JPH03188077A - 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 - Google Patents

新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物

Info

Publication number
JPH03188077A
JPH03188077A JP2302284A JP30228490A JPH03188077A JP H03188077 A JPH03188077 A JP H03188077A JP 2302284 A JP2302284 A JP 2302284A JP 30228490 A JP30228490 A JP 30228490A JP H03188077 A JPH03188077 A JP H03188077A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ppm
group
compound
carbon atoms
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2302284A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0692403B2 (ja
Inventor
Jean Louis Peglion
ジャン―ルイ　プグリオン
Francis Colpaert
フランシス　コルパエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADIR SARL
Original Assignee
ADIR SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ADIR SARL filed Critical ADIR SARL
Publication of JPH03188077A publication Critical patent/JPH03188077A/ja
Publication of JPH0692403B2 publication Critical patent/JPH0692403B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発明は、新規の１．２−ベンズイソキサ−／’　−ル
誘導体、それらを製造する工程、ならびにそれらを含む
医薬品組成物に関する。
３−ピペリジル−１，２−ベンズイン鷺キサゾール誘導
体が文献上多数知られている。欧州特許用ａＥＰｔ　９
６．１３２’＆びＥＰ５１４，０９８７！らびに、米国
特許Ｕ　Ｓ　４，３５２，８１１には、２乃至にのヘテ
ロ原子を含む異項環またはベンゼン環の誘導体でピペリ
ジン環の１の位置が置、換された誘導体が記述されてい
る。これらの化合物には抗精神薬の性質が備っている。
鎮痛ならひに神経弛緩の性’Ｊ［をもった６−ビペリジ
ルー１，２−ベンズイソキサゾール誘導体も知られてい
る（米国特許Ｕ　Ｓ　４，４６９．８６９　ト［Ｊ　８
４，３５５．０３７　ｚ欧州特許Ｗ願Ｅ　Ｐ　０８０．
Ｉ　Ｄ　４　、’　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｓｍ（１９８
５）２８ｐ、７６１−７６９）。
本発明の化合物は、６−ピペリジル−ならびに６−ビロ
リジニルー１，２−ベンズインオサゾール誘導体でロシ
、既知化合物とは、それらのピペリジンとピロリジン環
の１の位置における置換基及び薬理学的性質によって区
別される。実際、いろいろな薬理学的試験によって本発
明の誘導体は、ドーパミンとセロトニンの拮抗剤であシ
、抗精神病薬の評価対照物質であるハロペリドールの活
性と同等な抗精神病薬活性をもっているが、活性用量に
おいて副作用、特に錐体外路効果を誘発しないことが証
明されている。実際上、抗精神病薬は、極めてきびしい
副作用を起すことがあシ、その使用が制限され得る。そ
れゆえ、本発明の化合物は、新しい抗精神病薬群を構成
し、鎮静薬、不安緩解剤、枚重性阻害剤及び鎮痛剤とし
ての用途が見出されている。これらの化合物は、精神分
裂症及びうつ病にも有用である。
本発明の対象は、さらに具体的には、一般式■の１．２
−ベンズイソキサゾール誘導体とそれらの光学異性体及
び医薬的に容認しうる有機または無機酸の塩である。
ただし、 −ｍは０から５の整数を表し、 −ｎは１または２の整数を表し、 −ｐは０．１または２に等しく、 −Ｘ　、　Ｙ及びＺは、同一かまたは異っていてもよい
か、それぞれが水素原子、ハロゲン原子、１からにの炭
素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、トリフ
ルオロメチル基、１がらにの原子をもつアルコキシ基、
１からにの炭素をもつアルキルチオ基、または水酸基、
そして、 −Ｒは、２−ベンゾフラニル、または２，６−シヒドロ
ー２−ベンゾフラニル基（それぞれが１こ以上のハロゲ
ン原子、１からにの炭素原子金持つアルコキシ基、また
は１からにの炭素原子金持つアルキルチオ基、１からに
の炭素原子金持つ直鎖または枝分れアルキルで置換され
ていて差支えない）、２．５，６．７−チトラヒドロペ
ンゾ［１，２−ｂ：４．５−ｂ′）シアラー２−イル基
、（そのベンゼン壇上に１こ以上のハロゲン、１からに
の災素原子會もつ直鎖または枝分れのアルキル基、筐た
は１からにの炭素原子′！ｉｌ−吃つアルコキシ基で随
意に置換された）４−オキソ−４Ｈ−クロメンー２−イ
ル基、構造式Ａのベンゾシクロブテニル基または構造式
Ｂのインダニル基を表すか二ｉ子ｔ−もつヒドロキシア
ルキル基、または１からにの炭アルキルチオ基、または
Ｒ１とＲ２が一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジ
オキシ基を表し、そして、Ｒ３は水素原子または１から
にの炭素原子をもつ直鎖または枝分れアルキル基を表す
。
もしくは、Ｒは式Ｃの基を表す： Ｒ，ｙ Ｒま ただし、 チル基、１から６とのＭＸ原子をもつ直鎖または枝分れ
アルキル基、１からにの炭素原子をもつアルコキシ基、
水酸基、１からにの炭素ただし、 Ｒ４ｓ　Ｒ５とＲ６は、同一でも異っていてもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
、水酸基、１からにの炭素原子をもつ直鎖または枝分か
れアルキル基、１から６この炭素原子をもつアルコキシ
基、または、１からにの炭素原子をもつアルキルチオ基
を、Ｒフは、水素原子、または水酸基を表す。
本発明の対象には、−膜構造式Ｉの化合物を製造するた
めの工程も含まれる。
その場合において、： Ｒとｍが構造式Ｉと同じ意味をもち、Ｗがハロゲン原子
、トシロキシ基、またはメシロキシ基金表す 構造式Ｈの化合物： Ｒ（ＣＨｇ）ｍ　　ｗ　　　　　　　　　（Ｉｌｌｋ、
ｎとｐが構造式Ｉと同じ意味である構造式■の化合物： 構造式■の化合物金形成し： それにチオニルクロライドまたはオキゾリルクロライド
を作用させ、Ｒ，ｍ、ｎとｐが、構造式Ｉについて上に
与えられたものと同一のままでおる構造式■： とジメチルホルムアミド、もしくは別の同等の有機浴剤
中のＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの存在において
反応させ、 Ｒ，ｍ、ｎとｐが、構造式Ｉについて上に述べられた意
味をもつ の酸クロクリッドを形成し、それ’ｉ、Ｘ、Ｙ及び２が
構造式■についてと同じ意味でおる構造式■：と塩化ア
ルミニウムの存在において縮合させ、Ｒ。
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｐが、構造式Ｉについてと同じ
意味である構造式■の化合物を形成し：Ｆ 造式Ｉの化合物を得るか、 または、 Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎとｐが構造式Ｉと同じ意味をもつ構造式
■の化合物： それをアルコール媒体中において、２−（ジエチルアミ
ノ）エチルアミンの存在において、ヒドロキシルアミン
の塩酸塩全作用させ、Ｒ，Ｘ、Ｙ。
Ｚ、ｍ、ｎとｐの意味が、構造式Ｉについて、上に与え
られたものと同一の１まである構造式■の化合物： 入 と（ＩＩ　ｔジメチルホルムアミド中か、同等の別の溶
媒中のＮ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの存在におい
て反応させ、構造式Ｗの化合物を形成させ、それから構
造式１の化合物、そして次に上記の方法にしたがって、
構造式Ｉの化合物を得るか、または Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎとｐが構造式Ｉについてと同じ意味上も
つ構造式Ｘの化合物： を得、それを強い無機塩基によって閉環して、構と■を
ジメチルホルムアミド、または別の同等の有機溶媒中の
Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミンの存在において反応
させ、構造式Ｉの化合物を形成するか、 もしくは、 Ｒ１ｔ　Ｒ１！　ｅ　Ｒ１とｍが、この場合にはｍが０
０数を表し得ないことを除けば、構造式Ｉについてと同
じ意味上もつ構造式ＸＩ　Ａ　％　１　’ｆＣはＸＩＢ
の化合物： をカルボ二ルジイミダψ−ルの存在において、構造式Ｘ
の化合物と反応させ、Ｒ１＋　Ｒｌｍ　＋　Ｒ３ｍ　ｍ
＋ｎ、ｐ、Ｘ、ＹとＺが、この場合には、ｍが番号０を
表し得ないことを除き、構造式Ｉについて与えられた意
味をもつ 構造式ＸＩＩＡまたはＸ１ｌｓの構造の化合物：全形成
し、リチウムアルミニウムハイドライド會作用させ、構
造式Ｉの化合物を形成するか、または、 Ｒ４＊　Ｒ５とＲ６が構造式Ｉと同じ意味をもつ、構造
式層の化合物： ｔ’ｎ＊ｐ＋Ｘｔｙと２の意味が、構造式Ｉについて与
えられているのと同一のままである構造式Ｘ■： ０Ｇｌ／） の化合物と反応させ、Ｒが構造式Ｃの基を表し、ｍが１
に等しい構造式Ｉの化合物を形成する。
その構造式Ｉの化合物は、医薬品として容認できる無機
または有機酸と相当する塩を形成するカベそれらの光学
異性体に分け、次に塩を形成することができる。
Ｒが、４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イルラジカル
を表す場合、構造式■の化合物は、２−ハイドロキシア
セトフェノンとエチル２−メチルチオアセテートから作
られる（　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ。。
（１９８４）、４９　、ｐ−５０３８）。
Ｒが、２−ペンゾフラニンまたは２，３−ジヒドロ−２
−ベンゾフラニル基金表すときには、構造式Ｈの化合物
は、それぞれ、エチル２−ベンゾフランカルボキシレー
ト（Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｂ、、　（１９５１）　。
７３、ｐ、８７２）または、２，６−シヒドロー２−ベ
ンゾフランカルボン酸（Ｃｈｉｎ、　Ｔｅｒ、。
（１９７３）、３　、ｐ、２５９）から合成される。
これら２つの化合物に、リチウムアルミニウム／・イド
ライドを作用させ、相当するアルコールを得る。そのア
ルコールによって、構造式■の化合物が、従来法によシ
得ることができるようになる。
Ｒが置換基因を表す場合には、文献（Ｊ　、Ａ、Ｃ，８
，。
（１９７５）、１５４　、ｐ、３４７）において、すで
に記述された工程にしたがって、構造式ＭＡの酸から得
られる。構造式′ＡＡの酸または、それらの誘導体の合
成のための工程も知られている（Ｊ、Ａ、Ｃ，１３，、
（１９５８）　、　８０　、　ｐ、　２２５７；Ｊ、Ａ
、Ｃ，８，、（１９７５）　、　１５４　、　ｐ、　３
４７　；Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　（１９７２）
　、　３２　、　ｐ−８２０゜Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅ
ｍ、、　（１９６８）　、　３３　、　ｐ−３３２７；
Ｔｅｔ、　Ｌｌｅ’Ｉを、　（１９７３）　＋　２９　
＋　ｐ−７３）。
ｎが２に等しいときには、構造式■の化合物は、ｐが構
造式■についてと同じ意！［−もつ構造式■Ａ二の化合
物から作ることができる。
構造式１１１Ａの化合物は、無水酢酸を作用させ、ｐ、
の意味が構造式Ｉとにおいて与えられたものと同一のま
Ｎである 構造式ｘ■の化合物を形成する： チルエチレンジアミンの存在において、ヒドロキシラミ
ン塩酸塩を作用させ、ｐ、Ｘ、Ｙと２の意味が、構造式
Ｉについて与えられたものと同一のままである構造式店
の化合物を得る： 相当する酸ハライドは、次に従来法により得られ、構造
式■の化合物と縮合し、Ｘ、Ｙ、Ｚとｐが、構造式Ｉに
ついてと同じ意味をもつ化合物ＸＶＩを得る。
こ扛らの化合物から、従来の方法で（アミンの脱保嫂）
予期される化合物が得られる。
構造Ｘ（ｎ−２）の化合物を得るためには、上記の構造
式ＩＸ（ｎ−２）化合物を、Ｎ、Ｎ−ジエこれらの化合
物によって予期される化合物が、既述の従来法によって
得ることができるようになる。
ｎが１に等しいときには、構造式Ｘの化合物扛ベンジル
アミンとイタコン酸から得られる。それらを、加熱した
状態で縮合し、１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリ
ジンカルボン酸を得る。この酸にリチウムアルミニウム
ハイドライド會作用させ、１−ベンジル−３−（ハイド
ロキシメチル）ピロリジンを得、それは、チオニルクロ
ライドに、１．１−ベンジル−３−（クロロメチル）ピ
ロリジン、そして次に、１−ベンジル−３−（シアンメ
チル）−ピロリジンに従来法で変換される。
後者の化合物は、強力な無機塩基で、２−（１−ベンジ
ル−３−ピロリジニル）酢酸へと加水分解され、それは
、酸クロライドに変換された後、塩化アルミニウムの存
在において、構造式■の化合物と反応させ、Ｘ、ＹとＺ
が、構造式Ｉについてと同じ意味をもつ化合物乃臥ｒ得
るか：または、１ず既知の工程によって３−（１−ベン
ジル−６ビロリジニル）プロピオン酸に、次に酸クロラ
イドに変換し、その後構造式■の化合物と反応し、構造
后舶の化合Ｔｈ’に得る。
化合物乃臥と腸にヒドロキシラミン塩酸塩を作用させ、
強塩基によって、１，２−ベンズイソオキサゾール誘導
体に変換し、ピロリジン環の窒素の脱保護の後、予期し
た化合物を得る。
構造式Ｉの化合物の光学異性体も本発明の対象であるが
、あシきたシの方法（例えは、（ト）−またはＨ−力ン
７アースルホン酸のような光学活性の酸で塩を作ること
）によって得られる。−殻構造式Ｉの化合物との塩の調
製のための医学的に受入れる酸の中には、リン酸、塩酸
、クエン酸、ヨウ化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、硫
酸、酒石酸、マンデル酸、７マール酸、メタンスルホン
酸などがあけられる。
それらの塩と同様に発明の化合物は、高度に有利な薬理
学的性質が備っており、他の既知の１２−ベンズイソオ
キサ・戸−ル誘導体とは区別される。
薬理学的試験により、これらの化合物のドーパミンとセ
ロトニンのアンタゴニスト活性が示された。例えば、こ
れらの化合物のラットにおけるメチルフエニデート誘発
常同症を完全に阻害する能力をあけることができる。活
性な用量は、カタレプシーを起す用量よシ約１６０倍低
い。事実、それについての対照化合物がハロペリドール
である一従来のドーパミンアンタゴニスト神経弛緩薬は
、アポモルフイン、アンフェタミンまたはメチルフエニ
デートのようなドーパミン作動薬によってラットに誘発
さｎた常開症を遮断することが知られている（　Ｊａｎ
ｓｓｅｎ　Ｐ、Ａ、Ｊ、、　Ｎｉｅｍｅｇｅｅｒｓ　Ｊ
Ｊ。
と８ｃｈｅｌｌｅｋｅｎｓ　Ｋ、Ｈ，Ｌ、　Ａｒｚｎｅ
ｉｍ、　Ｆｏｒｓｃｈ　。
（１９６５）、１５．ｐ−１０４）。特に代表的なヒト
の精神病のモデルが得られるので、本発明の産生物の検
討のために、メチルフエニデートがドーパミン作動薬と
して使用された。
薬理学的研究を通じて、ハロペリドールは、カタレプシ
ーを生ずる用量と同一用量において、メチルフエニデー
ト誘発常同症を完全に阻害することが見出された。実際
に、カタレプシーは神経弛緩薬の副作用、特に錐体外作
用を評価するための′ｊＩｋｌ！ｌの要因でろることが
知られている。また、これらが、それらの治療における
使用を制限する要因であることも知られている。発明の
化合物は、カタレプシー誘発用量よシもはるかに低い用
量で、メチルフエニデートで誘発された常開症を完全に
