DE69011628T2

DE69011628T2 - 1,2-Benzisoxazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung, und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE69011628T2
Application number: DE69011628T
Authority: DE
Inventors: Francis Colpaert; Jean Louis Peglion
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1989-11-07
Filing date: 1990-11-07
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: IE65004B1; PT95808A; US5134147A; IE903992A1; ES2062458T3; ATE110075T1; AU6581990A; JPH03188077A; FR2654104A1; FR2654104B1; CA2029372C; EP0428437B1; AU631466B2; US5100902A; ZA908884B; NZ235892A; DE69011628D1; PT95808B; EP0428437A1; CA2029372A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2-Benzisoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Es ist bereits eine Vielzahl von Derivaten des 3-Piperidyl-1,2-benzisoxazols aus der Literatur bekannt. Die europäischen Patentanmeldungen 196 132 und 314 098 sowie das US-Patent 4 352 811 beschreiben Derivate, die In der 1-Stellung des Piperidinkerns mit Heterocyclen mit 2 oder 3 Heteroatomen oder mit Derivaten des Phenylkerns substituiert sind. Diese Verbindungen besitzen antipsychotische Eigenschaften. Es sind auch Derivate des 3-Piperidyl-1,2-benzisoxazols bekannt, die analgetische oder neuroleptische Eigenschaften besitzen (US- Patente 4 469 869 und 4 355 037; europäische Patentanmeldung 080 104; J. Med. Chem. (1985), 28, S. 761-769).
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 3-Piperidyl- und 3-Pyrrolldinyl-1,2-benzisoxazol-Derivate, die sich von den bereits bekannten Verbindungen durch ihre Substituenten in der 1-Stellung des Piperidin- und Pyrrolidinkerns und durch ihre pharmakologischen Eigenschaften unterscheiden. In der Tat haben die verschiedenen pharmakologischen Untersuchungen gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Derivate Antagonisten des Dopamins und des Serotonins sind und eine antipsychotische Wirkung besitzen, die vergleichbar ist mit der von Haloperidol, einer Vergleichssubstanz zur Bewertung von Antipsychotika, jedoch bei wirksamen Doslerungen, die keine Nebenwirkungen verursachen und insbesondere keine extra-pyramidalen Wirkungen. Es ist in der Tat bekannt, daß die Antipsychotika sehr starke Nebenwirkungen verursachen können, was ihre Anwendung einschränkt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine neue Klasse von Antipsychotika dar und finden Anwendung als Sedativa, Anxiolytika, Antiaggressiva und Analgetika. Sie sind weiterhin für die Behandlung der Schizophrenie und von Depressionen geeignet.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere 1,2-Benzisoxazolderivate der allgemeinen Formel I:
in der
- m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5,
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2,
- p 0, 1 oder 2,
- X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe.
- R eine Benzofuran-2-yl-gruppe oder eine 2,3-Dlhydrobenzofuran-2-yl-gruppe (die jeweils am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettlgen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können), eine 2,3,6,7-Tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2-yl-gruppe, eine 4-Oxo-4H-chromen-2-yl-gruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), eine Benzocyclobutenyl-gruppe der Formel A oder eine Indanylgruppe der Formel B:
(worin:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom. eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe und
R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen),
oder eine Gruppe der Formel C:
(in der
R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthlogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen) bedeuten, deren optische Isomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man: entweder
eine Verbindung der Formel II:
R - (CH&sub2;)m - W (II)
in der R und m die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe bedeutet,

entweder

mit einer Verbindung der Formel III:
in der n und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendiamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel IV:
in der R, m, n und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man der Einwirkung von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid unterwirft zur Bildung eines Säurechlorids der Formel V:
in der die Bedeutungen von R, m, n und p identisch sind zu den bezüglich der Formel I angegebenen,
welches man in Gegenwart vonAluminiumchlorid mit einer Verbindung der Formel VI:
in der X, Y, und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert
zur Bildung einer Verbindung der Formel VII:
in der R, X, Y, Z, m, n und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche man der Einwirkung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von 2-Diethylamino-ethylamin in alkoholischem Medium unterwirft
zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII:
in der die Bedeutung von R, X, Y, Z, m, n und p identisch ist mit der bezüglich der Formel I angegebenen,
welche man mit einer starken anorganischen Base cyclisiert zur Bildung der Verbindungen der Formel I,

oder

mit einer Verbindung der Formel IX:
in der X, Y, Z, n und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendiamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel VII, ausgehend von welchen man unter Anwendung des oben angegebenen Verfahrens die Verbindungen der Formel VIII und dann die Verbindungen der Formel I erhält,

oder

mit einer Verbindung der Formel X:
in der X, Y, Z, n und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendiamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel I, oder
eine Verbindung der Formel XIA oder XIB:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß m nicht den Wert 0 besitzen kann,
in Gegenwart von Carbonyldiimidazol mit einer Verbindung der Formel X umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel XIIA oder XIIB:
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m. n, p, X, Y und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß in nicht die Zahl 0 bedeutet, welche man der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, oder
eine Verbindung der Formel XIII:
in der R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel XIV:
worin die Bedeutungen von n, p, X, Y und Z identisch sind mit den bezüglich der Formel I angegebenen, umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel C darstellt und m den Wert 1 besitzt, welche Verbindungen der Formel I
mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in die entsprechenden Salze überführt werden können,
oder
in ihre optischen Isomeren aufgetrennt und dann in ihre Salze umgewandelt werden können.
Die Verbindungen der Formel II, in der R eine 4-Oxo-4H-chromen-2-yl- gruppe darstellt, erhält man ausgehend von 2-Hydroxy-acetophenon und 2-Methylthioessigsäureethylester (J. Org. Chem. (1984), 49, S. 5038).
Wenn R eine Benzofuran-2-yl-gruppe oder eine 2,3-Dihydro-benzofuran-2- yl-gruppe darstellt, erhält man die Verbindungen der Formel II ausgehend von Benzofuran-2-yl-carbonsäureethylester (J.A.C.S. (1951),73, S. 872) bzw. (2,3- Dihydro-benzofuran-2-yl)-carbonsäure (Chim. Ter. (1973), 3, S. 259). Diese beiden Verbindungen werden der Einwirkung von Lithlumaluminiumhydrid unterworfen zur Bildung der entsprechenden Alkohole, welche mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen die Bildung der Verbindungen der Formel II ermöglichen.
Man erhält die Verbindungen der Formel II, worin R eine Gruppe (A) darstellt, ausgehend von den Säuren der Formel XIA nach einem Verfahren, wie es bereits in der Literatur beschrieben worden ist (J.A.C.S. (1975), 154. S 347). Die Syntheseveriahren für die Herstellung der Säuren der Formel XIA oder ihrer Derivate sind ebenfalls bekannt (J.A.C.S, (1958), 80, S. 2257; J.A.C.S. (1975), 154, S. 347; d. Org. Chem. (1972), 32 S. 820; J. Org. Chem. (1968), 33, S. 3327; Tet. Lett. (1973), 29, S. 73).
Die Verbindungen der Formel IX, worin n 2 bedeutet, können ausgehend von den Verbindungen der Formel IIIA:
in der p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt, hergestellt werden.
Man unterwirft die Verbindungen der Formel IIIA der Einwirkung von Essigsäureanhydrld bis zur Bildung der Verbindungen der Formel XV:
in der p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzt.
Anschließend erhält man die entsprechenden Acylhalogenide mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen, welche man dann mit einer Verbindung der Formel VI kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel XVI:
in der X, Y, Z und p die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Ausgehend von diesen Verbindungen erhält man unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen (Abspaltung der Schutzgruppe der Aminogruppe) die erwarteten Verbindungen.
Zur Bildung der Verbindungen der Formel X (n = 2) unterwirft man die oben bereits erwähnten Verbindungen der Formel IX (n = 2) der Einwirkung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von N,N-Diethylendiamin zur Bildung der Verbindungen der Formel XIV:
in der p, X. Y und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besit zen. Diese Verbindungen ermöglichen die Bildung der erwarteten Verbindungen unter Anwendung bereits erwähnter klassischer Verfahrensweisen.
Man erhält die Verbindungen der Formel X, worin n den Wert 1 besitzt, ausgehend von Benzylamin und Itaconsäure, welche man in der Wärme kondensiert zur Bildung der (1-Benzyl-2-oxo-pyrrolidin-4-yl)-carbonsäure. Diese Säure unterwirft man der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung von 1- Benzyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin, welches mit Thionylchlorid in 1-Benzyl-3- chlormethyl-pyrrolidin und dann mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen in 1- Benzyl-3-cyanomethyl-pyrrolidin umgewandelt wird. Diese letztere Verbindung wird anschließend mit starken anorganischen Basen zu der 2-(1-Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-essigsäure hydrolysiert, welche
entweder nach der Umwandlung in das Säurechlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt wird zur Bildung einer Verbindung der Formel XVIIA:
worin X, Y und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder zunächst unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen in die 3-(1- Benzyl-pyrrolidin-3-yl)-propionsäure und dann in das Säurechlorid umgewandelt und schließlich mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel XVIIB:
Die Verbindungen der Formel XVIIA und XVIIB unterwirft man der Einwirkung von Hydroxylamin-hydrochlorid, wandelt sie mit einer starken Base in die 1,2-Benzisoxazolderivate und erhält dann nach Abspaltung der Schutzgruppe am Stickstoff des Pyrrolidinkerns die erwarteten Verbindungen.
Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I. die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, können mit Hilfe klassischer Verfahrensweisen hergestellt werden (Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie beispielsweise (+)- oder (-)-Camphersulfonsäure).
Als pharmazeutisch annehmbare Säuren für die Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der Formel I kann man nennen: Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure, Cltronensäure, Iodwasserstoffsäure, Oxalsäure, Malelnsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure etc.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowie ihre Additionssalze besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften und unterscheiden sich von anderen bereits bekannten 1,2-Benzisoxazolderivaten.
Pharmakologische Untersuchungen haben ihre antagonistische Wirkung gegenüber Dopamin und Serotonin gezeigt. Man kann beispielsweise ihre Fähigkeit nennen, die durch Methylphenidat an der Ratte verursachten Stereotypien vollständig zu inhibieren. Ihre wirksamen Dosierungen sind etwa 160-mal geringer als die Dosis, die eine Katalepsie verursacht. In der Tat ist es bekannt, daß die klassischen dopaminergisch-antagonistischen Neuroleptika - darunter die Vergleichssubstanz Haloperidol - Stereotypien blockieren, welche an der Ratte durch dopaminergische Mittel verursacht werden, wie Apomorphin, Amphetamin oder Methylphenidat (P.A.J. Janssen, J.E. Niemegeers und K.H.L. Schellekens, Arzneim. Forsch. (1965), 15, S. 104). Bei der Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte wurde als dopaminergisches Mittel Methylphenidat verwendet, da es ein für menschliche Psychosen besonders repräsentatives Modell zu erzeugen ermöglicht.
Bei der pharmakologischen Untersuchung hat sich gezeigt, daß Haloperidol bei einer Dosis, die identisch ist mitjener, die eine Katalepsie verursacht, die durch Methylphenidat verursachten Stereotypien vollständig inhibiert. Es ist bekannt, daß die Induzierung der Katalepsie ein besserer Bewertungsfaktor der Nebenwirkungen von Neuroleptika und insbesondere für extrapyramidale Wirkungen darstellt. Es ist weiterhin bekannt, daß diese Wirkungen einen Faktor darstellen, welcher ihre Anwendung in der Therapie einschränkt. Die erfindungsgemäß en Verbindungen inhibieren die durch Methylphenidat induzierten Stereotypien vollständig bei Dosierungen, die wesentlich niedriger sind als die kataleptische Dosis. In der Tat verursachen sie bei diesen wirksamen Dosierungen keine Katalepsle und stellen damit eine neue Klasse von Neuroleptika mit sehr großer Bedeutung für die Therapie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden daher Anwendung bei der Behandlung von Krankheiten, welche Sedative, Anxiolytika, Antiaggressiva und Analgetika erforderlich machen, oder bei der Behandlung der Schizophrenie und der Depresslon.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer Additionssalze mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutisch annehmbaren Säure in Kombination mit einem oder mehreren inerten und geeigneten Trägermaterialien enthalten.
Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen mit Vorteil in unterschiedlicher Form vor, beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees Gelkapseln, Lutschtabletten oder anderen für die sublinguale Verabreichung geeigneten galenischen Formen, Suppositorien oder injizierbaren oder trinkbaren Lösungen.
Die Dosierung kann innerhalb weiter Bereiche variieren in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, der Art und der Schwere der Erkrankung sowie dem Verabreichungsweg.
Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der orale Weg oder der parenterale Weg. Ganz allgemein erstreckt sich die Einheitsdosis zwischen 0,2 und 100 mg, und die in der Humantherapie geeignete tägliche Dosierung kann zwischen 0,5 und 500 mg liegen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Die angegebenen Schmelzpunkte wurden nach der Mikro-Kofler-Technik gemessen. Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden bei 200 MHz aufgezeichnet. Die spektralen physikalischen Konstanten der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Tabelle I angegeben.

