DE60008917T2 - Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate - Google Patents

Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60008917T2
DE60008917T2 DE60008917T DE60008917T DE60008917T2 DE 60008917 T2 DE60008917 T2 DE 60008917T2 DE 60008917 T DE60008917 T DE 60008917T DE 60008917 T DE60008917 T DE 60008917T DE 60008917 T2 DE60008917 T2 DE 60008917T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
app
pyridin
diseases
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60008917T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60008917D1 (de
Inventor
Tomoji Hamura-shi AOTSUKA
Kentarou Hamura-shi KUMAZAWA
Nagatoshi Hamura-shi WAGATSUMA
Kouki Hamura-shi ISHITANI
Takashi Hamura-shi NOSE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grelan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Grelan Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE60008917D1 publication Critical patent/DE60008917D1/de
Publication of DE60008917T2 publication Critical patent/DE60008917T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,8-Naphthyridin-2(1H)-on-derivate, die selektiv Phosphodiesterase IV (hierin nachstehend als „PDE" bezeichnet) hemmen, oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon und auf diese umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch prophylaktische und/oder therapeutische Wirkstoffe (einschließlich Antiasthmatika) für mit PDE-IV-Wirkungen verbundene Erkrankungen, die eine wirksame Menge wenigstens eines ausgewählten 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivats und von Salzen davon umfassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • PDE sind Enzyme, die das intrazelluläre cyclische AMP (cAMP) und das intrazelluläre cyclische GMP (cGMP) hemmen und die in vivo in verschiedenen Geweben und Organen weitverbreitet sind. Bis jetzt ist bekannt, daß PDE entsprechend ihren Eigenschaften in 7 Isoenzymfamilien, d. h. PDE Typ I bis VII (PDE I bis VII) eingeordnet werden. Unter diesen ist von PDE IV bekannt, daß es ein Enzym ist, daß vorwiegend in Atemwegsglattmuskelzellen und einer breiten Vielfalt von Entzündungszellen, d. h. Neutrophile, Eosinophile, Lymphozyten usw., vorhanden ist und cAMP selektiv zerstört. Außerdem ist bekannt, daß eine Erhöhung des cAMP-Spiegels in Atemwegsglattmuskelzellen zu einer Entspannung der Atemwegsglattmuskelzellen führt. Von einer Zunahme des cAMP-Spiegels in inflammatorischen Zellen ist ferner bekannt, daß sie eine Aktivierung der Entzündungszellen einschließlich zum Beispiel einer Freisetzung zytotoxischer Proteine aus Eosinophilen usw. unterdrückt.
  • Wenn deshalb vorwiegend in Atemwegsglattmuskelzellen und Entzündungszellen befindliches PDE IV durch Inhibitoren gehemmt wird, die für diese Isoenzymform selektiv sind, wird in solchen Zellen eine Erhöhung des cAMP-Spiegels ausgelöst. Als Ergebnis wird ein Auslösen bronchodilatatorischer Wirkungen durch das Entspannen von Atemwegsglattmuskeln und entzündungshemmender Wirkungen durch das Unterdrücken der inflammatorischen Zellaktivierung erwartet. Von derartigen selektiven PDE-IV-Inhibitoren wird erwartet, daß sie ausgezeichnete antiasthmatische Mittel sind.
  • Bis jetzt ist bekannt, daß Theophyllin, das ein Xanthinderivat ist, Rolipram, das ein Brenzkatechinderivat ist, usw. PDE-IV-Inhibitoren sind. Theophyllin hemmt PDE in verschiedenen Geweben aufgrund seiner Unselektivität für einzelne Isoenzyme, und übt dadurch nicht nur eine bronchodilatatorische Aktivität, auf die abgezielt wird, sondern auch zusätzliche Wirkungen auf das Herz, ZNS usw. aus. Obschon von Rolipram beobachtet wird, daß es für PDE IV selektiv ist, wird es aufgrund seiner Eigenschaft, absorbiert zu werden, leicht in das ZNS überführt. Rolipram weist daher den Nachteil auf, daß es nachteilige Wirkungen auf der zentralen Seite wie etwa eine emetische Wirkung ausübt.
  • Unter diesen Umständen sind zum Auffinden pharmazeutischer Wirkstoffe mit einer ausgezeichneten antiasthmatischen Wirksamkeit durch das Zurückführen unerwünschter Nebenwirkungen in anderen Geweben und Organen als Bronchienglattmuskeln und Entzündungszellen Inhibitoren mit verbesserter Selektivität für PDE IV durchmustert und untersucht worden.
  • Im Hinblick auf derartige Inhibitoren sind zum Beispiel verschiedene Verbindungen einschließlich Diazepinoindole (JP-A-10-507447 (1998)), trisubstituierter Phenylderivate (JP-A-10-504530 (1998), JP-A-10-503174 (1998), JP-A-10-503173 (1998) usw.), Naphthalinderivate (JP-A-10-226647 (1998)) usw. vorgeschlagen worden.
  • Außer diesen sind zum Zweck des Entwickelns nicht nur von Antiasthmatika sondern auch von pharmazeutischen Wirkstoffen zur Prophylaxe und Behandlung eines breiten Bereiches von Krankheiten PDE-IV-Hemmverbindungen mit einem Naphthyridinring in der WO94/12499-A1, JP-A-7-10875 (1995), WO96/6843-A1, JP-A-11-106385 (1999) usw. vorgeschlagen worden.
  • Weiter offenbart die JP-A-63-159382 (1988) 1-substituierte Naphthyridinderivate mit einem aus Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Phenylalkyl usw. ausgewählten Substituenten in 3-Stellung, die als bei der Behandlung von Allergie, Entzündung und dergleichen brauchbar angesehen werden, obschon keine PDE-IV-Hemmwirkungen erwähnt werden.
  • Derartige Verbindungsgruppen sind jedoch hinsichtlich des Lösens der vorstehend angeführten Probleme unbefriedigend. Es besteht noch immer ein Bedarf nach Antiasthmatika, die selektivere PDE-IV-Hemmwirkungen ausüben und unter den Aspekten Wirksamkeit und Sicherheit vorteilhaftere Wirkungen aufweisen.
  • Zum Beispiel haben sich während des letzten Jahrzehnts viele pharmazeutische Firmen auf die Hemmung von PDE IV zur Behandlung von Asthma konzentriert. Über die Biologie des PDE-IV-Isoenzyms und die Struktur-Wirkungsbeziehung bereits mitgeteilter Inhibitoren ist kürzlich in der Literatur eine Übersicht gegeben worden. Es ist darauf hingewiesen worden, daß bei derartigen Verfahren im allgemeinen die therapeutische Brauchbarkeit selektiver PDE-IV-Inhibitoren wie etwa des prototypischen Mittels Rolipram durch Übelkeit und Erbrechen beeinträchtigt wird, was ihr therapeutisches Potential (J. Med. Chem., 41: 2268 bis 2277 (1998)) einschränkt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfinder haben ausgedehnte Forschungen an verschiedenen Verbindungen ausgeführt, um die vorstehenden Probleme zu lösen. Im Ergebnis waren die Erfinder beim Herstellen neuer 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivate, die eine selektive Hemmung gegen PDE IV ausüben, erfolgreich. Weiter haben die Erfinder gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nicht nur unerwarteterweise gegenüber den herkömmlichen PDE-IV-Inhibitoren vorteilhaft sind, sondern sich auch als wirkungsvolle PDE-IV-Inhibitoren unter den Aspekten pharmakologische Wirkung und Sicherheit eignen und waren beim Abschließen dieser Erfindung erfolgreich.
  • Die hierin nachstehend beschriebene Erfindung umfaßt 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivatverbindungen mit einer Heteroarylgruppe oder einem kondensierten Ring, bei dem eine der Heteroarylgruppen über 1 bis 8 Methylenketten in der 3-Stellung des 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onkerns an einen Benzolring kondensiert ist, und eine wirksame Menge dieser Verbindung umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen. Da die Verbindungen der Erfindung Naphthyridinderivate mit einer Heteroarylgruppe oder einem kondensierten Benzolring sind, bei dem eine der Heteroarylgruppen über 1 bis 8 Methylenketten in der 3-Stellung des 1,8-Naphthyridinkerns an einen Benzolring kondensiert ist, ist es offensichtlich, daß die erfinderischen Verbindungen von den in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten strukturell verschieden sind. Wie hierin nachstehend beschrieben sind die Verbindungen der Erfindung auch von den in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten verschieden, da ihre PDE-IV-Hemmaktivität der Verbindungen des Standes der Technik bedeutend überlegen ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt folgendes bereit:
    • 1) eine Verbindung der Formel (1):
      Figure 00040001
      worin: A eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe oder ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine der vorstehend definierten Heteroarylgruppen mit einem Benzolring kondensiert ist, B Kohlenstoff oder Stickstoff ist, R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, ein von einer Carbonsäure oder einem Derivat derselben abgeleiteter Rest, Amino oder eine einen Aminostickstoff enthaltende Gruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Niederalkoxy, ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Rest, Amino oder eine einen Aminostickstoff enthaltende Gruppe ist, m eine ganze Zahl sowohl von einschließlich 1 bis einschließlich 8 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 2) die Verbindung gemäß vorstehend 1), wobei A eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe ist und B Kohlenstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 3) die Verbindung gemäß vorstehend 2), wobei A Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 4) die Verbindung gemäß vorstehend 2), wobei A Pyridyl oder 1-Oxypyridyl ist und m sowohl von einschließlich 1 bis einschließlich 5 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 5) die Verbindung gemäß vorstehend 1), wobei A eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe ist und B Stickstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 6) die Verbindung gemäß vorstehend 5), wobei A Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 7) die Verbindung gemäß vorstehend 1), wobei A ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine der vorstehend definierten 5- oder 6gliedrigen Heteroarylgruppen an einen Benzolring kondensiert ist, und B Kohlenstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 8) die Verbindung gemäß vorstehend 7), wobei A Benzothiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 9) die Verbindung gemäß vorstehend 1), wobei A ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine vorstehend definierte 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe an einen Benzolring kondensiert ist und B Stickstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 10) die Verbindung gemäß vorstehend 9), wobei A Benzothiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 11) die Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 10), wobei R1 Wasserstoff oder Niederalkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 12) die Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 11), wobei R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl oder Niederalkylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon;
    • 13) 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on;
    • 14) 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on;
    • 15) 1-(3-Methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)-propyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on;
    • 16) 1-(Pyridin-3-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on;
    • 17) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 16) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt;
    • 18) einen Phosphodiesterase-IV-Inhibitor umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 16) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
    • 19) ein Antiasthmatikum umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 16) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon;
    • 20) einen Wirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer mit einer Phosphodiesterase-IV-Aktivität zusammenhängenden, ausgewählten Krankheit oder abnormalen Bedingung, wobei der Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 16) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt;
    • 21) einen Wirkstoff, der eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem aus vorstehend 1) bis 16) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt, wobei der Wirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer Erkrankung oder eines abnormalen Zustands dient, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: (1) Atemwegserkrankungen einschließlich Bronchialasthma (einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma), akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, asthmatischer Bronchitis, Lungenkrankheiten, Lungenemphysem, chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD), akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und dergleichen; (2) Entzündungskrankheiten einschließlich atopischer Dermatitis, Konjunktivitis, Urtikaria, erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Keloidbildung, Rhinitis, Iridozyklitis, Gingivitis, Periodontitis, Dentoalveolitis, Gastritis, ulzerativer Colitis, Crohn-Krankheit, Magen-Darm-Ulkus, Ösophagitis, Myositis, Enzephalitis (einschließlich Myasthenia gravis, multipler Sklerose und Neuritis), Hepatitis, Narbengewebebildung, Nephritis (einschließlich proliferativer Nephritis), Peritonitis, Pleuritis, Skleritis, Sklerodermie, Verbrühungen oder Verbrennungen und dergleichen; (3) systemischen oder lokalen Gelenkerkrankungen einschließlich Osteoarthritis, Gichtarthritis, rheumatoider Arthritis, malignem Rheumatismus, psoriatischer Arthritis und dergleichen; (4) mit einer Organtransplantation usw. verbundenen entzündlichen Zuständen einschließlich einer Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion und dergleichen; (5) mit der Miktion zusammenhängenden Erkrankungen einschließlich Diabetes insipidus, Urethritis, Harninkontinenz, Zystitis, Reizblase, neurogener Blase, Urämie, Harnröhrenstörung, Pollakisurie, Ischurie und dergleichen; (6) Erkrankungen oder anormalen Zuständen, die mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) (zum Beispiel TNF-α usw.) und anderen Zytokinen (zum Beispiel IL-1, IL-4, IL-6 usw.) zusammenhängen, einschließlich Psoriasis, rheumatoider Arthritis, ulzerativer Kolitis, Crohn-Krankheit, Septikämie, septischem Schock, endotoxischem Schock, Sepsis durch einen gram-negativen Bacillus, Syndrom eines toxischen Schocks, Nephritis, Hepatitis, Infektion (Bakterien und Viren), Kreislaufversagen (Herzversagen, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, zerebrale Apoplexie) und dergleichen; (7) proliferativen Erkrankungen einschließlich maligner Tumoren, Leukämie, proliferativer Hautkrankheiten (Keratose und verschiedene Typen Dermatitiden), Bindegewebserkrankungen und dergleichen; (8) mit einer Nervenfunktionsabnormalität verwandten Krankheiten einschließlich beeinträchtigtem Lernvermögen, Gedächtnis und Wahrnehmungsvermögen, das mit neurodegenerativen Störungen wie etwa Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, multipler Lateralsklerose, seniler Demenz, amyotropher Lateralsklerose, akuter demyelinierender Neuritis, Muskeldystrophie in Beziehung steht, und dergleichen; (9) mit einer Abnormalität mentaler Funktionen in Beziehung stehenden Krankheiten einschließlich manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Angst, Panik und dergleichen; (10) einen Schutz von Nerven und Zellen erfordernden Krankheiten einschließlich Herzstillstand, Rückenmarksverletzung, Claudicatio intermittens, ischämischen Erkrankungen (Angina pectoris, Herzinfarkt, Hirnapoplexie, Kopfverletzung usw.) und dergleichen; (11) endokrinen Krankheiten einschließlich nicht nur Diabetes, sondern auch diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neurose, Amyloidose, Pankreatitis, Thyroiditis, Fettsucht, Prostatamegalie und dergleichen; (12) Autoimmunkrankheiten einschließlich systemischem Lupus erythematosus (SLE), atrophischer Gastritis, Schilddrüsenkrankheiten, glomerulärer Nephritis, Orchitis, Nebennierenerkrankungen, hämolytischer Anämie, Oophoritis und dergleichen; (13) kardiovaskulären Krankheiten einschließlich Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzversagen, Myokarditis, externer Epikarditis, Endokarditis, Valvulitis und dergleichen; (14) Gefäß- und Blutsystemerkrankungen einschließlich Angiitis, Aneurysma, Endoangiose, Thromboangiitis, Granulomatose, zerebrovaskulärer Angiitis, Arteriosklerose, Periangitis, Leukopänie, Thrombozytopänie, Boeck-Sarkoid und dergleichen; (15) mit Immunreaktionen oder allergischen Reaktionen in Beziehung stehenden Krankheiten einschließlich Kontaktdermatitis, Serumkrankheit, Wirkstoffallergie, Goodpasture-Syndrom, Lymphom, rheumatischem Fieber, AIDS, anaphylaktischem Schock und dergleichen und (16) anderen Krankheiten, Störungen oder abnormalen Zuständen einschließlich Glaukom, spastischer Paralyse, Impotenz, Erkrankungen oder Unwohlsein, die von Schmerzen begleitet werden (Kontusion, Kopfschmerz usw.), Nacken-Schulter-Arm-Syndrom, Nephropathie, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Fettleibigkeit usw.
    • 22) den Wirkstoff gemäß vorstehend 20) oder 21) zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer Erkrankung oder abnormalen Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Atemwegserkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bronchialasthma einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma; akuter Bronchitis; chronischer Bronchitis; asthmatischer Bronchitis; Lungenkrankheiten; Lungenemphysem; chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD) und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und (2) Entzündungskrankheiten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus atopischer Dermatitis; Konjunktivitis; Urtikaria; erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS); Keloidbildung; Rhinitis; Iridozyklitis; Gingivitis; Periodontitis; Dentoalveolitis; Gastritis; ulzerativer Kolitis; Morbus Crohn; Magen-Darm-Ulkus; Ösophagitis; Myositis; Enzephalitis wie etwa Myasthenia gravis, multiple Sklerose und Neuritis; Hepatitis; Narbengewebebildung; Nephritis einschließlich proliferativer Nephritis; Peritonitis; Pleuritis; Skleritis; Sklerodermie und Verbrühungen oder Verbrennungen;
    • 23) das Mittel oder den Wirkstoff gemäß einem aus vorstehend 18) bis 22), der aus der aus oralen pharmazeutischen Formen, Injektionen und Inhalantien bestehenden Gruppe ausgewählt ist;
    • 24) das Mittel oder den Wirkstoff gemäß einem aus vorstehend 18) bis 22), der aus der aus Salben, Pflastern, Lösungen zur äußerlichen Anwendung, Augentropfen, Nasentropfen (Kollunarien) und Suppositorien ausgewählt ist.
  • BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen oder Salze davon mit einer unsubstituierten oder gegebenenfalls substituierten, 5- bis 6gliedrigen Heteroarylgruppe oder einem kondensierten Ring, bei denen eine der Heteroarylgruppen (zum Beispiel ein kondensierter Benzolring, bei dem eine der Heteroarylgruppen an einen Benzolring kondensiert ist) über eine 1 bis 8 Methylengruppen umfassende Kette in 3-Stellung eines 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onrings enthalten ist, die vorteilhafte biologische Eigenschaften besitzen und pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die wenigstens eine aus den vorstehend angeführten Verbindungen und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon umfassen. Die Verbindungen oder Salze davon sind wegen ihrer selektiven PDE-IV-Hemmwirkungen brauchbar. Die vorliegende Erfindung stellt daher ferner Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer ausgewählten Krankheit, Störung und einem mit einer PDE-IV-Aktivität in Beziehung stehenden abnormalen Zustand bereit. Es ist anzumerken, daß jeder im Stand der Technik bis jetzt bekannte 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onring ohne Einschränkungen annehmbar ist, wobei sich bei derartigen 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onringen alle bekannten Substituenten in allen anderen Stellungen als der 3-Stellung des 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onrings befinden können.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist wie folgt:
  • Die Definitionen für die Verbindungen der vorstehenden Formel (1) werden nachstehend genau angegeben.
  • Hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe oder ein kondensierter Benzolring, bei dem eine der vorstehend definierten Heteroarylgruppen an einen Benzolring kondensiert ist" auf eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe, die 1 oder 2 aus der aus N, S und O bestehenden Gruppe ausgewählte Heteroatome enthält, oder einen kondensierten Benzolring, bei dem eine der vorstehenden Heteroarylgruppen an einen Benzolring kondensiert ist.
  • Repräsentanten derartiger Heteroarylgruppen und kondensierter Benzolringe schließen Pyrrolyl, Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indolyl, Chinolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl usw. ein. Unter diesen schließen bevorzugte Gruppen Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl und Benzothiazolyl ein. Insbesondere sind Pyridyl und 1-Oxypyridyl bevorzugt. Beispiele des Pyridyl sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl usw.
  • Die Heteroarylgruppe und der kondensierte Benzolring können unsubstituiert oder gegebenenfalls mit einem oder mehr Substituenten substituiert sein. Die Substituenten schließen Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen, Nitro, halogensubstituertes Niederalkyl, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Cyan, einen von Carbonsäuren und Derivaten davon abgeleiteten Rest wie etwa Alkoxycarbonyl und einen Aminostickstoff-haltigen Rest wie etwa Diniederalkylamino ein.
  • Hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Niederalkyl" auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Der hierin verwendete Ausdruck „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und dergleichen.
  • Der Ausdruck „Niederalkylthio" bezieht sich auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylthio wie etwa Methylthio, Ethylthio, Propylthio und Isopropylthio.
  • Der Ausdruck „Niederalkylsulfinyl" bezieht sich auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfinyl wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl und Isopropylsulfinyl.
  • Der Ausdruck „Niederalkylsulfonyl" bezieht sich auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfinyl wie etwa Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Propylsulfinyl und Isopropylsulfinyl.
  • Hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck „Niederalkoxy" auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxy wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen die Strukturformel (1) auf. Noch bevorzugtere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen die Strukturformel (1) auf, worin A Pyridyl oder 1-Oxypyridyl ist und m aus 1 bis 5 ausgewählt ist.
  • Repräsentative Beispiele der Verbindungen der Erfindung schließen die folgenden ein:
    1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-2-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Cyanphenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-2-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-4-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-3-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Cyanphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Chlorphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Methylsulfinylphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-
    on,
    1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-
    2(1H)-on,
    7-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-
    on,
    7-Methyl-1-(3-methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-
    2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-3-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-4-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-2-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-3-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[6-(pyridin-4-yl)hexyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[7-(pyridin-4-yl)heptyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(2-thienyl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(3-thienyl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(2-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(3-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(thiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(benzothiazol-2-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(benzothiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(benzothiazol-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-2-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-3-yl)-3-[2-(pyridin-4-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-3-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-3-yl)-3-[4-(pyridin-4-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-4-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on,
    1-(Pyridin-3-yl)-3-[2-(benzothiazol-2-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on und
    1-(Pyridin-3-yl)-3-[2-(benzothiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on ein.
  • Hierin verwendet kann (können) „die Verbindungen) der vorliegenden Erfindung" Salze davon, Hydrate und Solvate davon und eine Vielfalt von Prodrugformen einschließen, die von im Molekül der Verbindungen vorliegenden funktionellen Gruppen abgeleitet sind. Die Prodrugs der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung schließen die Verbindungen ein, die in vivo, zum Beispiel durch Stoffwechselvorgänge einschließlich Hydrolyse, Oxidation, Reduktion, Umesterung und dergleichen unter Liefern der Stammverbindungen der Formel (1) überführt werden können, usw. ein. Repräsentanten derartiger Prodrugs sind Ester-, Ether-, Amid-, Alkohol- und Aminderivate davon. Bevorzugte Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind bei der Hemmung von Phosphodiesterasen des Typs IV stark aktiv.
  • Einige der Verbindungen der Formel (1) können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Diese Erfindung erstreckt sich auf alle tautomeren Formen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehr asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und führen so zu optischen Isomeren wie etwa (R)- und (S)-Isomeren, Racematen, Diastereomeren usw. Die vorliegende Erfindung schließt sowohl alle derartigen möglichen Isomeren und ihre racemischen und getrennten, enantiomerreinen Formen als auch alle Gemische daraus ein. Die Verbindungen der Erfindung können in Form von Hydraten, Solvaten mit zum Beispiel Ethanol und dergleichen und einer Vielfalt kristalliner Substanzen isoliert werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutisch annehmbare Salze des Naphthyridinderivats mit der Formel (1). Derartige Salze schließen die mit irgendeiner medizinisch oder pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen oder niedertoxischen anorganischen oder organischen Säure ein. Beispiele der Salze sind ein Hydrochlorid, Hydrobromat, Sulfat, Acetat, Propionat, Citrat, Succinct, Tartrat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat usw.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf eine Vielfalt verschiedener Wege hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (1) können zum Beispiel nach einem der folgenden Schemata oder Abänderungen davon hergestellt werden:
  • Figure 00140001
    Schema (I)
  • Im vorstehend angeführten Schema können die Verbindungen der Formel (1), worin A, B, R1, R2 und m alle die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, durch Kondensieren einer Verbindung der Formel (2), worin B, R1 und R2 alle die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (3), worin R3 Niederalkyl ist und m und A beide die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
  • Bei den Verbindungen der Formel (3) weist das Niederalkyl für R3 dieselbe Bedeutung wie bei den vorstehend definierten Verbindungen der Formel (1) auf und bezieht sich auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.
  • Bei dieser Kondensation verwendete Basen können Alkalimetallamide, Alkalimetallhydride, Alkyllithium, Aryllithium und dergleichen einschließen. Beispiele der Base sind Lithiumdiisopropylamid (LDA), Natriumbistrimethylsilylamid, Kaliumhydrid, Methyllithium, Phenyllithium usw. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden. Wenn die Reaktion in Lösungsmitteln ausgeführt wird, ist es oft bequem, herkömmliche Lösungsmittel zu verwenden, die frei von einer nachteiligen Wirkung auf die Reaktion sind. Bevorzugte Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methylenchlorid usw. Der Reaktionstemperaturbereich ist etwa –80 bis 100°C und vorzugsweise etwa –80°C bis Raumtemperatur.
  • In dem vorstehend angeführten Schema (I) können die Verbindungen der Formel (2) durch eines der bekannten Verfahren (z. B. JP-A-62-158281 (1987), JP-A-62-228076 (1987) usw.) oder Abänderungen davon hergestellt werden.
  • In dem vorstehend angeführten Schema (I) können die Verbindungen der Formel (3) zum Beispiel auf einem der hierin beschriebenen Synthesewege hergestellt werden. Die nachstehend angegebenen Offenbarungen veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen der Formel (3), worin A Pyridyl ist. Die Verbindungen der Formel (3), worin A Pyridyl ist und m 1, 2 oder 3 ist, können zum Beispiel gemäß einem der wie folgt dargestellten Schemata (IIa), (IIb) und (IIc) hergestellt werden:
    Figure 00150001
    Schema (IIa)
    Figure 00160001
    Schema (IIc)
  • Nachstehend wird eine Veranschaulichung für jedes Herstellungsverfahren beschrieben.
  • Schema (IIa)
  • Ein Pyridylacrylsäureester (6) kann durch Kondensieren eines Pyridinaldehyds (4) mit einem Diethylphosphonoessigsäureniederalkylester der Formel (5), worin R3 dieselbe Bedeutung wie vorstehend aufweist, in Gegenwart einer Base wie etwa Natriumhydrid hergestellt werden. Als nächstes kann eine Verbindung der Formel (3), worin A Pyridyl ist und m 1 ist (Verbindung (3a)), durch Reduktion der Verbindung (6) hergestellt werden. Die Reduktion der Verbindung (6) kann allgemein durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie etwa Palladiumkohle ausgeführt werden.
  • Schema (IIb)
  • Eine Verbindung (9) kann durch Zugabe von Ethylmalonat ((8) zu Vinylpyridin (7) in Gegenwart einer geeigneten Base wie Natriummethoxid oder Natriumethoxid hergestellt werden. Als nächstes kann die Verbindung (9) unter sauren Bedingungen (zum Beispiel mit konz. Salzsäure) hydrolysiert und anschließend unter Ergeben eines Carbonsäurederivats (10) decarboxyliert werden. Eine Verbindung der Formel (3), worin A Pyridyl ist und m 2 ist (Verbindung (3b)), kann durch Verestern des Carbonsäurederivats (10) mit einem Niederalkylalkohol der Formel R3OH, worin R3 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, hergestellt werden. Es ist anzumerken, daß die vorstehend angeführten Verbindungen (3b) durch Verfahren hergestellt werden können, die von denen des Schemas (IIb) völlig verschieden sind, d. h., sie können gemäß dem Verfahren des nachstehend angegebenen Synthesebeispiels 7 hergestellt werden.
  • Schema (IIc)
  • Eine Verbindung (12) kann durch Kondensieren eines Pyridinaldehyds (4) mit einem Diethylphosphonocrotonsäureniederalkylester der Formel (11), worin R3 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, in Gegenwart einer Base wie etwa LDA hergestellt werden. Als nächstes kann eine Verbindung der Formel (3), worin A Pyridyl ist und m 3 ist (Verbindung (3c)), durch Reduktion (zum Beispiel katalytische Reduktion) der Verbindung (12) hergestellt werden. In diesem Schema kann die katalytische Reduktion durch der Reduktion im Schema (IIa) ähnliche Techniken ausgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (3), worin A Pyridyl ist und m aus 4 bis 8 ausgewählt ist (Verbindung (3d)), kann gemäß dem wie folgt ausgeführten Schema (IId) hergestellt werden:
    Figure 00170001
    Schema (IId) worin m eine aus einschließlich 4 bis 8 ausgewählte ganze Zahl ist.
  • Eine Bromalkylcarbonsäure (13) wird mit Triphenylphosphin unter Herstellen eines Phosphoniumsalzes (14) umgesetzt, das anschließend mit einer aus Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid (DMSO) hergestellten Base unter Ergeben eines Phosphorans behandelt wird. Das sich daraus ergebende Phosphoran wird mit einem Pyridinaldehyd (4) umgesetzt, gefolgt von der Behandlung mit Chloracetonitril. Das sich daraus ergebende Cyanmethylesterderivat (15) wird einer Umesterung mittels eines Niederalkylalkohols der Formel R3OH, worin R3 dieselbe Bedeutung wie vorstehend definiert aufweist, in Gegenwart einer katalytischen Menge Triethylamin unter Herstellen eines Niederalkylesterderivats (16) unterzogen, das anschließend unter Ergeben einer Verbindung der Formel (3) reduziert wird, worin A Pyridyl ist und m aus 4 bis 8 ausgewählt ist (Verbindung (3d)). Es ist anzumerken, daß die Reduktion des Niederalkylesterderivats (16) durch der katalytischen Reduktion im Schema (IIa) ähnliche Techniken ausgeführt werden kann.
  • Die vorstehend angeführten Schemata (IIa) bis (IId) und geeignete Abwandlungen davon können an das Herstellen von Verbindungen der Formel (3), worin A eine andere 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe als Pyridyl oder ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine Heteroarylgruppe an einen Benzolring kondensiert ist, angepaßt werden. Bei dem Schema (I) ist anzumerken, daß die Verbindungen der Formel (3), worin A Benzothiazolyl ist, gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren (z. B. JP-A-8-208631 (1966) usw.) hergestellt werden.
  • Die so hergestellten Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als freie Formen an sich oder in Form von Salzen isoliert oder gereinigt werden, nachdem sie herkömmlichen Salzbildungsbehandlungen unterzogen wurden. Die Isolierung und Reinigung kann durch Anpassen gewöhnlicher chemischer Verfahren einschließlich zum Beispiel Extraktion, Einengen, Destillation, Kristallisation, Filtration, Umkristallisation, verschiedener chromatographischer Techniken usw. ausgeführt werden. Verschiedene Isomere können durch herkömmliche Verfahren unter Ausnützen eines Unterschieds bei den physikalisch-chemischen Eigenschaften zwischen derartigen Isomeren getrennt werden. Zum Beispiel können stereochemisch reine Isomeren aus racemischen Gemischen durch eine gewöhnliche Racemattrennung (zum Beispiel durch zuerst Umwandeln der racemischen Gemische mit üblichen optisch aktiven Säuren (einschließlich Weinsäure usw.) in Di astereomerensalze, gefolgt von einer optischen Trennung usw.) erhalten werden. Diastereomere können durch gewöhnliche Verfahren wie etwa selektive Kristallisation oder chromatographische Techniken getrennt werden. Reine, optisch aktive, isomere Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch aus den reinen, optisch aktiven, isomeren Formen der geeigneten Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte erhalten werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind starke PDE-IV-Inhibitoren. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind somit bei der Prophylaxe und Behandlung von mit PDE-IV-Wirkungen in Beziehung stehenden Erkrankungen und abnormalen Zuständen von Nutzen. Insbesondere sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als prophylaktische oder therapeutische Mittel für Krankheiten und Zustände wirksam, die mit einer anormalen enzymatischen oder katalytischen PDE-IV-Aktivität verbunden sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in der Medizin, insbesondere bei der Prophylaxe und Behandlung von
    • (1) Atemwegserkrankungen einschließlich zum Beispiel Bronchialasthma (einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma), akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, asthmatischer Bronchitis, Lungenkrankheiten, Lungenemphysem, chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD), akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und dergleichen;
    • (2) Entzündungskrankheiten einschließlich zum Beispiel atopischer Dermatitis, Konjunktivitis, Urtikaria, erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Keloidbildung, Rhinitis, Iridozyklitis, Gingivitis, Periodontitis, Dentoalveolitis, Gastritis, ulzerativer Colitis, Crohn-Krankheit, Magen-Darm-Ulkus, Ösophagitis, Myositis, Enzephalitis (einschließlich Myasthenia gravis, multipler Sklerose und Neuritis), Hepatitis, Narbengewebebildung, Nephritis (einschließlich proliferativer Nephritis), Peritonitis, Pleuritis, Skleritis, Sklerodermie, Verbrühungen oder Verbrennungen und dergleichen;
    • (3) systemischen oder lokalen Gelenkerkrankungen einschließlich zum Beispiel Osteoarthritis, Gichtarthritis, rheumatoider Arthritis, malignem Rheumatismus, psoriatischer Arthritis und dergleichen;
    • (4) mit einer Organtransplantation usw. verbundenen entzündlichen Zuständen einschließlich zum Beispiel einer Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion und dergleichen;
    • (5) mit der Miktion zusammenhängenden Erkrankungen einschließlich zum Beispiel Diabetes insipidus, Urethritis, Harninkontinenz, Zystitis, Reizblase, neurogener Blase, Urämie, Harnröhrenstörung, Pollakisurie, Ischurie und dergleichen;
    • (6) Erkrankungen oder abnormalen Zuständen, die mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) (zum Beispiel TNF-α usw.) und anderen Zytokinen (zum Beispiel IL-1, IL-4, IL-6 usw.) zusammenhängen, einschließlich zum Beispiel Psoriasis, rheumatoider Arthritis, ulzerativer Kolitis, Crohn-Krankheit, Septikämie, septischem Schock, endotoxischem Schock, Sepsis durch einen gram-negativen Bacillus, Syndrom eines toxischen Schocks, Nephritis, Hepatitis, Infektion (Bakterien und Viren), Kreislaufversagen (Herzversagen, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, zerebrale Apoplexie) und dergleichen;
    • (7) proliferativen Erkrankungen einschließlich zum Beispiel maligner Tumoren, Leukämie, proliferativer Hautkrankheiten (Keratose und verschiedene Typen Dermatitiden), Bindegewebserkrankungen und dergleichen;
    • (8) mit einer Nervenfunktionsabnormalität verwandten Krankheiten einschließlich zum Beispiel beeinträchtigtem Lernvermögen, Gedächtnis und Wahrnehmungsvermögen, das mit neurodegenerativen Störungen wie etwa Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, multipler Lateralsklerose, seniler Demenz, amyotropher Lateralsklerose, akuter demyelinierender Neuritis, Muskeldystrophie in Beziehung steht, und dergleichen;
    • (9) mit einer Abnormalität mentaler Funktionen in Beziehung stehenden Krankheiten einschließlich zum Beispiel manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Angst, Panik und dergleichen;
    • (10) einen Schutz von Nerven und Zellen erfordernden Krankheiten einschließlich zum Beispiel Herzstillstand, Rückenmarksverletzung, Claudicatio intermittens, ischämischen Erkrankungen (Angina pectoris, Herzinfarkt, Hirnapoplexie, Kopfverletzung usw.) und dergleichen;
    • (11) endokrinen Krankheiten einschließlich nicht nur Diabetes, sondern auch diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neurose, Amyloidose, Pankreatitis, Thyroiditis, Fettsucht, Prostatamegalie und dergleichen;
    • (12) Autoimmunkrankheiten einschließlich zum Beispiel systemischem Lupus erythematosus (SLE), atrophischer Gastritis, Schilddrüsenkrankheiten, glomerulärer Nephritis, Orchitis, Nebennierenerkrankungen, hämolytischer Anämie, Oophoritis und dergleichen;
    • (13) kardiovaskulären Krankheiten einschließlich zum Beispiel Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzversagen, Myokarditis, externer Epikarditis, Endokarditis, Valvulitis und dergleichen;
    • (14) Gefäß- und Blutsystemerkrankungen einschließlich zum Beispiel Angiitis, Aneurysma, Endangiose, Thromboangiitis, Granulomatose, zerebrovaskulärer Angiitis, Arteriosklerose, Periangitis, Leukopänie, Thrombozytopänie, Boeck-Sarkoid und dergleichen;
    • (15) mit Immunreaktionen oder allergischen Reaktionen in Beziehung stehenden Krankheiten einschließlich zum Beispiel Kontaktdermatitis, Serumkrankheit, Wirkstoffallergie, Goodpasture-Syndrom, Lymphom, rheumatischem Fieber, AIDS, anaphylaktischem Schock und dergleichen und
    • (16) anderen Krankheiten, Störungen oder abnormalen Zuständen einschließlich zum Beispiel Glaukom, spastischer Paralyse, Impotenz, Erkrankungen oder Unwohlsein, die von Schmerzen begleitet werden (Kontusion, Kopfschmerz usw.), Nacken-Schulter-Arm-Syndrom, Nephropathie, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Fettleibigkeit usw. von Nutzen. Es ist bekannt, daß die vorstehend angeführten Krankheiten und abnormalen Zustände mit einer PDE-IV-Aktivität in Beziehung stehen.