阻害する。実際に、活性用量において、それらはカタレ
プシーを生じない。それゆえ、治療上極めて１賛な新し
い群の神経弛緩薬を構成する。
したがって、本発明の化合物は、沈靜薬、不安緩解剤、
攻撃性阻害、鎮痛剤を必要とする病気の治療、または精
神分裂症とうつ病の治療に応用が見出ちれている。
本発明は、活性成分として一般式（ＩＩの化合物、１７
′ｃは医学的に適合性を有するその無機酸または有機酸
の塩の少くとも１つを、１種以上の適当な不活性賦型剤
とともに含む医薬組成物上包含する。
その場合、得られる医薬組成物は、例えは錠Ｍｌドラジ
エー、硬質ｒラチン製カプセル舌下錠剤、または舌下投
与、座薬及び注射溶液、ｚｆｃは経口摂取に通した他の
医薬的投与形態のような種々の形で有効に提供される。
用量は、患者の年齢、体重、病状の性質と重篤度ならひ
に投与経路にしたがって大巾に変動し得る。
好ましい投与経路は、経口または非経口経路でめる。−
膜内にいって、単回用蓋は０．２■から１００〜の範囲
であり、ヒトの治療に使用できる１日の用量は０．５１
ｎＱと５００■の間である。
以下に続く例は、本発ｑｔ具体的に説明する力ζそれに
よって本発明の範囲を限定する意味ではない。
記載さｌしている融点は、ミクローコフラー法によって
測定されている。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペク
トルは、２００ＭＨ２で記録した。一般式１の化合物の
スペクトルの物理的恒数は表１に示されている。
例　　１ 素酸塩 工程／Ｉ６１ 段階Ａ １００Ｉの４−ピペリジンカルボン酸と４００μの無水
酢酸を混合し、混合物を２時間還流させ、次に室温で一
夜放置した。反応媒体全濃縮し残渣全エチルエーテルで
すシつぶし、濾過してエチルエーテルで洗い、目的化合
物を得る。
収１ｉ：　７９チ 融点＝１７５℃ 段階Ｂ イド 前段階で得られた酸５２＆？、３２０ｊｔＪのチオニル
クロライドに少しずつ加える。−夜攪拌した後、形成さ
れた沈＃を濾取し、インプロビルエーテルで数回洗い、
目的物を単離する。それは、さらに精製することなく、
直ちに使用する。
収軍：　８０％ 段階Ｃ １−アセチル−４−（２，４−ジフルオロペンゾロベン
ゼンを加え、そして次に、前段階において得られた酸ク
ロライドを徐々に加える。反応媒体全６時間還流させ、
次に室温で一夜放置する。それを、氷と１９０紅の濃塩
酸で加水分解する。混合物は、１００ｊＬ６のジクロロ
メタンで５回抽出し、有機層全無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、目的化合物を得る。
収量＝５５％ 融点＝９７°Ｃ 段階り する。目的化合物を濾過して単離する。
収量＝８３％ 融点：２６０°Ｃ 段階Ｅ 前段階で得られた化合物６１１ヒドロキシラミン塩酸塩
３．！ｉ’、Ｎ、Ｎ−ジエチルエチレンジアミン２．７
＃ｔ−１３０ＩＬｔのエタノールに加え混合物管８時間
還流する。室温で一夜放置し、濾過し、単離さｎた残渣
全エタノールですすぎ、４−（２゜４−ジフルオロベン
ゾイル）ピペリジンオキシム塩酸塩を得る。
収ｔ：　５４％ 融点：＞２６０℃ ６０９の１−アセチル−４−（２，４−ジフルオロベン
ゾイル）ピペリジン’ｋ、１１３ｊ１７の６Ｎ塩酸中で
６時間還流させる。次に、反応液を濃縮し、得られた残
渣を、イソプロパツール中で再結ｉ、７１）ｐｍｌ　ｍ
、　　２Ｈ；　　１．９　ｐｐｍ１　ｍ、　　２Ｈ；　
　２．７０　ｐｐｍｅｍ、　　ＩＨ；　２．９　ｐｐｍ
＋　ｍ、　２Ｈ；　３．２５　ｐｐＬ　ｍ、　２Ｈ；７
１５　ｐｐｍ＋　ｔａ、　ＩＨ；７．３　ｐｐｍ＋　ｍ
ｅ　２Ｈ；９．Ｏｐｐｍ５１Ｈ交換性；　１１−１　ｐ
ｐｍ１　ＩＨ交換性。
段階Ｆ 段階Ｅにおいて得られた化合物１ｇと、水酸化カリウム
２．６ｇと水５紅を混合する。反応媒体を４時間加熱環
流する。次に、水２０ＩＬｌｋ加え、混合物管５０μの
トルエンで４回抽出する。有機層は乾燥し、溶剤を蒸発
させ、６−フルオロ−６−ビペリドー４−イル−１，２
−ベンズイソキサゾールを得る。
収ｔ：８０チ 融点：９０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ、　
＞１．７５　ｐｐｍ＋　ｑａ、　２Ｈ；　１．９５１）
ｐｍｌ　ｍ、　２Ｈ；　２．７　ｐｐｍｔｍ、　２Ｈ；
　３．０５　ｐｐｍ＋　ｍ、　２Ｈ；　３．２５　ｐｐ
ｍ＋　Ｚ、　ＩＨ；３．３　ｐｐｍ、　１Ｈ交換性；　
７−３　ｐｐｍｔ　ｔ、ｄ、　ＩＨ；　７．７ｐｐｍ、
　ａｄ、　ＩＨ；８　ｐｐｍ＋　ｄｄ＊　ＩＨ−段階Ｇ ６９のベンゾイルシクロブテン−１−イルメチルｐ−ト
ルエンスルホネート（Ｊ、Ａ、（？、８．。
（１９７５）、１５４．ｐ、３４７に記述した工程に従
って作られた）を、アセトン８５ＩＲｔ中の６．２ｇの
ヨウ化ナトリウムと混合する。反応媒体を８時間環流さ
せ、次に１５０−の水に導入し、エチルエーテルで数回
抽出する。有機層を１Ｎチオ硫酸ナトリウムで洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、目的化合物を油状物の
形として得る。
収量＝８８％ 段階Ｈ 前段階で得られた化合物５．５４９　、段階Ｆで得られ
た化合物５ｇ、及びトリエチルアミン６．１８１ＬＬ’
ｉ、ジメチルホルムアルデヒドの１００ｊｆｔ中で混合
し、次に８時間６０℃に保つ。次に混合物を濃縮し、残
渣を水で処理し、生成した沈＃を濾堆し、水で数回洗い
、次にエチルエーテルで洗う。
収量：　２９％ 融点：２７０−２７３°Ｃ 元素分析 Ｃ％　　　　Ｈ％　　　Ｎチ　　　　ニー理論値　５４
，３２　４，７８　６．０３　２７．３３実測値　５３
．９１　４．９２　６．１０　２７．２６エ程２ 段階Ａ ０．０２８モルの１−（ヨードメチル）ペンツシクロブ
テン（工程１９段階Ｇ）、０．０２８モルの４−ピペリ
ジンカルボン酸及び０．０２８モルのトリエチルアミン
を９５紅のジメチルホルムアミド中で混合する。混合物
を、６０℃で６時間保つ。
それを蒸発乾個し、残渣全酢酸エチルと水にとシ、平衡
が安定するまで放置する。
有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。残渣
ｔトルエンとメタノール（９５：　５　ｖ／ｖ）の混合
物を溶出溶媒としてシリカゲルのカラム上で精製する。
収量：３０チ 段階Ｂ ５０１１ｔのジクロロメタンに溶解した（上記の酸にオ
キゾリルクロライドの作用によって作られる）０．０２
５モルの１−（ベンゾシクロブテン−１−イルメチル）
−４−ピペリジンカルボニルクロライドｋ、１０　ｍｇ
のジクロロメタン中の０．０２５モルの１．３−ジフル
オロベンゼンと、［＋、［］２６モルの塩化アルミニウ
ムの懸濁液に導入する。ガスの発生が止んだとき、混合
物を水で加水分解し、平衡に達するまで放置し、反応成
績物を１Ｎ塩酸で抽出し、水層をアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発した後、目的物を得
る。
収ｉｔ：　３５チ 融点ニア０℃ ２．０５−１．７０　ｐｐｍ、　ｍ、　　４Ｈ；　　２
．２　ｐｐｍ１　ｍ、　　２Ｈ；　　２．６５Ｔ’ｐｍ
＋　ｄｄ、　　ＩＨ；　２．８５　ｐｐ”Ｌ　ｍ、　　
２Ｈ；　　３．１０　ｐｐｍ、　ｍ。
３Ｈ；　３．４　ｐｐｍ、　ａａ、　ＩＨ；　３．７　
ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；　６．８−７．３ｐｐｍ＋　”
４ｅ　６Ｈｐ　７・９　ｐｐｍ＋　ｐ＋　ＩＨ−段階Ｃ のオキシムから工程／Ｉ６１の段階Ｆで与えられる方法
にしたがって合成した。
工程／１６１の工程の段階Ｆ 工程Ａ６３ 段階Ａ ジンオキシム この化合物は、工程腐１の段階Ｅにおいて記載された工
程を適用することによｐ１段段階で記載され九りトンか
ら合成された。化合物は、ジクロロメタンとメタノール
（９５：５ｖ／ｖ）’！ｋｌ出液としてシリカカラム上
で精製した。
１−６−２−１　ｐｐｍ−ｍ、４Ｈ：　２−１−２−６
　ｐｐｍ−ｍ−２Ｈ；２−５−５．６　ｐｐｍ、　ｍ、
　７Ｈ：　３．７　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；　７．０５
−７．３５ｐｐｍ、　ｍ、　７Ｈ；　１０．９５　ｐｐ
ｍ、　１Ｈ５！換性段１４！Ｄ （Ｒ８）−３−［１−（ペンゾシクロフ゛テンー１−イ
ルメチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾールを、上記リジン ０．００１９モルの４−（２，４−ジフルオロベンゾイ
ル）ピペリジン、０．００１９モルのベンゾシクロブテ
ン−１−イルメチルパラ−トルエン−スルホネートと５
Ｑａｕのトルエンに溶解した０、０４モルのトリエチル
アミンを混合し、次に１８時間加熱還流する０反応Ｗ！
Ｌを１Ｎ塩酸で抽出し、水層をアルカリ性とし、ジクロ
ロメタンで抽出する。得られた油状物は、シクロヘキサ
ンとアセトン（９３：　７　ｖ／ｖ　）　ｋ流出液とし
て使用し、シリカカラム上で精製する。
収量＝３０チ 段階Ｂ 工程２９段階Ｃ及びＤに記載された工程を適用すること
によって、（Ｒ８）−３［１−ベンゾシクロブテン−１
−イルメチル）−４−ピペリジルコ−６−フルオロ−１
，２−ベンズイソオキサｒ　−ルを、上述したケトンか
ら得る。
例　　２ −ト 段階Ａ ６つロフラスコに、窒素気流下で７．４　、！ｉ’のリ
チウムアルミニウムハイドライド金入れ、次に７ＯＮの
無水テトラヒドロフランを加える。次に、２−ペン・ｌ
シクロブテン−１−イル酢酸（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃ’ｈｅｍ、、　（１９７９）　、　４４　ｐ　ｐ−１
０３６に、記載された工程にしたがって合成された）の
１２０−のテトラヒドロフラン溶液上滴下する。反応溶
液を攪拌下−夜装置する。次に、フラスコを水浴で冷却
し、混合物に、６．６１の水、６．６創の４Ｎ水酸化ナ
トリウム、それから１９．８ｊｌｌＡの水を加え、極め
ておだやかに加水分解する。溶媒を抜きとって複合体を
とシ、エーテルで洗い、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥する。濾過後、濾液を蒸発乾個して目的化合物を得
る。
収率：８５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ、）　：
１．５　ｐｐｍ、　ＩＨ交換性；２．Ｏｐｐｍ、ｑ、２
Ｈ；２．８ｐｐｍ。
ａａ、　ＩＨ；　３．４　ｐｐｍｔ　ｔｉａ、　ＩＨ；
　３．６　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；３．８５　ｐｐ”Ｌ
　ｔ、　２Ｉ（；　７．２　＋　７．１１）１）ｍｌ　
ｍ＋ｍ、　２＋２Ｈ。
段階Ｂ １−フ゛ロモー２−ベンゾシクロブテン−１−イルエタ
ン ６つロフラスコに１３ＩＬｔの無水ベンゼンに溶解した
、上記の如く得られた９、６ｇのアルコールを入九、次
に２．Ｑ７ｄの三臭化リンを徐々に加える。
混合物ｔＯ℃に冷却し、６０分攪拌する。次に６０分間
加熱還流する。それを冷却し、エチルエーテルで希釈し
、得られた溶液を氷冷水にそそぐ。
平衡に到達させ、有機層全食塩水で中性になるまで洗う
。次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し濾過し、蒸留
して目的化合物を得る。
収率：６３％ プロトン核磁気共鳴（溶媒ＣＤＣｌ５）２．２５　ｐｐ
ｍ、Ｑ、２Ｈｐ　２．８　ｐｐｍ、ｄｄ−１Ｈ；３−４
　ｐｐｍ−ｄｔＬ　ＩＨ；　３．５　ｐｐＩＬ　ｔ、　
２Ｈ；　３．６５　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；７．３ｒ７
．０　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ。
段階Ｃ ２，８成のトリエタノールアミンヲ、８０ＩＩＬｔのジ
メチルホルムアミド中に４．４ｇの６−フルオロ−３−
ピペリド−４−イル−１，２−ベンズイソオキサゾール
金倉む浴液に加え、次に、前の段階で得られた化合物４
．２　ｆ！を滴下する。混合物を、６０°Ｃに６時間加
熱し、次に蒸発乾個する。残渣を、７Ｑａｔのエチルエ
ーテルと３０１ｕの１Ｎ塩酸で処理する。生成した沈澱
金工チルエーテルで洗う。次に、１５０酎の酢酸エチル
と５０紅の１Ｎ水酸化す）　Ｉ）ラムで処理する。平衡
に達するまで放置し、有機層を飽和塩化ナトリウムで中
性になるまで洗滌する。それを、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させ、（Ｒｓ）−３−［１−（２−
ペンを戸シクロブテンー１−１ルエチル）−４−ピペリ
ジル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサプー
ルを得る。
フマール酸塩金作るために、２７紅のエタノールに溶解
した１、８７　ｇのフマール酸を、５紅のエタノールに
溶解した上記塩基中に注ぐ。その混合物全濾過し、蒸発
乾個し、生成物をア七ト二トリルで再結する。
融点：１７０°　−１９０°Ｃ（分解）元素分析： ０％　　　　Ｈチ　　　　Ｎ％ 理論値　　６６．９４　５，８３　６．００実測値　　
６７．２５　５，９６　６．３５例　　６ −ル 段階Ａ １−ヨードメチル−１−メチルベン・戸シクロブチ５．
０　！　ＣＤ　′ＥＩつ化ナトリウムｔ、８０ａｚのア
セトン中の（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　（１９７
２）　、　３２　。
ｐ−８２０において記述された工程にしたがって合成し
た）５．０．＆の１，１′−ジメチルベンゾシクロブテ
ントシレートの酸液に加える。そして目的の化合物ｔ−
ｆｌ１１　、段階Ｇに記載した工程にしたがって合成す
る。
収率：８８チ ｄｄ、　　２Ｈ；　　６．９　　ｔｏ　　７．３　ｐＩ
）ｍｌ　　ｆｆｌ、　　４Ｈ。
段階Ｂ （Ｒｓ）−６−フルオロ−３−（１−１：（１−メチル
ベンゾシクロブテン−１−イル）メチルシー４−ピペリ
ジルＪ−１，２−ペンズイソオキサゾールヨク化水素酸
塩を前の段階で記述された化合物と６−フルオロ−６−
（４−ピペリジル）−１．２−ベンズイソオキサゾール
から、例１の最終段階中に記述された工程にしたがって
合成する。
残渣ｔＩＮ塩醸中にとシ、エチルエーテルで洗う。
次に、混合物ｔ−ＩＮ水酸化ナトリウムでアルカリ性と
し、エチルエーテルで抽出する。有機層を水で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾個する
。得られた生成物を、ジクロロメタンとメタノール（９
５：　５　ｖ／ｖ　）の混合物を溶出剤として使用して
、７ラツシユクロマトグラフイーで精製する。得られた
塩基を、エチルエーテル中に溶解したものに対し、エタ
ノールに溶解した塩酸（３，５Ｎ　）を加える。
形成した塩を、メタノールとエタノールの混合物中で再
結する。
収率：１４％ 融点：２１５−２３０°Ｃ 元素分析： ０％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％　　　　ノｑ衿−／
チ理論値　６８．３０　６．２５　７．２４　９．１６
実測値　６７．５８　６．１４　７．２６　９．２２例
　　４ 段階Ａ ２．３−ジヒドロ−２−ベンゾ７ラニルメタノー６つ口
７ラスコに、無水エチルエーテルに＃解した１７ｇのリ
チウムアルミニウムノ＼イドライドを加える。次に、１
．１４０１Ｌｔのエチルエーテルに溶解した３ｇの２，
６−シヒドロー２−ベンゾフランカルボンＦＲ（Ｃｈｅ
ｍ、、　Ｌｅｒ−、（１９７３）３　、　ｐ、　２５９
　）　ｋ導入する。反応物音−夜攪拌下放置する。それ
を、次に水浴中で、１５．２１１Ｌ６の水、１５．２ａ
＆の水酸化ナトリウム、次いで４５．２紅の水で加水分
解する。複合体を液体から分け１エーテルで洗い、濾液
を乾燥し、蒸留して目的化合物金得る。
収率：９０％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２、Ｏｐｐｍ、　ＩＨ父換性ｐ　３−０５　ｐｐｍ、　
ｄｄ、　ＩＪ　３−２５ｐｌ）ＩＬ　ｄｄｔ　ＩＨ；３
−８　ｐｐｍｔ　ｍｅ　２Ｈｔ　４−９　ｐｐｍｅ　Ｉ
Ｌ　ＩＨ；６．８５　ｐｐｍ、　ｍ、　２Ｈ；　７．１
５　ｐｐｍ、　ａ、　２Ｈ。
段階Ｂ １７０１Ｌｔのピリジン中の、前の段階で得ら扛たアル
コール２５．５．９１？　３つロフラスコに入れる。
３２．５　ｇツバラドルエンスルホニルクロライ）”ｔ
−少しずつ加える。反応液全攪拌上室温で一夜放置する
。それは、蒸発乾個し、残渣’ｅ９００ＩＬｔのエチル
エーテルと２５０１ｕの０．ＩＮ（ｐｆＥ酸を混液でと