BEISPIEL 1

3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S), Hydroiodid

VERFAHREN NR. 1

STUFE A

(1-Acetyl-piperid-4-yl)-carbonsäure

Man vermischt 100 g Plperid-4-yl-carbonsäure mit 400 ml Essigsäure anhydrid, erhitzt 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man engt das Reaktionsmedlum ein und verrelbt mit Ethylether, filtriert und wäscht anschließend mit Ethylether unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 79 %
Schmelzpunkt: 175ºC

STUFE B

(1-Acetyl-piperid-4-yl)-carbonylchlorid

Man gibt 52 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure portionsweise zu 320 ml Thionylchlorid. Nach dem Rühren über Nacht filtriert man den gebildeten Niederschlag und wäscht ihn mehrfach mit Isopropylether zur Isolierung des erwarteten Produkts, welches man sofort ohne weitere Reinigung verwendet.
Ausbeute: 80 %

STUFE C

1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin

Man vermischt 54,3 g Aluminiumchlorid und 130 ml Dichlorethan, gibt 24 g 1,3-Diflurobenzol und dann portionsweise das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Säurechlorid zu. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolyslert mit Eis und 190 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert 5-mal mit 100 ml Dichlormethan, trocknet dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat und erhält die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 53 %
Schmelzpunkt: 97ºC

STUFE D

4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin

Man erhitz 30 g 1-Acetyl-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin in 113 ml 6N Chlorwasserstoffsäure während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt dann das Reaktionsmedium ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Isopropanol. Man isoliert die erwartete Verbindung durch Filtration.
Ausbeute: 83 %
Schmelzpunkt: 230ºC

STUFE E

4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidinoxim-hydrochlorid

Man gibt zu 30 ml Ethanol 3 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung, 3 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 2,7 g N,N-Diethylendiamin und erhitzt während 8 Stunden zum Sieden am Rückfiuß. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert und spült den isolierten Rückstand mit Ethanol unter Erhalt des Hydrochlorids von 4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin-oxim.
Ausbeute: 54 %
Schmelzpunkt: > 260ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

1,7 ppm, m, 2H; 1,9 ppm, m, 2H; 2,70 ppm, m, 1H; 2,9 ppm m 2H 3,25 ppm, m, 2H; 7,15 ppm, td, 1H; 7,3 ppm, m, 2H; 9,0 ppm, 1H austauschbar; 11,1ppm, 1H austauschbar.

STUFE F

6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol

Man vermischt 1 g der in der Stufe E erhaltenen Verbindung mit 2,3 g Kaliumhydroxid und 5 ml Wasser. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gibt 20 ml Wasser zu und extrahiert 4-mal mit 50 ml Toluol. Man trocknet die organische Phase und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisolxazol.
Ausbeute: 80 %
Schmelzpunkt: 90ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

1,75 ppm, qd, 2H; 1,95 ppm, m 2H 2,7 ppm, m, 2H; 3,05 ppm, m, 2H; 3,25 ppm, t, 1H; 3,3 ppm, 1H austauschbar; 7,3 ppm, td, 1H; 7,7 ppm, dd, 1H; 8 ppm, dd, 1H.

STUFE G

1-Idomethyl-benzocyclobuten

Man vermischt 6 g p-Toluolsulfonsäure-benzocyclobuten-1-yl-methylester (hergestellt nach dem in J.A.C.S. (1975), 154, S. 347 beschriebenen Verfahren) mit 6,2 g Natriumiodid in 85 ml Aceton. Man erhitzt das Reaktionsmedium während 8 Stunden zum Sieden am Rückfiuß, gießt dann auf 150 ml Wasser und extrahiert mehrfach mit Ethylether. Man wäscht die organische Phase anschließend mit einer 1N Natriumthiosulfatlösung. trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt ein unter Erhalt der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
Ausbeute: 88 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,85 ppm, d, 1H; 3,3 bis 3,6 ppm, m, 3H; 3,9 ppm, m, 1H; 7 bis 7,3 ppm, m, 4H.

STUFE H

Man vermischt 5,54 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbin dung, 5 g der in der Stufe F erhaltenen Verbindung und 3,18 ml Triethylamin in 100 ml Dimethylformamid und erhitzt dann während 8 Stunden auf 60ºC. Man engt anschließend ein und nimmt mit Wasser auf. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mehrfach mit Wasser und dann mit Ethylether, trocknet und kristallisiert die erhaltene Verbindung aus Methanol um.
Ausbeute: 29 %
Schmelzpunkt: 270 - 273ºC
Elementaranalyse:
C% H% N% I%
Theoretisch: 54,32 4,78 6,03 27,33
Gefunden: 53,91 4,92 6,10 27,26

VERFAHREN NR. 2

STUFE A

[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-carbonsäure

Man vermischt 0,028 Mol 1-Iodmethyl-benzocyclobuten (Verfahren 1, Stufe G). 0,028 Mol Piperid-4-yl-carbonsäure, 0,028 Mol Triethylamln in 95 ml Dimethylformamid, erhitzt während 6 Stunden auf 60ºC, dampft zur Trockne ein und nimmt mit Ethylacetat und Wasser auf.
Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man reinigt über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung einer Toluol/Methanol- Mischung (95/5, V/V) als Elutionslösungsmittel.
Ausbeute: 30 %

STUFE B

1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin

Man gießt 0,025 Mol [1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-plperid-4-yl]-carbonylchlorid (hergestellt durch Einwirkung von Oxalylchlorid auf die oben beschriebene Säure in Lösung in 50 ml Dichlormethan in eine Suspension von 0,025 Mol 1,3-Difluorbenzol und 0,026 Mol Aluminiumtrichlorid in 10 ml Dichlormethan. Nach Beendigung der Gasentwicklung hydroiysiert man auf Eis, dekantiert und extrahiertmit 1N Chlorwasserstoffsäure. Anschließend stellt man die wäßrige Phase alkalisch und extrahieft mit Dichlormethan. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Produkt.
Ausbeute: 35 %
Schmelzpunkt: 70ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;:

2,05 - 1,70 ppm, m 4H 2,2 ppm, m, 2H; 2,65 ppm, dd, 1H; 2,85 ppm, m, 2H; 3,10 ppm, m, 3H; 3,4 ppm, dd, 1H; 3,7 ppm, m, 1H; 6,8 - 7,3 ppm, m, 6H, 7,9 ppm, m, 1H.

STUFE C

1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidinoxim

Man synthetisiert diese Verbindung ausgehend von dem in der Stufe B beschriebenen Keton unter Anwendung der in der Stufe E des Verfahrens Nr. 1 beschriebenen Verfahrensweise. Man reinigt die Verbindung über eine mit Siliciumdioxid beschickte Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol- Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel.

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

1.6 - 2,1 ppm m 4H; 2,1 - 2.6 ppm, m, 2H; 2.5 - 3,6 ppm, m 7H; 3,7 ppm, m, 1H; 7,05 - 7,35 ppm, m, 7H; 10,95 ppm, 1H austauschbar.

STUFE D

3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) synthetisiert man ausgehend von dem oben beschriebenen Oxim nach der in der Stufe F des Verfahrens Nr. 1 beschriebenen Verfahrensweise.

VERFAHREN NR. 3

STUFE A

1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-4-(2,4-difluorbenzoyl)-piperidin

Man vermischt 0,0019 Mol 4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin-hydrochlorid, 0,0019 Mol p-Toluolsulfonsäure-benzocyclobuten-1-yl-methylester und 0.04 Mol Triethylamin in Lösung in 50 ml Toluol und erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Anschließend extrahiert man das Reaktionsmedium mit 1N Chlorwasserstoffsäure, stellt die wäßrige Phase alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Man reinigt das erhaltene Öl über eine mit Siliciumdioxld beschickte Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Aceton-Mischung (93/7, V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 30 %

STUFE B

Unter Anwendung der in dem Verfahren Nr. 2 in den Stufen C und D beschriebenen Verfahrensweise erhält man ausgehend von dem oben beschriebenen Keton 3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S).

BEISPIEL 2

3-[1-(2-Benzocyclobuten-1-yl-ethyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S), Fumarat

STUFE A

2-Benzocyclobuten-1-yl-ethanol

Unter einem Stickstoffstrom beschickt man einen Dreihalskolben mit 7,4g Lithiumaluminiumhydrid und gibt anschließend 70 ml wasserfreies Tetrahydrofuran zu. Dann gießt man tropfenwelse eine Lösung von 2-Benzocyclobuten-1-yl- essigsäure (hergestellt nach dem in J. Org. Chem. (1979), 44, S. 1036 beschriebenen Verfahren) in 120 ml Tetrahydrofuran zu. Man rührt die Reaktionslösung über Nacht, kühlt anschließend den Kolben mit einem Eisbad ab und hydrolysiert durch sehr langsame Zugabe von 6,6 ml Wasser, 6,6 ml 4N Natriumhydroxid und dann 19,8 ml Wasser. Man saugt den Komplex ab, wäscht ihn mit Ethylether und trocknet ihn über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren dampft man zur Trockne ein und erhält die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 85 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,5 ppm, 1H austauschbar; 2,0 ppm, q, 2H; 2,8 ppm, dd, 1H, 3,4 ppm, dd, 1H; 3,6 ppm, m, 1H; 3,85 ppm, t, 2H; 7,2 + 7,1 ppm, m+m, 2+2H.

STUFE B

1-Brom-2-benzocyclobuten-1-yl-ethan

Man beschickt einen Dreihalskolben mit 9,6 g des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen Alkohols in Lösung in 13 ml wasserfreiem Benzol. Man gibt anschließend langsam 2,07 ml Phosphortribromid zu, kühlt auf 0ºC ab und rührt während 30 Minuten. Anschließend erhitzt man während 30 Minuten zum Sieden am Rückfiuß, kühlt ab, verdünnt mit Ethylether und gießt die in dieser Weise erhaltene Lösung auf Eiswasser. Man dekantiert und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung bis zur Neutralität. Man trocknet anschließend über wasserfrelem Magnesiumsulfat, flltriert und destilliert unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 63 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,25 ppm, q, 2H; 2,8 ppm, dd, 1H; 3,4 ppm, dd, 1H; 3,5 ppm, t, 2H; 3,65 ppm, m, 1H; 7,3 - 7,0 ppm, m, 4H.

STUFE C

Man gibt zu einer Lösung, die 4,4g 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in 80 ml Dimethylformamid enthält, 2,8 ml Triethanolamin und gibt anschließend tropfenweise 4,2 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung zu. Man erhitzt während 6 Stunden auf 60ºC und dampft anschließend zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 70 ml Ethylether und 30 ml 1N Chlorwasserstoffsäure auf, wäscht den gebildeten Niederschlag mit Ethylether, nimmt anschließend mit 150 ml Ethylacetat und 50 ml 1N Natriumhydroxid auf, dekantiert und wäscht mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung bis zur Neutra lität. Man trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ein unter Erhalt von 3-[1-(2-Benzocyclobuten-1-yl-ethyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S).
Zur Bildung des Fumarats gießt man auf 5,65 g der in 5 ml Ethanol gelösten Base eine Lösung von 1,87 g Fumarsäure in 27 ml Ethanol, filtriert, dampft zur Trockne ein und kristallisiert aus Acetonitril um.
Schmelzpunkt: 170 - 190ºC (Zersetzung)
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 66,94 5,83 6,00
Gefunden: 67,25 5,96 6,35

BEISPIEL 3

6-Fluor-3-{1-[(1-methyl-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}- 1,2-benzisozazol (R,S), Hydrochlorid

STUFE A

1-Iodmethyl-1-methyl-benzocyclobuten

Man gibt zu einer Lösung von 5,0 g 1,1'-Dimethyl-benzocyclobuten-tosylat (hergestellt nach dem in J. Org. Chem. (1972), 32, S. 820 beschriebenen Verfahren) in 80 ml Aceton 5,0 g Natriumiodid und bereitet die erwartete Verbindung nach der in Beispiel 1. Stufe G beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 88 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,55 ppm, s, 3H; 3,15 ppm, dd, 2H; 3,55 ppm, dd, 2H; 6,9 bis 7,3 ppm, m, 4H.