  • Insbesondere wirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als prophylaktische und/oder therapeutische Wirkstoffe für:
    • (a) Atemwegserkrankungen (einschließlich zum Beispiel Bronchialasthma einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma; akuter Bronchitis; chronischer Bronchitis; Lungenkrankheiten; Lungenemphysem; chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD) und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) usw.);
    • (b) Entzündungskrankheiten (einschließlich zum Beispiel atopischer Dermatitis; Konjunktivitis; Urtikaria; erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS); Keloidbildung; Rhinitis; Iridozyklitis; Gingivitis; Periodontitis; Dentoalveolitis; Gastritis; ulzerativer Kolitis; Morbus Crohn; Magen-Darm-Ulkus; Ösophagitis; Myosi tis; Enzephalitis wie etwa Myasthenia gravis, multiple Sklerose und Neuritis; Hepatitis; Narbengewebebildung; Nephritis einschließlich proliferativer Nephritis; Peritonitis; Pleuritis; Skleritis; Sklerodermie und Verbrühungen oder Verbrennungen; usw.) und
    • (c) Erkrankungen oder abnormalen Zuständen, die mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) (zum Beispiel TNF-α usw.) und anderen Zytokinen (zum Beispiel IL-1, IL-4, IL-6 usw.) zusammenhängen (einschließlich zum Beispiel Psoriasis, rheumatoider Arthritis, ulzerativer Kolitis, Crohn-Krankheit, Septikämie, septischem Schock, endotoxischem Schock, Sepsis durch einen gram-negativen Bacillus, Syndrom eines toxischen Schocks, Nephritis, Hepatitis, Infektion (Bakterien und Viren), Kreislaufversagen (Herzversagen, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, zerebrale Apoplexie) und dergleichen).
  • Bevorzugter wirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer Krankheit oder eines abnormalen Zustands, ausgewählt aus Atemwegserkrankungen (einschließlich zum Beispiel Bronchialasthma einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma; akuter Bronchitis; chronischer Bronchitis; asthmatischer Bronchitis; Lungenkrankheiten; Lungenemphysem; chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD) und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) usw.). Unter diesen sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung am bevorzugtesten als prophylaktische und/oder therapeutische Wirkstoffe für Bronchialasthma wirksam.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind besonders bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder abnormalen Zuständen brauchbar, da sie bedeutend weniger emetisch als die PDE-IV-Inhibitoren des Standes der Technik sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder abnormalen Zuständen wirkungsvoll, bei denen sie systemisch oder lokal verabreicht werden müssen.
  • Somit umfaßt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Menge wenigstens einer der vorstehend definierten Verbindungen (1) und pharmazeutisch annehmbarer Salze davon und nicht nur PDE-IV-Inhibitoren sondern auch pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe oder Be handlung wenigstens einer Erkrankung oder eines abnormalen Zustands, die mit einer PDE-V-Aktivität in Beziehung stehen, bevorzugter Antiasthmatika umfassen.
  • Da sich wie vorstehend angeführt PDE IV in vivo hauptsächlich in Glattmuskelzellen der Atemwege und Entzündungszellen befindet, hemmen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in diesen Zellen selektiv PDE IV, wodurch sie durch das Entspannen der Glattmuskelzellen der Atemwege zusammen mit einer entzündungshemmenden Wirkung durch das Unterdrücken der Entzündungszellenaktivierung eine bronchodilatatorische Wirkung ausüben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind somit beim Verbessern einer Vielfalt unerwünschter bezüglich Asthma auftretender Antworten und Symptome breit wirksam.
  • Die folgende Beschreibung ist zum genauen Veranschaulichen der antiasthmatischen Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bestimmt:
    Es ist bekannt, daß eine Reihe von Reaktionen wie etwa eine unmittelbare asthmatische Reaktion, eine verzögerte asthmatische Reaktion und eine Überempfindlichkeitsreaktion der Atemwege ausgelöst wird, wenn ein Asthmapatient Antigene einatmet, die die Krankheit verursachen.
  • Zuerst ist die unmittelbare asthmatische Reaktion, die unmittelbar nach dem Einatmen von Antigenen beginnt, eine typische Verengungsreaktion der Glattmuskeln der Atemwege, die durch chemische Mediatoren (einschließlich Histamin, Leukotriene usw.) ausgelöst wird, die als Ergebnis von Antigen-Antikörper-Wechselwirkungen aus Mastzellen freigesetzt werden. Später wird die verzögerte asthmatische Reaktion beobachtet, die innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach dem Einatmen von Antigenen auftritt. Bei ihren pathologischen Zuständen wird eine Infiltration von Entzündungszellen in das Lungengewebe, ein Schleimhautödem der Atemwege usw. beobachtet. Danach wird weiter die Überempfindlichkeitsreaktion der Atemwege ausgelöst, die innerhalb von 1 bis 14 Tagen nach dem Einatmen von Antigenen auftritt und ein Zustand ist, bei dem das Reaktionsvermögen der Atemwege erhöht ist. In einem derartigen Zustand führen selbst ziemlich milde Stimuli zu einer Atemwegskonstriktion und dem Auftreten einer ernsten Atemwegsobstruktion.
  • Wie vorstehend angeführt treten bei Asthma verschiedene Reaktionen und Symptome auf. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können eine ausgezeichnete Hemm- und/oder Besserungsaktivität auf Reaktionen und Symptome in jedem Stadium ausüben, die sich auf ihre bronchodilatatorischen und entzündungshemmenden Wirkungen auf der Grundlage der PDE-IV-Hemmung stützen.
  • Da die durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgeübte PDE-Hemmwirkung hochselektiv gegenüber PDE IV, aber weniger selektiv auf andere, in bestimmtem Gewebe wie etwa ZNS und Herz befindliche Isoenzyme ist, kann es außerdem möglich sein, durch die Hemmung dieser Enzyme verursachte Nebenwirkungen (zum Beispiel Krämpfe, Tachykardie, Herzklopfen usw.) beim Anwenden der vorliegenden Erfindung zu vermeiden.
  • Krankheiten und anormale Zustände, auf die die Therapie mittels der vorliegenden Erfindung abzielt, schließen die vorstehend angeführten Krankheiten und anormalen Zuständen, vorzugsweise Erkrankungen und anormale Zustände ein, die mit Atemwegsdysfunktionen und einer Entzündung im Bereich der Bronchien und Atemwege begleitet werden. Ausbildungen derartiger Krankheiten schließen Bronchialasthma, chronisches Bronchialasthma, akute Bronchitis, chronische Bronchitis, asthmatische Bronchitis, Lungenemphysem und andere entzündliche Zustände der Bronchien und Atemwege usw. ein. Es ist anzumerken, daß chronische Bronchitis und Lungenemphysem auch generisch chronisch-obstruktive Lungenkrankheit genannt werden.
  • Bei Patienten mit den voranstehenden Erkrankungen, Störungen und anormalen Zuständen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unabhängig ohne irgendwelche Additive, vorzugsweise aber im Gemisch mit irgendeinem pharmazeutisch annehmbaren Additiv verwendet werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, parenteral (einschließlich durch Injektion), topisch (einschließlich durch Inhalation) als pharmazeutische Zusammensetzungen oder Formulierungen verabreicht werden. Eine oder mehr, aus bekannten pharmazeutischen Additiven (hierin nachstehend auch „pharmazeutischer Bestandteil (pharmazeutische Bestandteile)" genannt) ausgewählte Komponenten können bei den vorstehend angeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen oder For mulierungen für jeden Verabreichungsweg eingesetzt werden. Ausführungsformen derartiger bekannter pharmazeutischer Additive können gemäß den Verabreichungswegen und Anwendungen der pharmazeutisch formulierten Formen wie zum Beispiel in
    • (1) „Iyakuhin Tenkabutsu Handbook (Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS)", Maruzen Publishing Company , Japan (1989);
    • (2) „Iyakuhin Tenkabutsu Jiten (Pharmaceutical Excipient Dictionary)", erste Ausgabe, K. K. Yakuji Nippo Sha, Japan (1994);
    • (3) „Iyakuhin Tenkabutsu Jiten Tsuiho (Pharmaceutical Excipient Dictionary, Ergänzung)", erste Ausgabe, K. K. Yakuji Nippo Sha, Japan (1955), und
    • (4) „Yakuzaigaku (Pharmaceutics)", 5. Ausgabe, K. K. Nankodo, Japan (1997). offenbart geeignet ausgewählt werden.
  • Die vorstehend angeführten Additive zur oralen Verabreichung sind sämtlich pharmzeutische Bestandteile, so lange sie als orale Wirkstoffe und für die beabsichtigten Zwecke gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Üblicherweise wird das pharmazeutische Additiv aus herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen wie etwa Trägern, Bindemitteln, Zerfallhilfsmitteln, Gleitmitteln und Beschichtungsmitteln ausgewählt. Die oralen Formulierungen der vorliegenden Erfindung schließen Tabletten, Kapseln, Granulate, Feingranulate, Pulver, Sirupe usw. ein. Der orale Wirkstoff schließt Zubereitungen eines Systems mit kontrollierter Freisetzung ein, wobei die Freisetzung in vivo der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als aktiver Bestandteil enthalten ist, durch Verwenden eines bekannten pharmazeutischen Bestandteils (zum Beispiel Zubereitungen mit sofortiger Freisetzung, Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung usw.) gesteuert wird. Der vorstehend angeführte orale Wirkstoff kann magensaftresistente Zubereitungen einschließen. In einigen Fällen ist es eher bevorzugt, daß die oralen Wirkstoffe in Form derartiger magensaftresistenter Zubereitungen zubereitet werden. Derartige magensaftresistente Zubereitungen schließen beschichtete oder Matrixformulierungen unter Verwenden magensaftresistenter Beschichtungsmittel wie etwa Cellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymere unter den nachstehend angegebenen Beschichtungsmitteln und Kapselformulierungen ein, bei denen das magensaftresistente Beschichtungsmittel als Bestandteil ihrer Hülle enthalten ist.
  • Ausführungsformen für die vorstehend angeführten oralen Wirkstoffe verwendeter pharmazeutischer Bestandteile werden nachstehend aufgeführt, sind aber nicht darauf beschränkt.
    • 1) Repräsentanten von Füllstoffen: Lactose, Stärke (einschließlich Maisstärke), kristalline Cellulose, mikrokristalline Cellulose, kristalline Cellulose-Carboxymethylcellulosenatrium, Dextrin, Sucrose, Glucose, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Calciumsulfat, Calciumsilicat, Crosspovidon, Trockenhefe und unverseifbare Sojabohnenölfraktionen;
    • 2) Repräsentanten von Bindemitteln: Stärke (einschließlich Maisstärke), Gelatine, Gummiarabicum, Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Ethylcellulose (EC), Glucose und Sucrose;
    • 3) Repräsentanten von Zerfallhilfsmitteln: Stärke (einschließlich Maisstärke), Agar, Gelatine, CMC-Na, CMC-Ca, kristalline Cellulose, kristalline Cellulose-Carboxymethylcellulosenatrium, niedrigsubstituierte HPC, Crosspovidon, Calciumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat;
    • 4) Repräsentanten von Gleitmitteln: Magnesiumstearat, hydriertes Pflanzenöl, Talk, Macrogol und leichte, wasserfreie Kieselsäure und
    • 5) Repräsentanten von Beschichtungsmitteln: Sucrose, HPC, Schellack, Gelatine, Glycerin, Sorbit, EC, HPC, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), PVP, Celluloseacetatphthalat (CAP), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Methylmethacrylat-Methacrylsäurepolymere und Titanoxid.
  • Zur Injektion schließen die Additive zu wäßrigen oder nicht-wäßrigen Injektionen geeignete pharmazeutische Bestandteile ein. Üblicherweise wird das Additiv aus herkömmlichen pharmazeutischen Bestandteilen wie etwa Lösungsvermittlern, Lösungszusatzstoffen, Suspendiermitteln, Puffern (pH-Regulierungsmittel), Stabilisatoren und Konservierungsmitteln ausgewählt. Außerdem kann es aus herkömmlichen, zum Herstellen von Pulvern zur Injektion geeigneten Bestandteilen, die beim Verabreichen in Lösung oder Suspension verwendet werden, ausgewählt werden.
  • Repräsentanten der Löslichmacher für Injektionen schließen Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Pflanzenöl (zum Beispiel Olivenöl, Sesamöl, Sojabohnenöl), Ethanol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, N,N-Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrrolidon usw. ein. Repräsentanten der Lösungshilfsstoffe, Suspendiermittel, Puffer (pH-Regulierungsmittel), Stabilisatoren und Konservierungsmittel für Injektionen schließen polyoxyethyliertes, hydriertes Rizinusöl, Ethylendiamin, Benzylalkohol, Polysorbat 80, Carboxymethylcellulosenatrium, Natriumhydroxid, Natriumcitrat, Natriumacetat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfit, Ascorbinsäure, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Chlorbutanol usw. ein. Repräsentanten der Bestandteile für pulverförmige Injektionen schließen Glucose, Sorbit usw. ein.