る。放置して乎（１１を達成させ、有機層１ｋＯ，ＩＮ
硫酸溶液で洗い、次に１０ｔｓの強度の重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗う。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸発乾個する。残ｌｌｆヲシクロヘキサン中で再
結する。
収率：５４チ 融点：６９−７１℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃｐｃｚ、　）　
：２．５　ｐｐｍ＋　８．３Ｈ；　３．０１）ｐｍｌ　
ｄｄ、　ＩＨ；　３．３　ｌｐｐｍ＊ａａ、　１Ｈ；　
４．２　ｐｐｍ＋　ｄ、　２Ｈ；　４．９５　ｐｐｍｔ
　ｍ、　ＩＨ；６．７　ｐｐｍ、　ａ、　ＩＨ；　６．
８５　ｐｐｍ、　ｔ、　ＩＨ；　７．１０１）１）ＩＬ
ｚ、　ＩＨ；　７．ｉ５　ｐｐＩＣｄ、　ＩＨ；　７．
３５１）１）ＩＬ　ｄ、　２！）（；７．８　ｐｐｍ、
　ｃＬ、　２Ｈ。
段階Ｃ ２−ヨード、７’チル−２，３−ジヒドロペンデフ２前
の段階で得られ７’ｃ６．１＆の生成物、４０　”の無
水アセトン及び４．５ｇのヨウ化ナトリウムを、２時間
加熱還流させる。反応７（１−５０μの水と５Ｑｍｔの
エチルエーテルに注ぐ。放置して平衡を達成させ、水滴
音エチルエーテルで数回抽出する。
エーテル抽出物’に、０．５Ｎチオ億酸ナトリウム、次
に飽和塩化ナトリウム水で洗う。有機層は、無水硫酸マ
グネシウム上で乾個し、目的化合物を得る。
収率二９６％ 段階Ｄ （Ｒ８）−３−（１−（２，３−ジヒドロ−２−ベンゾ
フラニル−メチル）−４−ピペリジルコ−６−フルオロ
−１，２−ベンズインオキサゾールを得るためには、前
の段階で得られた５ｇの化合物を例１の最終段階で記述
された工程にしたがって２．４１ＬＬのトリエタノール
アミンの存在下、３．６５　ｇの６−フルオロ−３−ピ
ペリド−４−イ＃−１．２−ベンズインオキ？ゾールと
反応させる。得られた固を物ｔ−１００１ｊの１Ｎ塩酸
と５０紅のエチルエーテルで処理する。生成した沈澱物
ｋｌ液とわけ、１５３ｓ［のエチルエーテルと１００紅
の１Ｎ水酸化ナトリウムと処理する。放置してＸＦ−衡
させ、有機層を食塩で飽和した水で中性になるまで洗う
。それは、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、得られた残
渣全酢酸エチル中で鼻緒する。
収率：６６％ 融点：１１５−１１７℃ 丸木分析： ０％　　　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 理−値　　７１．５７　６．０１　７．９５実測値　　
７１．４８　６．０６　７．９９例　　５ 段階Ａ ２−アジロキン−１−メトキシベンゼン５００　ｒｌＬ
ｔのジメチルホルムアミド中の１２４ｇの２−メトキシ
フェノールと１５２ｇのＫＭカリウム全攪拌下、６０℃
に６０分間加熱する。１２７ｇの臭化アリル全導入し、
反応液に６０℃で１時間放置する。２１の水で希釈し、
エチルエーテルで抽出し、有機層ｔ＊酸化ナトリウムで
洗う。生成物を次に１１５℃で２ＱｒｔｘｔＨｇで＃留
し、１２９．＜５９の目的化合物奮得る。
収率：　７９．５チ ３．８　ｐｐｍ＋　！！Ｊ　　３Ｈ；　　４．５５　ｐ
ｐｍ＋　！！！Ｊ　　２Ｈ；　　５．１　　’ｃｏ　５
．５ｐｌ’Ｌ　ｍ、　２Ｈ；　４．４　ｔｏ　５．７５
　ｐｐｍｍ　ｍ、　ＩＨ；　６．８５ｐｐｍＩ！！！ラ
　４Ｈ・ 段階Ｂ ２−アリル−６−メトキシフェノール 前の段階で得られた化合物１２９９ｔ−２３０°Ｇとし
、１時間保持する。反応物ｔｓｏｏａのエチルエーテル
にとＤ、２−５Ｎの水酸化ナトリウム、そして次に水で
洗う。有機層を乾燥し次に乾個する。残渣を１４５°Ｃ
１２４■Ｈｇで蒸留し、目的化合物を得る。
収率：９６％ ３．４　ａｎｔｉ　３．３　ｐｐｍｅ　ｍ＋ｍ、　２Ｈ
；　３．８５　ｐｐｍ＋　　ｓｓ　３Ｈ；４−０１）１
）ｍｌ　ｍ、　ＩＨ；　５．０５　ｐｐｍｔ　ｍ、　２
Ｈ；　５．７　ｃｏ　５．５ｐｐｍ、　１Ｈ交換性；　
６．９　ｔｏ　６．６５　ｐｐｍ５　ｍ、　３Ｈ−段ｙ
ｒｒｃ ８０紅の酢酸に鹸解させた１２４ｇの２−アリル−６−
メトキシフェノール’ｋ、１６０紅の３２チ強度の過酢
酸１＜５ＣＩＩｊ１に含む氷酢酸と、２．４９の酢酸ナ
トリウムの１５℃に冷却した混合物に加える。混合物を
室温で４８ＦＲｆ間放置し、次に４００ｙの炭酸すｌ−
ＩＪウムを含む２１の水で加水分解する。混合物全エチ
ルエーテルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウムで洗う
。それを乾燥し、エーテル全留去し、残渣を、１１０℃
　０．０２　ｍ　Ｈｇで蒸留し、・７−メドキシー２，
６−ジヒドロ−２−ペンゾフラニルメタノールヲ得ル。
収率：１６％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２．１　　ｐｐｍ、ＩＨ又換性；　　３．［ｌ　　ｃｏ
　３．３　ｐｐｍ、ｍ、２Ｈｐ３．７　Ｎｏ　４．０　
ｐｐｍ、ｍｌｓ、２Ｈ＋３Ｈ；　　５．Ｏｐｐｍ、ｍ、
　　１Ｈ；６・７　ｐｌ）ｍｌ　　ｍｅ　　３Ｈ−段階
Ｄ ２２．８９ｏｐ　−トルエンスルホニルクロライド全１
００紅のピリジンに溶かした前段階で得られた２２Ｉの
アルコールに少しずつ加える。次に、酢酸エチルを有機
抽出溶媒として使用し、操作手順は、例４９段階Ｂに記
述された方法に従う。
収率：８５％ 融点：１０８−１１０℃ ２．５　ｐｐｍ、　　ａ、　　３Ｈ；　　３．１　ｐｐ
ｍ５　ｍｅ　　ＩＨ；　　３．４　ｐｌ）ｍｌ　ｍ。
ＩＨ；　３．９　ｐｐｍ５８．　３Ｈ；　４．２　ｐｐ
ｍｔ　＋１１１．２Ｈ；　５．Ｏｐｐｍｔｍ、　　ＩＨ
；　６．８　ｐｐｍ１　ｍ、　３Ｈ；　　７．３　ｐｐ
ｍ５　ａ、　２Ｈ；　７．８ｐＰｍｔ　　ｄｔ　　２Ｈ
− 段階Ｅ この化合物は、例４．設階Ｃにおいて記載された工程に
したがって、７−メドキシー２．３−ジヒドロ−２−ペ
ンデフラニルメチルトシレートトヨウ化ナトリウムから
得られた。
収率：　９５％ ３．２　ｔｏ　３．５　ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ，’　　５−
Ｏｃｏ　６．６　ｐｐｍｅ　ｍ＋２Ｈ；　　３．９　ｐ
ｐｍｔ　　Ｌ　　３Ｈ；　　５．Ｏｐｐｍｊ　ｍ、　　
ＩＨ；　　６．８　ｐｐｍｔｍ、３Ｈ。
段階Ｆ （Ｒ８）−６−フルオロ−３−［１−（７−メドキシー
２．３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルメチル）−４−
ピペリジル］−１，２−ベンズイソオキサゾールは、例
４１段階りで記述された工程にしたがって２−ヨードメ
チル−７−メドキシー２．３−ジヒドロベンゾフランと
６−フルオロ−６−ビペリドー４−イル−１，２−ベン
ズインオキサゾールから得らｎる。
収率：　３１．５　％ 融点：１２０−１２２°Ｃ 元素分析： ０％　　　　　Ｈ−Ｎチ 理論値　　６９．０９　６．０６　７．３２実測値　　
６８．９０　６．００　７．５５例　　６ 段階Ａ この化合物は、４−フルオロフェノールとアリルブロマ
イドから、例５と段階Ａに記述された工程にしたがって
合成された。使用しｆｃ溶媒は、アセトンで反応は、水
酸化ナトリウムの存在において行われた。
収率ニア５％ ５．６　ｔｏ　６．５　ｐｐｍ、ｍ、ＩＨ；　　４．６
５　ｔｏ　７．１　１）ｐＬ　ｍｅ４Ｈ。
段階Ｂ この化合物は、例５１段階Ｂに記された工程にしたがっ
て、１−アリロキシ−４−フルオロベンゼンから得た。
収率二８６チ ６−４　ｐｐｍｅ　ｍ、　２Ｈ；　５．１１’ｐｍＩ　
ＩＨ交換性ｚ　４−９５　ｃ。
５．４　ｐｐｍ、ｍ、２Ｈ；　　５．７　ｔｏ　６．４
　ｐｐｍ＋　　ｍ、ＩＨ；　　６．６ｔｏ　　７・１　
　ｐｐｍ、ｍ、３Ｈ。
段階に の化合物は、例５１段階Ｃに記述さｒした工程にしたが
って前の段階で得られたフェノールから作られた。
収２コ１＝−二　４６％ ２．０　ｐｐｍ、　１Ｈ交換性ｐ　２．９　ｔｏ　３．
３　ｐｐｍ、　ｍ、　２Ｈ；６．６　’ｔ、ｏ　３．９
　ｐｐｍｔ　Ｉｎ、　２ｎ；５．Ｏｐｐｍｔ　ｍ、　１
Ｈ，６，５’Ｇｏ　６．９　ｐｐｍ、ｍ、３Ｈ。
段階り 例５．Ｄ段階に記述された工程を使用して、目的の化合
物が、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾ７
ラニルメタノールから得られる。
収率：８６％ 融点：く５０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒ｃｖｃ１３）：
２．４５　ｐｐｍ＋　ｓ＊　３Ｈ；　３．Ｏｐｐｍ、　
ｍ、　ＩＪ（；　３．３　ｐｐｍ。
ｍ、　ＩＨ７４−１５ｐｐｍ＋　”−ｍ　２Ｈｚ　４・
９５　ｐｐｍｔ　貝ｔ　ＩＨ；６．５　ｔｏ　６．９　
ｐｐｍ、　ｍ、　３Ｈ，”　７．８　ｐｐｍ、　ｄ、　
２Ｈ；　７．７５ｐｐｍ、ｄ、２Ｈ０ 段階Ｅ この化合物は、例４２段階Ｃに記述された工程にしたが
って、５−フルオロ−２，６−シヒドロー２−ベンゾ７
ラニルメチルトシレートから得られた。
収率：９６％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔｓ　）　
：３、ＯｐＴ’ｍ＋　ｍ、　ＩＨ；　３．２　ｃｏ　３
．５　ｐｐｍ＋　ｍ、　３Ｈ；　４．９１”１）ｍｓ　
ｍｍ　１Ｈ１６−５Ｎｏ　６−９　ｐｐｍ１　凪１５Ｈ
−段階Ｆ （Ｒ８）−６−フルオロ−３−（１−（５−フルオロ−
２、３−ジヒドロ−２−ベンゾフラニルメチル）−４−
ピペリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾールは、例
４１段階りに記述された工程にしたがって前段階におい
て合成された化合物から得られている。
収率：１１％ 融点：１２９−１３０°Ｃ 元素分析： Ｃチ　　　　Ｈチ　　　　Ｎチ 理論値　　＜５８．１［１５，４４７，５６実測値　　
６７．８４　５．６１　７．７６例　　７ 段階Ａ この化合物は、ｆＰＩＩＩ４．段階Ａに記述された工程
にしたがって、エチル２−ベンゾ７ランカルポキシレー
ト（Ｊ、Ａ、Ｃ，８，、（１９５１）　、　７３　、　
ｐ。
８７２）から作られた。
収率：８５％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣ１３）　：
２−１５　ｐｐｍ、　ＩＨ交換性、　４−８　ｐｐｍ、
　ｓ、　２Ｈ；　６．６５ｐｐｍ、　ｓ、　ＩＨ，”　
７．２０　ｔｏ　７．３５　ｐｐｍ５　ｍｅ　２Ｈ；７
−７−５ｐｐ　ｄａ、　ＩＨ；７．６　ｐｐｍ−ｄｄ、
ｉＨ−段階Ｂ ２−（クロロメチル）ベンゾフラン ３つロア２スコに、４５Ｑａｔの無水クロロホルム１７
Ｃ／ＩＮし次３３．２　＆のベンゾフラニルメタノール
を入れ、次に４８．８　ｍ／のチオニルクロライトラ滴
下して加え、おだやかに還流するまで温度上上げ、６時
間で３０分保つ。次に、反応混液全冷却し、１１の水に
注ぎ、続いて５００紅のジクロロメタンで希釈する。静
置平衡させ、有機層を中性になるまで洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、溶媒を留去し、残ｉｔ−真空下
で蒸発し、目的化合物を得る。
収５＝８０％ ４．７　ｐｐｍ＋　　８，２Ｈ；　　６．７５　ｐｐｍ
５　８．ＩＨ；　　７．２５　ｐｐｍｔｚａ、　ＩＨ；
　７．３　ｐｐｍ＋　ｔａ、　ＩＨ；　７．５　ｐｐｍ
５　ｄ、　ｉ）（；７．６　ｐｐｍ、　　ｄｄ、ＩＨ。
段階Ｃ ＣＢＳ）−６−フルオロ−３−（１−（２−ベンゾフラ
ニルメチル）−４−ピペリジルコ−１２−ベンズイソオ
キサゾール金、例１に記載した工程にしたがって２−（
クロロメチル）−ベンゾフランと、６−フルオロ−３−
（４−ピペリジル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール
から合成する。
収率：５４％ 相当する塩酸塩を得るために、塩基をアセトニトリルに
溶解し、次に、エチルエーテルに溶かした適切な倉の塩
化水素を加える。酸剤を蒸発した後、目的の塩が得られ
、アセトニトリル中で次に再結する。
融点＝１９０°Ｃから分解 元素分析： ０％　　　　８％　　　　Ｎ４　　　　ｃｔ！ｓ理論値
　　６５．２０　５．２１　７．２４　９．１６実測値
　　６４．９０　５．５０　７．４８　９．１８例　　
８ 段階Ａ ２−メチルチオメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン ２５酎のテトラヒドロフラン中の１４．３　、ｆの２−
ヒドロキシアセトフェノンと２８．３　ｇのエチルメチ
ルチオアセテートを含む混合物ｖｓ１５ａのテトラヒド
ロ７ラン中に懸濁させた５０％の強度の２０ｇのナトリ
ウムハイドライドに急速に加える。次に混合物ｔ−６０
分間加熱還流させる。それは、５ＱＱｄの水、５ＱＱａ
ｕのメタノール及び７０継の濃塩酸を加え、混合物ｔ−
ｉ時間加熱還流して窒素気流下加水分解する。メタノー
ル會留去し、残渣をエチルエーテルで抽出し、有機層を
水酸化ナトリウムで洗い、溶媒全留去しさシ、目的物を
得る。
収率ニア７−７９°Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２．２　ｐｐｍ＋　８．３Ｈ；　３．６　ｐｐｍ５　Ｓ
、　２Ｈ；　６．３　ｐｐｍ、　ｓ。
１Ｈ；　７．３　ｃｏ　７．５　ｐｐｍｍ　ｍ、　２Ｈ
；　７．７　ｐｐｍ＋　！！、１Ｂ；８．２　ｐｐｍ、
　ｄｄ、　ＩＨ。
段階Ｂ ２−ヨードメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン８ｇの
２−メチルチオメチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン、
　２０　ＤＩＬｔのヨウ化メチルと２６１１１のジクロ
ロメタンｔ＆押下４日間加熱還流する。
沈＃勿濾過除去し、過剰の溶媒と試薬を留去し、残渣ｔ
エーテルに俗解し、有機相全チオ硫酸ナトリウム溶液で
洗い、乾燥し、溶媒全留去する。
収率：８６チ 融点：１４４−１４６℃ ４．２５　ｐｐｍ、　１３．２Ｈ；　６．３５　ｐｐｍ
＋　８．１Ｈ，７，３ｔｏ　７．５ｐｐｍ＋　ｍ、　２
Ｈ；　７．６５　ｐｐｍ＋　ｔｄ、　ＩＨ；　８．１５
　ｐｌ）ＩＬ　ｄｄｔｌＨｌ 段階Ｃ ６−フルオロ−３−（１−（４−オキソ−４Ｈ−クロメ
ン−２−イルメチル）−４−ピペリジルコ−１，２−ベ
ンズインオキサゾールは、前の段階で得られた化合物の
６−フルオロ−６−ビペリトー４−イル−１，２−ベン
ズイソオキサ・戸−ルとの例１の最終段階において記述
した工程にょる縮合によシ得らルる。塩酸塩は、適切な
量の１Ｎ塩酸を加えた後に得られる。メタノールで再結
。
収率：６８％ 融点：＞２６０°０ 元素分析： Ｃチ　　　８％　　　Ｎ％　　　　ＣＬチ埋鍮値　　６
３．６９　４．８６　６．７５　８．５５実測値　　６
３．２７　５．１２　６．７９　８．５９例　　９ 段階Ａ ２−　（（３−）　ＩＪフルオロメチルフェニル）アミ
５００酎の無水エチルエーテルに、２６９のリチウムア
ルミニウムハイドライド上に静かに注ぎ、そして２５０
紅の無水テトラヒドロフランに溶解した１００ｇのニフ
ルミン酸を、次に滴下する。
次に混合物を加熱還流した。冷却した後、１５０酊の酢
酸エチルと１００１Ｌｔの飽和硫酸ナトリウム溶液で加
水分解する。濾過の後、濾液を濃縮し、黄色固型物の形
で目的化合物を得る。
収量：８５チ 融点：１０２°Ｃ ２，１ｐｐｍ、　ＩＨ交換性、　４．７　ｐｐｍ、　１
３．２Ｈ；　６．７５ｐｐｍ、ｄｄ、１Ｈ；　　７．１
５　’ｔｏ　７．５　ｐＰＩ　ｍ、３Ｈ；　　７．７５
ｐｐｍ、　ｄ、　ＩＨｙ　７．８５　ｐｐｍ、　ＩＨ交
換性ｓ　７．９　ｐｐｍ。
ｓｒ　　１Ｈ；　　８．２５　ｐｐｍ＋　　ｄｄ＋　　
ＩＨ−段階Ｂ ２６０ｇの二酸化マンガン奮い１ノのクロロホルムに溶
かした上記の如く合成した８０９のアルコールに加え、
混合物を約４８時間室温で反応させた６次に、セライト
を通して濾過し、残渣全メチレンクロライドで洗い、濾
液を濃縮する。得られ九残渣會ペプタンで再結する。
収率：５４チ 融点ニア６°Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣＬ３）　：
６．９５　ｐｐｒｎ、　２ｄ、　ＩＨ；　７．３５　ｐ
ｐｍ、　ａ、　ＩＨ；　７．４５　ｐｐｍ。
ｔ、１Ｈ；７．９ｐｐｍ、ｄｄ十ｍ、２Ｈ；８．２ｐｐ
ｍ、８，１Ｈ；８．５１）ｐ！Ｌ　ａａ、　ＩＨ；　９
．９５　ｐｐｍ＋　ｓ、　ＩＨ；　１０．６　ｐｐｍ５
ｓ、　１Ｈ。
段階Ｃ 前段階において作られた２０９の化合物と、１００紅の
ベンゼン中のγ−ブチロラクトン２０ｇを含む混合物’
に１００ｊのベンゼン中の４．６９のナトリウムハイド
