16H14N2O ■ HCl:
Cl 12,36;
gefunden:
Cl 12,22.
Das Hydrobromid wird durch Zugabe einer wäßrigen Lösung von Bromwasserstoffsäure zu einer Suspension von 2-(2-Benzoylphenyl)-2:imidazolin in Äthanol hergestellt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen Niederschlag, der nach UmkristaUisation aus einer Mischung von Äthanol und Äther weiße Plättchen vom Schmelzpunkt 193-194° (Zers.) ergibt.
Anal. Berechnung für C16H14N2O · HBr:
Br 24,13;
gefunden:
Br 24,15.
Die Reduktion der 5-Hydroperoxyverbindung kann auch wie folgt durchgeführt werden:
Eine Lösung von 0,1 g 2,3-Dihydro-5-hydroperoxy-5-phenyl-5H-imidazo[2,l:a]isoindol und 0,33 g Triäthylphosphit in 20 ml Äthanol wird 5 Minuten auf einem Dampfbad und dann 18 Stunden bei 25° gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft, und nach Zugabe von Wasser erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylisoindolinon kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 25 g (0,1 Mol) 1,2,3,9 b-Tetrahydro-9b-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 150 ml Essigsäure, die 2,5 g Chlorwasserstoff enthält, wird unter einer Atmosphäre Wasserstoff bei 25° und bei 0,5 g Platinoxid als Katalysator geschüttelt. Während 7 Stunden werden 3000 ml Wasserstoff (theoretisch ca. 2500 ml) absorbiert und die Aufnahme sinkt beträchtlich. Die Lösung wird in Eiswasser gegossen, mit Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisier* und aus einer Mischung von Methylenchlorid und , Petroläther umkristallisiert und gibt weiße Prismen von 2-(2-Aminoäthyl)-3-phenylisoindolinon vom Schmelzpunkt 90-93°. y£oc'3 = 1685 cm"' C™" ε = 247 πΐμ, ε = 6000, 279 ΐημ, ε = 1900.
Anal. Berechnung für C16H16N2O:
C 76,16; H 6,39;
gefunden:
C 75,81; H 6,32.
Beispiel 6
Eine Lösung von 7,5 g Phthalaldehydsäure in 30 ml Äthanol und 34 ml Äthylendiamin wird 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einem KugelröhrchenbeiO,3 ml und einer Badtemperatur von 150-180° destilliert. Man erhält ein farbloses Öl, das in Methanol gelöst wird und nach Zugabe von ätherischer Salzsäure weiße Prismen von 1,2,3,9b-Tetrahydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 222-224° (Zers.) gibt.
Dieses Salz wird mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung behandelt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man ein Öl von dem 9 g in einer Mischung von 25 ml Benzol und 10 ml Äther gelöst werden. Zu dieser Lösung werden 5,5 ml einer 2 η Lösung von Phenyllithium in einer Mischung von Benzol und Äther (7 : 3) gegeben. Die Lösung wird eine Stunde bei 25° gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Lösung wird eingedampft und der Rückstand 48 Stunden der Luft ausgesetzt. Nach jo Zugabe von Methylenchlorid erhält man Kristalle, die in Methanol gelöst werden. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man weiße Prismen, die nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther Kristalle von 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 173 — 175° (Zers.) liefern.
Beispiel 7
Eine Lösung von 3,3 g Chromtrioxid und 5,9 g ^o 2-(2-Aminoäthyl)-l-phenylisoindolin in 250 ml Essigsäure wird 18 Stunden bei 55-60° gerührt. Die Lösung wird gekühlt, auf Eis gegossen und alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein braunes Öl, das teilweise kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Chloroform und Äthylacetat erhält man 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin als weiße Prismen vom Schmelzpunkt 194-196° (Ze.s.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Amino- 5<> äthyl)-l-phenylisoindolin kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 127 g (0,59 Mol) 2-Hydroxymethylbenzhydrol in 900 ml Benzol wurden 80 g wasserfreies Magnesiumsulfat zugefügt und die Mischung in einem Eisbad gekühlt Bromwasserstoff wird bis zur Sättigung durch die gerührte Lösung geleitet, was ca. 30 Minuten dauert Während dieser Zeit wird die Temperatur der Lösung auf 15-18° gehalten. Das Eisbad wird entfernt und die Temperatur während einer Stunde auf 35° ansteigen gelassen. Die Mischung wird eine Stunde bei 40-45° auf einem Wasserbad gehalten. Während der ganzen Zeit wird Bromwasserstoff durch die Lösung geleitet, um sie gesättigt zu halten. Die Mischung wird filtriert und die Lösung im Vakuum eingedampft, wobei man ein rotes Öl erhält, das in 200 ml Benzol gelöst wird und während 15 Minuten zu 342 g (5,7 Mol) Äthylendiamin gegeben wird.