  • Wenn die vorstehend angeführten, hierin verwendeten Additive zum Beispiel durch Inhalation topisch verabreicht werden, schließen sie einen in der Technik bekannten pharmazeutischen Bestandteil wie etwa Lösungsmittelhilfsstoffe, Stabilisatoren, Puffer, Suspendiermittel, Emulgatoren und Konservierungsmittel ein. Ausführungsformen der Inhalationsmittel schließen Aerosole ein. Techniken zur Aerosolherstellung sind sämtliche Typen, die einen Sprühtyp, bei dem aktive Wirkstoffbestandteile zusammen mit Treibmitteln wie etwa Fluorkohlenstoff-Alternativen in einem verschlossenen Behälter verpackt sind und versprüht werden, und einen Vernebler- oder Zerstäubertyp unter Verwenden eines Druckgases wie etwa Kohlendioxid und Stickstoff einschließen, die in einen Behälter gefüllt sind, der von dem für die aktiven Wirkstoffbestandteile verschieden ist.
  • Repräsentanten pharmazeutischer Bestandteile wie etwa Treibmittel, Lösungshilfsstoffe, Stabilisatoren, Puffer, Suspendiermittel, Emulgatoren und Konservierungsmittel für die Aerosole schließen chlorfreie, fluorierte Kohlenwasserstoffe [z. B. 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA-227) usw.], Alkohol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Polysorbat 80, Glycerin, Eigelblecithin, Sojabohnenlecithin, α-Tocopherol, Ascorbinsäure, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol usw. ein. Wenn außerdem die Aerosole in Form der vorstehend angeführten Vernebler oder Zerstäuber hergestellt werden, können die verwendeten pharmazeutischen Bestandteile Wasser zur Injektion, gereinigtes Wasser usw. einschließen. Weiter können die Inhalantien auch in Form nicht nur von Sprays, bei denen eines der vorstehend definierten Treibmittel verwendet wird, Verneblern oder Zerstäubern, sondern auch Pulvern hergestellt werden. Derartige pulverförmige Inhalantien können in jeder zu in der Technik verfügbaren pulverförmigen Inhalantien (z. B. INTAL-Kapsel (eingetragenes Warenzeichen) und ein Inhalator für eine abgemessene Dosis, SPINHALER (eingetragenes Warenzeichen), zur Verabreichung von Natriumchromoglicat) ähnlichen Form vorliegen.
  • Außer den vorstehend angeführten Inhalantien können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung topisch in Form von Salben, transdermalen Pflastern, Lösungen zur äußerlichen Verwendung, Augentropfen, Nasentropfen oder Suppositorien verabreicht werden. Derartige topische pharmazeutische Zubereitungen können geeigneterweise in dem vorstehend angeführten „Iyakuhin Tenkabutsu Handbook (Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS)", „Iyakuhin Tenkabutsu Jiten (Pharmaceutical Excipient Dictionary)" usw. offenbarte pharmazeutische Bestandteile enthalten.
  • Gewünschte orale Wirkstoffe, Injektionen oder Wirkstoffe für topische Anwendungen (einschließlich Inhalantien), die die Verbindung der vorliegenden Erfindung im Gemisch mit dem vorstehend angeführten Bestandteil umfassen, können gemäß an sich bekannter Herstellungsverfahren, zum Beispiel den in The 13th Pharmacopeia of Japan (JPXIII) beschriebenen oder geeignet abgeänderten hergestellt werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen (Wirkstoffe) der vorliegenden Erfindung werden Säugern, insbesondere einschließlich Menschen verabreicht. Die Dosen dieser Verbindungen oder von ihren Salzen sind üblicherweise etwa 0,1 bis 1000 mg (täglich), vorzugsweise etwa 0,1 bis 500 mg (täglich) für eine orale Verabreichung, üblicherweise etwa 0,01 bis 200 mg (täglich), vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg (täglich) für eine Injektion und üblicherweise etwa 0,01 bis 200 mg (täglich), vorzugsweise etwa 0,05 bis 100 mg (täglich) für topische Anwendungen. Spezielle Verabreichungswege und Dosiswerte (einschließlich der optimalen Dosis) für den jeweiligen Patienten werden in Abhängigkeit von einer Vielfalt Faktoren einschließlich dem Zustand (allgemeine Gesundheit, Schwere der jeweiligen, eine Therapie erfahrenden Krankheit oder des Symptoms, Gegenwart oder Abwesenheit von Komplikationen davon usw.), dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht des Patienten und dergleichen eingesetzt.
  • Beispiele usw.
  • Nachstehend werden Beispiele der vorliegenden Erfindung einschließlich Testbeispielen, Synthesebeispielen und Formulierungsbeispielen der vorliegenden Erfindung beschrieben, die nur zu Zwecken der Veranschaulichung bereitgestellt werden und den Umfang der vorliegenden Erfindung nicht einschränken. Solange hierin nicht speziell anders offenbart wurden alle Beispiele durch Standardtechniken, die dem Fachmann wohlbekannt und gebräuchlich sind, durchgeführt oder können durchgeführt werden.
  • Testbeispiele
  • Nachstehend werden Beispiele pharmakologischer Tests zur Wirksamkeit und Sicherheit der Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung beschrieben, wobei ihre Vorschriften und Ergebnisse bereitgestellt werden.
  • Testbeispiel 1
  • PDE-Hemmung
  • Vorschrift
  • Die Tests auf PDE-Aktivität wurden gemäß dem Verfahren von Nicholson et al. (Br. J. Pharmacol., 97, 889 (1989)) ausgeführt.
  • Unter den PDE-Isoenzymen wurden die hierin verwendeten PDE des Typs I, II, III und IV aus Schweineherzen durch Anwenden der Anionenaustauschchromatographie abgetrennt. PDE Typ V wurde auch aus Schweineaorten mit der Anionenaustauschchromatographie abgetrennt und hierin verwendet.
  • Jedes PDE-Isoenzym wurde mit Ethylenglykol (EG) unter Einstellen der EG-Endkonzentration auf 30% vermischt, anschließend bei –20°C gelagert und beim Verwenden verdünnt. Die enzymatische Aktivität für PDE I und V wurde mittels cGMP als Substrat gemessen, während die für PDE II, III und IV mittels cAMP gemessen wurde.
    [3H]-cAMP (962 GBq/mMol; Amersham, 25 μl (100 000 cpm)) oder [3H]-cGMP (962 GBq/mMol; Amersham, 25 μl (100 000 cpm)) wurden zusammen mit jedem PDE-Isozym (25 μl) einer Inkubationspufferlösung mit der nachstehend angegebenen Zusammensetzung unter Einstellen des Gesamtvolumens auf 250 μl zugefügt. Jede Testverbindung wurde in DMSO unter Einstellen der Endkonzentration auf 1% (2,5 μl/Röhrchen) gelöst.
    Inkubationspufferlösung (pH 7,5):
    Tris-HCl (50 mM), Magnesiumchlorid (6 mM), Dithiothreit (2,5 mM), 5-Nucleotidase (4 μl/ml), Rinderserumalbumin (0,23 mg/ml) und cAMP (1 μM) [oder cGMP (1 μM)]
  • Ein Gemisch aus der vorstehend angeführten Testverbindungslösung und der Pufferlösung wurde 20 Minuten bei 30° inkubiert. Die Reaktion wurde durch Vermischen mit 1 ml Anionenaustauschharzanschlämmung (AG1-X8, 200–400 Mesh, Chloridform; Bio-Rad) zum Absorbieren unumgesetzter Substrate abgebrochen.
  • Nachdem die Reaktion anhielt, wurde das Gemisch 10 Minuten bei 200 × g zentrifugiert und der sich daraus ergebende Überstand wurde mit Gläschen in aliquoten Mengen von 250 μl gesammelt. Jedem Gläschen wurden 5 ml ACS-II (Szintillator, Amersham) zugefügt. Die Radioaktivität wurde mit einem Flüssigszintillatorzähler auf [3H]-Adenosin oder [3H]-Guanosin gemessen und als PDE-Aktivität festgelegt. Die Messungen wurden unter Bedingungen ausgeführt, bei denen die enzymatische Aktivität durch Zusetzen von Calmodulin (200 E/ml; Amersham) und Calciumchlorid (0,1 mM) bei PDE-I beziehungsweise cGMP (1 μM) bei PDE-II erhöht wurde.
  • Die % Hemmung wurde für die Testverbindungen berechnet und die IC50 (die für 50% Hemmung erforderliche Konzentration jeder Testverbindung) wurde durch das Probit-Verfahren erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 dargestellt. Das im Stand der Technik als PDE-IV-Inhibitor bekannte, vorstehend angeführte Rolipram ((-)-Isomer, optische Reinheit: 91% ee) wurde bei diesem Test als Bezugsverbindung verwendet.
  • Weiter wurde für einen Vergleich mit in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten Verbindungen die PDE-Hemmaktivität auch für die Verbindungen A und D in Tabelle 1 der JP-A-63-159382 (1988) gemessen.
  • Tabelle 1
    Figure 00310001
  • Ergebnis
  • Wie in Tabelle 1 zu erkennen, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung selektiv PDE-IV hemmen.
  • Obschon Verbindung A und D für PDE-IV selektiv zu sein scheinen, sind im Gegensatz dazu die IC50-Werte der Verbindungen für die PDE-IV-Hemmung bloß 8,5 μM beziehungsweise 9,2 μM. Demnach wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung im Hinblick auf die PDE-IV-Hemmwirkungen gegenüber diesen Verbindungen des Standes der Technik bedeutend vorteilhaft sind.
  • Testbeispiel 2
  • Hemmung der durch ein Antigen ausgelösten unmittelbaren asthmatischen Antwort (antiasthmatische Wirkung)
  • Vorschrift
  • (1) Aktive Sensibilisierung von Meerschweinchen
  • Männliche, fremdgezüchtete Hartley-Meerschweinchen wurden durch intraperitoneales Verabfolgen von physiologischer Kochsalzlösung (0,5 ml), die Ovalbumin (1 mg, Antigen) und 5 × 109 inaktivierte, tote Bordetella pertussis-Zellen (Adjuvans) enthielt, sensibilisiert.
  • Elf bis dreizehn Tage nach der ersten Sensibilisierung wurden 0,05 ml Ovalbuminlösung (1 mg/ml) (Ovalbumin ist in physiologischer Kochsalzlösung gelöst) der lateralabdominalen Region jedes Meerschweinchens intrakutan verabfolgt. Das Bestehen der Sensibilisierung wurde durch eine Hautreaktion überprüft. Nur Meerschweinchen, bei denen bedeutende Rötungsreaktionen 5 bis 10 Minuten später auftraten, wurden beim nächsten Meßtest für den Atemwegswiderstand eingesetzt.
  • (2) Messung des Atemwegswiderstands bei aktiv sensibilisierten Meerschweinchen
  • Die im vorstehenden Schritt (1) aktiv sensibilisierten Meerschweinchen (3 Tiere je Gruppe) wurden zum Messen des Atemwegsdrucks gemäß dem Konzett-Rossler-Verfahren (Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195, 71 (1940)) eingesetzt.
  • Dreizehn Tage nach der letzten Sensibilisierung ließ man die Meerschweinchen über Nacht fasten und sie wurden am nächsten Tag mit einer Pentobarbitallösung (60 mg/1,2 ml/kg, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung, intraperitoneale Verabfolgung) betäubt. Nachdem die Meerschweinchen in Rückenlage fixiert worden waren, wurde ihre Luftröhre eingeschnitten, gefolgt vom Einführen eines Anschlusses einer Kanüle mit 4 Anschlüssen. Von den restlichen 3 Anschlüssen wurden 2 Anschlüsse an ein künstliches Beatmungsgerät (Model 683, Harvard) angeschlossen. Die Tiere wurden mit 10 ml/kg Luft je Beatmung bei einer Rate von 60 Schlägen/min durch das künstliche Beatmungsgerät aus der Kanüle beatmet. Der restliche Anschluß wurde über ein Luftstrom-Widerstandsrohr (TV-241T, Nihon Kohden, Japan) und einen Differentialdruck-Meßwertaufnehmer (TP-602T, Nihon Kohden, Japan), der mit einer Steuereinheit verbunden war, an einen Atmungsverstärker (AR-601G, Nihon Kohden, Japan) angeschlossen. Von einem in die linke Carotisarterie eingeführten Katheter wurde der Blutdruck mit einer Blutdruck-Meßeinheit (AP641G, NEC Corp., Japan) über einen Blutdruck-Meßwertaufnehmer (TP-300T, Nihon Kohden, Japan) überwacht und die Herzfrequenz wurde auf einem Thermoaufzeichnungsgerät (WT-685G, Nihon Kohden, Japan) aufgezeichnet, wobei man sich auf die Blutdruck-Pulswellen stützte, nachdem sie einer Kardiographeneinheit (AT601G, Nihon Kohden, Japan) zugeführt wurden.
  • Nachdem der Atemwegsdruck stabil geworden war, wurde eine Ovalbuminlösung (1 mg/ml, gelöst in physiologischer Kochsalzlösung) in einer Dosis von 1 ml/kg über einen Schlauch verabfolgt, mit dem die rechte Halsvene der Meerschweinchen kanüliert war. Die Fläche unter der Atemwegsdruck-Zeit-Kurve (AUC) wurde jeweils durch Messen der Amplituden des Atemwegdrucks vor dem Aussetzen dem Antigen, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 und 20 Minuten nach dem Aussetzen erhalten und die jeweilige prozentuale Zunahme (%) des Atemwegwiderstands wurde weiter gemäß der folgenden Gleichung berechnet:
    Figure 00330001
  • Jede Testverbindung wurde in 0,5% CMC-Na-Lösung suspendiert und mit einer oralen Sonde in einer Dosis von 3 mg/2 ml/kg 60 Minuten vor dem Aussetzen dem Antigen oral verabfolgt. Die Kontrollgruppen erhielten nur 0,5% CMC-Na-Lösung in einer äquivalenten Menge. Die Pentobarbitalbetäubung und der Luftröhrenschnitt wurden 30 Minuten vor dem Aussetzen dem Antigen ausgeführt.
  • Die jeweilige prozentuale Verringerung der Atemwegswiderstandszunahme (die jeweilige Gruppe, der eine Testverbindung verabfolgt worden war, gegenüber der Kontrollgruppe) wurde gemäß der nachstehend angegebenen Gleichung berechnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 dargestellt, worin jeder Wert der Durchschnitt aus 3 Tieren ist. Das in Testbeispiel 1 beschriebene Roliprom wurde bei diesem Test als Bezugsverbindung verwendet.
  • Figure 00340001
  • Tabelle 2 (%)
    Figure 00340002
  • Ergebnis
  • Wie aus Tabelle 2 zu erkennen ist, wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Zunahme des Atemwegwiderstands so stark oder stärker als Rolipram umkehren und eine ausgezeichnete Hemmwirkung auf die durch ein Antigen ausgelösten, unmittelbaren asthmatischen Reaktionen ausüben.
  • Dies wird auch durch die folgenden Testergebnisse gestützt:
    Für einen Vergleich mit in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten Verbindungen wurde die prozentuale Verringerung der Atemwegwiderstandszunahme für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (orale Verabfolgung in einer Dosis von 1 mg/kg), der Verbindungen in Tabelle 1 der JP-A-63-159382 (1988) (orale Verabfolgung in einer Dosis von 1 mg/kg) beziehungsweise Rolipram (Bezugsverbin dung; orale Verabreichung in einer Dosis von 3 mg/kg) auf dieselbe Testweise wie im vorstehend angeführten Testbeispiel 2 erhalten.
  • Im Ergebnis üben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d. h. die Verbindung des Beispiels Nr. 5 und die Verbindung des Beispiels Nr. 8, eine Verringerung von 86% beziehungsweise 88% auf die Atemwegwiderstandszunahme aus.
  • Im Gegensatz dazu weisen die Verbindungen A und D (JP-A-63-159382 (1988), Tabelle 1) nur 68% beziehungsweise 70% Verringerung der Atemwegwiderstandszunahme auf. Die prozentuale Verringerung der Atemwegwiderstandszunahme von Rolipram beträgt nur 65%. Demzufolge wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Atemwegwiderstandszunahme besser als die in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten Verbindungen umkehren.
  • Testbeispiel 3
  • Toxikologiestudie
  • Vorschrift
  • Jede Verbindung (Beispiel Nr. 8 und 10) wurde CD- (SD-) Ratten (5 Tiere je Gruppe) oral als Testverbindung einmal täglich über 4 aufeinanderfolgende Wochen zwangsweise verabfolgt. Die Ratten wurden während des Zeitraums auf ihren allgemeinen Gesundheitszustand beobachtet und ihr Körpergewicht wurde gemessen. Als die Verabreichung beendet worden war, wurden die Organe gewogen und die Hauptorgane wurden histopathologisch weiter untersucht.
  • Jede Testverbindung wurde in 0,5% CMC-Na-Lösung suspendiert und dem Tier in einer Dosis von 1 mg/5 ml/kg oder 5 mg/5 ml/kg zwangsweise gegeben.
  • Ergebnis
  • Keines der Tiere in jeder Dosisgruppe starb, als die Testverbindungen verabfolgt wurden. Es wurde auch keine Körpergewichtsab- oder -zunahme beobachtet. Weiter wurde bei anderen Parametern auch keine Abnormalität beobachtet.