ライド（６０％の強度）を含む懸濁物中に導入する。導
入の完了の後、混合物音室温で一夜放置し、次に５０１
の水で加水分解する。放置して平衡させた後、有機層を
水で数回洗い、乾燥し、濃縮し、目的の化合物を得る。
収童二６９％ 融点：１７６°Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣＬｓ　）　
：２．７　ｐｐｍ、　ＩＨ交換性ｐ　２−９５　ｐｐｍ
、　ｚ、　２Ｈ；　３．９５ｐｐｍ＋　ｑ＋　２Ｈ；７
−２　ｐｐｍ＋　ｄｄ＋　ＩＨ；７−５　ｐｐｍ＊　”
ａＩＨ；　７．６　ｐｐｍ＋　８．１ａ、　７．６５　
’ｃｏ　７．８　ｐｐｍ５　ｍ、　３）（；７．９５　
ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＨ；　８．４　ｐｐｍ、　ｄｄ、
　ＩＨ。
段階り この化合物は、例７９段階Ｂにおいて記述された工程に
より、前段階において得られた化合物から合成された。
収３＄：　９２９６ 段階Ｅ 段階りで得られた６、５１の化合物、例１の段階Ｆで得
られた２、１８９の化合物、及び７０ｍ１のジメチルホ
ルムアミドに醋酸した１、７３１ｇのＮ、Ｎ−ジインプ
ロピルエチルアミンを、３０時間６Ｃｊ’０に加熱する
。次に、反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルにとシ、有
機層ｔｌＮ塩化水素で抽出する。
生成した沈澱を濾過して除き、エチルエーテルで洗う。
それを、メタノール中で再結し、目的化合物を得る。
収率：９２チ 融点：１４３−１４７℃ 元素分析： Ｃチ　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｃｔ％理論値　　６０
．７９　４，４０　９．７８　６．１９実測値　　６０
．７６　４．２６　９．８１　６．２９例１０ −６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾーこの化
合物は、５−クロロ−１−（ヨードメチル）ベンゾシク
ロブテン（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、。
（１９６８）、３３（８）ｐ、３３２７）において記載
されたら一クロロー１−（シアンメチル〕ベンゾシクロ
ブテンから作られた）、と、６−フルオロ−６−ビペリ
ドー４−イル−１，２−ベンズ収率：８チ 融点：１１５−１１６°Ｃ 元素分析＝ Ｃチ　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｃｔチ埋−値　　６Ｂ
、０１　５．４４　７，５５　９．５６実測値　　６８
．４１　５．５６　７．５９　９．５２例１１ この化合物は、２−メトキシフェノールのｔｌに段階Ａ
における２−インプロビルフェノールを用いて、例５に
おいて記述された工程によって、塩基として得られた。
収率：１２％（最終段階） 相当するフマレートを得るためには、塩基を２チの強さ
のフマール酸のエタノール溶液の適当量に溶解する。溶
液を冷却し、生成した沈澱を濾過して除き、目的の塩會
得る。
融点：２０６−２０８℃ 元素分析： Ｃ’％　　　　　Ｈ％　　　　　Ｎ％ 理論値　　　６５．８７　６，１２　５．４９実測値　
　　６５，７０　６，００　５．２３例１２ 段階Ａ ソオキサゾール この化合物は、２−メトキシフェノールの代りに段階Ａ
における２−フルオロフェノールヲ使用して、例５にお
いて記述された工程にしたがって得られた。
収率：１５％（最終段階） 融点：　１２６−１２８°Ｃ 元素分析： Ｃ４Ｈチ　　　Ｒ４ 理論値　６８．１０　５，４４　７．５６実測値　６７
．８Ｂ　　５，４９　７．５３例１３ （Ｒ８）−６−フルオロ−３−［１−（３，４−メチレ
ンジオキシペンジシクロブテン−１−イルメチル）−４
−ビ４リジル］−１，２−ベンズイソオキサゾールフマ
レート ０．１３モルの２．６−メチレンオキシベンズアルデヒ
ド、０．１３モルのシアノ酢酸と０．２２モルのアンモ
ニウムアセテートを、ｉｓ、ｓｙのピリジンと１１８１
Ｒ１のベンゼン中で混合する。混合物を、２．４ｄの水
が得られるまで加熱還流する。混合物を室温で一夜放置
し、生成された沈澱を濾過して除き、濾液を濃縮した。
沈澱と溶剤を蒸発させた濾液の残渣を水で処理し、１８
憾の強度の塩酸で酸性とする。混合物を濾過する。得ら
れる生成物を氷酢酸で再結する。
収率：４４チ 融点：２６０°Ｃ（昇華） プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭｓｏ−ａ、　
）：３．５　ｐｐｍ、ブロードｓ、　ＩＨ，６，２ｐｐ
ｍ、　８．２Ｈ；　７．Ｏｐｐｍｔ　Ｉを　ｉＨ；　７
．１５　ｊ）ｐｍｌ　ｄ、　１Ｈ；　７．７　ｐｐｍ、
　ａＩＨ；　８．２　ｐｐｍｔ　ａｔ　１Ｈ。
段階Ｂ ２−シアノ−３−（２，３）−メチレンジオキシ前の段
階において得られる酸の０．０５５　モルを１２９ｍＡ
’のメタノールと４３ｍｊの重炭酸ナトリウム飽和水溶
液４３ｍ１と混合し、０．１７モルの水素化ホウ素化ナ
トリウムを１８℃で加える。混合物を、次に放置して室
温に戻した。
反応液を濃縮し、塩酸を用いて（ｐＨ１）に酸性トスる
。それをエチルエーテルで抽出し有機層を水で中性にな
るまで洗い、乾個する。目的物が得られる。
収率：８２憾 融点＝１１８“Ｃ ３，１ｐｐｍ、　ａａ、　　ＩＨ；　３．３　ｐｐｍ、
　ａａ、　ＩＨ；　３．８５　ｐｐｍ。
ｄｄ＋　　１Ｈ；　６　ｐＪ）ｍｌ　ｍ、　２Ｈ；　６
．８　ｐｐｍ、　ｍ、　３Ｈ；　８．８ｐｐｍ、ブロー
ドｓ、　１Ｆｉ。
段階Ｃ 段階Ｂにおいて得られた０、０４６モルの酸を、１９ｄ
のジメチルホルムアミドと混合し、次に混合物を１５０
℃まで２時間加熱する。混合物を水にとり、生成物をエ
チルエーテルで抽出する。有機層を、重曹水、次いで水
で洗う。それらを乾燥し、溶剤を留去し油状残渣を得る
。
収率：８６％ Ｓ、　　２Ｈｐ　　６−６５−　６−９　ｐｐｍｔ　ｍ
ｙ　　５Ｈ’段階り 段階Ｃにおいて記述された０、３１モルのニトリルを、
１７９−の酢酸に溶解する。臭素の溶液（酢酸３５ｄ中
０．３２モル）をこの溶液に１８°Ｃで滴下する。混合
物を室温で一夜放置する。それは、酢酸カリウム、水と
氷の混合物で加水分解する。それを、エチルエーテルで
抽出し、エーテル相を水で数回洗う。
得られる化合物を、シクロヘキサンとジクロロメタンの
混合物（２０：　８０Ｖ／Ｖ）を溶出液として使用し、
シリカカラム上で精製スる。
収量：４２憾 ２．６５　ｐｐｒｎ＋　　ｔ＋　　２Ｈ；　３．０５　
ｐｐｍ、　　ｔ、　２Ｈ；　　６　ｐｐｍｐ　５ｓ２Ｈ
９６−６５１）ｐｍ、　　ｄ、　　ＩＨ；　　７　ｐｐ
ｍ、　　ｄ、　　ｉＨ。
段階Ｅ タンとシクロヘキサン（５０：５０ｖ／ｖ）の混合物と
シクロヘキサン（５０：　ｓｏｖ、、”ｖ）ｔｓ出液と
して精製する。
収量＝４９憾 融点二８５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤ＣＤＣｔ３）　：
３．５５　ｐｐｍｔ　ｍｙ　２ａ；　４．２　ｐｐｍｔ
　ｍ、　ｉ）１；　５．９５　ｐｐｍ。
ｓ、２Ｈ；　６．６−６．９　ｐｐｍ、　２ａ、　２Ｈ
。
段階Ｆ ナトリウムアミドｔ−１０，１６，！７のナトリウムを
塊で０．１２Ｎのフェリシアン化カリウムの６水和物と
、０．１：ｌの硝酸第二鉄を含む４５．ｗ／の液体アン
モニアに導入することによって作る。
前段階において得られた化合物を、次に、急速に加え、
反応物を接触させ、６．９ｆｉの塩化アンモニウムを徐
々に加えることによって分解を行う。
混合物を一夜放置し、次に、エチルエーテルで抽出し、
有機層を水で数回洗う。
その際、化合物をシリカカラム上でジクロロメアルコー
ル性水酸化カリウム（６，７１ｇの水酸化カリウムの４
７．６１ｄのエタノール溶液）の混合物中の段階Ｅにお
いて得られた０、０３３５モルの化合物を混合し、攪拌
下室温で一夜放置する。９１の水を次に加え、混合物を
４時間加熱還流する。
それを濃縮する。
残渣な水を処理し、水層を数回エチルエーテルで洗い、
塩酸で酸性とし、次にエーテルで抽出して目的化合物を
得る。
収率：９８憾 融点：１２５℃ ３−４５　ｐｆ）ｍｌ　ｃｉ、　２Ｈ；４−３　ｐｐｍ
ｅ　ｉｓ　１Ｈｐ　５−９５　ｐ−＋！！−＋　２Ｈｐ
　６−７　ｐｐｍｒ　２ｄｔ　２Ｈ−段階Ｇ この化合物は、例２段階Ａにおいて記述された工程にし
たがって上記で得られた酸から合成した。
収率：８７％ １．５ｐｐｍ、　ＩＨ交換性ｐ　２−９　ｐｐｍｅ　ｄ
ａ、　１ａ；３．２５ｐｐｍ、　ｄｄｙ　ｌＨｔ　３−
６５　ｐｐｍｅ　”９＋　１Ｈｐ　３．９　ｐｐｍｒ　
ｍｅ２Ｈ；　５−９　ｐｐｍ、　ｌｌ！、　２Ｈ，６−
６５ｐｐｍｐ　２ｄ、２Ｈ−段階Ｈ ０，１モルのｐ−トルエンスルホニルクロライドを、８
４ｄのｆ　＋Ｊジンに溶解した０、０７モルの上記のア
ルコールに０℃で加える。反応混合物を、室温で放置す
る。濃縮し、残渣を水で処理し、生成した沈澱を濾過し
、水、そして次に１Ｎ塩酸で洗う。
収率：８２係 融点；１０２℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭＳＯ−ｄ６）
：２．４　ｐｐｍ、　ｓ、　３Ｈ；　２．７−２．８　
ｐｐｍ、　２ｄ、　ＩＨ；　３．１−３−３　ｐｐｍｔ
　２ｄ＋　ＩＨ；３−７　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；　４
．２５　ｐｐｍ。
ｍ、　２Ｈ；　５．９５　ｐｐｍ５８．２Ｈ；　６．５
５　ｐｐｍ、　ｄ、　１Ｈ：６．７５　ｐｐｍ、　ａ、
　ＩＨ；　７．４５　ｐｐｍｔ　ａ、　２Ｈ；　７．７
５　ｐｒｘｎ。
生、２Ｈ０ 段階工 段階Ｈで得られた０、０１モルの化合物に５０１１７の
トルエンニ溶解した０、０２モルの６−フルオロ−３−
ピペリド−４−イル−１，２−ベンダインオキサゾール
を混合し、混合物を１２時間加熱環流する。それを、水
とエチルエーテルの混合物で処理し、エーテル層を水で
繰返し数回洗う。
その際、油状物として得られた（Ｒ８）−６−フルオロ
−３−（１−（！１．４−メチレンジオキジペンゾイル
シクロデテン−１−イルメチル）−４−ピペリジル］−
１．２−ベンｆイソオキサゾールヲ、ジクロロメタンと
エチルアセテート（９０：１０Ｖ／Ｖ）を溶出液として
使用し、シリカカラム状で精製する。
収率：３７％ 次に、生成物をメタノール中の７マール酸溶液で塩を形
成し、目的の塩を得る。
融点：１８５−１８８°Ｃ 元素分析： Ｃ憾　　　　Ｈ憾　　　Ｎｅｓ 理論値　６２．９０　５．０８　５．６４実測値　６２
，８５　４，９４　５．４５例１４ 段階Ａ ３０−の蒸留アニリンと４３．２　ｇの２−クロロニコ
チン酸を１２６ＷＬｌのキシレン中に混合する。
混合物を４時間加熱還流する。放胃冷却し、沈澱物を濾
過して水で数回洗う。
収率ニア４４ 融点：１４８℃ ６−８　ｐｐｍｅ　’ｄｔ　１ａ；７−１　ｐｐｍｔ　
１ｔ　ＩＨ；　７−３５１）ｐｍ。
ｔ、　２Ｈ；　７７−５ｐｐ、ｄ、　２Ｈ；　８．３５
　ｐｐｍｔ　ａａ、　２Ｈ；９．８　ａｎｄ　１０−６
　ｐｐｍｅ　２Ｈ交換性。
段階Ｂ （Ｒ８）−３−（１−［”（１，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−６−イル
）エチル］−４−ピペリジル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズインオキサゾールは、ニフルミン酸の代りに、
段階Ａにおける２−（）工二ルアミノ）ニコチン酸を使
用して、例９（段階ＡからＥ）に記述された工程にした
がって得られた。
収ｇ：ｉ４係（最終段階） 融点：２０３−２０６°Ｃ 元素分析： Ｃ憾 Ｈ％ Ｎ係 理論値　７１．７８ 実測値　７１．７８ 例１５ ５．３８ ５．５３ １１．９６ １１．９４ チリジン−３−（ル〕エチル１−４−ピペリジル〕ル 段階Ａ ン酸 この化合物は、アニリンの代りに２−フルオロアニＩＪ
ンを用いて例１４において記述された工程にしたがって
合成した。
収率：８０％ 融点：１４４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭｓｏ−ａ６）
：６．８　ｔｏ　７．４　ｐＩ）ｍｅ　ｍ、５Ｈ；　８
．１　ｔｏ　８．６　ｐｐｍ、　ｍ＋２Ｈ＋１Ｈ；　　
１０．６５　　ｐｐｍ、　　ＩＨ−段階Ｂ この化合物は、例９２段階Ａ、Ｂにおいて記述された工
程にしたがって、前段階において記述した酸から得られ
た。
収率：１８％ 融点＝９４℃ ６．９　ｐｐｍ、　ａａ、　ＩＨ；　７．２７　ｐｐｍ
ｐ　ｍ、　３Ｈ；　７７−９ｐｐ、　ａａ、　ＩＨ；　
８．４５　ｐｐｍ、　ａａ、　ＩＨ；８．５５　ｐＩ）
ｍ＋ａａ、　ＩＨ；　９．９５　ｐｐｍｅ　８．ＩＨ；
　１０．６　ｏｐｍ、　ｓ、　ＩＨ。
段階Ｃ ０，０４５モルの６−フルオロ−３−Ｖ！ペリド−１−
イル−１，２−ペンアイソオキサゾールを１５ｍ１のエ
タノールに溶解する。１５Ｍ１のエタノールに溶解した
（５．２ｍｌのエチルアクリレートを次に導入する。そ
の混合物は、−夜拡拌を続ける。
それを濃縮し、残渣を水で処理し、水層をエチルエーテ
ルで抽出する。
収率：９５幅 融点：５８−５９℃ ジクロロメタンで再結。
収率：１１％ 融点：２５５−２５９℃ 元素分析 Ｃ憾　　　　　Ｈ％　　　Ｎ　憾 理論値　６８，６４　４．６９　１１．８６実測値　６
８．５０　４．６２　１１．８４実施例１６ １．３　ｐｐｍ、　　ｔ、　３Ｈ；　　２．３−２．０
　ｐｐｍ、　ｍ、　　６Ｒ；　　２．５５ｐｐ１０１　
　ｔ＃　２Ｈ；　２．７５　＋）ｐｍ、　　ｔ、　２Ｈ
；　３．０５　ｐｐｍｔ　ｍ。
３ＨＦ　　４．１５　ｐｐｍ、　ｃｌ、　２Ｈ；　　７
．０５　ｐｐｍ、　ａａ、　　ＩＨ；７．２５ｐｐｍ、
　ａａｔ　　１Ｈｐ　７．７　ｐｐｍｐ　ｄｄ、　ＩＨ
−段階Ｄ ０．０１５モルのナトリウムハイドライド、段階Ｃにお
いて得られた０、０１モルの化合物及び段階Ｂで得られ
た０、０１モルの化合物を、２０１１１のベンゼンでお
おう。後者の導入が始まる前に、反応は２，３１ｗのエ
タノールで開始する。混合物は、室温で一夜攪拌し濾過
する。
ゾール ２−１ンダニルｐ−トルエンスルホネ−）（２−インダ
ノールから実施例４、段階Ｂに記載の方法に従って製造
’）　０．１７３モル、トルエン５０ＷＬｔに溶解した
６−フルオロ−３−一ベリジー４−イルー１．２−ベン
ズイソキサソール０．１７３モル及びトリエチルアミン
０．０３４６モルを混合した。
この混合物を１２時間還流させた。濾過により曇りを取
り除いた。沈降が起きた後トルエンを分離し、水洗した
。生成物をシリカのカラムで溶剤としてジクロロメタン
を用いて！ｆＩ１ｍｌｉした。
収率：１６幅 融点：１５３〜１５５℃ 元素分析 Ｃ係 Ｈ憾 Ｎ　幅 理論値　７４．９８ 測定値　７４．９１ 実施例１７ ６．２９ ６．５４ ８．３３ ８．３５ 一ル塩酸塩 ルボン酸 ３−　りｏ　ｏ　−１−シアノベンゾシクロブタン（欧
州特許筒１１９，１０７号明細書に記載の方法に従って
製造）　５．０．９をエタノール５ｇｍｅ中水酸化カリ
ウム６、ＤＩの溶液に加えた。この混合物を室温で一夜
攪拌した。次に１水７．５コを加え、その混合物を６時
間加熱、ｊｔＮ、シた。乾固状態になるまでエタノール
を蒸発させた。その残分を水で取り上げ、その水性相を
エチルエーテルで洗浄し、次いで１Ｎ壇酸で酸性化（ｐ
Ｈ１）　Ｌ、そしてジクロロメタンで抽出した。その有
機相を乾燥、濾過及び蒸発乾固した。
収率：９５ｔＳ 融点：１０６６Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＦＩ媒ＣＤＣ２，）　
：３．５　ｐｐｍ、　ｄ、　２Ｈ；　４．３　ｐｐｍｔ
　ｔ、　ＩＨ；　７．４〜６．９ｐｐｍ、ジ３Ｈ０ この化合物は段階Ａに記載の酸から実施例２、段階Ａに
記載の方法に従って製造した。
収率：８６係 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
１．８ｐｐｍ、ｒＡ、１Ｈ−交換可能、”　２．９　ｐ
ｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；３．３　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；
　４．１〜３．５　ｐｐｒｎ、　ｍ、　３Ｈ；　７．３
〜６．９　ｐｐｍｔ　ｆＪ　３Ｈ。
ジシクロブテン この化合物は前段階に記載したアルコールから実施例４
、段階Ｂ及びＣに記載の方法に従って得た。
収率：６１係 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ、　）　
二２−８５　ｐｐｍ＋　ａａ、　ＩＨ）　５．５　ｐｐ
ｍｇ　ｍ＋　５Ｈ：３−９９９ｍ＋ｍ、　１Ｈｐ　７−