STUFE B

Man bereitet das Hydroiodid von 6-Fluor-3-{1-[1-methyl-benzocyclobuten- 1-yl-methyl]-piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol (R,S) ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung und 6-Fluor-3-(piperid-4-yl)-1,2- benzisoxazol nach dem in der letzten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren. Man nimmt den Rückstand mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht mit Ethylether. Dann stellt man mit einer 1N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zurTrockne ein. Man reinigt das erhaltene Produkt durch Blitzchromatographie unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel. Zu der in Ethylether gelösten erhaltenen Base gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Ethanol (3,5N).
Man kristallisiert das gebildete Salz aus einer Methanol/Ethanol-Mischung um.
Ausbeute: 14 %
Schmelzpunkt: 215 - 230ºC
Elementaranalyse:
C% H% N% Halogen%
Theoretisch: 68,30 6,25 7.24 9,16
Gefunden: 67.58 6,14 7,26 9,22

BEISPIEL 4

3-[1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol (R,S)

STUFE A

2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl-methanol

Man beschickt einen Dreihalskolben mit 17 g Lithiumaluminiumhydrid in Lösung in wasserfreiem Ethylether. Anschließend gießt man eine Lösung von 3 g 2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl-carbonsäure (Chim. Ler. (1973), 3, S. 259) in 1140 ml Ethylether zu. Man rührt das Reaktionsmedium über Nacht. Anschließend hydrolysiert man in einem Eisbad mit 15,2 ml Wasser, 15,2 ml 4N Natriumhydroxid und dann mit 45,2 ml Wasser. Man saugt den Komplex ab und wäscht ihn mit Ethylether, trocknet das Filtrat und destilliert unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 90 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,0 ppm, 1H austauschbar; 3,05 ppm, dd, 1H; 3,25 ppm, dd, 1H; 3,8 ppm, m, 2H; 4,9 ppm, m, 1H; 6,85 ppm, m, 2H; 7,15 ppm, d, 2H.

STUFE B

p-Toluolsulfonsäure-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methylester

Man beschickt einen Dreihalskolben mit 25,5g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Alkohols und 170 ml Pyridin. Man gibt dann portionsweise 32,5 g p-Toluolsulfochlorid zu, rührt das Reaktionsmedium über Nacht bei Raumtemperatur, dampft zur Trockne ein und nimmt mit einer Mischung auf, die 900 ml Ethylether und 250 ml 0,1N Schwefelsäure enthält. Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit einer 0,1N Schwefelsäurelösung und dann mit einer 10 %-igen Lösung von Kaliumbicarbonat in Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Cyclohexan um.
Ausbeute: 54 %
Schmelzpunkt: 69 - 71ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,5 ppm, s, 3H; 3,0 ppm, dd, 1H; 3,3 ppm, dd, 1H; 4.2 ppm, d, 2H; 4,95 ppm, m, 1H; 6,7 ppm, d, 1H; 6,85 ppm, t, 1H; 7,10 ppm, t, 1H; 7,15 ppm, d, 1H; 7.35 ppm, d, 2H; 7,8 ppm, d, 2H.

STUFE C

2-Iodmethyl-2,3-dihydrobenzofuran

Man erhitzt 6,1 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Produkts, 40 ml wasserfreies Aceton und 4,5 g Natriumiodid während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gießt man das Reaktionsmedium auf 50 ml Wasser und 50 ml Ethylether, dekantiert und extrahiert mehrfach mit Ethylether. Man wäscht die Etherextrakte mit 0,5N Natriumthiosulfat und dann mit an Natriumchlorid gesättigtem Wasser. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 96 %

STUFED

Zur Bildung von 3-[1-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]- 6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) setzt man 5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 3,65g 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in Gegenwart von 2,4 ml Triethanolamin nach dem in der letzten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren um. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 100 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Ethylether auf. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und nimmt ihnmit 150 ml Ethylether und 100 ml 1 N Natriumhydroxid auf. Man dekantiert und wäscht die organische Phase mit mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser bis zur Neutralität, trocknet über Magnesiumsulfat, dampft zur Trockne ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Ethylacetat um.
Ausbeute: 33 %
Schmelzpunkt: 115 - 117ºC

Elementaranalyse:

C% H% N%
Theoretisch: 71,57 6,01 7,95
Gefunden: 71,48 6,06 7.99

BEISPIEL 5

6-Fluor-3-[1-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

2-Allyloy-1-methoxy-benzol

Man erhitzt 124 g 2-Methoxyphenol und 152 g Kaliumcarbonat in 500 ml Dimethylformamid während 30 Minuten unter Rühren auf 60ºC. Dann gießt man 127 g Allylbromid zu und hält das Reaktionsmedium während 1 Stunde bei 60ºC. Man verdünnt mit 2 Liter Wasser, extrahiert mit Ethylether. wäscht mit Natriumhydroxid, trocknet die organische Phase und verdampft den Ether. Anschließend destilliert man das Produkt bei 11 5ºC und 20 mmHg und erhält 129,6g der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 79,5 % Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;): 3,8 ppm, s, 2H; 4,55 ppm, m, 2H; 5,1 bis 5,5 ppm, m, 2H; 4,4 bis 5,75 ppm, m, 1H; 6,85 ppm, m, 4H.

STUFE B

2-Allyl-6-methoxy-phenol

Man erhitzt 129 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung während 1 Stunde auf 230ºC. Man nimmt das Medium mit 500 ml Ethylether auf, wäscht mit 2,5N Natriumhydroxid und dann mit Wasser, trocknet die organische Phase und dampft ein. Man destilliert bei 145ºC und 24 mmHg unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 96 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,4 und 3,3 ppm, m+m, 2H; 3,85 ppm, s, 3H; 4,0 ppm, m, 1H; 5,05 ppm, m, 2H; 5,7 bis 5,5 ppm, 1H austauschbar; 6,9 bis 6,65 ppm, m, 3H.

STUFE C

(7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl)-methanol

Man gibt zu einer auf 15ºC abgekühlten Lösung, die 160 ml 32 %-ige Peressigsäure in Essigsäure und 2,4 g Natriumacetat enthält, 124 g 2-Allyl-6-methoxy-phenol in Lösung in 80 ml Essigsäure. Man beläßt während 48 Stunden bei Raumtemperatur, hydrolysiert dann mit 2 Liter Wasser, welches 400 g Natriumcarbonat enthält, extrahiert mit Ethylether und wäscht die organische Phase mit Natriumhydroxid. Man trocknet, verdampft den Ether und destilliert bei 110ºC und 0,02 mmHg unter Erhalt von 7-Methoxy-2,3-dihydro-benzofuran-2-yl-methanol.
Ausbeute: 16 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,1 ppm, 1H austauschbar; 3,0 bis 3,3 ppm, m, 2H; 3,7 bis 4,0 ppm, m+s, 2H+3H; 5,0 ppm, m, 1H; 6,7 ppm, m, 3H.

STUFE D

(7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl-tosylat

Zu 22 g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Alkohols in Lösung in 100 ml Pyridin gibt man portionsweise 22,8 g p-Toluolsulfochlorid. Anschließend arbeitet man nach der in Beispiel 4, Stufe B beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung von Ethylacetat als organischem Extraktionslösungsmittel.
Ausbeute: 85 %
Schmelzpunkt: 108 - 110ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,5 ppm, s 3H 3,1 ppm, m, 1H; 3,4 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, s, 3H; 4,2 ppm m 2H; 5,0 ppm, m, 1H; 6,8 ppm, m, 3H, 7,3 ppm, d, 2H, 7,8 ppm, d, 2H.

STUFE E

2-Iodmethyl-7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 4, Stufe C beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von (7-Methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl-tosylat und Natriumioxid.
Ausbeute: 95 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,2 bis 3,5 ppm, m, 2H; 3,0 bis 3,6 ppm, m, 2H; 3,9 ppm, s, 3H; 5,0 ppm, m, 1H; 6,8 ppm, m, 3H.

STUFE F

Man erhält 6-Fluor-3-[1-(7-methoxy-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl-methyl)piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S) ausgehend von 2-Iodmethyl-7-methoxy-2,3- dihydrobenzofuran und 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol nach der in Beispiel 4, Stufe D beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 31,5 %
Schmelzpunkt: 120 - 122ºC

Elementaranalyse:

C% H% N%
Theoretisch: 69,09 6,06 7,32
Gefunden: 68,90 6,00 7,55

BEISPIEL 6

(R,S) 6-Fluor-3-{1-[(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol

STUFE A

1-Allyloxy-4-fluor-benzol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 4-Fluorphenol und Allylbromid nach der in Beispiel 5, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise. Man verwendet Aceton als Lösungsmittel und führt die Reaktion in Gegenwart von Natriumhydroxid durch.
Ausbeute: 75 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

54,5 ppm, m, 2H; 5,15 bis 5,55 ppm, m, 2H; 5,6 bis 6,5 ppm, m, 1H; 4,65 bis 7,1 ppm, m, 4H.

STUFE B

2-Allyl-4-fluorphenol

Man erhält diese Verbindung ausgehend von 1-Allyloxy-4-fluorbenzol nach der in Beispiel 5, Stufe B beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 86 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,4 ppm, m, 2H; 5,1 ppm, 1H austauschbar; 4.95 bis 5,4 ppm, m, 2H, 5,7 bis 6,4 ppm, m, 1H; 6.6 bis 7,1 ppm, m, 3H.

STUFE C

(5-Fluor-2,3-dihvdrobenzofuran-2-yl)-methanol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Phenol nach der in Beispiel 5, Stufe C beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 46 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2.0 ppm, 1H austauschbar; 2,9 bis 3,3 ppm, m, 2H; 3,6 bis 3,9 ppm, m, 2H; 5,0 ppm, m, 1H; 6,5 bis 6,9 ppm, m, 3H.

STUFE D

(5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl-tosylat

Man erhält die erwartete Verbindung nach dem in Beispiel 5, Stufe D, beschriebenen Verfahren ausgehend von (5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)methanol.
Ausbeute: 83 %
Schmelzpunkt: < 50ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,45 ppm, s, 3H, 3,0 ppm, m, 1H, 3,3 ppm, m, 1H; 4,15 ppm, d, 2H; 4,95 ppm, m, 1H; 6,5 bis 6.9 ppm, m, 3H; 7,8 ppm, d, 2H; 7,75 ppm, d, 2H.

STUFE E

5-Fluor-2-iodmethyl-2,3-dihydrobenzofuran

Man erhält diese Verbindung ausgehend von (5-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl-tosylat nach dem in Beispiel 4, Stufe C beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 96 % Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;): 3.0 ppm, m, 1H; 3,2 bis 3,5 ppm, m, 3H; 4,9 ppm, m, 1H; 6.5 bis 6.9 ppm, m, 3H,

STUFE F

Man erhält 6-Fluor-3-{1-[(5-fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl]piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol (R,S) ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung nach dem in Beispiel 4, Stufe D beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 11 %
Schmelzpunkt: 129 - 130ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 68,10 5,44 7,56
Gefunden: 67,84 5,61 7,76

BEISPIEL 7

6-Fluor-3-[1-(benzofuran-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S), Hydrochlorid

STUFE A

Benzofuran-2-yl-methanol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von Benzofuran-2-yl-carbonsäureethylester (J.A.C.S. (1951), 73, S. 872) nach dem in Beispiel 4, Stufe A beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 85 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel (CDCl&sub3;):

2,1 ppm, 1H austauschbar, 4,8 ppm, s, 2H; 6,65 ppm, s, 1H, 7,20 bis 7,35 ppm, m, 2H; 7,5 ppm, dd, 1H, 7,6 ppm, dd, 1H.

STUFE B

2-Chlormethyl-benzofuran

Man beschickt einen Dreihalskolben mit 33,2 g Benzofuran-2-yl-methanol in Lösung in 450 ml wasserfreiem Chloroform und gibt dann tropfenweise 48,8 ml Thionylchlorid zu und erhöht die Temperatur dann langsam bis zur Rückflußtemperatur und hält diese während 3 Stunden und 30 Minuten. Man kühlt das Reaktionsmedium anschließend ab und gießt es auf 1 Liter Wasser und verdünnt dann mit 500 ml Dichlormethan. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase bis zur Neutralität, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Vakuum unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 80 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel (CDCl&sub3;):

4,7 ppm, s, 2H; 6,75 ppm, s, 1H; 7.25 ppm, td, 1H; 7,3 ppm, d, 1H; 7,5 ppm, d, 1H; 7,6 ppm, dd, 1H.