  • Testbeispiel 4
  • Emesiswirkung
  • Vorschrift
  • Hierin verwendete weibliche Beagle (wobei jede Gruppe aus 3 Hunden bestand) wurden gefüttert. Eine Stunde später wurde eine Suspension jeder Testverbindung in 0,5% CMC-Na-Lösung den Tieren zwangsweise verabfolgt. Die Tiere wurden auf das Auftreten einer Emesis innerhalb 3 Stunden nach der Verabfolgung der Testverbindung beobachtet. Als nächstes wurde die gegenüber einer Emesis tolerierte Höchstdosis erhalten. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 dargestellt. In Testbeispiel 1 beschriebenes Rolipram wurde bei diesem Test als Bezugsverbindung verwendet.
  • Tabelle 3
    Figure 00360001
  • Ergebnis
  • Wie aus Tabelle 3 zu ersehen ist, wurde festgestellt, daß bei den Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihre gegenüber einer Emesis tolerierte Höchstdosis höher als die von Rolipram ist. Somit wirken die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verglichen mit Rolipram offenbar weniger emetisch.
  • Testbeispiel 5
  • Hemmung der TNF-α-Produktion bei Lipopolysaccharid-stimulierten (LPS) Makrophagen
  • Zum Messen der Hemmaktivität auf die LPS-induzierte TNFα-Produktion bei peritonealen Mausmakrophagen gemäß Eur. J. Pharmacol., 230, 9–14 (1993), wurde der folgende Test eingesetzt.
  • 1) Herstellung peritonealer Mausmakrophagen
  • Zehn Prozent Proteosepepton (2 ml/Tier) wurden männlichen C3H/HeN-Mäusen (6 bis 8 Wochen alt) zum Induzieren peritonealer Makrophagen intraperitoneal verabfolgt. Vier Tage nach der Proteosepeptonverabreichung wurden die Mäuse durch Dislokation der Halswirbel getötet, unter Durchschneiden der Karotisarterie ausgeblutet, intraperitoneal mit eiskaltem RPMI 1640 (6 ml) gespült, massiert und die Waschflüssigkeiten, in denen peritoneale Exudatzellen suspendiert waren, wurden gesammelt. Die sich daraus ergebende Zellsuspension wurde bei 200 × g zentrifugiert und die erhaltenen Zellpellets wurden zum Hämolysieren der Erythrozytenverunreinigungen 1 Minute mit Tris-Ammoniumpuffer behandelt. Die sich daraus ergebenden Zellen wurden zweimal mit 10% FBS/RPMI 1640 gewaschen, erneut suspendiert und auf 96-Näpfchen-Platten (Sumitomo Bakelite, Japan) zu 5 × 105 Zellen/0,2 ml/Näpfchen eingesät. Nach 2 Stunden Vorinkubation in einer Atmosphäre aus 5% CO2/95% Luft wurde jedes Näpfchen 3 Mal mit PBS(-) gespült, um nicht-haftende Zellen zu entfernen.
  • 2) Zellbehandlung
  • Jede Testverbindung wurde in DMSO und anschließend in 10% FBS/RPMI 1640 unter Einstellen der DMSO-Endkonzentration auf 0,1% gelöst. Die sich daraus ergebende Testverbindungslösung wurde hierin verwendet. Nach 0,5 h Vorinkubation in der vorstehenden Testverbindungslösung wurde eine aliquote Menge in vorstehend (1) hergestellter Makrophagen mit LPS (E. coli Serotyp 0127: B8; Sigma) vermischt, um die LPS-Endkonzentration auf 0,1 μg/ml einzustellen. Vier Stunden später wurden die Kulturüberstände geerntet und bei –80°C gelagert. Die TFNα-Mengen in den Kulturüberständen wurden mit einem Maus-TNFα-ELISA-Kit (Quantikine/Handelsname; R & D Systems) gemäß dem Kit beigelegter Handbücher gemessen. Bei den Kontrollgruppen wurde eine aliquote Menge der in vorstehend (1) hergestellten Makrophagen mit LPS vermischt, um die LPS-Endkonzentration auf 0,1 μg/ml einzustellen, und wurde anschließend auf dieselbe Weise wie vorstehend angeführt behandelt. Die sich daraus ergebenden Proben wurden zum Erhalten der Konzentration jeder Testverbindung verwendet, die zu 50% Hemmung (IC50) bei jeder Kontrollgruppe erforderlich ist.
  • Als der vorstehende Test auf die Verbindung des Beispiels 8 und Rolipram angewendet wurde, wurde ihre ausgezeichnete Hemmaktivität auf die TNF-α Produktion beobachtet. Der IC50-Wert für die Verbindung des Beispiels Nr. 8 ist 0,34 μg/ml (etwa 0,88 μM) und der für Rolipram 0,37 μg/ml (etwa 1,3 mM).
  • Als der vorstehende Test auf die Verbindungen A, B und D in Tabelle 1 der JP-A-63-159382 (1988) angewendet wurde, war die prozentuale Hemmung der TNF-α- Produktion gegenüber der Kontrollgruppe 12%, 22% und 6% für Verbindung A, B und D bei 0,1 μM; 26%, 40% und 31% bei 1,0 μM beziehungsweise 39%, 36% und 40% bei 10 μM. Demgemäß sind alle IC50-Werte offensichtlich höher als 10 μM.
  • Aus diesen Ergebnissen ist festgestellt worden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der Hemmung der TFN-α-Produktion verglichen mit den in der JP-A-63-159382 (1988) offenbarten Verbindungen des Standes der Technik außerordentlich aktiv sind.
  • Synthesebeispiele
  • Nachstehend werden die Synthesebeispiele 1 bis 3 für die Verbindungen der Formel (2) und die Synthesebeispiele 4 bis 19 für die Verbindungen der Formel (3) beschrieben. Daneben werden hierin auch das Synthesebeispiel 20 für die Verbindung der Formel (2) und die Synthesebeispiele 21 bis 24 für die Verbindungen der Formel (3) beschrieben.
  • Synthesebeispiel 1
  • 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinaldehyd
  • (1) Ein Gemisch aus 2-Chlor-6-methylnicotinsäure (10 g, 58,28 mMol), 3-Nitroanilin (16,10 g, 116,66 mMol), Kaliumcarbonat (9,26 g, 67,20 mMol) und Kupferoxid (232 mg, 2,91 mMol) ließ man 4 Stunden bei 150°C stehen. Nach dem Mischen mit Wasser ließ man das Gemisch abkühlen und filtrierte zum Entfernen des Unlöslichen. Dem Filtrat wurde konz. Salzsäure zugefügt. Der sich daraus ergebende Niederschlag wurde unter Ergeben des Produkts als Kristalle filtriert. Das Produkt wurde nacheinander mit Salzsäure und Wasser gewaschen und unter Ergeben von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäure (15,06 g, 95%) getrocknet.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.58(3H,s), 6.74–6.77(1H, app-d, J=5.9Hz), 7.44–7.50(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.86–7.99(2H, m), 8.23–8.26(1H, app-d, J=7.9Hz), 8.95–8.96(1H, app-t, J=2.0Hz), 10.33(1H, brs).
  • (2) Einer Suspension von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäure (15,06 g, 55,11 mMol) in Aceton (220 ml) wurde Triethylamin (6,13 g, 60,6 mMol) und Chloracetonitril 4,58 g, 60,6 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Entfernen von Unlöslichem filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde nacheinander mit 1N wäßrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und unter Ergeben von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäurecyanmethylester (15,44 g, 90%) getrocknet.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.58(3H,s), 4.98(2H, s), 6.73–6.76(1H, app-d, J=8.2Hr), 7.44–7.50(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.88–7.92(2H, m), 8.15–8.18(1H, app-d, J=8.2Hz), 8.98–8.99(1H, app-t, J = 2,0 Hz), 10,16(1H, brs).
  • (3) Ein Gemisch aus 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäurecyanmethylester (15,44 g, 49,43 mMol) und Triethylamin (1,00 g, 9,89 mMol) in trockenem Methanol (160 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und unter Ergeben von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäuremethylester (13,84 g, 97%) getrocknet.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H,s), 3.94(3H, s), 6.69–6.72(1H, app-d, J=8.2Hz), 7.41–7.47(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.83–7.95(2H, m), 8.15–8.18(1H, app-d, J=7.9Hz), 9.00–9.02(1H, app-t, J=2.0Hz), 10.53(1H, brs).
  • (4) Einer Lösung von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinsäuremethylester (13,84 g, 48,18 mMol) in THF (180 ml) wurde Kaliumborhydrid (3,12 g, 57,82 mMol) und Lithiumchlorid (2,45 g, 58,82 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde unter Rückfluß erhitzt. Kaliumborhydrid (0,52 g, 9,64 mMol) wurde in Abständen von einer Stunde dreimal zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde weiter unter Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck ergab einen Rückstand, der unter Bilden von Kristallen mit Wasser gemischt wurde. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Isopropanol gewaschen und unter Ergeben von 3-Hydroxymethyl-6-methyl-2-(3-nitrophenylamino)-pyridin (11,05 g, 88%) getrocknet.
    1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.40(3H,s), 4.58(2H, d, J=5.3Hz), 5.46(1H, t, J=5.3Hz), 6.76–6.79(1H, app-d, J=7.3Hz), 7.49–7.55(1H, app-t, J=8.2HZ), 7.54–7.56(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.70–7.73(1H, app-dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 8.06–8.09(1H, app-dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 8.46(1H, s), 8.85–8.86(1H, app-t, J=2.0Hz).
  • (5) Einer Suspension von 3-Hydroxymethyl-6-methyl-2-(3-nitrophenylamino)-pyridin (11,05 g, 42,62 mMol) in Chloroform (200 ml) wurde Mangandioxid (50 g) zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt und zum Entfernen von Unlöslichem filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergab einen Rückstand. Umkristallisation des sich daraus ergebenden Rückstands aus Acetonitril ergab 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinaldehyd (7,90 g, 72%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H,s), 6.82–6.85(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.45–7.51(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.81–7.84(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.88–7.98(2H, m), 9.06–9.08(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.86(1H, s), 10.76(1H, brs).
  • Synthesebeispiel 2
  • 6-Methyl-2-(3-methylthiophenylamino)nicotinaldehyd
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-Chlor-6-methylnicotinsäure und 3-Methylthioanilin unter Erhalten von 6-Methyl-2-(3-methylthiophenylamino)nicotinaldehyd wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.52(6H, s), 6.69–6.72(1H, app-d, J=7.6Hz), 6.94–6.98(1H, m), 7.20–7.26(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.47–7.51(1H, m), 7.72–7.45(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.94–7.95(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.79(1H, s), 10.52(1H, brs).
  • Synthesebeispiel 3
  • 2-(Pyridin-3-ylamino)nicotinaldehyd
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 1 oder teilweise abgeänderte Verfahren davon wurden unter Verwenden von 2-Chlornicotinsäure und 3-Aminopyridin unter Erhalten von 2-(Pyridin-3-ylamino)nicotinaldehyd wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 6.91–6.95(1H, app-dd, J=4.7Hz, 7.5Hz), 7.27–7.32(1H, m), 7.91–7.95(1H, app-dd, J=1.9Hz, 7.5Hz), 8.29–8.34(2H, m), 8.43–8.46(1H, app-dd, J=1.9Hz, 4.9Hz), 8.87–8.88(1H, m), 9.91(1H, s), 10.47(1H, brs).
  • Synthesebeispiel 4
  • Ethyl-3-(pyridin-2-yl)propionat
  • (1) Einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 0,88 g, 22 mMol) in THF (20 ml) wurde Ethyldiethylphosphonoacetat (4,93 g, 22 mMol) tropfenweise un ter Eiskühlung zugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten weitergerührt und erneut eisgekühlt. Dem eisgekühlten Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von Picolinaldehyd (2,14 g, 20 mMol) in THF (10 ml) zugefügt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 60°C erhitzt. Danach wurde die Reaktion durch Behandeln mit 1M wäßriger Essigsäure angehalten. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der der Umkristallisation aus Hexan unter Liefern von Ethyl-3-(pyridin-2-yl)-acrylat unterzogen wurde; Ausbeute: 80%.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.26Hz), 4.28(2H, g, J=7.26Hz), 6.92(1H, d, J=15.84 Hz), 7.24–7.29(1H, m), 7.42–7.45(2H, app-d, J=7.59Hz), 7.69(1H, d, J=15.84Hz), 7.66–7.75(1H, m), 8.64–8.66 (1H, app-d, J=4.62Hz).
  • (2) Einer Suspension von Ethyl-3-(pyridin-2-yl)acrylat (2,8 g) in Methanol (150 ml) wurde 10% Palladiumkohle (230 mg) zugefügt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffgasatmosphäre gerührt und anschließend zum Entfernen von Unlöslichem filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte Ethyl-3-(pyridin-2-yl)propionat (2,5 g, 88%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.26Hz), 2.80(2H, t, J=7.59Hz), 3.12(2H, t, J=7.59Hz), 4.15(2H, q, J=7.26Hz), 7.09–7.20(2H, m), 7.56–7.62(1H, app-dt, J=1.65Hz, 7.59Hz), 8.52–8.53(1H, m).
  • Synthesebeispiel 5
  • Ethyl-3-(pyridin-3-yl)propionat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 4 wurde unter Verwenden von Nicotinaldehyd und Ethyldiethylphosphonoacetat unter Erhalten von Ethyl-3-(pyridin-3-yl)propionat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.93Hz), 2.64(2H, t, J=7.58Hz), 2.96(2H, t, J=7.58Hz), 4.13(2H, g, J=6.93Hz), 7.19–7.24(1H, m), 7.52–7.56(1H, m), 8.45–8.49(2H, m).
  • Synthesebeispiel 6
  • Ethyl-3-(pyridin-4-yl)propionat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 4 wurde unter Verwenden von Isonicotinaldehyd und Ethyldiethylphosphonoacetat unter Erhalten von Ethyl-3-(pyridin-4-yl)propionat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 7.12–7.15(2H, m), 8.49–8.52(2H, m).
  • Synthesebeispiel 7
  • Methyl-4-(pyridin-3-yl)butanoat
  • (1) Ein Gemisch aus 3-Brompyridin (3,7 ml, 38,0 mMol), 3-Butensäure (3,2 ml, 38,0 mMol), Palladiumacetat (85 mg, 1 Mol%) und Tri-o-tolylphosphin (231 mg, 2 Mol%) in DMF (12 ml) wurde über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C gerührt. Anschließend wurde dem Gemisch Triethylamin (3,84 g, 38,0 mMol) zugefügt und es wurde über Nacht weitergerührt, zum Entfernen von Unlöslichem filtriert und mit DMF gewaschen. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte einen Rückstand. Ein Gemisch aus dem sich daraus ergebenden Rückstand und Palladium auf Aktivkohle (300 mg) in Methanol (50 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Abschluß der Reduktion wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte einen Rückstand. Dem sich daraus ergebenden Rückstand (5,40 g, ein Äquivalent auf 32,6 mMol) wurde Natriumhydrogencarbonat (2,74 g, 32,6 mMol) und Wasser zugefügt und das Gemisch wurde gerührt, gefolgt vom Entfernen von Wasser an einem Verdampfer. Dem Rückstand wurde Aceton (80 ml) und Chloracetonitril (2,47 g, 32,7 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt.
  • Nach der Filtration des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern des Zielprodukts Cyanmethyl-4-(pyridin-3-yl)butanoat (0,57 g, 7,4%) unterzogen.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.01(2H, app-qw, J=7,3Hz, 7.3Hz), 2.45(2H, t, J=7.3Hz), 2,69(2H, t, J=7.3Hz), 4,72(2H, s), 7.22–7.27(1H, m), 7.49–7.54(1H, m), 8.45–8.49(2H, m).
  • (2) Ein Gemisch aus Cyanmethyl-4-(pyridin-3-yl)butanoat (0,57 g, 2,81 mMol) und Triethylamin (57 mg, 0,56 mMol) in trockenem Methanol (10 ml) wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und unter Ergeben eines Rückstands eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern des Zielprodukts Methyl-4-(pyridin-3-yl)butanoat (0,46 g, 92%) unterzogen.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.97(2H, app-qw, J=7.3Hz, 7.3Hz), 2.35(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.3Hz); 3.68(2H, s), 7.20–7.25(1H, m), 7.49–7.53(1H, m), 8.41–8.48(2H, m).