２　ｐｐｍｐ　ｍ、　３Ｈ。
段階Ｄ （Ｒｓ）−３−［１−（３−クロロベンゾシクロブテン
−１−イルメチル）−４−ピリジルコ−６−フルオロ−
１，２−ベンズインキサゾールは実施例１、段階Ｈに記
載の方法に従って製造した。
ただし、１−（ヨードメチル）ペンジシクロブテンｆ１
３−クロロ−１−（ヨードメチル）ペンジシクロブテン
に換えた。
収率：１５％ 対応する塩酸塩は適当な量のエタノール性塩化水素を添
加し、酢酸エチル中で再結晶化後に得られた。
融点＝２０５〜２０９℃ 元素分析： 理論値 測定値 実施例１８ Ｃ優　　　Ｈ優　　　Ｎ係　　　Ｃ１４６１，９３５，
２０６，８８１７，４１６１，６９５，１４６，９５１
７，４５２，３−ジヒドロ−６−ホルミル−５−ヒドロ
キシベンゾフラン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　（１
９８９年）、３２、！１０［］６頁に記載の方法に従っ
て製造）３０．９ｇ、−１”ロモマロン酸ジエチル３２
．８１１！／及び炭酸カリウム２５．３５９　ｋメチル
エチルケトン１１５１１Ｌｌ中で室温において混合した
。この混合物を５時間還流させた。これを冷却し、その
固形分を濾別し、メチルエチルケトン２００ｄですすぎ
洗いした。その溶媒を蒸発させ、残分をジクロロメタン
５００ｄを用すて取り上げ、その有機相を飽和塩化ナト
リウム水溶液２００ゴで洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥した。濾過、蒸発後、得られた生成物をエタノール
４０ｄに溶解した。エタノール２２０Ｍ１に溶解した水
酸化カリウム２１．９ｙの熱溶液を加えた。この混合物
を室温で攪拌し、その固形分を濾別し、最少量の水に再
溶解した。
このだ液を６Ｎ塩酸１００ｄで酸性化し、１夜攪拌し続
けた。
エタノールを蒸発させ、生成した沈殿を濾別した。この
生成物をメタノール中で再結晶化した。
収率：５３憾 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭ８０−ｄ、）
：３．３　ｐｐｍ、　ｃ、　２Ｈ；　４．６　ｐｐｍ、
　ｔ、　２Ｈ”、　７．０　ｐｐｍ＊８＋　ＩＨ；　Ｌ
６及び７−５　ｐｐｍ、　Ｓ＋８．２Ｈ，”　１３．５
　ｐｐｍ。
１Ｈ−交換可能。
ナトリウム１１．１！ｉｔトルエン１６ＱｄｌＣデンゼ
ンバーナーを用いて溶解した。次に、水銀５４０１を流
加した。この混合物を室温で２時間放置し、次いでトル
エン及び、窒素流下で、得られたアマルがムを沈降させ
た。このアマルがム上Ｋ　Ｏ，３Ｎ水酸化す）　ＩＪウ
ム４６０　ｙｎｌ中に溶解した段階Ａで得た酸２０ｇを
流した。
この混合物を室温で１夜攪拌し続け、沈降が行われた後
水銀を分離し、その水性相を冷状態で濃塩酸４５ゴを用
いて酸性化した。その水性相を濾過し、次いで酢酸エチ
ル５００ｄで６回抽出した。
その有機相を合わせ、これを飽和塩化ナトリウム水溶液
２００−で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾
過、蒸発後、予想した酸が回収された。
収率：５４％ 融点＝１８５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｌ３　）　
：り−１ｐｐｍ、　ｔ、　２Ｈ；３−２−３−６　ｐｐ
ｍ＋　ｍｙ　２Ｈｔ　４−５ｐｐｌＬ　ｔ、　２Ｈ；　
５．１５　ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＦｆ；　６．５５及び
６．７ｐｐｍ、　　ｓ＋８　、　２Ｈ。
この化合物は上記で得られた酸から実施例２、段階Ａに
記載の方法に従って製造した。
収率：８５係 融点：１０３〜１０５℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）：２
．０５　ｐｐｌ”ｔ　ｔ、　ＩＨ−交換可能；　２．８
〜３　ｐｐｍｔ”Ｌｌ　ＩＨｐ　３　”−３−３ｐｐｍ
ｔ　”’ｔ　ＩＨ＋２Ｈ；　３−７　Ｊ）ｐｍｌｍ、　
２Ｈ；　４．５　ｐｐｍｔ　ｔ、　２Ｈ；　４．８５　
ｐｐｍ＋　ｍ、　ｉＦＩ；６．６　ｐｐｍ、　Ｓ＋８．
２Ｈ。
ト この化合物は前段階に記載のアルコールから実施例４、
段階Ｂに記載の方法に従って製造した。
収率：９２憾 融点＝１１３℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣＡ３）　：
２．４５　ｐｐｍ、Ｊ　３ａｔ　２−８５　ｐｐｍ５　
ＹＡｖ　ＩＨ；　３−１　ｐｐｍ＊ｔ＋　２Ｈ：３−２
　ｐｐｍ５　”４＋　’ＩＨｐ　４．１５　ｐｐｍ５　
生？　２Ｈｐ４−５　ｐｐｍｔ　Ｉを　２Ｈ；　４．９
０　ｐｐｍｔ　ｍ、　ｉＨ；　（Ｓ、５［１ｐｐｍ。
ｓ＋ｓ、　２Ｈ；　７．３０　ｐｐｍ、　ｄ、　２ａｐ
　７−７５　ｐｉ）ｍｙ　Ｌｓ　２”段階Ｅ （Ｒｓ）−６−フルオロ−３−［１−（２，５゜６．７
−チトラヒドロペンゾ（１，２−ｂ：４゜５−１：＋’
　）シフラン−２−イルメチル）−４−ピペリジル］−
１，２−ベンズイソキサゾールは実施例１３、段階工に
記載の方法に従って得た。ただＬ、２．３−メチレンジ
オキシベンゾシクロｉｆンー１−イルメチルｐ−）ルエ
ンスルホネートの代りに２．３，６．７−チトラヒドロ
ベンゾ〔１゜２−ｂ：４，５−ｂ’）シフラン−２−イ
ルメチルｐ−）ルエンスルホネ−）を用いた。
収率：２０繋 融点：１１７〜１２１℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ４ Ｎ　幅 理論値 測定値 実施例１９ ７０．０４ ７０．０８ ５．８８ ６．１０ ７．１０ ７．１５ カルざニルジイミダゾール４．２ｇをジクロロメタン１
５Ｎｌに溶解した１−インダンカルボン酸（シンセシズ
Ｃ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　（１９８７年）、８４５　
）　３．７　ｇに加えた。室温で１時間３０分攪拌した
後、ジクロロメタン１０ｍに溶解した６−フルオロ−３
−ピペリジ−４−イル−１，２−ペンダインキサゾール
５ｇを加えた。この混合物を室温で４８時間攪拌し、次
いで濃縮、乾固、その残分を酢酸エチルで抽出した。そ
の有機相を塩酸、次いで重炭酸す）　ＩＪウム溶液、最
後に水で洗浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮した。得られた油をこれ以上処理しないで使用し
た。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃｏｃｔざ）：２
．１５　ｐｐｍｔ　ｍ、　２Ｈ；　２．２５　ｐｐｍｔ
　ｍｔ　２Ｈ；　２．４５ｐｐｍｔｍ、　２Ｈ；　２．
９〜３．２　ｐｐｍｔ　ｍ＋ｔ、　３Ｈ；　３．３〜５
．６ｐｐｍ、　ｍ、　２Ｈ；　４．２〜４．５　ｐｐｍ
、　ｔ＋ｍ、　２Ｈ；　４．７５ｐｐｍｔ　　ｔ、　　
１Ｈ；　７　′７．４　　ｐｐｍ、　　ｍ＋ｍ＋ｔ、　
　６Ｈｐ　　７．７ｐｐｍ、ｄ、１Ｈ０ 段階Ｂ テトラヒドロフラン１２０ｄ中の段階Ａに記載の化合物
８ｇをテトラヒドロ７ラン６０ｄ中水素化リチウムアル
ミニウム１．７ｇの０℃に保たれた懸濁液に１５分経過
するうちに、温度が５℃を越えないように注意して導入
した。反応媒体の温度を２０℃に上げた。導入完了後、
この混合物を水１．１５ｍ、濃度２０憾の水酸化ナトリ
ウム０．９２４及び水４．２１ｔで４０分間加水分解し
た。この混合物を濾過、濃縮した。
得られた油をシリカカラムで溶離剤としてジクロロメタ
ンと酢酸エチルとの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を用いて
精製した。
収率：６２憾。
（Ｒ８）−６−フルオロ−３−［１−（１−インタニル
メチル）−４−ピペリジル］−１．２−ベンズイソキサ
ゾール７マル酸塩はその塩基を７マル酸の２％濃度エタ
ノール性溶液により鹸化することによって得た。
融点：１９２〜１９６℃ 元素分析 Ｃ幅　　　　Ｈ嗟　　　Ｎ　４ 理論値　６６．９４　５．８３　６．００測定値　６６
．９７　５，９１　５．９０実施例２０ ２−ベンズイソキサゾール ４．５−ジメトキシペンジシクロブテン−１−カルボン
酸（テトラヒドロン［Ｔｅ　ｔｒａｈθｄｒｏｎ　）（
１９７３年）、２９、第７３頁に記載の方法に従って製
造）　８．０　ｇをテトラヒドロ７ラン１３０ゴに溶解
し、セしてカルボニルシイイミダゾール６．９ｙを加え
た。この混合物をがスの発生が止まるまで室温で２時間
攪拌した。次に、６−フルオロ−３−一ペリジー４−イ
ルー１，２−ベンズイソキサゾール８．５ｇのテトラヒ
ドロフラン１００ゴ中溶液を滴下した。この混合物を室
温で１夜攪拌した。この結果、予想した生成物が沈殿し
た。
これを濾別し、デシケータ−中、五酸化燐上で乾燥した
。
収率：６３係 融点：１７８℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣ２３）　：
１−８〜２．３　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｂ、’　２．９５
　ｐｐｍ、　ｍ、　ＩＨ；　３．２〜３．５　ｐｐｍ、
　３ｍ、　４Ｈ”、　３．８５　ｐｐｍ、　ｓ、　６Ｈ
；　４．１５ｐｐｍｌ　！Ｌｌ　ＩＨｊ　４−４　ｐｐ
ｍ、　ｔ、　ＩＨｊ　４−６５　ｐｐｍ、　ｍ。
１Ｈ；　６．６５及び６−８０　ｐｐｍｙ　２ｓＨ２Ｈ
；７−０５　ｐｐｍｐ旦、　ＩＨ；　７．３　ｐｐｍ、
　ｄｄ、　ＩＨ；　７．６５　ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＨ
６段階段 階記の生成物から実施例１９、段階Ｂに記載の方法に従
って（Ｒ８）−３−［１−（４，５−ジメトキシペンジ
シクロブテン−１−イルメチル）−４−ピペＩ）ジｋ〕
−１．２−ベンズイソキサゾール塩酸塩を得た。
その塩基の精製のために、ジクロロメタンとメタノール
との混合物（９５：５Ｖ／ｖ）を溶離用溶剤として用い
た。
収率：５２％ この塩基を塩酸のエチルエーテル溶液で塩化した。
融点二２５９〜２６８°Ｃ 元素分析： ０幅　　　Ｈ係　　　Ｎ壬　　Ｃ１係 理論値　６３．８１　６．０５　６．４７　８．１９測
定値　６４．０２　６．０２　６．４６　８．２６実施
例２１ （Ｒ８）−３−［１−（４−エチル−５−メト２．３−
ジヒドロ−５−ベンゾフランカルバルデヒド（Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　（１９８４年）、４９、第４０９
頁に記載の方法に従って製造’）　３９．５　ｇ、２−
シアノ酢酸２２．７　ｇ及び酢酸アンモニウム４．０８
　ＩＩをピリジン３７ゴ及びベンゼン２１０ｄ中で混合
した。この混合物を６時間３０分還流させた。生成した
沈殿を単離し、次いで６Ｎ塩酸６００１中に懸濁させた
。単離した固体を濾別し、水洗し、空気中で乾燥した。
収率：４８優 融点：２３４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣ１，＋ＤＭ
８０−ｄ、　）　： ３．３　ｐｐｍ、　ｔ、　２Ｈ；　４．７　ｐｐｍ、　
ｔ、　２Ｈ’、　６．９　ｐｐｍ。
ｄ＋　　ＩＨ；　　７−７　ｐｐｍｐ　ｄｄｔ　　ＩＨ
；　　８．０５　ｐｐｍ、　　ｓ、　　ＩＨ；８．１５
　ｐｐｍ、　　ａ、　　ＩＨ。
ｐｐｍｐ　！Ｌｓ　１” この生成物は段階Ａで得られた化合物から実施例１６、
段階Ｂに記載の方法に従って製造した。
収率：９８４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔｓ　）　
”３．０−３．３　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；　５．６　
ｐｐｍｔ　ｍ、　ＩＨ；　４．５５ｐｐｍ＊　ｔ、　２
Ｈ；　６．７５　ｐｐＬ　ａ、　ＩＨ；　７．Ｏｐｐｍ
、　ａ、　ＩＨ；７．１５　ｐｐｍ、　Ａ、　１Ｈｓ　
８．Ｏｐｐｍｐ　ＩＨ−交換可能。
この化合物は５−（２−シアノエチル）−２゜３−ジヒ
ドロベンゾフランから実施例１３、段階りに記載の方法
に従って得た。
収率：９６憾 融点＝７３〜７４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２−６　ｐＩ）ｍｙ　ｔ、　２Ｈ；　２．９　ｐｐｍ、
　ｔ、　２Ｈ；　３．２５　ｐｐｍ。
ｔ＋　２Ｈ；４．６ｐｐｍｔ　ｔ＋　２Ｈ１７−Ｏｐｐ
ｍ？　見＋　ＩＨ；　７−７−ｐｐｍ色、　ＩＨ・ この化合物は段階Ｂに記載の酸から実施例１３、段階Ｃ
に記載の方法に従って得た。
収率ニア６％ 融点＝６４℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２．８５　ｐｐｍ、　ｔ、　２Ｈｐ　３−２１）Ｐｍｔ
　”＊　２Ｈｙ　４−５５　ｐｐｍｙｔ＋　２ａｙ　６
．７ｐｌ）ｍ、生ｔ　ＩＨｙ　６−９　ｐｐｍｔ　ｄ＊
　ＩＨｔ　７−１フエリシアン化カリウム３００　ｍｌ
及び少量の硝酸第二鉄の結晶をアンモニア６００ゴに加
え、この混合物を１５分間攪拌した。塊になったナトリ
ウム９．２ｇを３０〜４０分の時間がたつうちに溶解さ
せた。この混合物を約１時間攪拌し、次いで段階りで得
た生成物２５ｇを約２０分の時間がたつうちに一部ずつ
加えた。この混合物を３時間攪拌し続け、次いで硝酸ア
ンモニラＡ３２，１加、ｔた。攪拌を止め、アンモニア
を蒸発させた。
窒素ふん囲気下で数１のメタノールヲ、続いて水１．５
６を加えた。その水性相をジクロロメタン５００ＷＬｌ
で４回抽出した。有機相を合わせ、これｆｉ−ＩＮ塩酸
５００１ＲＩ及び水５００ｄで洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過及び蒸発後に得られた粗生
成物をエタノール１８５ｄ中で再結晶化した。
収率：５６％ 融点：１２８°Ｃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｔ、）：２
．５５　ｐｐｍ＋　ｔ、　２Ｈ；　２．８５　ｐＯｍ、
　ｔ、　２Ｈ；　５．６５ｏａｎ。
ｓ、　１Ｈ−交換可能１５．３５　ｐＪ）ｍ、　ｄｄ、
　ＩＨ；　５．７５ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＨ；　６．８
〜７−１　ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＨ；　７．２ｐｐｍ、
　２ｓ、　２Ｈ。
水酸化カリウムに溶解した段階Ｅで得たフェノール１３
．４　ｇにジメチル硫酸５．３５ｄを８〜１００Ｃで非
常に激しく攪拌しながら１５分の時間がたつうちに滴下
した。この混合物を室温で１９時間攪拌し続け、そして
酢酸エチル１００１で３回抽出した。その有機相を合わ
せ、これを１Ｎ水酸化ナトリウム５０−で２回洗浄し、
次いで水５０ゴで洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で
乾燥した。
濾過、蒸発後、予想した化合物が油の形態で得られた。
収率：８５壬 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣ１３）　：
２．６ｐｐｍ、　Ｊ　２Ｈ；　２．９　ｐｐｍ＋　”ｅ
　２Ｈｔ　３−８　ｐｐｍ５１３、３Ｈ，５−４ｐｏｍ
ｐ　６，１Ｈｇ　５−８　ｐＯｍｔ　ｉ−ＩＨニア−Ｏ
ｐｐｍ、　ｄｄ、　ＩＨｙ　７−３５　ｐｐｌ　”４ｔ
　２”段階Ｆで得られた化合物を室温及び大気圧で酸化
白金２２０ｍｇの存在下において５時間水素化した。結
晶を濾別し、少量のアセトニトリルですすき洗いした。
蒸発後、予想された生成物が油の形態で得られた。
収率：９５冬 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
１．２　ｐｐｍ＋　ｔ、　３Ｈ；　２．５〜２．８　ｐ
ｐｍ＋　巴、　２Ｈ＋２Ｈ；２．９　ｐｐｍ、　ｔ、　
２Ｈ；　３．７５　ｐｐｍ＋　８．３Ｈ：　７−Ｏｐｐ
ｍ＋ｄ、　ＩＨ；　７．２５　＋）Ｉ）ｍｌ　ａ、　Ｉ
Ｈ−この化合物は６−フルオロ−３−ピペリジ−４−イ
ル−１，２−ベンズイソキサゾール及び４−エチル−５
−メトキシペンジシクロブテン−１−カルざン酸から実
施例２０、段階ＡＫ記載の方法に従って製造した。
４−エチル−５−メトキシベンゾシクロブテン−１−カ
ルがン酸は段階Ｇに記載の化合物から実施例１３、段階
Ｅ及びＦに記載の方法に従って製造した。
収率：９５チ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ、　）　
：１．１５　ｐｐｍ、　ｔ、　３Ｈ；　１．８〜２．３