STUFE C

Man bereitet das 6-Fluor-3-[1-(benzofuran-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2- benzisoxazol (R,S) nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ausgehend von 2-Chlormethyl-benzofuran und 6-Fluor-3-(piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol.
Ausbeute: 54 %
Zur Bildung des entsprechenden Hydrochlorids löst man die Base in Acetonitril und gibt anschließend eine geeignete Menge Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Ethylether zu. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man das erwartete Salz, welches anschließend aus Acetonitril umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: Zersetzung beginnend bei 190ºC

Elementaranalyse:

C% H% N% Cl%
Theoretisch: 65,20 5,21 7,24 9,16
Gefunden: 64,90 5,50 7,48 9,18

BEISPIEL 8

6-Fluor-3-{1-[(4-oxo-4H-chromen-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2- benzisoxazol, Hydrochlorid

STUFE A

2-Methylthiomethyl-4-oxo-4H-chromen

Man gibt zu 20 g 50 % Natriumhydrid in Suspension 50 ml Tetrahydrofuran schnell eine Mischung, die 14,3 g 2-Hydroxyacetophenon und 28,3 g Methylthioessigsäureethylester in 25 mlTetrahydrofuran enthält. Man erhitzt anschließend während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man hydrolysiert unter einem Stickstoffstrom mit 500 ml Wasser und gibt 500 ml Methanol und 70 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu und erhitzt während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Methanol, extrahiert mit Ethylether. wäscht die organische Phase mit Natriumhydroxid und verdampft das Lösungsmittel unter Erhalt des erwarteten Produkts.
Ausbeute: 38 %
Schmelzpunkt: 77 - 79ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,2 ppm, s, 3H; 3,6 ppm, s, 2H; 6,3 ppm, s, 1H; 7,3 bis 7,5 ppm, m, 2H, 7,7 ppm, m, 1H; 8,2 ppm, dd, 1H.

STUFE B

2-Iodmethyl-4-oxo-4H-chromen

Man erhltzt 8 g 2-Methylthiomethyl-4-oxo-4H-chromen, 200 ml Methyliodid und 26 ml Dichlormethan unter Rühren während 4 Tagen zum Sieden am Rückfluß. Man filtriert den Niederschlag ab, verdampft die überschüssigen Lösungsmittel und Reaktionsteilnehmer, nimmt mit Ethylether auf, wäscht mit einer Natriumthiosulfatlösung, trocknet und dampft ein.
Ausbeute: 83 %
Schmelzpunkt: 144 - 146ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

4,25 ppm, s, 2H; 6,35 ppm, s, 1H, 7,3 bis 7,5 ppm, m, 2H; 7,65 ppm, td, 1H; 8,15 ppm, dd, 1H.

STUFE C

Man erhält 6-Fluor-3-{1-[(4-oxo-4H-chromen-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}- 1,2-benzisoxazol durch Kondensation der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung mit 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol nach dem in der letzten Stufe des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren. Man erhält das Hydrochlorid nach der Zugabe einer geeigneten Menge 1N Chlorwasserstoffsäure. Man kristallisiert aus Methanol um.
Ausbeute: 38 %
Schmelzpunkt: > 260ºC
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 63,69 4,86 6,75 8,55
Gefunden: 63,27 5,12 6,79 8,59

BEISPIEL 9

3-{1-{[1,2-Dihydro-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-naphthyridin-3-yl]-ethyl}-piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol, Hydrochlorid

STUFE A

2-[(3-Trifluormethyl-phenyl)-amino]-pyrid-3-yl-methanol

Man gießt langsam 500 ml wasserfreien Ethylether auf 26 g Lithiumaluminiumhydrid und gibt dann tropfenweise eine Lösung von 100 g Nifluminsäure in Lösung in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man erhitzt anschließend während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen hydrolysiert man mit 150 ml Ethylacetat und 100 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung. Nach dem Filtrieren engt man das Filtrat ein und erhält die erwartete Verbindung in Form eines gelben Feststoffs.
Ausbeute: 85 %
Schmelzpunkt: 102ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,1 ppm, 1H austauschbar; 4,7 ppm, s, 2H; 6,75 ppm, dd, 1H; 7,15 bis 7,5 ppm, m, 3H, 7.75 ppm, d, 1H; 7,85 ppm, 1H austauschbar; 7,9 ppm, s, 1H; 8,25 ppm, dd, 1H.

STUFE B

2-[(3-Trifluormethyl-phenyl)-amino]-pyrid-3-yl-carbaldehyd

Man gibt zu 80 g des in der vorhergehenden Stufe hergestellten Alkohols in Lösung in 1 Liter Chloroform 260 g Manganoxid und läßt während etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Anschließend filtriert man über Celit, wäscht mit Methylenchlorid und engt ein. Man kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Heptan um.
Ausbeute: 54 %
Schmelzpunkt: 76ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

6,95 ppm, 2d, 1H; 7,35 ppm, d, 1H; 7,45 ppm, t, 1H; 7,9 ppm, dd+m, 2H; 8,2 ppm, s, 1H, 8,5 ppm, dd, 1H; 9,95 ppm, s, 1H, 10,6, ppm, s, 1H.

STUFE C

2-[1,2-Dihydro-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-naphthyridin-3- yl]-ethanol

Man gießt eine Mischung, die 20 g der in der vorhergehenden Stufe hergestellten Verbindung und 20 g γ-Butyrolacton in 100 ml Benzol enthält, auf eine Suspension, die 4,6 g Natriumhydrid (60 %-ig) in 100 ml Benzol enthält. Nach Beendigung der Zugabe läßt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen und hydrolysiert dann mit 50 ml Wasser. Nach dem Dekantieren wäscht man die organische Phase mehrfach mit Wasser, trocknet und engt ein unter Erhalt der erwarteten Verbindung.
Ausbeute: 69 %
Schmelzpunkt: 176ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,7ppm, 1H austauschbar; 2.95 ppm, t, 2H; 3,95 ppm, q, 2H; 7,2 ppm, dd, 1H; 7,5 ppm, dd, 1H; 7,6 ppm, s, 1H; 7,65 bis 7,8 ppm, m, 3H; 7,95 ppm, dd, 1H; 8,4 ppm, dd, 1H.

STUFE D

1-Chlor-2-[1,2-dihydro-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-naphthyridin-3-yl]-ethan

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung nach dem in Beispiel 7, Stufe B beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 92 %

STUFE E

Man erhitzt 3,5 g der in der Stufe D erhaltenen Verbindung, 2,18 g der in der Stufe F von Beisplel 1 erhaltenen Verbindung und 1,73ml N,N-Dlisopropyl-ethylamin in Lösung in 70 ml Dimethylformamid während 30 Stunden auf 60ºC. Anschließend engt man das Reaktionsmedium ein, nimmt mit Ethylacetat auf und extrahiert mit 1 N Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert und wäscht den gebildeten Niederschlag mit Ethylether. Man kristallisiert aus Methanol um und erhält die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 92 %
Schmelzpunkt: 143 - 147ºC
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 60,79 4,40 9,78 6,19
Gefunden: 60,76 4,26 9,81 6,29

BEISPIEL 10

3-{1-[(5-Chlor-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-6-fluor- 1,2-benzisoxazol (R,S)

Man erhält diese Verbindung ausgehend von 5-Chlor-1-iodmethyl-benzocyclobuten (hergestellt ausgehend von 5-Chlor-1-cyanomethyl-benzocyclobuten nach der in J. Org. Chem. (1968). 33 (8), S. 3327 beschriebenenVerfahrensweise) und von 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol nach dem in Beispiel 1, Stufe H, Verfahren Nr. 1 beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 8 %
Schmelzpunkt 115 - 116ºC:
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 68,01 5,44 7,55 9,56
Gefunden: 68,41 5,56 7,59 9,52

BEISPIEL 11

6-Fluor-3-{1-[(7-isopropyl-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S), Fumarat

Man erhält diese Verbindung in Form einer Base nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2-Isopropyl-phenol anstelle von 2-Methoxyphenol in der Stufe A.
Ausbeute: 12 % (Endstufe)
Zur Bildung des entsprechenden Fumarats löst man die Base in einer geeigneten Menge einer 2 %-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol. Man kühlt mit Eis und filtriert den gebildeten Niederschlag ab unter Erhalt des erwarteten Salzes.
Schmelzpunkt: 206 - 208ºC
Elementaranalyse:
C% H% N %
Theoretisch: 65,87 6,12 5,49
Gefunden: 65,70 6,00 5,23

BEISPIEL 12

3-{1-[(7-Fluor-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-6- fluor-1,2-benzisoxazol (R,S)

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2-Fluorphenol anstelle von 2-Methoxyphenol in der Stufe A.
Ausbeute: 15 % (Endstufe)
Schmelzpunkt: 126 - 128ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 68,10 5,44 7,56
Gefunden: 67,88 5,49 7,53

BEISPIEL 13

6-Fluor-3-{1-[(3,4-methylendioxybenzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisozazol (R, S), Fumarat

STUFE A

2-Cyano-3-(2,3-methylendioxyphen-1-yl)-acrylsäure

Man vermischt 0,13 Mol 2,3-Methylendioxybenzaldehyd, 0,13 Mol Cyanessigsäure und 0,022 Mol Ammoniumacetat in 18.6 ml Pyridin und 118 ml Benzol. Man erhitzt zum Sieden am Rückfluß, bis man ein Volumen von 2,4 ml erhalten hat. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und engt das Filtrat ein.
Man nimmt den Niederschlag und das elngedampfte Filtrat mit Wasser auf, stellt mit 18 % Chlorwasserstoffsäure sauer, filtriert und kristallisiert das erhaltene Produkt aus Essigsäure.
Ausbeute: 44 %
Schmelzpunkt: 230ºC (Sublimation)

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

3,5 ppm, s breit, 1H; 6,2 ppm, s, 2H; 7,0 ppm, t, 1H; 7,15 ppm, d, 1H; 7,7 ppm, d, 1H, 8,2 ppm, s, 1H.

STUFE B

2-Cyano-3-(2,3-methylendioxyphen-1-yl)-propionsäure

Man vermischt 0,055 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Säure mit 129 ml Methanol und 43 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Man gibt bei 19ºC 0,17 Mol Natriumborhydrid zu und läßt anschließend auf Raumtemperatur erwärmen.
Man engt das Reaktionsmedium ein und säuert mit Chlorwasserstoffsäure (pH = 1) an. Man extrahiert mit Ethylether. wäscht die organischen Phasen bis zur Neutralität mit Wasser und trocknet. Man erhält die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 82 %
Schmelzpunkt: 118ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

3,1 ppm, dd, 1H; 3,3 ppm, dd, 1H; 3,85 ppm, dd, 1H; 6 ppm, m, 2H, 6,8 ppm, m, 3H, 8,8 ppm, s, breit, 1H.

STUFE C

1-Cyano-2-(2,3-methylendioxyphen-1-yl)-ethan

Man vermischt 0,046 Mol der in der Stufe B erhaltenen Säure mit 19 ml Dimethylformamid und erhitzt dann während 2 Stunden auf 150ºC. Man nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylether, wäscht die organischen Phasen mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel unter Erhalt eines öligen Rückstands.
Ausbeute: 83 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,65 ppm, t, 2H; 2,95 ppm, t, 2H; 5,95 ppm, s, 2H; 6.65 - 6,9 ppm, m, 3H.

STUFE D

1-Cyano-2-(6-brom-2,3-methylendioxyphenyl)-ethan

Man löst 0,31 Mol des in der Stufe C beschriebenen Nitrils in 170 ml Essigsäure. Man gießt bei 18ºC eine Lösung von Brom (0,32 Mol in 35 ml Essigsäure) tropfenweise auf diese Lösung. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, hydrolysiert mit einer Mischung aus Kaliumacetat, Eis und Wasser, extrahiert mit Ethylether und wäscht dann die Etherphase mehrfach mit Wasser.
Man reinigt die erhaltene Verbindung über einer mit Sillciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (20/80, V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 42 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,65 ppm, t, 2H; 3,05 ppm, t, 2H; 6 ppm, s, 2H; 6,65 ppm, d, 1H; 7 ppm, d, 1H.

STUFE E

1-Cyano-3,4-methylendioxybenzocyclobutan

Man bereitet das Amid durch Zugabe von 0. 16 Grammatom Natrium-Stückchen zu 45 ml flüssigem Ammoniak, das 0,12 g Kaliumferricyanid-hexahydrat und 0,12 g Eisen(III)nitrat enthält.
Man gibt anschließend schnell die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung zu, läßt stehen und zersetzt durch langsame Zugabe von 6,9 g Ammoniumchlorid. Man läßt über Nacht stehen. extrahiert mit Ethylether und wäscht mehrfach mit Wasser.
Die in dieser Weise erhaltene Verbindung wird über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule gereinigt unter Verwendung einer Dichlormethan/Cyclohexan-Mischung (50/50, V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 49 %
Schmelzpunkt: 85ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,55 ppm, m, 2H; 4,2 ppm, m, 1H; 5,95 ppm, s, 2H; 6,6 - 6,9 ppm, 2d, 2H.