  • Synthesebeispiel 8
  • Methyl-4-(pyridin-4-yl)butanoat
  • (1) Eine Lösung von Diethylmalonat (9,6 g, 0,06 Mol) in 20 ml absolutem Ethanol wurde Natriumethoxid (4,1 g) portionsweise bei Raumtemperatur unter Rühren zugefügt und das Gemisch wurde 4 Stunden weitergerührt, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von 4-Vinylpyridin (2,1 g, 0,02 Mol). Das Gemisch wurde anschließend über Nacht gerührt. Eindampfen des Ethanols unter verringertem Druck ergab einen Rückstand, dem Wasser zugefügt wurde, gefolgt von der Neutralisation mit 3N Salzsäure. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Flüssigkeit wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte einen Rückstand, der der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern von Diethyl-2-(pyridin-4-yl)ethylmalonat als Öl (2,46 g, 46%) unterzogen wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, t, J=7.2Hz), 2.19–2.27(2H; m), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.33(1H, t, J=7.2Hz), 4.22(4H, q, J=7.2Hz), 7.13(2H, d, J=6.0Hz), 8.51(2H, d, J=6.0Hz).
  • (2) Ein Gemisch aus Diethyl-2-(pyridin-4-yl)ethylmalonat (2,4 g, 0,009 Mol) und 30 ml konz. Salzsäure wurde 15 Stunden auf 100°C erhitzt und der Salzsäureüberschuß wurde anschließend unter verringertem Druck verdampft. Ein Gemisch aus dem sich daraus ergebenden Rückstand und 10% Salzsäure-Methanollösung wurde unter Rückfluß erhitzt, eingedampft, mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte die Titelverbindung Methyl-4-(pyridin-4-yl)butanoat als Öl (0,62 g, 39%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.92–2.03(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.4Hz), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 3.68(3H, s), 7.12(2H, d, J=6.0Hz), 8.51(2H, d, J=6.0Hz).
  • Synthesebeispiel 9
  • Ethyl-5-(pyridin-3-yl)pentanoat
  • Eine Lösung von LDA (16,5 ml 2M Lösung, 3,5 g, 0,03 Mol) in THF (100 ml) wurde im Stickstoffstrom auf –70°C oder darunter gekühlt (Trockeneis-Methanol-Bad) und tropfenweise unter Rühren mit Ethyl-4-diethylphosphonocrotonat (8,6 g, 0,037 mMol) behandelt. Das Gemisch wurde 15 Minuten weitergerührt, tropfenweise mit Nicotinaldehyd (3,2 g, 0,030 Mol) behandelt und anschließend 1,5 Stunden bei 0°C gerührt. Als nächstes wurde das Gemisch mit Essigsäure behandelt und eingedampft. Dem Rückstand wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte Ethyl-(pyridin-3-yl)penta-2,4-dienoat als Öl (6,7 g).
  • Diese Verbindung wurde ohne Reinigung in 50 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurden 200 mg 10% Palladiumkohle zugefügt und das Gemisch wurde 19 Stunden im Wasserstoffstrom gerührt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter Ergeben der Titelverbindung Ethyl-5-(pyridin-3-yl)pentanoat als Öl (4,8 g, 78%) eingedampft.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.64–1.70(4H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 2.63(2H, t, J=6.9Hz), 4.12(2H, q, 3=7.1Hz), 7.18–7.23(1H, m), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 8.42–8.45 (2H, m).
  • Synthesebeispiel 10
  • Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 9 wurde unter Verwenden von Isonicotinaldehyd als Ausgangsmaterial anstelle von Nicotinaldehyd unter Erhalten von Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.64–1.70(4H, m), 2.33 (2H, t, J=6.9Hz), 2.62(2H, bs), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 7.10(2H, d, J=6.0Hz), 8.48 (2H, d, J=6.0Hz).
  • Synthesebeispiel 11
  • Methyl-6-(pyridin-2-yl)hexanoat
  • (1) Ein Gemisch aus 5-Brompentansäure (6,9 g, 38 mMol) und Triphenylphosphin (10 g, 38 mMol) in trockenem Acetonitril (30 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Eindampfen des Lösungsmittels lieferte Kristalle. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurde mit einer geringen Menge Acetonitril gewaschen und unter Liefern des Zielprodukts (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (14,6 g, 87%), das ohne weitere Reinigungsbehandlung im nächsten Schritt verwendet wurde, mit einer geringen Menge Acetonitril gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
  • (2) Natriumhydrid (ölige Dispersion, 2,31 g, 57,8 mMol) wurde trockenes DMSO (30 ml) zugefügt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 60°C gerührt. Das NaH-DMSO-Reaktionsprodukt wurde tropfenweise einem Gemisch von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (12,77 g, 28 mMol) und trockenem DMSO (5 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Dreißig Minuten später wurde das Gemisch tropfenweise mit Picolinaldehyd (2,3 ml, 24 mMol) behandelt und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Dem Rückstand wurde Wasser zugefügt und das Gemisch wurde zweimal mit Benzol gewaschen und zum Entfernen von Wasser unter verringertem Druck eingedampft.
  • Dem Rückstand wurde Aceton (60 ml) und Chloracetonitril (2,72 g, 36 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und mit Wasser behandelt. Aceton wurde unter verringertem Druck verdampft und der sich daraus ergebende Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern des Zielprodukts 6-(Pyridin-2-yl)-5-hexensäure-cyanmethylester (4,83 9, 87%) unterzogen.
    cis-Isomer, 1H NMR(CDCl3) δ: 1.86(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.47 (2H, t, J=7.6Hz), 2.68–7,67(2H, dt, J=7.6, 7.6Hz), 4,68(2H, s), 5.82(1H, dt, J=7.6, 11.9Hz), 6.49(1H, dt, J=1.7, 11.6Hz), 7.09–7.13(1H, m), 7.18–7.21(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.61–7.67(1H, app-dt, J=1.7, 7.6Hz), 8.57–8.60(1H, m).
    trans-Isomer, 1H NMR(CDCl3) δ: 1.90(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.30–2.38(2H, dt, J=6.6, 6.9Hz), 2.49(2H, t, J=7.3Hz), 4.71(2H, s), 6,50(1H, d, J=15.8Hz), 6.69(1H, dt, J=6.9, 15.8Hz), 7.09–-7.14(1H, m), 7.22–7.25(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.59–7.65(1H, app-dt, J=2.0, 7.6Hz), 8.52–8.54(1H, m).
  • (3) 6-(Pyridin-2-yl)-5-hexensäure-cyanmethylester (4,83 g, 21,0 mMol) wurde Methanol (50 ml) und Triethylamin (0,405 g, 4,0 mMol) zugefügt und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluß erhitzt und anschließend zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern des Zielprodukts Methyl-6-(pyridin-2-yl)-5-hexenoat (4,97 g, quantitativ) unterzogen.
    cis-Isomer, 1H NMR(CDCl3) δ: 1.82(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.37 (2H, t, J=7.6Hz). 2.62–7.71(2H, dt, J=7.6, 7.6Hz), 3.64(3H, s), 5.85(1H, dt, J=7.3, 11.9Hz), 6.48(1H, dt, J=1.7, 11.9Hz), 7.07–7.12(1H, m), 7.20–7.22(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.60–7,66(1H, app-dt, J=1.7, 7.6Hz), 8.57–8.60(1H, m).
    trans-Isomer, 1H NMR(CDCl3) δ: 1.86(2H, tt, J=7.3, 7.3Hz), 2.28–2.42(4H, m), 3.67(3H, s), 6,50(1H, d, J=15.5Hz), 6.68(1H, dt, J=6.9, 15.5Hz), 7.09–7.14(1H, m), 7.26–7.29(1H, app-d, J=7,9Hz), 7.59–7.66(1H, app-dt, J=1,7, 7.6Hz), 8,50–8.53(1H,
  • (4) Ein Gemisch aus Methyl-6-(pyridin-2-yl)-5-hexenoat (4,97 g, 21,0 mMol) und 10% Palladiumkohle (200 mg) in Methanol (100 ml) wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Filtrat lieferte das Zielprodukt Methyl-6-(pyridin-2-yl)hexanoat (4,1 g, 94%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.33–1.45(2H, m), 1.62–1.80(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 7.10–7.17(2H, m), 7.58–7.64(1H, app-dt, J=2.0, 7.6Hz), 8.49–8.52(1H, m).
  • Synthesebeispiel 12
  • Methyl-6-(pyridin-3-yl)hexanoat
  • Die Schritte (2) bis (4) des Synthesebeispiels 11 wurden unter Verwenden von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und Nicotinaldehyd unter Erhalten von Methyl-6-(pyridin-3-yl)hexanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.31–1.43(2H, m), 1.59–1.72 (4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.6Hz), 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 3.66(3H, s), 7.19–7.23 (1H, app-dd, J=5.0, 7.9Hz), 7.47–7.51(1H, app-dt, J=1.7, 7.9Hz), 8:42–8.44(2H, m).
  • Synthesebeispiel 13
  • Methyl-6-(pyridin-4-yl)hexanoat
  • Die Schritte (2) bis (4) des Synthesebeispiels 11 wurden unter Verwenden von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und Isonicotinaldehyd unter Erhalten von Methyl-6-(4-pyridinyl)hexanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.31–1.42(2H, m), 1.60–1.72(4H, m), 2.31 (2H, t, J=7.26Hz), 2.61(2H, t, J=7.59Hz), 3.66(3H, s), 7.09–-7.11(2H, app-d, J=5.94Hz), 8.47–8.49(2H, app-dd, J=6.27Hz).
  • Synthesebeispiel 14
  • Methyl-7-(pyridin-3-yl)heptanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 11 wurde unter Verwenden von 6-Bromhexansäure zu Methyl-7-(pyridin-3-yl)heptanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.28–1.42(4H, m), 1.56–1.68(4H, m), 2.30(2H, t, J=7.3Hz), 2.61(2H, t, J=7.3Hz), 3.67(3H, 5), 7.19–7.24(1H, m), 7.48–7.52(1H, app-dt, J=2.3, 7.6Hz), 8.41–8.43(2H, m).
  • Synthesebeispiel 15
  • Methyl-7-(pyridin-4-yl)heptanoat
  • Die Schritte (2) bis (4) des Synthesebeispiels 11 wurden unter Verwenden von (5-Carboxypentyl)triphenylphosphoniumbromid, das als Zwischenprodukt bei Synthesebeispiel 14 erhalten wurde, und Isonicotinaldehyd zu Methyl-7-(pyridin-4-yl)heptanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.32–1.38(4H, m), 1.50–1.70(4H, m), 2.30 (2H, t, J=7.6Hz), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 7.09–-7.11(2H, app-d, J=5.9Hz), 8.47–8.49(2H, app-d, J=6.3Hz).
  • Synthesebeispiel 16
  • Methyl-9-(pyridin-4-yl)nonanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 11 wurde unter Verwenden von 8-Bromoctansäure zu Methyl-9-(pyridin-4-yl)nonanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.30(8H, m), 1.57–1.67(4H, m), 2.30(2H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 7.09–7.11(2H, app-d, J=5.9Hz), 8.47–8.49(2H, app-d, J=5.9Hz).
  • Synthesebeispiel 17
  • Ethyl-4-(2-thienyl)butanoat
  • Ein Gemisch aus 4-(2-Thienyl)butansäure (2,50 g, 14,7 mMol) und Salzsäure-Methanol (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern von Ethyl-4-(2-thienyl)butanoat (2,41 g, 89%) unterzogen.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.02(2H, tt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 2.38(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.67(3H, s), 6.78–6.81(1H, m), 6.90–6.93(1H, app-dd, J=3.6Hz, 5.3Hz), 7.11–7.14(1H, m).
  • Synthesebeispiel 18
  • Ethyl-5-(2-furyl)pentanoat
  • Einem Gemisch aus LDA (2M Lösung) (11,5 ml, 22,9 mMol) und THF (60 ml) wurde tropfenweise Triethyl-4-phosphonocrotonat (5,73 g, 22,9 mMol) unter Kühlen mit einem Trockeneis-Methanol-Bad zugefügt. Fünfzehn Minuten später wurde das Gemisch tropfenweise mit Furfural (2,00 g, 20,8 mMol) behandelt und 1 Stunde in einem Eisbad und weiter über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure (1N zweimal), gesättigtem, wäßrigem Natriumchlo rid, gesättigter, wäßriger Kohlensäure (zweimal) und gesättigtem, wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Dem sich daraus ergebenden Rückstand wurde Ethanol (60 ml) und Palladium/Aktivkohle (150 mg) zugefügt und das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, filtriert und eingedampft. Der sich daraus ergebende Rückstand wurde der Reinigung mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Liefern von Ethyl-5-(2-furyl)pentanoat (1,82 g, 45%) unterzogen.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.60–1.75(4H, m), 2.78–2.37(2H, m), 2.61–2.69(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 5.98–6.00(1H, m), 6.26–6.28(1H, app-dd, J=1.6Hz, 3.0Hz), 7.29–7.30(1H, m).
  • Synthesebeispiel 19
  • Ethyl-5-(3-furyl)pentanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 18 wurde unter Verwenden von 3-Furaldehyd zu Ethyl-5-(3-furyl)pentanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz),1.53–1.73(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.44(2H, t, J=7.3Hz), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 6.25–6.26(1H, app-t, J=1.0Hz), 7.20–7.22(1H, m), 7.34–7.35(1H, app-t, J=1.7Hz).
  • Synthesebeispiel 20
  • 2-(3-Methylsufonylphenylamino)nicotinaldehyd
  • (1) Die Schritte (1) und (2) des Synthesebeispiels 1 wurden unter Verwenden von 2-Chlornicotinsäure und 3-Methylthioanilin unter Erhalten von Cyanmethyl-2-(3-methylthiophenylamino)nicotinat (1,88 g, 6,28 mMol) wiederholt. Das Produkt wurde in Chloroform (65 ml) gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 70%, 3,10 g, 2,0 Äq.) in Chloroform (50 ml) unter Eiskühlung behandelt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Ergeben von Cyanmethyl-2-(3-methylsulfonylphenylamino)nicotinat (2,08 g, quantitativ) eingedampft.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.10(3H, s), 5.00(2H, s), 6.85–6.89(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.51–7.56(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.61–7.65(1H, app-dt, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.94–7.98(1H, app-ddd, J=1.0Hz, 2.3Hz, 7.9Hz), 8.27–8.31(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.43–8.45(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.48–8.51(1H, app-dd, J=2.0Hz, 4.6Hz), 10.12 (1H, brs).
  • (2) Die Schritte (3), (4) und (5) des Synthesebeispiels 1 wurden unter Verwenden von Cyanmethyl-2-(3-methylsulfonylphenylamino)nicotinat und Erhalten von 2-(3-Methylsulfonylphenylamino)nicotinaldehyd wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.10(3H,s), 6.94–6.99(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.51–7.57(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.62–7.66(1H, app-dt, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.93–7.97(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 7.98–-8.02(1H, app-ddd, J=1.0Hz, 2.0Hz, 7.9Hz), 8.47–8.49(1H, app-dd, J=2.0Hz, 4.6Hz), 8.53–8.55(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.92(1H, s), 10.68(1H, brs).
  • Synthesebeispiel 21
  • Ethyl-5-(2-pyridyl)pentanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 9 wurde unter Verwenden von Picolinaldehyd anstelle von Nicotinaldehyd zu Ethyl-5-(2-pyridyl)pentanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.63–1.84(2H, m), 2.34(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 7.07–7.16(2H, m), 7.56–7.62(1H, app-dt, J=2.0Hz, 7.6Hz), 8.51–8.53(1H, m).
  • Synthesebeispiel 22
  • Methyl-4-(2-benzothiazolyl)butanoat
  • Eine Lösung von 4-(2-Benzothiazolyl)butansäure (3,75 g, 16,1 mMol, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 11 in der JP-A-8-208631 (1996)) in Salzsäure-Methanol (80 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Blitzchromatographie unter Ergeben von Methyl-4-(2-benzothiazolyl)butanoat (2,75 g, 73%) gereinigt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.23(2H, tt, J=7.3Hz, 7.6Hz), 3.49(2H, t, J=7.6Hz), 3.18(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 7.33–7.39(1H, app-t, J=7,3Hz), 7.43–7.49(1H, app-t, J=7.3Hz), 7.83–7.86(1H, app-d, J=7,9Hz), 7.96–7.99(1H, app-d, J=7.9Hz).
  • Synthesebeispiel 23
  • Methyl-5-(2-benzothiazolyl)pentanoat
  • Eine Lösung von 5-(2-Benzothiazolyl)pentansäure (1,54 g, 6,5 mMol, hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 12 in der JP-A-8-208631 (1996)) in Salzsäure-Methanol (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit gesättigtem, wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und unter Ergeben von Methyl-5-(2-benzothiazolyl)pentanoat (1,08 g, 67%) durch Blitzchromatographie gereinigt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.73–1.84(2H, m), 1,88–2,00(2H, m), 3.39(2H, t, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=6.9Hz), 3.67(3H, 5), 7.32–7.38(1H, app-t, 7.9Hz), 7.43–7.48(1H, app-t, 7.9Hz), 7.83–7.86(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.95–8.98(1H, app-d, J=8.2Hz),
  • Synthesebeispiel 24
  • Ethyl-5-(2-thiazolyl)pentanoat
  • Das Verfahren des Synthesebeispiels 9 oder zum Teil abgeänderte Verfahren davon wurden unter Verwenden von Thiazol-2-aldehyd anstelle von Nicotinaldehyd und Erhalten von Ethyl-5-(2-thiazolyl)pentanoat wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.68–1.92 (4H, m), 2.35(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.9Hz), 4.13(3H, q, J=7,3Hz), 7.19–7.20(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.67–7.68(1H, app-d, J=3.3Hz).