　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；　２．６ｐｐｍｔ　ｑｔ　２
Ｈ；　３．Ｏｐｐｍｔ　ｍｅ　ＩＨｔ　３．３〜３．５
　ｐｐｍｐｍ＋ｍ＋ｍ、　２Ｈ＋１Ｈ＋１Ｈ；　３−７
５　ｐｐｍｙ　８ｙ　３Ｈ；　４−１５１）ＩＮ”１ｍ
、　ＩＨ；　４．Ａ　ｐｐｍｔ　Ｉを　ＩＨ；　４．６
５　ｐｐｍｔ　ｍｙ　ＩＨ；　６．７ｐｐｍｔ　Ｓ、　
ＩＨ；　６．８５　ｐｏｍ、　Ａ、　ＩＨ；　７．０５
　ｏｐｍ、旦。
ＩＨ；　７’２５　ｐｐｍｔ　ｄｄｔ　１ａｔ　７．６
　ｐｐｍｔ　ｄｄ、　１Ｈ。
段階！ 上記の化合物から実施例１９、段階Ｂに記載の方法に従
って（Ｒ８）−３−［１−（４−エチル−５−メトキシ
ペンジシクロブテン−１−イルメチル）−４−ピペリジ
ルコ−６−フルオロ−１２−ベンズイソキサゾールを得
た。
収率：２４憾 融点：９２〜９７℃ 元素分析 Ｃ略　　　　Ｈ幅　　　Ｎ係 理論値　７３，０７　６．９０　７．１０測定値　７２
．６２　７．０２　７．０１実施例２２ マル酸塩 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣ６３）　：
１−２〜１−４５　ｐｐｍｔ　ｍ、　６Ｈ；　２．２〜
２．４　ｐｐｍｐ　ｍ。
２Ｈｐ　２−７５　ｐｐｍｔ　２ｄｔ　１Ｈｐ　３−３
〜５−６　ｐｐｍｐ　ｍｙ　３Ｈ。
４．１〜４−３　ｐｐｍｐ虱、　４Ｔ（；　７．０〜７
−２　ｐｊ）ｍ＋　：）　４Ｈ。
ナトリウム０．［ｌ　７モルをエタノール３５．５ｍ／
に溶解することＫよってナトリウムエーテレートを製造
した。マロン酸ジエチル０．０７３モルを次に導入した
。この混合物を室温で１時間攪拌し、次いでペンジシク
ロブテン−１〜イルメチルｐ−）ルエンスルホネート０
．０６９モルを加えた。この混合物全１時間放置し、次
いで１４時間加熱還流した。これを濃縮し、その残分を
ジクロロメタンを用員て取り上げ、その有機相を数回水
洗した。
生成物をシリカカラムでシクロヘキサンとジクロロメタ
ンとの混合物（９５：５Ｖ／Ｖ）を溶離剤として使用し
て精製した。
収率：５５優 水酸化カリウム０．１６モルを水１［１ｍに溶解した。
この溶液を１００℃に加熱し、次いで上記のジエステル
を１時間経過するうちに導入し、その間生成したアルコ
ールを留去した。加熱を３時間統けた。その水性相をエ
チルエーテルで数回洗浄した。これを濃塩酸で酸性化し
た。その生成物をジクロロメタンで抽出し、そして乾燥
した。
収率：６７憾 融点＝１６４〜１６７℃ 段階Ｃ３−ペンジシクロブテン−１−イルプロピオン酸 段階Ｂで得た二＃　０．０２７モルをＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド２０１１７中で混合し、その混合物ｔ−１
２５℃に５時間昇温、加熱した。これ金水を用いて取り
上げ、エチルエーテルで抽出した。そのエーテル相を数
回繰り返し水洗し、そして濃縮した。
収率ニア５憾 融点：く５０℃ 段階り 酸としての上記段階Ｃ（で記載の化合物を用いて実施例
１９（段階Ａ及びＢ）に記載の方法に従って３−［１−
（３−ペンジシクロブテン−１−イルプロピル）−４−
１６ペリジルＥ−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキ
サゾールを得た。
収率：１１憾。
このフマル酸塩をエタノール中で再結晶した。
融点＝１７１〜１７４℃ 元素分析 Ｃ繋　　　　Ｉ（１Ｎ％ 理論値　６７．４９　６．０８　５．８３測定値　６７
、ＣＪｏ　　６．１［］　　５．５９実施例２３ ６−フルオロ−３−［１−（２−インダニルメチル）−
４−ピペリジル］−１，２−ペンズイこの化合物は２−
インダンカルメン酸トロ　−フルオロ−３−ピペリジ−
４−イル−１，２−ベンズイソキサゾールから実施例１
９、段階Ａ及びＢに記載の方法に従って製造した。
収率：１６繋。
その塩はエタノールに溶解した適当量の７マル酸の添加
後に得られた。
融点：２１１〜２１６℃ 元素分析 Ｃ憾　　　　Ｈ憾　　　　Ｎ４ 理論値　６６．９４　５，８３　６．００測定値　６６
．７２　５，８４　５．９１実施例２４ ゾール この化合物は実施例１９、段階Ａ及びＢに記載の方法に
従って得た。ただし、１−インダンカルボン酸の代りに
３−フルオロペンジシクロブテン−１−カルボン酸を用
いた。
３−フルオロベンゾシクロブテン−１−カルボン酸は３
−フルオロベンズアルデヒドから実柚例１３、段階に−
Ｆに記載の方法に従って製造した。
収率：６３憾（最終段階） 融点二８１〜８３℃ 元素分析 Ｃ４Ｈ係　　　　Ｎ幅 理論値　７１．１７　５，６９　７．９０測定値　７１
．１＜５　５．８０　７．７３実施例２５ であった。
後者の化合物はテトラヒドロン（１９７１り、３０、第
１０５３頁に、及び実施例１３、段階？に記載の方法に
従って合成した。
収率：３３％（最終段階） 融点；１１５〜１１６℃ 元素分析 Ｃ係　　　　Ｈ４Ｎ幅 理論値　７２，１１　６，３３７．６４測定値　７１．
８９　６．４０　７．６６実施例２６ ゾール この化合物は実施例１９、段階Ａ及びＢに記載の方法に
従って得た。その製造に使用した酸は５−メトキシベン
ゾシクロブテン−１−カルざン酸ゾール この化合物は実施例１９、段階Ａ及びＢに記載の方法に
従って段階Ａの４−メトキシベンゾシクロブテン−１−
カルボン酸を酸として使用して得た。
後者の化合物は１−シアノ−４−メトキシベンゾシクロ
ブテン（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　（１９
７６年）、兄８　（１１）、第６３７８頁）から実施例
１３、段階Ｆに記載の方法に従って製造した。
収率：２２チ（最終段階） 融点：９７〜９９℃ 元素分析 Ｃｅ４　　　　Ｈ憾　　　　Ｎ幅 理論値　７２．１１　６．３３　７．６４測定値　７１
，８５　６，３４　７．５６実施例２フ ルピペリジン０．０６７モル及びマグネシウム０．０５
５ｇ−原子からマグネシウム誘導体を製造した。この反
応は数滴のブロモエタンにより開始した。
このマグネシウム誘導体に次いで２−フルオロベンゾニ
トリル０．０７モルを導入した。この混合物を２時間還
流させ、次いで室温で１夜放置した。
これを塩化アンモニウム１５．３ｇ、氷４５ｇ及び水５
０ｍｔｊの溶液を用いて加水分解した。この混合物を３
時間還流させた。これを冷却した。これを数回エチルエ
ーテルで抽出した。得られた油を乾燥した。
収率：５０憾 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｔａ　）　
：１．７−２．１５　ｐｐｍ、　ｍ、　６Ｈｚ　２．２
５　ｐｐｍ、　ｓ、　３Ｈ；　２．８５ｐｐｍ、　ｍ、
　２ａｙ　３−１　ｐｐｍ＊　ｍｙ　ＩＨ；　７−０−
７−３　ｐｐｍＦｍ、４１（。
ベリジン テトラヒドロ７ラン中の４−クロロ−１−メチエチルク
ロロホルメート３７１１Ｊを）ルエン３４０ｄに溶解し
た前段階で得た化合物肌１９モルの溶液に滴下した。こ
の混合物ｆ、８５℃に８時間加熱し、次いでエチルクロ
ロホルメート１０１１Ｌｌを加えた。加熱を再び４時間
続けた。この反応混合物を水洗し、次いで塩酸で洗浄し
た。
収率：５４係 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｔ３　）　
：１．０５−１−１５　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；　１．
２５　ｐｐｍ、　ｔ、、　３Ｈ；　２．９５＋）ｐｍ＋
　ｍ＋　２Ｈ；　３．３　ｐｐｍｖ　ｍｅ　ＩＨ；　３
−４　ｐｐｍｙ　ｍｙ　ＩＨ；３．７５　ｐｐｍ、　ｍ
、　１８；　４．１５　ｐＩ）ｍ＋　Ｑｔ　２Ｈ；　７
．０５−７．３ｐｐｍ、　ｍ、　２Ｈ；　７．５５　ｐ
ｐｍｔ　ｍ、　ＩＨ；　７．８　ｐｐｍ、　ａａ。
ＨＯ この生成物は段階已に記載の化合物から実施例１、段階
Ｄ−ＦＫ記載の方法に従って得た。
収率：３０係 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ、）　：
Ｃ７ｐｐｍｔ　ＩＨ−交換可能；　１．８−２．２　ｐ
ｐｍｔ　ｍｔ　４Ｈ；　２．８５　ｐｐｍ、　ｔａ、　
２Ｈ；　３．１５−３．４　ｐｉ５ｍ＋　ｍ、　３Ｈ；
７．２５　ｐｐｍｔ　ｔｄ、　ＩＨ；　７．５　ｐｐｍ
、　ｍ、　２Ｈ；　７．７５　ｐｐｍｔａｔ　　ＩＨ。
段階Ｄ ベンゾシクロブテン−１−カルボン酸及び３−２ペリジ
−４−イル−１，２−ベンズイソキサゾールから実施例
１９、段階人及びＢＫ記載の方法に従って３−［１−（
ペンジシクロブテン−１−イルメチル）−４−ｆベリジ
ル）−１，２−ベンズイソキサゾールを製造した。
塩酸塩はエーテル性塩化水素による鹸化後に得られた。
収率：２３係 融点：２０８〜２１２℃ 元素分析 Ｃ略　　Ｈ憾　　Ｎ憾　Ｃ１憾 理論値　７１．ｎ８　６．５３　７．８９　９．９９測
定値　７０．７０　６．５１　７．７２　１０．２８プ
ロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＤＭｓｏ−ａ、　）
：２．１−２．５　ｐｐｍ、　ｍｔ　４Ｈ；　３−３−
８５　ｐｐｍ、ｌｌ１ｌ＋　９Ｈ；　４４−０５１）Ｉ
）＊　ｍ、　ＩＨ；　７．１−７．３　ｐｐｍｐ　ｍ、
　４Ｈ；　７．４５　ｐｐｍｐ旦、　ＩＨ；　７．７　
ｐｐｍ５　ｔａ、　ＩＨ；　７．７５　ｊ）ｐｍ＊　ａ
、　ＩＨ；８．２　ｐｐ’Ｌ　ｄ、　ＩＨ；　１１−１
１．４　ｐｐｍ、　ｍ−交換可能、Ｈ６ 実施例２８ 実施例１の化合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た水に溶解した。この水溶液をエーテルで抽出した。沈
降が起きて後、その有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発乾固して（Ｒ８）−３−［１−（ベンゾシ
フ四デテンー１−イルメチル）−４−％！′ベリジル〕
−６−フルオロー１２−ベンズイソキサゾールを得た。
（Ｒ１１１１）−３−［１−（ペンジシクロブテン−１
−イルメチル）−４−ピペリジルコ−６−フルオロ−１
，２−ベンズイソキサゾール８．８ｇにエタノール３２
７　ｍｌに溶解した（＋）−カン７アースルホン酸６．
５４　ｇを加えた。この溶液を室温で１夜放置し、次い
で生成した沈殿を単離した。この生成物を水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性にしたエタノール２３０ｄ中で再結晶
化し、そしてエーテルで抽出した。その有機相を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して（−）　−３
−ＣＩ　−（ペンジシクロブテン−１−イルメチル）−
４−ピペリジルコ−６−フルオロ−１，２−ベンズイン
キサゾールを得た。
融点＝７８〜８２℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
２〜２．４　ｐｐｍ、　ｍ＋ｍ、　４Ｈ＋２Ｈ；　２．
６５　ｐｐｍ、　ｄｄ、　１Ｈ；２．７５　ｐｐｍｙ　
Ｉｎ、　２Ｈ”、　３〜３．２　ｐｐｍ、　ｍ＋ｍ、　
１Ｈ＋２Ｈ；３−４１）ｆ’ｌｎ＊　ａａ、　ＩＨ；　
３−７　ｐｐｍｔ　ｍ、　ＩＨ；　６−９〜７７−３ｐ
ｐ、　ｍ、　６Ｈ；　７．７　ｐｐｍ５　ｄｄｅ　ＩＨ
０旋光度（ＣＨＣＡｎ中、Ｃ’−１％）：実施例２９ （−）　−３−ＣＩ　−（ペンジシクロブテン−１−フ
マル醇のエタノール中肌０７２Ｍ溶液４５１１１１を実
権例２８で得た光学活性塩基２．５．９　Ｋ加えた。
この混合物を１夜放置して沈殿させ、（→−３−〔１−
ペンジシクロブテン−１−イルメチル）−４−ピペリジ
ルＥ−６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール７
マル酸塩を得た。
融点：１５６〜１６０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃｏｃｔ３）　：
１−９〜２．１　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；　２．６　ｐ
ｐｍ、　ｍ、　２Ｈ；　２．７〜３．０　ｐｐｍ１ｍ、
　３Ｈ；　３−１〜３．５　ｐｐｍ、　ｍ、　４Ｈ；３
−８　・ｐｐｍ、　ｍｔ　ＩＨｙ　６−６　ｐｐｍｔ　
ｓ、　２Ｈ；　７−０〜７７−２ｐｐ、　ｍ、　４Ｈ；
　７−７−３ｐｐ　ｍ、ＩＨ；　７−７　ｐｐｍｅ　”
ｔ１■；　ｓ、ｏｓ　ｐｐｍｅ　ｄｄ、　１Ｈ。
旋光度（ＤＭＳＯ中、ｃ＝１％）： 実権例３０ この化合物は実施例２８に記載の方法に従って得た。た
だし、（→−カンファースルホン酸を使用した。
融点：油 旋光度（ｃＨｃｔ３中、ｃ−１憾）： 実施例６１ 実施例３２ この化合物は（＋）　−３−［１−（ペンジシクロブテ
ン−１−イルメチル）−４−一ペリジル〕−６−フルオ
ロ−１，２−ベンズイソキサゾールから実施例２９に記
載の方法に従って製造した。
旋光度（ＤＭ８０中、ｃ−１憾）： メチレンジオキシペンジシクロブテン−１−イチレンジ
オキシペンゾシクロデテンー１この化合物は実施例１９
、段階ＡＫ記載の方法に従って製造した。ただし、酸と
して４，５−メチレンジオキシペンジシクロブテン−１
−カルざン酸を使用した。後者の生成物ｔ１３　、４−
メチレンジオキシペンズアルデヒドがら実施例１３、段
階Ａ−Ｆに記載の方法を用いて得た。
収率：３０％ 融点＝２２８〜２３０℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃＤｃｔ３）　：
１．８８−２−３ｊ）ｐ、　ｍ、　４ａ、　３　ｐｊ）
ｍｌ　ｔ、　１Ｈ，３−２〜！１．５　ｐｐｍ、　３ｍ
、　４Ｈ’、　４−２　ｐｐＬ　ｄ、　ＩＨ，４−３５
ｐｐｌｄ、　１Ｈ；　ａ、６５　ｐｐｒｎ＊　ｇ、　Ｉ
Ｈ；　５．９　ｐｐｍｔ　２ｓ＊　２Ｈ；６．６５及び
６．７５　ｐｐｍｅ　２Ｂ、　２Ｈ；　７．１　ｐＩ）
ｍｅ　ｔａ、　ＩＨ；７−２５　ｐｐｍ、　ｒｉｄ、　
ＩＨ；７−６５　ｐｐｍｔ　ｄ’Ｌ　ＩＨ６段階段 階記化合物から実施例１９、段階Ｂに記載の方法を用い
て（Ｒ８）−６−フルオロ−３−［１−（４，５−メチ
レンジオキシペンジシクロブテン−１−イルメチル）−
４−ピペリジル］−１，２−ベンズイソキサゾールを得
た。
融点＝１２５〜１２６℃ 実施例５３ イルメチル）−４−ピペリジル１１．２−ペこの化合物
Ｆｉ＊施例３２、段階Ａに記載の方法に従って製造した
。使用した酸は４，５−エチレンジオキシベンゾシクロ
ブテン−１−カルメン酸であった。
収率：４８幅 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ｃｏｃｚ、　）　
：１．８〜２．３　ｐｐｍｅ　ｍ、　４Ｈ；　３　ｐｐ
ｍ、　ｔ、　ＩＨ；　３．２〜５−６　ｐｐｍ５３ｍ、
　４Ｈ；　４−１５　ｐｐｍｐ　ｍ、　１ａ；　４．２
　ｐｐｍ。
ｓ、　４Ｈ；　４．４　ｐｐｍｅ　ｄｔ　ＩＨ；　４．
６５　ｐｐｍｙ　ｄｅ　Ｆｌ；　６．６ｐｐｍｔ　ｓ、
　ＩＨ；　６．７　ｐｐｍｅ　ｓ、　１Ｈ；　７．０５
　ｐｐｍｅ旦。
ＩＨ；　７．２５　ｐｐｍｔ　ｍ、　１１；　７．６５
　ｐｏｍ、　ａａ、　ＩＨ０段階段 階記の化合物から実施例１９、段階ＢＫ記載の方法を用
いて（Ｒ８）−６−フルオロ−３−〔１−（４，５−エ
チレンジオキシペンジシクロブテン−１−イルメチル）
−４−Ｖ！ベリジル〕−１２−ベンダイソキサゾールを
得た。
実施例３４ ６−ドリメトキシベンゾシクロデテンー１−イルメチル
）−４−に’ベリジル］−１，２−ベンズイソキサゾー
ル 段階Ａ　６−フルオロ−３−ｆ：１−（４，５，６−ド
リメトキシペンゾシクロデテンー１−イルカルボニル）
−４−ｆペリジル〕−１，２−ベンダイソキサゾール この化合物は実施例３２、段階ＡＫ記載の方法を用いて
製造した。使用した酸は４．５．６−ドリメトキシベン
ゾシクロデテンー１−カルボン酸であった。
収率：２６％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒ＣＤＣｔ３）　：
２−３〜１−８　ｐｐｍｔ　ｍｅ　４Ｈ；　５　ｐｐｍ
ｅ　ｍｅ　ＩＨ；　３．２〜４　　ｐｐｍ、　　ｍ＋ｍ
十ｍ、　　４Ｈ，”　　３−９−５．８−３．６５　１
）Ｉ）ｍｓ　　３８１９Ｈ；　　４．１５　ｐｐｍｔ　
ｍｅ　　１ａ；　４−４　ｐｐｍｔ　ｍｅ　　’［；　
　４．６ｐｐｍ＊　ジ　１Ｈｚ　６．５　ｐｐｍｅ　ｓ
、　　１Ｈ，７−１ｐｐｍ、　ｍ。
ＩＨ；　　７．６５　ｐｐｍｔ　Ｉｎ、　　ＩＨ；　７
．７５　ｐｐｍ、　ｍ、　　ＩＨ。
段階Ｂ 上記の化合物から実施例１９、段階Ｂに記載の方法を用
いて（Ｒ８）−６−フルオロ−３−〔１−４，５，６−
）リメトキシベンゾシクロデテン−１−イルメチル）−
４−一ペリジル］−１，２−ベンズイソキサゾールを得
た。