STUFE F

2-(2,3-Methylendioxybenzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure

Man vermischt 0,0335 Mol der in der Stufe E erhaltenen Verbindung mit einer alkoholischen Kaliumhydroxidmischung (6,71 g Kaliumhydroxid in 47,6 ml Ethanol) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Dann gibt man 9 ml Wasser zu und erhitzt während 4 Stunden zum Rückfluß. wonach man einengt.
Man nimmt mit Wasser auf, wäscht mehrfach mit Ethylether, säuert die wäßrige Phase mit Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Ethylether, wobei man die erwartete Verbindung erhält.
Ausbeute: 98 %
Schmelzpunkt: 125ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,45 ppm, d, 2H; 4,3 ppm, t, 1H; 5,95 ppm, s, 2H; 6,7 ppm, 2d, 2H.

STUFE G

2-(2,3-Methylendioxybenzocyclobuten-1-yl)-methanol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in der obigen Stufe erhaltenen Säure und nach dem In Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 87 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,5 ppm, 1H austauschbar; 2.9 ppm, dd, 1H; 3,25 ppm, dd, 1H; 3,65 ppm, m, 1H; 3,9 ppm, m, 2H; 5,9 ppm, s, 2H; 6.65 ppm, 2d, 2H.

STUFE H

p-Toluolsulfonsäure-(2,3-methylendioxybenzocyclobuten-1-yl)-methylester

Man gibt 0,1 Mol p-Toluolsulfonsäurechlorid bei 0ºC zu 0,07 Mol des oben beschriebenen Alkohols in Lösung in 84 ml Pyridin. Man läßt bei Raumtemperatur stehen, engt ein und nimmt mit Wasser auf. Man filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und dann mit 1N Chlorwasserstoffsäure.
Ausbeute: 82 %
Schmelzpunkt: 102ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

2,4 ppm, s, 3H; 2,7 - 2,8 ppm, 2d, 1H; 3,1 - 3,3 ppm, 2d, 1H; 3,7 ppm, m, 1H; 4,25 ppm, m, 2H, 5,95 ppm, s, 2H; 6,55 ppm, d, 1H; 6,75 ppm, d, 1H, 7,45 ppm, d, 2H; 7,75 ppm, d, 2H.

STUFE I

Man vermischt 0,01 Mol der in der Stufe H erhaltenen Verbindung mit 0,02 Mol 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in Lösung in 50 ml Toluol und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man nimmt mit einer Mischung aus Wasser und Ethylether auf und wäscht die Etherphase mehrfach mit Wasser.
Man reinigt das in dieser Weise in Form eines Öls erhaltene 6-Fluor-3-{1- [(3,4-methylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S) über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (90/10. V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 37 %
Man bildet dann das erwartete Salz mit einer Lösung von Fumarsäure in Methanol.
Schmelzpunkt: 185 - 188ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 62,90 5,08 5,64
Gefunden: 62,85 4,94 5,45

BEISPIEL 14

3-{1-[(1,2-Dihydro-2-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridln-3-yl)-ethyl]-piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisozazol

STUFE A

2-Phenylamino-nicotinsäure

Man vermischt 50 ml destilliertes Anilin und 43,2g 2-Chlor-nicotinsäure in 126 ml Xylol. Man erhält während 4 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mehrfach mit Wasser.
Ausbeute: 74 %
Schmelzpunkt: 148ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;);

6,8 ppm, dd, 1H; 7,1 ppm, t, 1H; 7,35 ppm, t, 2H; 7,5 ppm, d, 2H; 8,35 ppm, dd, 2H; 9,8 und 10,6 ppm, 2H austauschbar.

STUFE B

Man erhält das 3-{1-[(1,2-Dihydro-2-oxo-1-phenyl-1,8-naphthyridin-3- yl)-ethyl]-piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) nach dem in Beispiel 9 (Stufen A bis E) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung der 2-Phenylamino-nicotinsäure anstelle der Nifluminsäure.
Ausbeute: 14 % (Endstufe)
Schmelzpunkt: 203 - 206ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 71,78 5,38 11,96
Gefunden: 71,78 5,53 11,94

BEISPIEL 15

3-{1-[(1,2-Dihydro-2-oxo-1-(2-fluorphenyl)-1,8-naphthyridin-3-yl)- ethyl]-piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol

STUFE A

2-[(2-Fluorphenyl)-amino]-nicotinsäure

Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 14, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 2-Fluoranilin anstelle von Anilin.
Ausbeute: 80 %
Schmelzpunkt: 144ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

6,8 bis 7,4 ppm, m, 5H; 8,1 bis 8,6 ppm, m + austauschbar, 2H+1H; 10,65 ppm, 1H austauschbar.

STUFE B

2-[(2-Fluorphenyl)-amino]-pyrid-3-yl-carbaldehyd

Man erhält diese Verbindung ausgehend von der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Säure und nach der in Beispiel 9, Stufen A und B beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 18 %
Schmelzpunkt: 94ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

6,9 ppm, dd, 1H; 7,2 - 7 ppm, m, 3H; 7,9 ppm, dd, 1H; 8,45 ppm, dd, 1H; 8,55 ppm, dd, 1H; 9,95 ppm, ,s 1H; 10,6 ppm, s, 1H.

STUFE C

3-[1-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-piperid-1-yl]-propionsäureethylester

Man löst 0,045 Mol 6-Fluor-3-piperid-1-yl-1,2-benzisoxazol in 15 ml Ethanol, gießt dann 6,2 ml Acrylsäureethylester in Lösung in 15 ml Ethanol zu und rührt über Nacht. Man engt ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylether.
Ausbeute: 95 %
Schmelzpunkt: 58 - 59ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,3 ppm, t, 3H; 2,3 - 2.0 ppm, m, 6H; 2,55 ppm, t, 2H; 2,75 ppm, t, 2H; 3,05 ppm, m, 3H, 4,15 ppm, m, 2H; 7,05 ppm, dd, 1H; 7,25 ppmm dd, 1H; 7,7 ppm, dd, 1H.

STUFE D

Man bedeckt 0,015 Mol Natriumhydrid, 0,01 Mol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung und 0,01 Mol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung mit 20 ml Benzol. Man bringt die Reaktion vor Beginn der Zugabe mit einigen Tropfen Ethanol in Gang. Man rührt bei Raumtemperatur und filtriert nach einer Nacht. Man kristallisiert aus Dichlormethan um.
Ausbeute: 11 %
Schmelzpunkt: 255 - 259ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 68,64 4,69 11,86
Gefunden: 68,50 4,62 11,84

BEISPIEL 16

6-Fluor-3-(1-(indan-2-yl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol

Man vermischt 0,173 Mol p-Toluolsulfonsäure-indan-2-yl-ester (hergestellt ausgehend von Indan-2-ol nach der in Beispie1 4, Stufe B beschriebenen Verfahrensweise) mit 0,173 Mol 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in Lösung in 50 ml Toluol und 0,0346 Mol Triethylamin.
Man erhitzt während 12 Stunden zum Sie den am Rückfluß, filtriert die Trübung durch Filtration, dekantieft das Toluol ab und wäscht mit Wasser. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel.
Ausbeute: 16 %
Schmelzpunkt: 153 - 155ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 74.98 6.29 8,33
Gefunden: 74,91 6.54 8.35

BEISPIEL 17

3-{1-[(3-Chlor-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-6-fluor- 1,2-benzisoxazol (R,S), Hydrochlorid

STUFE A

(3-Chlor-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure

Man gibt 5,0g 3-Chlor-1-cyano-benzocyclobutan (hergestellt nach dem in dem europäischen Patent 119 107 beschriebenen Verfahren) zu einer Lösung von 6,0 g Kaliumhydroxid in 58 ml Ethanol. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, gibt dann 7,5 ml Wasser zu und erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man verdampft das Ethanol bis zur Trockne, nimmt mit Wasser auf, wäscht mit Ethylether und säuert mit einer 1N Chlorwasserstoffsäure an (pH = 1) und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet, filtriert und dampft zur Trockne ein.
Ausbeute: 95 %
Schmelzpunkt: 106ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,5 ppm, d, 2H; 4,3 ppm, t, 1H; 7,4 bis 6,9 ppm, m, 3H.

STUFE B

(3-Chlor-benzocyclobuten-1-yl)-methanol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von der in der Stufe A beschriebenen Säure nach dem in Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 86 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,8 ppm, m, 1H austauschbar; 2,9 ppm, m, 1H; 3,3 ppm, m, 1H; 4,1 bis 3,5 ppm, m, 3H, 7,3 bis 6,9 ppm, m, 3H.

STUFE C

3-Chlor-1-iodmethyl-benzocyclobuten

Man erhält diese Verbindung ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Alkohol nach dem in Beispiel 4, Stufen B und C beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 61 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,85 ppm, dd, 1H; 3,5 ppm, m, 3H; 3,9 ppm, m, 1H; 7,2 ppm, m, 3H.

STUFE D

Man stellt das 3-{1-[(3-Chlor-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4- yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) nach dem in Beispiel 1, Stufe H beschriebenen Verfahren her, jedoch unter Ersatz des 1-Iodmethyl-benzocyclobutens durch 3- Chlor-1-iodmethyl-benzocyclobuten.
Ausbeute: 15 %
Man erhält das entsprechende Hydrochlorid nach der Zugabe einer geeigneten Menge Chlorwasserstoffsäure in Ethanol und Umkristallisation aus Ethylacetat.
Schmelzpunkt: 205 - 209ºC
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 61,93 5,20 6,88 17,41
Gefunden: 61,69 5,14 6,95 17,45

BEISPIEL 18

6-Fluor-3-{1-[(2,3,6,7-tetrahydro-benzo[1,2-b: 4,5-b']difuran-2-yl)-methy]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

(6,7-Dihydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2-yl)-carbonsäure

Man vermischt 30,9 g 2,3-Dihydro-5-formyl-5-hydroxy-benzofuran (hergestellt nach dem in J. Med. Chem. (1989), 32, S. 1006 beschriebenen Verfahren), 32,8 ml Diethylbrommalonat und 25,35 g Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur in 115 ml Methylethylketon. Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert den Feststoff ab und spült mit 200 ml Methylethylketon. Man verdampft das Lösungsmittel und nimmt mit 500 ml Dichlormethan auf, wäscht mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen löst man das erhaltene Produkt in 40 ml Ethanol. Man gibt eine warme Lösung von 21,9 g Kaliumhydroxid in 220 ml Ethanol zu, rührt bei Raumtemperatur, filtriert den Feststoff ab und löst ihn erneut in einer minimalen Menge Wasser. Man säuert mit 100 ml 6N Chlorwasserstoffsäure an und rührt über Nacht.
Man verdampft das Ethanol und filtrieft den gebildeten Niederschlag ab, den man aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 53 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

3,3 ppm, t, 2H; 4,6 ppm, t, 2H; 7,0 ppm, s, 1H; 7,6 und 7,5 ppm, s+s, 2H; 13,5 ppm, 1H austauschbar.

STUFE B

(2,3,6,7-Tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2-yl)-carbonsäure

Mit einem Bunsenbrenner schmilzt man 11,1 g Natrium in 160 ml Toluol. Man gießt dann tropfenweise 540 g Quecksilber zu, läßt während 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dekantiert das Toluol unter einem Stickstoffstrom von dem erhaltenen Amalgam ab.
Zu diesem Amalgam gibt man 20,0 g der in der Stufe A erhaltenen Säure in Lösung in 460 ml 0,3N Natriumhydroxid.
Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur, dekantiert das Quecksilber ab und säuert die wäßrige Phase in der Kälte mit 45 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man filtriert und extrahiert dreimal mit 500 ml Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 200 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen gewinnt man die erwartete Säure.
Ausbeute: 54 %
Schmelzpunkt: 185ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,1 ppm, t, 2H; 3,2 - 3,6 ppm, m, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 5,15 ppm, dd, 1H; 6,55 und 6,7 ppm, s+s, 2H.

STUFE C

(2,3,6,7-Tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2-yl)-methanol

Man bereitet diese Verbindung nach der in Beispiel 2, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von der oben erhaltenen Säure.
Ausbeute: 85 %
Schmelzpunkt: 103 - 105ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,05 ppm, t, 1H; austauschbar; 2,8 bis 3 ppm, m, 1H; 3 bis 3,3 ppm, m+t, 1H+2H; 3,7 ppm, m, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,85 ppm, m, 1H; 6,6 ppm, s+s. 2H.

STUFE D

p-Toluolsulfonsäure-(2,3,6,7-tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2- yl)-methylester

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von dem in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Alkohol nach dem in Beisplel 4, Stufe B beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 92 %
Schmelzpunkt: 113ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,45 ppm, s, 3H; 2,85 ppm, m, 1H; 3,1 ppm, t, 2H; 3,2 ppm, m, 1H; 4,15 ppm, d, 2H; 4,5 ppm, t, 2H; 4,90 ppm, m, 1H; 6,50 ppm, s+s, 2H; 7,30 ppm, d, 2H; 7,75 ppm, d, 2H.