  • Beispiel 1
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-2-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Ethyl-3-(pyridin-2-yl)propionat (0,717 g, 2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 4) wurde in trockenem THF gelöst. Der Lösung wurde LDA (2 ml 2M Lösung, 2,0 Äq.) bei –78°C oder darunter in einem Methanol-Trockeneis-Bad unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren zugesetzt und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Als nächstes wurde dem Reaktionsgemisch tropfenweise eine Lösung von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (486 mg, 1,0 Äq., hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 in der JP-A-62-228076 (1987)) in THF zugefügt und das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt und anschließend 24 Stunden weitergerührt, bis es Raumtemperatur erreichte. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Dem Rückstand wurde Ethylacetat unter Bilden von Kristallen zugefügt. Die sich daraus ergebenden Kristalle wurden der Umkristallisation aus DMF unter Ergeben von 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-2-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on unterzogen; Schmp. 229 bis 231°C/DMF (Ausbeute 67%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 4.17(2H, s), 7.15–7.21(2H, m), 7.41–7.45(1H, app-d, J=7.92Hz), 7.61–7.77(4H, m), 7.89–7.93(1H, app-dd, J=1.98Hz, 7.59Hz), 8.17–8.19(1H, app-t, J=1.98Hz), 8.32–8.37 (2H, m), 8.55–8.58(1H, m).
  • Beispiel 2
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-3-(pyridin-3-yl)propionat (1,2 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 5) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 226 bis 227°C/DMF.
    1H NMR(CDCl3) δ: 4.10(2H, s), 7.18–7.22(1H, app-dd, J=4.62Hz, 7.59Hz), 7.27–7.31(1H, m), 7.50 (1H, s), 7.62–7.78(3H, m), 7.86–7.89(1H, app-dd, J=1.65, 7.59Hz), 8.19–8.20(1H, app-t, J=1.98Hz), 8.35–8.39(2H, m), 8.53–8.55(1H, app-dd, J=1.65Hz, 4.62Hz), 8.61–8.62(1H, app-d, J=1.98Hz).
  • Beispiel 3
  • 1-(3-Cyanphenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Cyanphenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 in der JP-A-62-228076 (1987)), Ethyl-3-(pyridin-4-yl)propionat (1,1 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 6) und LDA (1,5 Äq.) und Erhalten von 1-(3-Cyanphe nyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 229 bis 230°C/DMF.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.99 (2H, s), 7.18–7.29(2H, m), 7.50 (1H, s), 7.51–7.90(5H, m), 8.38–8.41(1H, m), 8.56–8.59 (2H, m).
  • Beispiel 4
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-3-(pyridin-4-yl)propionat (1,1 Äq.) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten eines Produkts wiederholt, das der Umkristallisation aus Ethylacetat-Methanol unter Ergeben von 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on als blaßbraunes Pulver unterzogen wurde; Schmp. 230°C/EtOAc-MeOH (Zers.)
    1H NMR(CDCl3) δ: 4.00(2H, s), 7.19–7.29(3H, m), 7.52(1H, s), 7.63–7.91(4H, m), 8.19–8.59(4H, m).
  • Beispiel 5
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-4-(pyridin-3-yl)butanoat (1,3 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 7) und LDA (1,3 Äq.) und Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-3-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 221 bis 223°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.96–3.08(4H, m), 7.18–7.22(1H, app-dd, J=4.9Hz, 5.6Hz), 7.22–7.27(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.55 (1H, s), 7.56–7.61(1H, app-dt, J=2.3Hz, 7.6Hz), 7.64–7.68 (1H,m), 7.74–7.80(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.86–7.89(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.20–8.21(1H, app-t, J=2.3Hz), 8.36–8.40 (2H, m), 8.46–8.50(2H, m).
  • Beispiel 6
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-4-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-4-(pyridin-4-yl)butanoat (1,1 Äq., herge stellt in Synthesebeispiel 8) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(pyridin-4-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 213 bis 214°C/DMF-EtOH.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.01(4H, s), 7.17–7.23(3H, m), 7.55(1H, s), 7.65–7.89(3H, m), 8.21–8.22(1H, m), 8.36–8.39(2H, m), 8.51(2H, d, J=5.3Hz).
  • Beispiel 7
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-3-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(pyridin-3-yl)pentanoat (1,1 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 9) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-3-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 172 bis 173°C/DMF-EtOH.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.02–2.11(2H, m), 2.71–2.79(4H, m), 7.18–7.24 (2H, m), 7.54–7.92(5H, m), 8.19–8.20(1H, m), 8.34–8.49(4H, m).
  • Beispiel 8
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 10) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 209 bis 210°C/DMF-EtOH.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.00–2.12(2H, m), 2.70–2.79(4H, m), 7.15–7.23 (3H, m), 7.61–7.67(2H, m), 7.75(1H, t, J=7.9Hz), 7.89–7.93(1H, m), 8.19–8.20(2H, m), 8.34–8.38(2H, m), 8.50(2H, d, J=5.9Hz).
  • Beispiel 9
  • 1-(3-Chlorphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Chlorphenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 in der JP-A-62-228076 (1987)), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (1,5 Äq.) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Chlorphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 148 bis 149°C/AcOEt.
    1H NMR(CDCl3) δ: :2.05(2H, quart, J=7.7Hz), 2.73(4H, q, J=7.4Hz), 7.14–7.20(4H, m), 7.28–7.30(1H, m), 7.44–7.51(2H, m), 7.60(1H, s), 7.86(1H, app-dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.41(1H, q, J=2.0Hz), 8.49 (2H, app-dd, J=1.6, 4.3Hz).
  • Beispiel 10
  • 1-(3-Methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Methylthiophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 3 in der JP-A-62-228076 (1987)), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (2,0 Äq.) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 137 bis 138°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.00–2.11(2H, m), 2.49(3H, s), 2.70–2.77(4H, m), 7.02–7.06(1H, m), 7.11–7.17(4H, m), 7.34–7.38(1H, app-dt, J=1.3Hz, 8.6Hz), 7.45–7.51(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.56(1H, s), 7.84–7.87(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz) 8.41–8.43(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.6Hz), 8.48–8.50(2H, app-d, J=5.9Hz).
  • Beispiel 11
  • 7-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 6-Methyl-2-(3-nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 1), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (1,5 Äq.) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 7-Methyl-1-(3-nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 165 bis 166°C/AcOEt, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.99–2.10(2H, m), 2.39(3H, s), 2.68–2.77(4H, m), 7.03–7.06(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.17–7.16(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.56(1H, s), 7.61–7.77(3H, m), 8.17–8.19(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.32–8.36(1H, m), 8.48–8.50(2H, app-d, J=5.9Hz).
  • Beispiel 12
  • 7-Methyl-1-(3-methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 6-Methyl-2-(3-methylthiophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 2), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (1,5 Äq.) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 7-Methyl-1-(3-methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 158 bis 159°C/AcOEt, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.98–2.10(2H, m), 2.41(3H, s), 2.49(3H, s), 2.67–2.76(4H, m), 6.99–7.04(2H, m), 7.11–7.16(3H, m), 7.32–7.36 (1H, m), 7.42–7.48(1H, m), 7.52(1H, s), 7.70–7.73(1H, app-d, J=7.9Hz), 8.48–8.50(2H, app-d, J=6.0Hz).
  • Beispiel 13
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-6-(pyridin-2-yl)hexanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 11) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 163 bis 165°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.72–1.94(4H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 2.86 (2H, t, J=6.9Hz), 7.08–7.21(3H, m), 7.60(1H, s), 7.56–7.67(2H, m), 7.71–7.77(1H, app-t, J=9.3Hz), 7.87–7.91(1H, app-dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 8.18–8.20(1H, m), 8.33–8.37(2H, m), 8.51–8.53 (1H, app-d, J=4.6Hz).
  • Beispiel 14
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-3-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-6-(pyridin-3-yl)hexanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 12) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-3-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 184,4 bis 185,2°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.67–1.83(4H, m), 2.67–2.74(4H, m), 7.17–-7.23(2H, m), 7.49–7.53(1H, app-dt, J=1.7Hz, 7.9Hz), 7.58(1H, s), 7.63–7.67(1H, app-dt, J=1.7Hz, 7.9Hz), 7.72–7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88–7.91(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.19–8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m), 8.43–8.47(2H, m).
  • Beispiel 15
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-4-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-6-(pyridin-4-yl)hexanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 13) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(pyridin-4-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 168,8 bis 169,6°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.74–1.77(4H, m), 2.66–2.74(4H, m), 7.11–7.13 (2H, app-d, J=5.6Hz), 7.17–7.22(1H, app-dd, J=5.0Hz, 7.9Hz), 7.57(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.72–7.78(1H, app-t, J=7,9Hz), 7.88–7.91(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz). 8.19–8.20(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.34–8.38(2H, m), 8.48–8.50(2H, m).
  • Beispiel 16
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-3-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-7-(pyridin-3-yl)heptanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 14) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(3-pyridyl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 155°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.41–1.53(2H, m), 1.65–1.79(4H, m), 2.61–2.70 (4H, m), 7.17–7.22(2H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.47–7.51(1H, app-dt, J=1.7Hz, 7,6Hz), 7.59(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.71–-7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89–7.92(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.19–8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.45(4H, m).
  • Beispiel 17
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-7-(pyridin-4-yl)heptanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 15) und LDA (2,0 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 188,8 bis 189,6°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.44–1.52(2H, m), 1.60–1.75(4H, m), 2.60–2.70 (4H, m), 7.10–7.12(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.18–7.22(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.58(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.72–7.78(1H, app-t,J=8.3Hz), 7.88–7.92(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19–-8.20(1H, app-t, J=2.3Hz), 8.34–8.38(2H, m), 8.47–8.49(2H, app-d, J=5.6Hz).
  • Beispiel 18
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[7-(pyridin-4-yl)heptyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-9-(pyridin-4-yl)nonanoat (2,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 16) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[7-(pyridin-4-yl)heptyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 189 bis 192°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.33–1.73(10H, m), 2.57–2.69(4H, m), 7.09–7,11 (2H, app-d, J=5.9Hz), 7.17–7.22(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.59(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.71–7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89–7.92(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.19–8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m) , 8.46–8.48(2H, app-dd, J=1.3Hz, 4.3Hz).
  • Beispiel 19
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(2-thienyl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-4-(2-thienyl)butanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 17) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(2-thienyl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 175 bis 176°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 6.82–6.84(1H, m), 6.90–6.93(1H, app-dd, J=3.3Hz, 4.9Hz), 7.12–-7.14(1H, app-dd, J=1.3Hz, 5.3Hz), 7.17–7.21(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.56(1H, s), 7.64–7.68(1H, m), 7.73–7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.85–7.89(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.20–8.22(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.35–8.39(2H, m).
  • Beispiel 20
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(2-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(2-furyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 18) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(2-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 166 bis 167°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.01–2.12(2H, m), 2.71–2.79(4H, m), 6.04–6.06 (1H, app-dd, J=0.7Hz, 3.3Hz), 6.28–6.29(1H, app-dd, J=1.7Hz, 3.3Hz), 7.17–7.22(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.30–7.31(1H, app-dd, J=0.7Hz, 1.7Hz), 7.62(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.72–-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89–7.92(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.19–8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m).
  • Beispiel 21
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(3-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(3-furyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 19) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(3-furyl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 185 bis 186°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.91–2.03(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.73 (2H, t, J=7.6Hz), 6.31–6.32(1H, m), 7.18–7.22(1H, m), 7.25–7.27 (1H, m), 7.35–7.36(1H, app-t, J=1.7Hz), 7.61(1H, s), 7.63–7.68 (1H, m), 7.12–7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89–7.92(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19–8.21(1H, m), 8.34–8.38(2H, m).
  • Beispiel 22
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(benzothiazol-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-6-(benzothiazol-2-yl)hexanoat (1,5 Äq., hergestellt gemäß dem Verfahren des Beispiels 13 in der JP-A-8-208631 (1996)) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[4-(benzothiazol-2-yl)butyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 167,5 bis 169,5°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Kieselgel-Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.80–1.91(2H, m), 1.98–2.09(2H, m), 2.76(2H, J=7.9Hz), 3.20(2H, J=7.6Hz),7.16–7.21(1H, app-dd, J=4.6 Hz, 7.6Hz), 7.32–7.39(1H, m), 7.43–7.49(1H, m), 7.61(1H, s), 7.62–-7.66(1H, m), 7.70–7.71(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.83–7.90(2H, m), 7.95–7.99(1H, m), 8.19–8.21(1H, app-t, J=2.0 Hz), 8.34–8.38(2H, m).
  • Beispiel 23
  • 1-(Pyridin-3-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(Pyridin-3-ylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 3), Ethyl-5-(pyridin-4-yl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 10) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(Pyridin-3-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 178 bis 180°C/DMF-EtOH, wiederholt.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.00–2.11(2H, m), 2.70–2.78(4H, m), 7.15–7,21 (3H, m), 7.49–7.54(1H, m), 7.59(1H, s), 7.65–7.69(1H, m), 7.86–-7.90(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 8.36–8.39(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.7Hz), 8.49–8.51(2H, app-d, J=5.8Hz), 8.54–8.55(1H, m), 8.70–8.72(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.9Hz).
  • Beispiel 24
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Einer Lösung von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (200 mg, 0,52 mMol, in Beispiel 8 erhalten) in CHCl3 (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 70%, 127,5 mg, 1,0 Äq.) in CHCl3 (4 ml) unter Eiskühlung zugefügt und eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 70%, 25,5 mg, 0,2 Äq.) in CHCl3 (1 ml) wurde unter Überwachen der Reaktion durch DSC weiter tropfenweise drei Mal zugefügt. Die organische Schicht wurde gemäß herkömmlichen Techniken behandelt, eingedampft, durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt und anschließend unter Ergeben von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (134,1 mg) aus DMF umkristallisiert; Schmp. 247 bis 249°C/DMF (Ausbeute 64%).
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.98–2.09(2H, m), 2.70–2.78(4H, m), 7.14–-7.16(2H, app-d, J=6.9Hz), 7.19–7.24(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.63(1H, s), 7.63–7.67(1H, m), 7.73–7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.90–7.93(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.12–8.15(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.19–8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.35–8.39(2H, m).
  • Beispiel 25
  • 1-(3-Cyanphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Cyanphenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(4-pyridyl)pentanoat (1,2 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 10) und LDA (1,2 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Cyanphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on wiederholt; Schmp. 202 bis 203,5°C/DMF.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.02–2.13(2H, m), 2.70–2.76(2H, t, J=7.9Hz), 2.78–2.86(2H, t, J=7.9Hz), 7.18–7.23(1H, app-dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.31–7.32(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.52–7.71(6H, m), 8.37–8.40(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.9Hz), 8.52–8.55(2H, app-d, J=5.9Hz).
  • Beispiel 26
  • 1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Methylsulfonylphenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 20), Ethyl-5-(4-pyridyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 10) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]- 1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 127 bis 131°C/AcOEt, wiederholt, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.00–2.11(2H, m), 2.70–2.78(4H, m), 3.12 (3H, s), 7.15–7.17(2H, app-d, J=5.6Hz), 7.17–7.21(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.60(1H, s), 7.59–7.63(1H, m), 7.75–7.81(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.87–7.91(2H, m), 8.63–8.67(1H, m), 8.35–8.37 (1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.6Hz), 8.49–8.52(2H, app-dd, J=1.7Hz, 4.3Hz).
  • Beispiel 27
  • 1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Auf dieselbe Weise wie bei Beispiel 24 wurde 1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on (1,0 Äq., hergestellt in Beispiel 26) mit m-Chlorperbenzoesäure (3,4 Äq.) unter Bilden von 1-(3-Methylsulfonylphenyl)-3-[3-(1-oxypyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 184 bis 187°C/DMF-AcOEt, oxidiert, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 1.98–2.09(2H, m), 2.70–2.78(4H, m), 3.13 (3H, s), 7.14–7.17(2H, app-d, J=6.6Hz), 7.18–7.23(1H, app-dd, J=9.9Hz, 7.6Hz), 7.60–7.64(1H, m), 7.62(1H, s), 7.76–7.82(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89–7.92(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.9Hz), 8.04–-8.07(1H, m), 8.13–8.15(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.36–8.38(1H, app-dd, J=1.6Hz, 4.6Hz).