Während der Zugabe wird die Mischung gerührt und gekühlt, um die Temperatur auf 40° zu halten. Die Mischung wird 70 Minuten bei 25° gerührt. Man erhält zwei Schichten, die abgetrennt werden. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wird zweimal mit 300 ml kalter 1 η Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wird mit wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit 350 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein bernsteinfarbiges Öl, das beim Kratzen kristallisiert. Diese Substanz schmilzt bei ca. 45°.
Beispiel 8
1 g 2-(p-ChIorbenzoyl)-benzaldehyd wird gut mit 0,9 g Äthylendiamintoluolsulfonat gemischt und in einem Metallbad (Badtemperatur 120-125°) 1 Minute erhitzt Nach dem Abkühlen erhält man ein tief gelbes glasiges Material, das nach Zugabe von Methylenchlorid, Äthylacetat und Petroläther einen kristallinen Niederschlag ergibt, der mit eiskalter wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt wird. Die Mischung wird mit Äther extrahiert und der Extrakt 18 Stunden bei 25° der Luft ausgesetzt Man erhält einen kristallinen Niederschlag, der in Methylenchlorid suspendiert wird. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure erhält man ein kristallines Material das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weiße Prismen von 5-(p-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-hydroperoxy-5 H-imidazo[2,l-a]-isoindol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 175-177°(Zers.) liefert. UVBeugungen (2-Propanol) bei 223 πΐμ (ε = 21 800) und 279 τημ (ε = 5600), max. bei 243 mμ (ε= 15500); Infrarot-Absorption (KBr) bei 1670 cm"1.
Anal. Berechnung für C16H13ClN2O2 · HCl:
C 56.99; H 4,18; Cl 21,03; N 8,31;
gefunden:
C 57,14; H 4,15; Cl 21,02; N 8,30.
Die Reduktion der Hydroperoxidverbindung kann gemäß Beispiel 5 erfolgen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 100 g Phthalaldehydsäure in 1200 ml Methanol und 225 ml Äthylendiamin wird 17 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und das zurückbleibende Oi in 1000 ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nacheinander mit konz. wäßrigen Lösungen von Kaliumcarbonat und Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das zurückbleibende gelbe Öl wird in Äthanol gelöst und eine Lösung von 37 g Maleinsäure in Äthanol zugefügt. Nach Zugabe von Äther erhält man einen kristallinen Niederschlag des Maleats, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äther weiße Prismen gibt Dieses Produkt wird in eiskalter Lösung von Kaliumcarbonat suspendiert Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man ein Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Petroläther 1,2,3,9 b-Tetrahydro-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on as weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 130-132° gibt UV max. (2-Propanol) bei 223 πΐμ (c = 9300),
Beugungen bei 245 ηΐμ (ε = 4500) und Schulter bei 278 ηΐμ (ε = 1300); Infrarot-Absorption (CHCl3) bei 1700 cm'1 (CO).
Anal. Berechnung für Ci0H10N2O:
C 68,95; H 5,79; N 16,08;
gefunden:
C 69,17; H 5,76; N 15,99.
Aus einer Lösung von 17,4 g 1,2,3,9 b-Tetrahydro-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 350 ml Benzol werden 25 ml des Lösungsmittels abdestilliert. Nach dem Kühlen werden 25 g Diäthylazodicarboxylat zugefügt und die Lösung 65 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und der Hydrazoester durch Filtration abgetrennt. Das orange Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,3-Dihydro-5H-imidazo[2,l-»]-isoindol-5-on als weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 139-141° erhält. UV max. (2-Propanol) bei 215 πΐμ (ε = 37000), 218 ηΐμ (ε = 36900), 252 ηΐμ (ε = 12500), 303 ηΐμ (ε = 4300), Beugungen bei 246 πΐμ (ε = 11500), 260 πΐμ (ε = 9500); Infrarot-Absorption bei 1670 cm"1 (C = N) und 1725 cm"1 (C = O).
20
25 Anal. Berechnung für C10H8N2O:
C69,75;H4,68;N16,27;
gefunden:
C69,49;H4,54;N15,98.