STUFE E

Man erhält das 6-Fluor-3-{1-[(2,3,6,7-tetrahydro-benzo[1,2-b: 4,5-b']difluran-2-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S) nach dem in Beispiel 13, Stufe I beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung des p-Toluolsulfonsäure-(2,3,6,7-tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5-b']difuran-2-yl)-methylesters anstelle des p-Toluolsulfonsäure-(2,3-methylendioxybenzocyclobuten-1-yl)-methylesters.
Ausbeute: 20 %
Schmelzpunkt: 117 - 121ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 70,04 5,88 7,10
Gefunden: 70,08 6,10 7,15

BEISPIEL 19

6-Fluor-3-[1-(indan-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S), Fumarat

STUFE A

6-Fluor-3-[1-(indan-1-yl-carbonyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol

Man gibt zu 3,7 g Indan-1-yl-carbonsäure (Synthesis (1987), 845) in Lösung in 15 ml Dichlormethan 4,2 g Carbonyldiimidazol. Nach dem Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man 5 g 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in Lösung in 10 ml Dichlormethan zu. Man rührt während 48 Stunden bei Raumtemperatur, engt dann zur Trockne ein und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht mit Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer Natriumblcarbonatlösung und schließlich mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man verwendet das erhaltene Öl ohne weitere Behandlung.

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,15 ppm, m, 2H; 2,25 ppm, m, 2H; 2.45 ppm, m, 2H; 2,9 bis 3,2 ppm, m+t, 3H; 3,3 bis 3,6 ppm, m, 2H; 4,2 bis 4,5 ppm, t+m, 2H; 4,75 ppm, t, 1H; 7 bis 7,4 ppm, m+m+t, 6H; 7,7 ppm, d, 1H.

STUFE B

Zu einer bei 0ºC gehaltenen Suspension von 1,67 g Lithiumaluminiumhydrid in 60 ml Tetrahydrofuran gießt man im Verlaufe von 15 Minuten 8 g der in der Stufe A beschriebenen Verbindung in 120 ml Tetrahydrofuran, wobei man darauf achtet, daß die Temperatur 5ºC nicht übersteigt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsmediums auf 20ºC ansteigen, hydrolysiert 40 Minuten nach Beendigung der Zugabe mit 1,15 ml Wasser, 0,92 ml 20 %-igem Natriumhydroxid und 4,2 ml Wasser, filtriert und engt ein.
Man reinigt das erhaltenen Öl über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 62 %
Man erhält das Fumarat von 6-Fluor-3-[1-(Indan-1-yl-methyl)-piperid-4- yl]-1,2-benzisoxazol (R,S) durch Umwandlung der Base mit einer 2 %-igen ethanollschen Fumarsäurelösung in das Salz.
Schmelzpunkt: 192 - 196ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 66,94 5,83 6,00
Gefunden: 66,97 5,91 5,90

BEISPIEL 20

3-{1-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}- 1,2-benzisoxazol (R,S), Hydrochlorid

STUFE A

3-{1-[(4,5-Dimethoxybenzocyclobuten-1-yl)-carbonyl]-piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol

Man löst 8,0 g (4,5-Dimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure (hergestellt nach dem in Tetrahedron, (1973), 29, S. 73 beschriebenen Verfahren) in 130 ml Tetrahydrofuran, gibt 6,9 g Carbonyldiimidazol zu und rührt während 2 Stunden bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 8,5 g 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol in 100 ml Tetrahydrofuran zu, rührt über Nacht bei Raumtemperatur, wobei das erwartete Produkt ausfällt. Man filtriert ab und trocknet über Phosphorpentoxid im Exsikkator.
Ausbeute: 63 %
Schmelzpunkt: 178ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,8 bis 2,3 ppm, m, 4H, 2,95 ppm, m, 1H; 3,2 bis 3,5 ppm, 3m, 4H; 3,85 ppm, s, 6H; 4,15 ppm, m, 1H: 4,4 ppm, t, 1H; 4,65 ppm, m, 1H; 6,65 und 6,80 ppm, 2s, 2H; 7,05 ppm, td, 1H; 7,3 ppm, dd, 1H; 7,65 ppm, dd, 1H.

STUFE B

Man erhält das Hydrochlorid von 3-{1-[(4,5-Dimethoxy-benzocyclobuten- 1-yl)-methyl]-piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol (R,S) ausgehend von dem oben beschriebenen Produkt nach der in Beispiel 19, Stufe B beschriebenen Verfahrenes weise.
Zur Reinigung der Base verwendet man als Elutlonslösungsmittel eine Mischung von Dichlormethan und Methanol (95/5, V/V).
Ausbeute: 52 %
Man überführt die Base mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylether in das Salz.
Schmelzpunkt: 259 - 268ºC
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 63,81 6,05 6,47 8,19
Gefunden: 64,02 6,02 6,46 8,26

BEISPIEL 21

3-{1-[(4-Ethyl-5-methozy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4- yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

2-Cyano-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-acrylsäure

Man vermischt 39,5 g 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl-carbaldehyd (hergestellt nach dem in J. Org. Chem. (1984), 49, S. 409 beschriebenen Verfahren), 22,7 g 2-Cyano-essigsäure und 4,08 g Ammoniumacetat in 37 ml Pyridin und 210 ml Benzol. Man erhltzt während 6 Stunden und 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, isoliert den gebildeten Niederschlag und suspendiert ihn in 600 ml 6N Chlorwasserstoffsäure. Man filtriert, wäscht den isolierten Feststoff mit Wasser und trocknet ihn an der Luft.
Ausbeute: 48 %
Schmelzpunkt: 234ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3; + DMSO-d&sub6;):

3,3 ppm, t, 2H; 4,7 ppm, t, 2H; 6,9 ppm, d, 1H; 7,7 ppm, dd, 1H; 8,05 ppm, s, 1H; 8,15 ppm, s, 1H.

STUFE B

2-Cyano-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-propionsäure

Man bereitet dieses Produkt ausgehend von der in der Stufe A beschriebenen Verbindung und nach dem in Beispiel 13, Stufe B beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 89 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

3,0 - 3,3 ppm, m, 4H; 3,6 ppm, m, 1H; 4,55 ppm, t, 2H; 6,75 ppm, d, 1H; 7,0 ppm, d, 1H; 7,15 ppm, s, 1H; 8,0 ppm, 1H austauschbar.

STUFE C

5-(2-Cyano-eth-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran

Man erhält diese Verbindung ausgehend von der in der Stufe B beschriebenen Säure und nach dem in Beispiel 13, Stufe C beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 76 %
Schmelzpunkt: 64ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,85 ppm, t, 2H; 3,2 ppm, t, 2H; 4,55 ppm, t, 2H; 6,7 ppm, d, 1H: 6,9 ppm, d, 1H; 7,1 ppm, s, 1H.

STUFE D

7-Brom-5-(2-cyano-eth-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 13, Stufe D beschriebenen Verfahren ausgehend von 5-(2-Cyano-eth-1-yl)-2,3-dihydrobenzofuran.
Ausbeute: 96 %
Schmelzpunkt: 73 - 74ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,6 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, j, 2H; 3,25 ppm, t, 2H; 4,6 ppm, t, 2H; 7,0 ppm, s, 2H; 7,1 ppm, s, 1H.

STUFE E

2-Brom-4-(2-cyano-eth-1-yl)-6-ethylenyl-phenol

Man gibt zu 600 ml Ammoniak 300 mg Kaliumferricyanid und einige Kristalle Eisen(III)-nitrat und rührt während 15 Minuten. Dann löst man im Verlaufe von 30 - 40 Minuten 9,2 g Natriumstückchen. Man rührt während etwa 1 Stunde und gibt dann fraktionsweise 25 g des in der Stufe D erhaltenen Produkts im Verlaufe von etwa 20 Minuten zu. Man rührt während 3 Stunden, gibt dann 32 g Ammoniumnitrat zu, unterbricht das Rühren und läßt das Ammoniak verdampfen.
Unter einer Stickstoffatmosphäre gibt man einige ml Methanol und dann 1,5 Liter Wasser zu. Man extrahiert die wäßrige Phase 4-mal mit 500 ml Dichlormethan. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 500 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 500 ml Wasser und trocknet über Magneslumsulfat. Man kristallisiert das nach der Filtration und dem Eindampfen erhaltene rohe Produkt aus 185 ml Ethanol um.
Ausbeute: 56 %
Schmelzpunkt: 128ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,55 ppm, t, 2H; 2,85 ppm, j, 2H; 5,65 ppm, s, 1H austauschbar; 5,35 ppm, dd, 1H; 5,75 ppm, dd, 1H; 6,8 bis 7,1 ppm, dd, 1H; 7,2 ppm, 2s, 2H.

STUFE F

1-(3-Brom-4-methoxy-5-ethylenyl-phen-1-yl)-2-cyano-ethan

Man gibt zu 13,4 g des in der Stufe E erhaltenen Phenols in Lösung in Kaliumhydroxidlösung bei 8 - 10ºC tropfenweise im Verlaufe von 15 Minuten unter sehr energischem Rühren 5,05 ml Dimethylsulfat. Man rührt während 19 Stunden bei Raumtemperatur und extrahiert dann 3-mal mit 100 ml Ethylacetat. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen 2-mal mit 50 ml 1N Natriumhydroxid und dann mit 50 ml Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Nach dem Filtrieren und Eindampfen erhält man das erwartete Produkt in Form eines Öls.
Ausbeute: 85 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,6 ppm, t, 2H; 2,9 ppm, t, 2H; 3,8 ppm, s, 3H; 5,4 ppm, d, 1H; 5,8 ppm, d, 1H; 7,0 ppm, dd, 1H; 7,35 ppm, m, 2H.

STUFE G

1-(3-Brom-4-methoxy-5-ethylphenyl)-2-cyanoethan

Man hydriert die in der Stufe F erhaltene Verbindung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck während 5 Stunden in Gegenwart von 220 ml Platinoxid. Man filtriert den Katalysator ab und spült ihn mit wenig Acetonitril. Nach dem Eindampfen erhält man das erwartete Produkt in Form eines Öls.
Ausbeute: 95 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,2 ppm, t, 3H; 2,5 bis 2,8 ppm, q+t, 2H+2H; 2,9 ppm, t, 2H; 3,75 ppm, s, 3H; 7,0 ppm, d, 1H; 7,25 ppm, d, 1H.

STUFE H

3-{1-[(4-Ethyl-5-methoxybenzocyclobuten-1-yl)-carbonyl]-piperid-4-y}- 6-fluor-1,2-benzisoxazol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2- benzisoxazol und (4-Ethyl-5-methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure nach dem in Beispiel 20, Stufe A beschriebenen Verfahren.
Man bereitet die (4-Ethyl-5-methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure ausgehend von der in der Stufe G beschriebenen Verbindung nach dem in Beispiel 13, Stufen E und K beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 95 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,15 ppm, t, 3H; 1,8 bis 2,3 ppm, m, 4H; 2,6 ppm, q, 2H; 3,0 ppm, m, 1H; 3,3 bis 3,5 ppm, m+m+m, 2H+1H+1H; 3,75 ppm, s, 3H; 4,15 ppm, m, 1H; 4,4 ppm, t, 1H; 4,65 ppm, m, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 6,85 ppm, s, 1H; 7,05 ppm, td, 1H; 7,25 ppm, dd, 1H; 7,6 ppm, dd, 1H.

STUFE I

Man erhält das 3-{1-[(4-Ethyl-5-methoxybenzocyclobuten-1-yl)-methyl]- piperid-4-yl}-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) nach dem in Beispiel 19. Stufe B beschriebenen Verfahren ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung.
Ausbeute: 24 %
Schmelzpunkt: 92 - 97ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 73,07 6,90 7,10
Gefunden: 72,62 7,02 7,01

BEISPIEL 22

3-[1-(3-Benzocyclobuten-1-yl-propyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S), Fumarat

STUFE A

2-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-malonsäurediethylester

Man bereitet Natriumethylat durch Auflösen von 0,07 Mol Natrium in 35,5 ml Ethanol. Dann gießt man 0,073 Mol Malonsäurediethylester zu, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt dann 0,069 Mol p-Toluolsulfonsäure-benzocyclobuten-1-yl-methylester zu. Man läßt während 1 Stunde stehen und erhitzt dann während 14 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man engt ein, nimmt mit Dichlormethan auf und wäscht mehrfach mit Wasser. Man reinigt über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule unter Verwendung einer Cyclohexan/Dichlormethan-Mischung (95/5, V/V) als Elutionsmittel.
Ausbeute: 55 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,2 bis 1,45 ppm, m, 6H; 2,2 bis 2,4 ppm, m, 2H: 2,75 ppm, 2d, 1H; 3,3 bis 3,6 ppm, m, 3H; 4,1 bis 4m3 ppm, m, 4H; 7,0 bis 7,2 ppm, m, 4H.