融点：１４１〜１４３℃。
薬理学的研究 実施例３５ のテスト このテストに約２４時間餌を与えなかった体重２２０〜
２４０ｇの雄のウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ　）ラット２
４匹を使った。各ラットに特定時間において第１処理（
ハロペリドール、本発明の生成物又は溶剤１行った後、
第２処理（メチルフエニデート又は生理食塩水）を時間
ＴＯにおいて腹腔内（ｉ、ｐ、　）　処理として行った
。１つのテストで使用した２４匹のラットのうち、４匹
を対照となし、次の処理、即ち生理食塩水＋生理食塩水
の腹腔内投与、１匹（生理食塩水対照）：溶剤及びメチ
ルフェニデー）４０＆７／に９の腹腔内投与、２匹（メ
チルフエニデーｚｏ＃９／ｋｇ腹腔内投与対照）；及び
溶剤＋メチルフェニデート肌１６．０．６３．２．５又
は１０Ｍ１ｇ／ｋｙの腹腔内投与、１匹（メチルフエニ
デート０．１６．０．６３．２．５又は１０対照）を行
った。
試験用生成物を残りの２０匹に所定時間に投与した後、
Ｔ’Ｏにおいてメチルフェニデー）４０ａｇ／ゆの注入
を行った。（各ラットについての観察時間は１０秒。）
その行動観察はメチルフェニデートによる処理の３０分
後（７３０分）に行った。
各ラットについて７３０分において合計１０観察期間の
観察を行った。これらの観察中に常置症の存在（１）又
は不存在（０）、及び体を平らＫする徴候の存在を記録
した。テスト化合物のカタレプシーを引き起こす剤量も
記録した。統計的分析は、所定の雷同症行動について、
同じ処理を受けた１群のラットによって得られた採点ラ
ット（０〜１０）ｔ−”メチルフエニデート４０対照”
ラット群によって得られた採点ラットと、Ｐｏ、０５に
おける有意性を用いるマンーホイトニー（ＭａｎｎＷｈ
ｉｔｎｅｙ　）テスト〔シーデル・ニス（Ｓｉｅｇｅｌ
　Ｓ、）及びキャステラン・エヌ・ダニ（Ｃａ５ｔθｌ
ａｎ　Ｎ。
Ｊ、）、１９８８年〕に従って比較することより成るも
のであった。
研究結果は、ハロペリドールのカタレプシーを引き起こ
す最少腹腔内投与剤景は０．６５Ｑ／Ｊであることを証
明した。同一条件下で評価した本発明化合物のカタレプ
シー剤量はハロペリドールよりはるかに多量であった。
例えば、実施例１の化合物についてそのカタレプシー剤
ｆａ＞１６０１！＋１７／に９であって、テストされた
最大剤量であった。
本発明の化合物は、事実上、カタレプシー発症性が極め
て弱く、これはノ・ロペリドールに比較して非常に有利
な点である。
ハロペリドールによる処理後、又は本発明の化合物によ
る処理及びメチルフエニデート４０ＷＩｇ／ゆの腹腔内
注入の後の、カタレプシー剤量対調べた色々なパラメー
ターを抑制する剤量の比を第１表に示す。
この表の結果は、本発明の生成物はノ〜ロペリドールに
比較して有利な活性を持つことを証明している。ラット
における全メチルフエニデート誘発常同症の完全抑制に
必要なＩ・ロベリドールの剤量はカタレプシー剤量と同
一である（比が１に等しい）。対照的に、実施例１の化
合物の場合そのカタレプシー剤量はメチルフェニデート
誘発常同症を完全抑制する剤量工ｖ６４倍高い。
カタレプシーの誘発は神経弛緩薬の副作用を評価する最
良のファクターであることが知られている。従って、得
られた結果は、本発明の化合物はその活性剤量において
錐体外路性の副作用を何んら誘発しないという結論を可
能にするものである。
実施例３６ 抗精神病薬活性の評価 メチルフエニデート４０η／ゆの腹腔的注入後のラット
のかみつき行動を抑制する最少剤量を評価するのに使用
した方法は実施例３５に記載の方法と同じである。第１
表の結果は本発明の化合物が持つ抗精神病薬活性を証明
している。
第　　■　　表 製剤 実権例３７

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記の式 I を有する化合物、該化合物の光学異
    性体及び該化合物の、製剤上許容できる有機酸又は無機
    酸との付加塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、式中 ｍは０〜５の整数を表わし、 ｎは１〜２の整数を表わし、 ｐは０、１又は２に等しく、 Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なる原子又は基であつて、各
    々水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキルチオ基又はヒドロキシ
    ル基を表わしそして Ｒは２−ベンゾフラニル基若しくは２，３−ジヒドロ−
    ２−ベンゾフラニル基（各ベンゾフラニル基についてそ
    のベンゼン環には１個若しくは２値以上のハロゲン原子
    、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個
    の炭素原子を有するアルキルチオ基又は１〜６個の炭素
    原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基で置
    換することが可能である）；２，３，６，７−テトラヒ
    ドロベンゾ〔１，２−ｂ：４，５−ｂ′〕ジフラン−２
    −イル基；４−オキソ−４Ｈ−クロメン−２−イル基（
    そのベンゼン環には所望によつて１個若しくは２個以上
    のハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若
    しくは分枝鎖状のアルキル基又は１〜６個の炭素原子を
    有するアルコキシ基で置換してもよい）；下記式Ａのベ
    ンゾシクロプテニル基若しくは下記式Ｂのインダニル基
    ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２は同一又は異なる原子又は基であつて
    、各々水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基
    、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状
    のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
    基、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒド
    ロキシアルキル基若しくは１〜６個の炭素原子を有する
    アルキルチオ基を表わすか、又はＲ＿１とＲ＿２が一諸
    になつてメチレンジオキシ基若しくはエチレンジオキシ
    基を形成し、そして Ｒ＿３は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖
    状若しくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。）；又は 下記式Ｃを有する基： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） （式中、 Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は同一又は異なる原子又は基
    であつて、各々水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロ
    メチル基、ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシ基又は１〜６個の炭素原子を
    有するアルキルチオ基を表わし、そして Ｒ＿７は水素原子又はヒドロキシル基を表わす。）を表
    わす。
  2. （２）（ＲＳ）−３−〔１−（ベンゾシクロプテン−１
    −イルメチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１
    ，２−ベンズイソオキサゾールである請求項１に記載の
    式 I の化合物及びその製剤上許容できる無機酸又は有
    機酸との付加塩。
  3. （３）（＋）−３−〔１−（ベンゾシクロプテン−１−
    イルメチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，
    ２−ベンズイソキサゾールである請求項１に記載の式
    I の化合物及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸
    との付加塩。
  4. （４）（−）−３−〔１−（ベンゾシクロプテン−１−
    イルメチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ−１，
    ２−ベンズイソキサゾールである請求項１に記載の式
    I の化合物及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸
    との付加塩。
  5. （５）３−〔１−｛〔１，２−ジヒドロ−２−オキソ−
    １−（３−トリフルオロメチルフエニル）−１，８−ナ
    フチリジン−３−イル〕エチル｝−４−ピペリジル〕−
    ６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールである請
    求項１に記載の式 I の化合物及びその製剤上許容でき
    る無機酸又は有機酸との付加塩。
  6. （６）（ＲＳ）−３−〔１−（２−ベンゾシクロプテン
    −１−イルエチル）−４−ピペリジル〕−６−フルオロ
    −１，２−ベンズイソキサゾールである請求項１に記載
    の式 I の化合物、その光学異性体及びその製剤上許容
    できる無機酸又は有機酸との付加塩。
  7. （７）（ＲＳ）−６−フルオロ−３−｛１−〔（１−メ
    チルベンゾシクロプテン−１−イル）メチル〕−４−ピ
    ペリジル｝−１，２−ベンズイソキサゾールである請求
    項１に記載の式 I の化合物、その光学異性体及びその
    製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加塩。
  8. （８）（ＲＳ）−３−（１−（４，５−ジメトキシベン
    ゾシクロプテン−１−イルメチル）−４−ピペリジル〕
    −６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾールである
    請求項１に記載の式 I の化合物、その光学異性体及び
    その製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加塩。
  9. （９）（ＲＳ）−６−フルオロ−５−〔１−（１−イン
    ダニルメチル）−４−ピペリジル〕−１，２−ベンズイ
    ソキサゾールである請求項１に記載の式 I の化合物、
    その光学異性体及びその製剤上許容できる無機酸又は有
    機酸との付加塩。
  10. （１０）活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に
    記載の化合物を製剤上許容できる、毒性のない、不活性
    なビヒクル又は賦形剤と組み合せ又は混合して含有する
    製剤組成物。
  11. （１１）該活性成分を０．２〜１００ｍｇの剤量で含有
    する、請求項１０に記載の製剤組成物。
  12. （１２）活性成分として請求項１〜９のいずれか１項に
    記載の少なくとも１種の化合物を含有する、抗精神病薬
    、鎮静薬、抗不安症薬、攻撃抑制剤及び鎮痛薬を必要と
    する病気の治療に、又は精神分裂病及びうつ病の治療に
    使用できる、請求項１１又は１２に記載の製剤組成物。
JP2302284A 1989-11-07 1990-11-07 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 Expired - Lifetime JPH0692403B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8914571 1989-11-07
FR8914571A FR2654104B1 (fr) 1989-11-07 1989-11-07 Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03188077A true JPH03188077A (ja) 1991-08-16
JPH0692403B2 JPH0692403B2 (ja) 1994-11-16

Family

ID=9387148

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2302284A Expired - Lifetime JPH0692403B2 (ja) 1989-11-07 1990-11-07 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5100902A (ja)
EP (1) EP0428437B1 (ja)
JP (1) JPH0692403B2 (ja)
AT (1) ATE110075T1 (ja)
AU (1) AU631466B2 (ja)
CA (1) CA2029372C (ja)
DE (1) DE69011628T2 (ja)
DK (1) DK0428437T3 (ja)
ES (1) ES2062458T3 (ja)
FR (1) FR2654104B1 (ja)
IE (1) IE65004B1 (ja)
NZ (1) NZ235892A (ja)
OA (1) OA09468A (ja)
PT (1) PT95808B (ja)
ZA (1) ZA908884B (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500794A (ja) * 1991-03-28 1994-01-27 エーザイ株式会社 複素環式−環式アミン誘導体
JPH06179669A (ja) * 1992-07-21 1994-06-28 Adir 新規アミノアルキルクロモン、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
JP2001342197A (ja) * 2000-06-05 2001-12-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 糖鎖誘導体及びその製造方法
JP2008539267A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 ハイプニオン・インコーポレイテッド ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法
WO2014054634A1 (ja) * 2012-10-02 2014-04-10 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CN109641822A (zh) * 2016-08-12 2019-04-16 拜耳作物科学股份公司 制备取代苯乙烯衍生物的方法

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
EP0602242A4 (en) * 1991-08-22 1994-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Benzisoxazole compound and use thereof.
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
JPH07502268A (ja) * 1991-11-27 1995-03-09 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化学化合物、それらの製法および使用
US5494908A (en) * 1992-11-23 1996-02-27 Hoechst-Roussel Pharmaceutical Incorporated Substituted 3-(aminoalkylamino)-1,2-benzisoxazoles and related compounds
JP3462501B2 (ja) * 1992-11-23 2003-11-05 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換された３−（アミノアルキルアミノ）−１，２−ベンゾイソキサゾールおよび関連化合物