Zu einer auf 5-10° gekühlten Lösung von 0,85 g 2,3-Dihydro-5 H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-on in 15 ml Benzol werden 12 ml einer 2 η Lösung von Phenyllithium in einer Mischung von 7 Teilen Benzol und 3 Teilen Äther gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei 20° gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man einen kristallinen Niederschlag, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Methylenchlorid 2,3-Dihydro-5-phenyl-5H-imidazo[2,l-a]isoindol-5-ol (oder 2-(2-Benzoylphenyl)-2-imidazolin) als weiße Prismen vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.) erhält.
Die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Toxizitäten können aus den folgenden Tabellen I und II entnommen werden.
Die in den Tabellen enthaltenen, nicht durch die obigen Beispiele erläuterten Verbindungen können in analoger Weise durch Verwendung entsprechender Ausgangsverbindungen erhalten werden.
Ihre Schmelzpunkte sind in Tabelle I angegeben.
Tabelle I
(Appetithemmende und/oder antidepressive Wirkung)
Verbindung des Beispiels Reserpin
Antagonismus
ED50 mg/kg i. p. 		LD50
rag/kg
Maus - 72 Std. 		F. 0C
2 0,12 100,5
5-(3,4-Dichlorphenyl)-5-hydroxy-
2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol		 <0,l 116,6 200-201
5-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-
2,3-dihydro-5 H-imidazo[2,1 -a]isoindol		 0,9 — 200-203
7,8-Dichlor-5-(4-chlorphenyl)-
5-hydroxy-2,3-dihydro-
5 H-imidazo[2,l-a]isoindol		 2,2 122,1 185-190
3 3,9 91,7
7-Fluor-5-phenyl-5-hydroxy- 4,3 _ 206-208
2,3-dihydro-5H-imidazo[2,l-a]isoindol
Vergleichsverbindung Methylphenidat
20,0 150,0
Tabelle II
(Appetithemmende Wirkung)
Verbindung des Beispiels
Vergleichsverbindungen
d-Amphetamin
der mg/kg p. o. mg/kg Tiere Cebusaffe Ratte p. o.
0,42 195,0
0,43 70,0
65
Verbindung Zahl EP;„ LD51,
des Beispiels der mg/kg p.o. mg/kg
Tiere Cebusalte Ratle p. n.
Chlorphentennin 4 1,64
α-Diäthylamino- 4 2,59
propiophenol
Phenmetrazin 4 1,82
Fenfluramin 2 >2,0
Die ED50 (appetithemmende Wirkung) ist definiert
als diejenige Dosis, die das Lecken bei 50% der Tiere unterdrückt.
Bestimmung des
Reserpin-Antagonismus bei Mäusen
Die Fähigkeit des Reserpins, bei Mäusen eine Verminderung der Körpertemperatur hervorzurufen, wurde als Testsystem zur Untersuchung zentral wirkender Sympathomimeten und Antidepressiva vorgeschlagen (vgl. Spencer, P. S. J., Antagonism of Hypothermia in the Mouse by Antidepressants in Antidepressant Drugs, Seite 194-204, Edit, S. Garattini und M. N. G. Dunkes, Excerpta Medica Foundation, 1967).
Bei diesem Test wird Reserpin 5,0 mg/kg i. p. Gruppen von 5 Mäusen verabreicht. Eine Stunde später werden ausgewählte Dosen der Testverbindung intraperitoneal verabreicht. Die Rektaltemperatur wird 2, 1 und 0 Stunden vor der Reserpingabe und 1,3 und 5 Stunden nach derselben gemessen.
Reserpin in einer Dosis von 5,0 mg/kg i. p. ergibt innerhalb von 5 Stunden nach Verabreichung einen Abfall der Rektaltemperatur von 6,79 ±0,22° C.
Standard-Antidepressivasubstanzen ergeben einen mäßigen Antagonismus (~50%) der Hypothermie bei 6,0 mg/kg i. p.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5 H-imidazo-[2,l-a]isoindole der allgemeinen Formel I
(D
in welcher die Reste R1-R4JeWeUs für Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratome stehen und Tautomere dieser Verbindungen bzw. die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
2. 5-(4-Chlorphenyl-2,3-dihydro-5-hydroxy-5 H-imidazo-[2,l-a]i8oindol, sein Tautomeres und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
DE1695228A 1967-03-30 1968-03-19 5-Hydroxy-5-phenyl-2,3-dihydro-5H-imidazo-[2,1-a]isoindole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE1695228C2 (de)

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