STUFE B

2-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-malonsäure

Man löst 0, 16 Mol Kallumhydroxid in 10 ml Wasser, erhitzt auf 100ºC und gibt dann im Verlaufe von 1 Stunde den oben beschriebenen Diester (0,041 Mol) zu, wobei man den gebildeten Alkohol abdestilliert. Man setzt das Erhitzen während 3 Stunden fort, wäscht dann die wäßrige Phase mehrfach mit Ethylether, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, extrahiert mit Dichlormethan und trocknet.
Ausbeute: 67 %
Schmelzpunkt: 164 - 167ºC

STUFE C

3-Benzocyclobuten-1-yl-propionsäure

Man vermischt 0,027 Mol der in der Stufe B erhaltenen Disäure mit 20 ml N,N-Dimethylacetamid und erhitzt während 5 Stunden auf 125ºC. Man nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylether. Man wäscht die Etherphase mehrfach mit Wasser und engt ein.
Ausbeute: 75 %
Schmelzpunkt: < 50ºC

STUFE C

Man erhält das 3-[1-(3-Benzocyclobuten-1-yl-propyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol nach dem in Beispiel 19 (Stufen A und B) beschriebenen Verfahren unter Verwendung der in der obigen Stufe C beschriebenen Verbindung als Säure.
Ausbeute: 11 %
Man kristallisiert das Fumarat aus Ethanol um.
Schmelzpunkt: 171 - 174ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 67,49 6,08 5,83
Gefunden: 67,00 6,10 5,59

BEISPIEL 23

6-Fluor-3-[1-(indan-2-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol, Fumarat

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von Indan-2-yl-carbonsäure und 6-Fluor-3-piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol nach dem in Beispiel 19, Stufen A und B beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 13 %
Man erhält das Salz nach der Zugabe einer geeigneten Menge Fumarsäure in Lösung in Ethanol.
Schmelzpunkt: 211 - 216ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 66,94 5,83 6,00
Gefunden: 66.72 5,84 5,91

BEISPIEL 24

3-[1-(3-Fluor-benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol (R,S)

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 19, Stufen A und B beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von (3-Fluor-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure anstelle von Indan-1-yl-carbonsäure.
Man bereitet die (3-Fluor-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure ausgehend von 3-Fluor-benzaldehyd nach dem in Beispiel 13. Stufen A - F beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 63 % (Endstufe)
Schmelzpunkt: 81 - 83ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 71.71 5,69 7,90
Gefunden: 71,16 5,80 7,73

BEISPIEL 25

6-Fluor-3-{1-[(5-methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4- yl)-1,2-benzisoxazol (R,S)

Man erhält diese Verbindung nach dem in Beispiel 19, Stufen A und B beschriebenen Verfahren. Die für die Herstellung verwendete Säure ist die (5-Methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure.
Man synthetisiert diese letztere Verbindung nach der in Tetrahedron (1984), 30, S. 1053 und in Beispiel 13, Stufe F beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 33 % (Endstufe)
Schmelzpunkt: 115 - 116ºC
Elementaranalyse:
C % H % N%
Theoretisch: 72,11 6,33 7,64
Gefunden: 71,.89 6,40 7,66

BEISPIEL 26

6-Fluor-3-{1-((4-methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4- yl}-1,2-benzisoxazol (R,S)

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 19, Stufen A und B beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung der (4-Methoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure als Säure in der Stufe A.
Man bereitet diese Verbindung ausgehend von 1-Cyano-4-methoxy-benzocyclobuten (J. Am. Chem. Soc. (1976). 98(11), S. 3378) nach dem in Beispiel 13, Stufe F beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 22 % (Endstufe)
Schmelzpunkt: 97 - 99ºC
Elementaranalyse:
C % H % N %
Theoretisch: 72,11 6,33 7,64
Gefunden: 71,85 6,34 7,56

BEISPIEL 27

3-{[1-(Benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

2-Fluorbenzoyl-1-methyl-piperidin

Man bereitet die Magnesiumverbindung ausgehend von 0.067 Mol 4-Chlor-1-methyl-plperidin und 0,055 Grammatom Magnesium in Tetrahydrofuran. Man bringt die Reaktion mit einigen Tropfen Bromethan in Gang.
Man gießt anschließend 0.07 Mol 2-Kluorbenzonitril auf die Magnesiumverbindung, erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man hydrolysiert mit einer Lösung von 15,3 g Ammoniumchlorid, 45 g Eis und 50 ml Wasser. Man erhitzt während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen, extrahiert mehrfach mit Ethylether und trocknet das erhaltene Öl.
Ausbeute: 50 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,7 - 2,15 ppm, m, 6H; 2,25 ppm, s, 3H; 2,85 ppm, m, 2H; 3,1 ppm, m, 1H; 7,0 - 7,3 ppm, m, 4H.

STUFE B

1-Ethoxycarbonyl-4-(2-fluorbenzoyl)-piperidin

Zu einer Lösung von 0,19 Mol der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in 340 ml Toluol gibt man tropfenweise 37 ml Chlorameisensäureethylester. Man erhitzt während 8 Stunden auf 85ºC und gibt dann 10 ml Chlorameisensäureethylester zu. Man erhitzt weitere 4 Stunden, wäscht das Reakionsmedium mit Wasser und dann mit Chlorwasserstoffsäure.
Ausbeute: 54 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,05 - 1,15 ppm, m, 4H; 1,25 ppm, t, 3H; 2,95 ppm, m. 2H; 3,3 ppm, m, 1H; 3,4 ppm, m, 1H; 3,75 ppm, m, 1H; 4,15 ppm, q, 2H; 7,05 - 7,3 ppm, m, 2H; 7,55 ppm, m, 1H; 7,8 ppm, dd, 1H.

STUFE C

3-Piperid-4-yl-1,2-benzisoxazol

Man erhält dieses Produkt ausgehend von der in Beispiel B beschriebenen Verbindung nach dem in Beispiel 1, Stufen D - F beschriebenen Verfahren.
Ausbeute: 30 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,7 ppm, 1H austauschbar; 1,8 - 2,2 ppm, m, 4H; 2.85 ppm, td, 2H; 3,15 - 3,4 ppm, m, 3H; 7,25 ppm, td, 1H; 7,5 ppm, m, 2H; 7,75 ppm, d, 1H.

STUFE D

Man stellt 3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol ausgehend von Benzocyclobuten-1-yl-carbonsäure und 3-Piperid-4-yl- 1,2-benzisoxazol nach dem in Beispiel 19, Stufen A und B beschriebenen Verfahren her.
Man erhält das Hydrochlorid nach der Salzbildung mit Chlorwasserstoff in Ether.
Ausbeute: 23 %
Schmelzpunkt: 208 - 212ºC
Elementaranalyse:
C % H % N % Cl %
Theoretisch: 71,08 6,53 7,89 9,99
Gefunden: 70,70 6,51 7,72 10,28

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel DMSO-d&sub6;):

2,1 - 2,5 ppm, m, 4H; 3 - 3,85 ppm, m, 9H; 4.05 ppm, m, 1H; 7,1 - 7,3 ppm, m, 4H; 7,45 ppm, td, 1H; 7,7 ppm, td, 1H; 7,75 ppm, d, 1H; 8,2 ppm, d, 1H; 11 - 11,4 ppm, m austauschbar, 1H.

BEISPIEL 28

(-)-3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol

Man löst die Verbindung von Beispiel 1 in mit Natriumhydroxid alkalisch gestelltem Wasser. Man extrahlert die wäßrlge Lösung mit Ether. Nach dem Dekantieren dampft man die über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknete organische Phase bis zur Trockne ein und erhält 3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)- piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S).
Zu 8,8 g 3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol (R,S) gibt man 6,54 g (+)-Camphersulfonsäure in Lösung in 327 ml Ethanol. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und isoliert dann den gebildeten Niederschlag. Man kristallisiert aus 230 ml Ethanol um, stellt mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ether. Man trocknet die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein, wobei man (-)-3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor- 1,2-benzisoxazol erhält.
Schmelzpunkt: 78 - 82ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2 bis 2,4 ppm, m+m, 4H+2H; 2,65 ppm, dd, 1H; 2,75 ppm, m, 2H; 3 bis 3,2 ppm, m+m, 1H+2H; 3,4 ppm, dd, 1H; 3,7 ppm, m, 1H; 6,9 bis 7,3 ppm, m, 6H; 7,7 ppm, dd, 1H.
Drehwert (c = 1 % in CHCl&sub3;):

BEISPIEL 29

(-)-3-[1-(Benzocylobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol, Fumarat

Zu 2,5 g der in Beispiel 28 erhaltenen optisch aktiven Base gibt man 45 ml einer 0.072M Lösung von Fumarsäure in Ethanol. Man läßt den Niederschlag über Nacht sich ausbilden und erhält das Fumarat von (-)-3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol.
Schmelzpunkt: 156 - 160ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,9 bis 2,1 ppm, m, 4H; 2,6 ppm, m, 2H; 2,7 bis 3,0 ppm, m, 3H; 3,1 bis 3,5 ppm, 30 m, 4H; 3,8 ppm, m, 1H; 6,6 ppm, s, 2H; 7,0 bis 7,2 ppm, m, 4H; 7,3 ppm, m, 1H; 7,7 ppm, dd, 1H; 8,05 ppm, dd, 1H.
Drehwert (c = 1 % In DMSO):

BEISPIEL 30

(+)-3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2- benzisoxazol

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 28 beschriebenen Verfahrenswelse, jedoch unter Verwendung von (-)-Camphersulfonsäure.
Schmelzpunkt: Öl
Drehwert (c = 1 % in CHCl&sub3;):

BEISPIEL 31

Fumarat von (+)-3-[1-(Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6- fluor-1,2-benzisoxazol

Man bereitet diese Verbindung ausgehend von (+)-3-[1-(Benzocyclobuten- 1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol nach dem in Beispiel 29 beschriebenen Verfahren.
Drehwert (c = 1 % in DMSO):

BEISPIEL 32

6-Fluor-3-{1-[(4,5-methylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisozazol (R,S)

STUFE A

6-Fluor-3-{1-[(4,5-methylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol

Man bereitet diese VerbIndung nach der in Beispiel 19, Stufe A beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von (4,5-Methylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonsäure als Säure. Diese letztere Verbindung erhält man ausgehend von 3,4-Methylendioxybenzaldehyd unter Verwendung der in Beispiel 13. Stufen A - F beschriebenen Verfahrensweise.
Ausbeute: 30 %
Schmelzpunkt: 228 - 230ºC

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,8 - 2,3 ppm, m, 4H; 3 ppm, t, 1H; 3,2 bis 3,5 ppm, 3m, 4H; 4,2 ppm, d, 1H; 4,35 ppm, d, 1H; 4,65 ppm, d, 1H; 5,9 ppm, 2s, 2H; 6,65 und 6,75 ppm, 2s, 2H; 7,1 ppm, td, 1H; 7,25 ppm, dd, 1H, 7,65 ppm, dd, 1H.

STUFE B

Ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung und unter Anwendung des in Beispiel 19, Stufe B beschriebenen Verfahrens erhält man 6-Fluor-3-{1- [(4,5-methylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol (R,S).
Schmelzpunkt: 125 - 126ºC

BEISPIEL 33

6-Fluor-3-{1-[(4,5-ethylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl)-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

3-{1-[(4,5-Ethylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonyl]-piperid-4-yl}-6- fluor-1,2-benzisoxazol

Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 32, Stufe A beschriebenen Verfahren. Als Säure verwendet man (4,5-Ethylendioxy-benzocyclobuten-1- yl)-carbonsäure.
Ausbeute: 48 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

1,8 bis 2,3 ppm, m, 4H; 3 ppm, t, 1H; 3,2 bis 3,6 ppm, 3m, 4H; 4,15 ppm, m, 1H; 4,2 ppm, s, 4H; 4,4 ppm, d, 1H; 4,65 ppm, d, H; 6,6 ppm, s, 1H; 6,7 ppm, s, 1H; 7,05 ppm, td, 1H; 7,25 ppm, m, 1H; 7,65 ppm, dd, 1H.

STUFE B

Ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung und unter Anwendung des in Beispiel 19, Stufe B beschriebenen Verfahrens erhält man 6-Fluor-3-{1- [(4,5-ethylendioxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S).