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JP4782252B2 (ja) * 1994-01-10 2011-09-28 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド １−アミノインダン及びこれらの組成物
US5877218A (en) 1994-01-10 1999-03-02 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
US6743808B1 (en) 1994-06-08 2004-06-01 H. Lundbeck A/S 4-aryl-1-(indanmethyl, dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) tetrahydropyridines or piperazines
ZA954689B (en) 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
IL117646A (en) * 1995-04-12 2000-06-01 Ferrer Int 7-¬3-¬4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazole-3-YL)piperidin-1-YL¾propoxy¾3-alkyl-chromen-4-ones their preparation their uses and pharmaceutical compositions comprising them
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
FR2735129B1 (fr) * 1995-06-07 1997-07-11 Adir Nouveaux derives de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
IL130528A (en) 1996-12-18 2004-12-15 Teva Pharma Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
DE60008917T2 (de) * 1999-12-08 2005-03-10 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd., Hamura Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate
DE60112725T2 (de) * 2000-02-18 2006-06-01 Meiji Seika Kaisha Ltd. Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
WO2004009591A1 (en) * 2002-07-22 2004-01-29 Aurobindo Pharma Ltd. A process for the preparation of antipsychotic risperidone
BRPI0416739A (pt) * 2003-12-08 2007-01-16 Warner Lambert Co derivados de indano substituìdo heterocìclico e compostos afins para o tratamento de esquizofrenia
JP4970290B2 (ja) * 2005-02-25 2012-07-04 ファイザー株式会社 ベンズイソキサゾール誘導体
DE102005026194A1 (de) * 2005-06-06 2006-12-07 Grünenthal GmbH Substituierte N-Benzo[d]isoxazol-3-yl-amin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
BRPI0620659A2 (pt) * 2005-12-09 2017-10-31 Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd método para a prevenção do aparecimento de sintomas de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo predisposto à doença neurodegenerativa, método de redução de stress oxidante no cérebro de um indivíduo afligido com stress oxidante, método de tratamento de um indivíduo afligido com a degeneração cognitiva suave e composição farmacêutica
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof
WO2007126041A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンゾイソオキサゾール化合物
ATE544766T1 (de) 2009-07-13 2012-02-15 Krka Verfahren zur synthese von paliperidon
WO2012063269A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Cadila Healthcare Limited Process for preparing iloperidone
CN115057809B (zh) * 2022-07-15 2024-02-13 扬州市普林斯医药科技有限公司 一种4-(2,4-二氟苯甲酰基)-哌啶的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5890583A (ja) * 1981-11-12 1983-05-30 ヘキスト−ルセル・フア−マシユウテイカルズ・インコ−ポレイテツド ３−（１−置換−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾ−ル化合物
JPS61221186A (ja) * 1985-03-27 1986-10-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
JPH01199967A (ja) * 1987-10-26 1989-08-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4472193A (en) * 1982-07-06 1984-09-18 The Dow Chemical Company Naphthyridinyloxy(or thio)phenoxy propanoic acids, derivatives thereof and methods of herbicidal use
US4528376A (en) * 1982-08-11 1985-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxazoles
AU5529286A (en) * 1985-03-26 1986-10-02 Hayes, B.L. Shock absorbent moving platform
WO1991008208A1 (en) * 1989-12-04 1991-06-13 Schering Corporation Heterocyclic substituted naphthyridinones and methods and compositions employing them

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5890583A (ja) * 1981-11-12 1983-05-30 ヘキスト−ルセル・フア−マシユウテイカルズ・インコ−ポレイテツド ３−（１−置換−４−ピペリジル）−１，２−ベンズイソオキサゾ−ル化合物
JPS61221186A (ja) * 1985-03-27 1986-10-01 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 新規１，２‐ベンズイソキサゾール‐３‐イル及び１，２‐ベンズイソチアゾール‐３‐イル誘導体
JPH01199967A (ja) * 1987-10-26 1989-08-11 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規なイミド誘導体

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH06500794A (ja) * 1991-03-28 1994-01-27 エーザイ株式会社 複素環式−環式アミン誘導体
JPH06179669A (ja) * 1992-07-21 1994-06-28 Adir 新規アミノアルキルクロモン、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
JP2001342197A (ja) * 2000-06-05 2001-12-11 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 糖鎖誘導体及びその製造方法
JP2008539267A (ja) * 2005-04-26 2008-11-13 ハイプニオン・インコーポレイテッド ベンズイソオキサゾールピペリジン化合物及びその使用方法
WO2014054634A1 (ja) * 2012-10-02 2014-04-10 大日本住友製薬株式会社 ピリミジン誘導体
CN109641822A (zh) * 2016-08-12 2019-04-16 拜耳作物科学股份公司 制备取代苯乙烯衍生物的方法
CN109641822B (zh) * 2016-08-12 2022-03-11 拜耳作物科学股份公司 制备取代苯乙烯衍生物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU631466B2 (en) 1992-11-26
IE903992A1 (en) 1991-05-08
CA2029372A1 (fr) 1991-05-08
JPH0692403B2 (ja) 1994-11-16
IE65004B1 (en) 1995-10-04
US5100902A (en) 1992-03-31
ATE110075T1 (de) 1994-09-15
DE69011628D1 (de) 1994-09-22
US5134147A (en) 1992-07-28
FR2654104A1 (fr) 1991-05-10
PT95808B (pt) 1997-11-28
EP0428437A1 (fr) 1991-05-22
OA09468A (fr) 1992-11-15
DK0428437T3 (da) 1995-01-02
ZA908884B (en) 1991-08-28
DE69011628T2 (de) 1995-03-30
FR2654104B1 (fr) 1992-01-03
CA2029372C (fr) 1998-01-06
AU6581990A (en) 1991-05-16
PT95808A (pt) 1991-09-13
ES2062458T3 (es) 1994-12-16
EP0428437B1 (fr) 1994-08-17
NZ235892A (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03188077A (ja) 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物
AU2001234175B2 (en) Novel cyclic amide derivatives
JPH08502275A (ja) ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体
CZ283619B6 (cs) Použití derivátů kyseliny benzoové pro výrobu farmaceutických prostředků, deriváty kyseliny benzoo vé, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
FR2749304A1 (fr) Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2056808A1 (en) Hydroxyquinolone derivatives
CZ283070B6 (cs) Fenoxy- a fenoxyalkylpiperidiny jako protivirově účinné látky
US5665722A (en) Benzofuran derivatives as D4 receptor antagonists
FR2797874A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2959987B2 (ja) 新規なベンゾジオキサン化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
KR850000412B1 (ko) 3-(1-피페리디닐알킬)-4H-피리도[1, 2-a] 피리미딘-4-온 유도체의 제조방법
AU772978B2 (en) New benzenesulphonamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02202887A (ja) ４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９―オクタヒドロ―１Ｈ―ピラゾロ〔３，４―ｇ〕イソキノリン誘導体
IE42978B1 (en) Triaryl alkyl azabicyclo compounds
JPH04234845A (ja) 新規コリンエステラーゼ阻害剤としての三環式環状アミン
JPS58177981A (ja) ６−フルオロ−３−〔３−（１−ヘテロシクロ）−プロピル〕−１，２−ベンズイソオキサゾ−ルおよびそれらの製法
NO309090B1 (no) Nye indolforbindelser, fremgangsmÕte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem
FR2761071A1 (fr) Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FI57747B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya isoindolin-1-on-derivat vilka aer anvaendbara saosom medel mot arytmi
HU191086B (en) Process for preparing 1-/3-/6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-yl/-propyl/-4-hydroxy-4-phenyl-piperidines
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
FR2795727A1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
EP0970076A1 (en) 7-[(piperidin-1-yl)- propoxy]-chromen-4-one derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
JPH04253975A (ja) Ｈｉｖ逆転写酵素阻害物質
CA3236619A1 (en) 2-(aryl-2-yl) morpholine and deuterated derivative thereof, preparation method therefor and application thereof