BEISPIEL 34

6-Fluor-3-{1-[(4,5-trimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid- 4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S)

STUFE A

6-Fluor-3-[1-[(4,5,6-trimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)-carbonyl]-piperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol

Man bereitet diese Verbindung nach dem in Beispiel 32, Stufe A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von (4,5,6-Trimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)- carbonsäure als Säure.
Ausbeute: 26 %

Protonenkernmagnetisches Resonanzspektrum (Lösungsmittel CDCl&sub3;):

2,3 bis 1,8 ppm, m, 4H; 3 ppm, m, 1H; 3,2 bis 4 ppm, m+m+m, 4H; 3,9 - 3,8 - 3,65 ppm, 3s, 9H; 4,15 ppm, m, 1H; 4,4 ppm, m, 1H; 4,6 ppm, m, 1H; 6,5 ppm, s, 1H; 7,1 ppm, m, 1H; 7,65 ppm, m, 1H; 7,75 ppm, m, 1H.

STUFE B

Man erhält 6-Fluor-3-{1-[(4,5,6-trimethoxy-benzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S) ausgehend von der oben beschriebenen Verbindung unter Anwendung des in Beispiel 19, Stufe B beschriebenen Verfahrens.
Schmelzpunkt: 141 - 143ºC TABELLE I NMR (Lösungsmittel) Hydroiodid Fumarat austauschbar TABELLE I (Fortsetzung 1) NMR (Lösungsmittel) Fumarat austauschbar Base TABELLE I (Fortsetzung 2) NMR (Lösungsmittel) Base TABELLE I (Fortsetzung 3) NMR (Lösungsmittel) Hydrochlorid austauschbar TABELLE I (Fortsetzung 4) NMR (Lösungsmittel) Hydrochlorid austauschbar Base TABELLE I (Fortsetzung 5) NMR (Lösungsmittel) Fumarat Base TABELLE I (Fortsetzung 6) NMR (Lösungsmittel) Base TABELLE I (Fortsetzung 7) NMR (Lösungsmittel) Hydrochlorid austauschbar Base Fumarat TABELLE I (Fortsetzung 8) NMR (Lösungsmittel) Fumarat austauschbar Base TABELLE I (Fortsetzung 9) NMR (Lösungsmittel) Fumarat austauschbar Base TABELLE I (Fortsetzung 10) Base

PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

BEISPIEL 35

Test der durch Methylenphenidat bei der Ratte induzierten Stereotypien

Für die Untersuchung verwendet man 24 männliche Ratten des Stammes Wistar mit einem Gewicht zwischen 220 und 240 g, die während etwa 24 Stunden nüchtern gehalten werden, Jedes Tier wird in einer ersten Behandlung (mit Haloperidol, den erfindungsgemäßen Produkten oder dem Lösungsmittel) zu einem vorbestimmten Zeitpunkt vor der zweiten Behandlung (mit Methylphenidat oder physiologischem Serum) zum Zeitpunkt T0 auf intraperitonealem Wege behandelt. Unter den 24 bei der Untersuchung verwendeten Tieren dienen vier als Kontrolle und werden wie folgt behandelt: Serum + Serum i.p. 1 Tier (Serumkontrolle), Lösung und Methylphenidat 40 mg/kg i.p. 2 Tiere (Methyiphenidat-Kontrollen 40 mg/kg i.p.) und Lösungsmittel + Methylphenidat 0,16, 0,63, 2,5 oder 10 mg/kg i.p. 1 Tier (Methylphenidat-Kontrollen 0,16, 0,63, 2,5 oder 10).
Die untersuchten Produkte werden zu den angegebenen Zeitpunkten an die restlichen 20 Tiere verabreicht vor der Injektion zum Zeitpunkt T0 von 40 mg/kg i.p. Methylphenidat. (Beobachtungsdauer für jedes Tier 10 Sekunden). Die Beobachtung des Verhaltens erfolgt 30 Minuten (T30 min) nach der Behandlung mit Methylphenidat. Man führt bei jeder Ratte eine Gesamtzahl von 10 Beobachtungsdauern zum Zeitpunkt T30 min durch. Während dieser Beobachtung notiert man die Anwesenheit (1) oder die Abwesenheit (0) von Stereotypien und die Anwesenheit eines Anzeichens des Flachlegens der Körper. Die Dosis der zu untersuchenden Verbindungen. welche eine Katalepsie verursacht, wird ebenfalls festgehalten. Die statistische Analyse besteht darin, für eine gegebene Stereotypie die Bewertungsziffer (0 bis 10) festzustellen, die mit einer Gruppe von Tieren erzielt wird, welche der gleichen Behandlung unterworfen worden ist wie jene der "Kontrolltiere Methylphenidat 40", wobei man den Mann-Whitney-Test mit einer Signifikanz von P = 0,05 (Siegel S. und Castelan N.J., 1988) anwendet.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung haben gezeigt, daß die minimale auf intraperitonealem Wege verabreichte Dosis von Haloperidol, welche eine Katalepsie verursacht, 0,63 mg/kg beträgt. Die kataleptische Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen, die unter den gleichen Bedingungen ermittelt worden ist, ist sehr viel größer. Beispielsweise beträgt die kataleptische Dosis für die Verbindung des Beispiels 1 mehr als 160 mg/kg, welche Dosis die maximal untersuchte war. In der Tat sind die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr wenig kataleptogen, was ein beträchtlicher Vorteil ist im Vergleich zu Haloperidol.
Die Verhältnisse der kataleptischen Doslerungen zu den Dosierungen, welchen die verschiedenen untersuchten Parameter nach der Behandlung mit Haloperidol oder nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen und der Injektion von 40 mg/kg i.p. Methylphenidat inhibieren, sind in der Tabelle II angegeben. TABELLE II Verbindungen Kauen Bewegung Schnüffeln Zurückbiegen Haloperidol Beispiel
Die Ergebnisse dieser Tabelle zeigen die interessante Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Haloperidol. Die für Haloperidol notwendige Dosis für eine totale Inhibierung sämtlicher durch Methylphenidat induzierten Stereotypien an der Ratte ist identisch mit der kataleptischen Dosis (entsprechend einem Verhältnis von 1). Im Gegensatz dazu ist die kataleptische Dosis der Verbindung des Beispiels 1 64-mal größer als die Dosis, welche die Gesamtheit der durch Methylphenidat induzierten Stereotypien inhibiert.
Es ist bekannt, daß die Induktion der Katalepsie der beste Bewertungsfaktor für Nebeneffekte von Neuroleptika darstellt. Die ermittelten Ergebnisse ermöglichen daher den Schluß daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den wirksamen Dosierungen keinerlei Nebenwirkung extrapyramidaler Art verursachen.

BEISPIEL 36

Bewertung der antipsychotischen Wirkung

Das zur Bewertung der minimalen Dosis verwendete ... Protokoll, welche das Kauen der Ratte nach der Injektion von 40 mg/kg i.p. von Methylphenidat inhibiert, ist identisch mit der in Beispiel 35 beschriebenen. Die in der Tabelle III angegebenen Ergebnisse verdeutlichen die antipsychotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen. TABELLE III Verbindungen Minimale Dosis (mg/kg i.p.) Beispiel

PHARMAZEUTISCHE ZUBEREITUNG

BEISPIEL 37

Gelkapseln mit einem wirkstoffgehalt von 2 mg des Fumarats von 3-[1- (Benzocyclobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) [D.C.B.P.F.B.]

D.C.B.P.F.B. 2 mg
Maisstärke 15 mg
Lactose 25 mg
Talkum 5 mg

Claims

1. Verbindungen der Formel I:

in der

- m eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 5,

- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 2,

- p 0, 1 oder 2,

- X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxylgruppe,

- R eine Benzofuran-2-yl-gruppe oder eine 2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl-gruppe (die jeweils am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettigen oder verzwelgten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können), eine 2,3,6,7-Tetrahydro-benzo[1,2-b:4,5b']difuran-2-yl-gruppe, eine 4-Oxo-4H-chromen-2 -yl-gruppe (die gegebenenfalls am Benzolring durch ein oder mehrere Halogenatome, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann), eine Benzocyclobutenyl-gruppe der Formel A oder eine Indanylgruppe der Formel B:

(worin:

R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gemeinsam eine Methylendioxygruppe oder eine Ethylendioxygruppe und

R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen),

oder eine Gruppe der Formel C:

(in der

R&sub4;, R&sub5; und R&sub6;, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trffluormethylgruppe, eine Hydroxylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und

R&sub7; ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellen) bedeuten, deren optische Isomere und deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure.

2. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 3-[1-(Benzocylobuten- 1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S) und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich (+ )-3-[1-(Benzocylobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

4. Verbindung der Formell nach Anspruch 1, nämlich (-)-3-[1-(Benzocylobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

5. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 3-{1-{[1,2-Dihydro-2- oxo-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-1,8-naphthyridin-3-yl]-ethyl}-piperid-4-yl}-6- fluor-1,2-benzisoxazol und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

6. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 3-[1-(2-Benzocylobuten-1-yl-ethyl)-piperid-4-yl]-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S), dessen optische Isomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

7. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 6-Fluor-3-{1-[(1-(methyl-benzocylobuten-1-yl-methyl)-piperid-4-yl}-1,2-benzisoxazol (R,S), dessen optische Isomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

8. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 3-(1-[(4,5-Dimethoxybenzocyclobuten-1-yl)-methyl]-piperid-4-yl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol (R,S), dessen optische Isomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

9, Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, nämlich 6-Fluor-3-[1-(Indan-1- yl-methyl)-plperid-4-yl]-1,2-benzisoxazol (R,S), dessen optische Isomere und dessen Additionssalze mit einer pharmazeutlsch annehmbaren anorganischen oder organischen Säure.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man: entweder

eine Verbindung der Formel II:

R - (CH&sub2;)m - W (II)

in der R und m die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und W ein Halogenatom, eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxygruppe bedeutet,

entweder

mit einer Verbindung der Formel III:

In der n und p die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendiamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel IV:

in der R, m, n und p die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche man der Einwirkung von Thlonylchlorid oder Oxalylchlorid unterwirft zur Bildung eines Säurechlorids der Formel V:

in der die Bedeutungen von R, m, n und p identisch sind zu den bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen,

welches man in Gegenwart von Aluminiumchlorid mit einer Verbindung der Formel VI:

in der X, Y, und Z die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert

zur Bildung einer Verbindung der Formel VII:

in der R, X, Y, Z, m, n und p die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

welche man der Einwirkung von Hydroxylamin-hydrochlorid in Gegenwart von 2-Diethylamino-ethylamin in alkoholischem Medium unterwirft

zur Bildung einer Verbindung der Formel VIII:

in der die Bedeutung von R, X, Y, Z, m, n und p identisch ist mit der bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen.

welche man mit einer starken anorganischen Base cyclisiert zur Bildung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1,

oder

mit einer Verbindung der Formel IX:

in der X, Y, Z, n und p die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendiamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel VII, ausgehend von welchen man unter Anwendung des oben angegebenen Verfahrens die Verbindungen der Formel VIII und dann die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 erhält,

oder

mit einer Verbindung der Formel X:

in der X, Y, Z, n und p die bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von N,N-Diethylethylendlamin in Dimethylformamid oder einem anderen äquivalenten organischen Lösungsmittel umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, oder

eine Verbindung der Formel XIA oder XIB:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und m die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß m nicht den Wert 0 besitzen kann,

in Gegenwart von Carbonyldiimidazol mit einer Verbindung der Formel X umsetzt zur Bildung einer Verbindung der Formel XIIA oder XIIB:

worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, m, n, p, X, Y und Z die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, mit der Maßgabe, daß in nicht die Zahl 0 bedeutet, welche man der Einwirkung von Lithiumaluminiumhydrid unterwirft zur Bildung der Verbindungen der Formel I, oder

eine Verbindung der Formel XIII:

in der R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die bezüglich der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel XIV:

worin die Bedeutungen von n, p, X, Y und Z identisch sind mit den bezüglich der Formel I in Anspruch 1 angegebenen, umsetzt zur Bildung der Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R eine Gruppe der Formel C darstellt und m den Wert 1 besitzt, welche Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1

mit einer anorganischen oder organischen, pharmazeutlsch annehmbaren Säure in die entsprechenden Salze überführt werden können,

oder

in ihre optischen Isomeren aufgetrennt und dann in ihre Salze umgewandelt werden können.

11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial oder Bindemittel.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11, enthaltend den Wirkstoff in einer Dosis von 0,2 bis 100 mg.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach den Ansprüchen 11 und 12 enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Erkrankungen, welche die Anwendung von antipsychotischen Mitteln, Sedativa, anxiolytischen Mitteln, antiaggressiven Mitteln und analgetischen Mitteln erforderlich machen oder zur Behandlung der Schizophrenie und von Depressionen.