  • Beispiel 28
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(2-pyridyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 21) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 201 bis 202°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.11–2.23(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.9Hz), 2.94 (2H, t, J=7.9Hz), 7.09–7.13(1H, m), 7.17–7.22(2H, m), 7.57–7.67 (2H, m), 7.66(1H, s), 7.71–7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88–7.92 (1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 8.19–8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m), 8.52–8.54(1H, m).
  • Beispiel 29
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(benzothiazol-2-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-4-(2-benzothiazolyl)butanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 22) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[2-(benzothiazol-2-yl)ethyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 178 bis 179°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 3.29(2H, t, J=7.3Hz), 3.57(2H, t, J=7.3Hz), 7.16–7.21(1H, app-dd, 4.6Hz, 7.6Hz), 7.33–7.39(1H, m), 7.44–-7.50(1H, m), 7.65–7.69(1H, m), 7.71(1H, s), 7.73–7.79 (1H, app-t, J=7.9Hz), 7,83–7.86(1H, m), 7.86–7.90(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.97–8.01(1H, m), 8.21–8.22(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.36–8.40(2H, m).
  • Beispiel 30
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(benzothiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Methyl-5-(2-benzothiazolyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 23) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(benzothiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 185 bis 186°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.32(2H, tt, 7.6Hz, 7.6Hz), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 7.17–7.21(1H, app-dd, 4.6Hz, 7.6Hz), 7.32–7.38(1H, m), 7.42–7.48(1H, m), 7.62–7.66(1H, m), 7.67(1H, s), 7.72–7.78 (1H, app-t, J=7.9Hz), 7.82–7.86(1H, m), 7.87–7.91(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 7.94–7.97(1H, m), 8.18–8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m).
  • Beispiel 31
  • 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(thiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on
  • Das Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwenden von 2-(3-Nitrophenylamino)nicotinaldehyd (1,0 Äq.), Ethyl-5-(2-thiazolyl)pentanoat (1,5 Äq., hergestellt in Synthesebeispiel 24) und LDA (1,5 Äq.) unter Erhalten von 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(thiazol-2-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on, Schmp. 198 bis 199°C/DMF, wiederholt, wobei das Produkt durch Blitzsäulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde.
    1H NMR(CDCl3) δ: 2.45(2H, tt, J=7.6Hz, 7.6Hz), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.18(2H, t, J=7.6Hz), 7.18–7.23(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.22–7.23(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.63–7.68(1H, m), 7.68 (1H, s), 7.69–7.70(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.72–7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.90–7.94(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19–8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34–8.38(2H, m).
  • Eine Vielfalt von der allgemeinen Formel (1) umfaßter, in den angefügten Ansprüchen aufgeführter Verbindungen kann durch Anpassen der vorstehend angeführten Verfahren und Synthesewege und in den Beispielen beschriebenen Behandlungen oder durch Anpassen ihrer dem Durchschnittsfachmann wohlbekannten Abänderungen hergestellt werden, ohne zusätzliches Experimentieren zu erfordern.
  • Formulierungsbeispiele
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Eine Formulierung für eine Tablette (Gesamtmenge je Tablette: 150 mg) wird nachstehend angegeben:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 20 mg
    kristalline Cellulose 100 mg
    Maisstärke 28 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Die Bestandteile werden durch bekannte Verfahren gemäß in der JPXIII beschriebenen allgemeinen pharmazeutischen Regeln zu Tabletten formuliert.
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Eine Formulierung für eine Kapsel (Gesamtmenge je Kapsel: 180 mg) wird nachstehend angegeben
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 50 mg
    kristalline Cellulose 100 mg
    Maisstärke 28 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
  • Die Bestandteile werden durch bekannte Verfahren gemäß in der JPXIII beschriebenen allgemeinen pharmazeutischen Regeln zu Tabletten formuliert.
  • Formulierungsbeispiel 3
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (10 mg) wurde in 3 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst. Die Lösung wurde mit 0,1 H wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 7 eingestellt und ihr wurde physiologische Kochsalzlösung zum Einstellen des Gesamtvolumens auf 5 ml zugefügt. Die sich daraus ergebende Lösung wurde auf jede Ampulle verteilt und anschließend der Wärmesterilisation unter Erhalten von Injektionen unterzogen.
  • Formulierungsbeispiel 4
  • Einem Gemisch aus der Verbindung der vorliegenden Erfindung (1 g), Eigelblecithin (1,2 g), α-Tocopherol (20 mg) und Ascorbinsäure (33 mg) wurde gereinigtes Wasser zum Einstellen des Gesamtvolumens auf 100 ml zugefügt. Das sich daraus ergebende Produkt wurde als pharmazeutische Zubereitung für Aerosole verwendet.
  • Formulierungsbeispiel 5
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung (10 mg) wurde in einem Gemisch aus Polyethylenglykol 300 (5,0 g), N-Methyl-2-pyrrolidon (1,0 g) und Polysorbat 80 (1,0 g) gelöst. Die Lösung wurde durch ein Filter von 0,2 um geführt und unter Erhalten von Injektionen auf jede Ampulle verteilt.
  • Formulierungsbeispiel 6
  • Eine Formulierung für Salben wird nachstehend angegeben:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 1,0 g
    weißes Bienenwachs 50 g
    Sorbitansesquioleat 20 g
    Petrolatum 30 g
  • Die Bestandteile werden durch bekannte Verfahren gemäß in der JPXIII beschriebenen allgemeinen pharmazeutischen Regeln zu Salben formuliert.
  • Formulierungsbeispiel 7
  • Eine Formulierung für Pflaster wird nachstehend angegeben:
    Verbindung der vorliegenden Erfindung 1,0 g
    Borsäure 10 g
    konzentriertes Glycerin 80 g
  • Die Bestandteile wurden unter Bilden eines gleichförmigen Gemisches vermischt, auf einem Tuch ausgestrichen und zu Pflastern (Heftpflaster) geformt.
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivate. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine selektive PDE-IV-Hemmung. Zum Beispiel hemmen die Verbindungen selektiv PDE IV, das vor allem in Glattmuskelzellen der Bronchien und Entzündungszellen vorhanden ist, was dadurch zu einer Erhöhung des cAMP-Spiegels in derartigen Zellen führt, mit dem Ergebnis, daß eine Entspannung der Glattmuskeln der Bronchien und eine Unterdrückung der Aktivierung der Entzündungszellen erwartet werden kann. Die Verbindungen sind ferner weniger toxisch verglichen mit den PDE-IV-Inhibitoren des Standes der Technik. Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirkungsvolle Menge des 1,8-Naphthyridin-2(1H)-onderivats umfassen, und ferner Wirkstoffe zur Prophylaxe oder Behandlung mit der PDE-IV-Aktivität verbundener Krankheiten bereit. Die vorliegende Erfindung ermöglicht zum Beispiel die Herstellung sicherer Antiasthmatika, die ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Obschon die vorliegende Erfindung unter Bezug auf bestimmte Ausführungsformen und Beispiele davon im einzelnen genau beschrieben worden ist, ist offensichtlich, daß es möglich ist, sie in anderen Formen auszuführen. Angesichts der Offenbarung versteht es sich, daß verschiedene Modifikationen und Änderungen unter den Geist und Umfang der angefügten Ansprüche fallen.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel (1):
    Figure 00680001
    worin: A eine unsubstituierte oder gegebenenfalls substituierte 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe oder ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine der vorstehend definierten Heteroarylgruppen mit einem Benzolring kondensiert ist, B Kohlenstoff oder Stickstoff ist, R1 Wasserstoff, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxy, ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Rest, Amino oder eine einen Aminostickstoff enthaltende Gruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylthio, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfinyl, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Hydroxy, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkoxy, ein von einer Carbonsäure abgeleiteter Rest, Amino oder eine einen Aminostickstoff enthaltende Gruppe ist, m eine ganze Zahl sowohl von einschließlich 1 bis einschließlich 8 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe ist und B Kohlenstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei A Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei A Pyridyl oder 1-Oxypyridyl ist und m sowohl von einschließlich 1 bis einschließlich 5 ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A eine 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe ist und B Stickstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5, wobei A Pyridyl, 1-Oxypyridyl, Thienyl, Furyl oder Thiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine der vorstehend definierten 5- oder 6gliedrigen Heteroarylgruppen an einen Benzolring kondensiert ist, und B Kohlenstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei A Benzothiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei A ein kondensierter Benzolring ist, bei dem eine vorstehend definierte 5- oder 6gliedrige Heteroarylgruppe an einen Benzolring kondensiert ist und B Stickstoff ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 9, wobei A Benzothiazolyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei R1 Wasserstoff oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei R2 Wasserstoff, Halogen, Cyan, Nitro, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylthio, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfinyl oder 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltendes Alkylsulfonyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. 1-(3-Nitrophenyl)-3-(pyridin-3-ylmethyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on.
  14. 1-(3-Nitrophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on.
  15. 1-(3-Methylthiophenyl)-3-[3-(pyridin-4-yl)-propyl)-1,8-naphthyridin-2(1H)-on.
  16. 1-(Pyridin-3-yl)-3-[3-(pyridin-4-yl)propyl]-1,8-naphthyridin-2(1H)-on.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  18. Phosphodiesterase-IV-Inhibitor umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  19. Antiasthmatikum umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  20. Wirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer mit einer Phosphodiesterase-IV-Aktivität zusammenhängenden, ausgewählten Krankheit oder abnormalen Bedingung, wobei der Wirkstoff eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt.
  21. Wirkstoff, der eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, wobei der Wirkstoff zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer Erkrankung oder eines abnormalen Zustands dient, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus: (1) Bronchialasthma (einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma), akuter Bronchitis, chronischer Bronchitis, asthmatischer Bronchitis, Lungenkrankheiten, Lungenemphysem, chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD), akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und anderen Atemwegserkrankungen; (2) atopischer Dermatitis, Konjunktivitis, Urtikaria, erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), Keloidbildung, Rhinitis, Iridozyklitis, Gingivitis, Periodontitis, Dentoalveolitis, Gastritis, ulzerativer Colitis, Crohn-Krankheit, Magen-Darm-Ulkus, Ösophagitis, Myositis, Enzephalitis (einschließlich Myasthenia gravis, multipler Sklerose und Neuritis), Hepatitis, Narbengewebebildung, Nephritis (einschließlich proliferativer Nephritis), Peritonitis, Pleuritis, Skleritis, Sklerodermie, Verbrühungen oder Verbrennungen und anderen Entzündungskrankheiten; (3) Osteoarthritis, Gichtarthritis, rheumatoider Arthritis, malignem Rheumatismus, psoriatischer Arthritis und anderen systemischen oder lokalen Gelenkerkrankungen; (4) Reperfusionsverletzung, Transplantat-Wirt-Reaktion und anderen mit einer Organtransplantation verbundenen entzündlichen Zuständen; (5) Diabetes insipidus, Urethritis, Harninkontinenz, Zystitis, Reizblase, neurogener Blase, Urämie, Harnröhrenstörung, Pollakisurie, Ischurie und anderen mit der Miktion zusammenhängenden Erkrankungen; (6) Erkrankungen oder abnormalen Zuständen, die mit dem Tumornekrosefaktor (TNF) (zum Beispiel TNF-α usw.) und anderen Zytokinen (zum Beispiel IL-1, IL-4, IL-6 usw.) zusammenhängen, einschließlich Psoriasis, rheumatoider Arthritis, ulzerativer Kolitis, Crohn-Krankheit, Septikämie, septischem Schock, endotoxischem Schock, Sepsis durch einen gram-negativen Bacillus, Syndrom eines toxischen Schocks, Nephritis, Hepatitis, Infektion (Bakterien und Viren), Kreislauf versagen (Herzversagen, Arteriosklerose, Myokardinfarkt, zerebrale Apoplexie) und dergleichen; (7) malignen Tumoren, Leukämie, proliferativen Hautkrankheiten (Keratose und verschiedene Typen Dermatitiden), Bindegewebserkrankungen und anderen proliferativen Erkrankungen; (8) beeinträchtigtem Lernvermögen, Gedächtnis und Wahrnehmungsvermögen, das mit neurodegenerativen Störungen wie etwa Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, multipler Lateralsklerose, seniler Demenz, amyotropher Lateralsklerose, akuter demyelinierender Neuritis, Muskeldystrophie und anderen, mit einer Nervenfunktionsabnormalität verwandten Krankheiten in Beziehung steht; (9) manisch-depressiver Psychose, Schizophrenie, Angst, Panik und anderen Krankheiten, die mit einer Abnormalität mentaler Funktionen in Beziehung stehen; (10) Herzstillstand, Rückenmarksverletzung, Claudicatio intermittens, ischämischen Erkrankungen (Angina pectoris, Herzinfarkt, Hirnapoplexie, Kopfverletzung usw.) und einen Schutz von Nerven und Zellen erfordernden Krankheiten; (11) diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Neurose, Amyloidose, Pankreatitis, Thyroiditis, Fettsucht, Prostatamegalie und anderer endokriner Krankheiten einschließlich Diabetes; (12) systemischem Lupus erythematosus (SLE), atrophischer Gastritis, Schilddrüsenkrankheiten, glomerulärer Nephritis, Orchitis, Nebennierenerkrankungen, hämolytischer Anämie, Oophoritis und anderen Autoimmunkrankheiten: (13) Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzversagen, Myokarditis, externer Epikarditis, Endokarditis, Valvulitis und anderen kardiovaskulären Krankheiten; (14) Angiitis, Aneurysma, Endangiose, Thromboangiitis, Granulomatose, zerebrovaskulärer Angiitis, Arteriosklerose, Periangitis, Leukopänie, Thrombozytopänie, Boeck-Sarkoid und anderen Gefäß- und Blutsystemerkrankungen; (15) Kontaktdermatitis, Serumkrankheit, Wirkstoffallergie, Goodpasture-Syndrom, Lymphom, rheumatischem Fieber, AIDS, anaphylaktischem Schock und anderen mit Immunreaktionen oder allergischen Reaktion in Beziehung stehenden Krankheiten und (16) anderen Krankheiten, Störungen oder abnormalen Zuständen einschließlich Glaukom, spastischer Paralyse, Impotenz, Erkrankungen oder Unwohlsein, die von Schmerzen begleitet werden (Kontusion, Kopfschmerz usw.), Nacken- Schulter-Arm-Syndrom, Nephropathie, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Fettleibigkeit usw.
  22. Wirkstoff gemäß Anspruch 20 oder 21 zur Prophylaxe und/oder Behandlung wenigstens einer Erkrankung oder abnormalen Zustands, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: (1) Atemwegserkrankungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bronchialasthma einschließlich chronischem Bronchialasthma und atopischem Asthma; akuter Bronchitis; chronischer Bronchitis; asthmatischer Bronchitis; Lungenkrankheiten; Lungenemphysem; chronischer Lungenwegsverschlußkrankheit (COPD) und akutem Atemnotsyndrom (ARDS) und (2) Entzündungskrankheiten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus atopischer Dermatitis; Konjunktivitis; Urtikaria; erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS); Keloidbildung; Rhinitis; Iridozyklitis; Gingivitis; Periodontitis; Dentoalveolitis; Gastritis; ulzerativer Kolitis; Morbus Crohn; Magen-Darm-Ulkus; Ösophagitis; Myositis; Enzephalitis wie etwa Myasthenia gravis, multiple Sklerose und Neuritis; Hepatitis; Narbengewebebildung; Nephritis einschließlich proliferativer Nephritis; Peritonitis; Pleuritis; Skleritis; Sklerodermie und Verbrühungen oder Verbrennungen.
DE60008917T 1999-12-08 2000-12-07 Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate Expired - Lifetime DE60008917T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34913099 1999-12-08
JP34913099 1999-12-08
PCT/JP2000/008671 WO2001042244A1 (fr) 1999-12-08 2000-12-07 Nouveaux derives 1,8-naphtyridin-2(1h)-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60008917D1 DE60008917D1 (de) 2004-04-15
DE60008917T2 true DE60008917T2 (de) 2005-03-10

Family

ID=18401709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60008917T Expired - Lifetime DE60008917T2 (de) 1999-12-08 2000-12-07 Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6642250B2 (de)
EP (1) EP1236725B1 (de)
JP (1) JP4825387B2 (de)
KR (1) KR100729289B1 (de)
CN (1) CN1224624C (de)
AT (1) ATE261445T1 (de)
AU (1) AU780053B2 (de)
CA (1) CA2393650C (de)
DE (1) DE60008917T2 (de)
WO (1) WO2001042244A1 (de)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115623B2 (en) 2001-06-12 2006-10-03 Aska Pharmaceuticals Co., Ltd. PDE IV inhibitors
CN100572381C (zh) * 2002-11-06 2009-12-23 Aska制药株式会社 吡唑并二氮杂萘衍生物
MXPA06002521A (es) 2003-09-05 2006-06-20 Altana Pharma Ag Uso de inhibidores de pde4 para el tratamiento de diabetes mellitus.
CA2599376C (en) 2005-03-08 2014-05-13 Nycomed Gmbh Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
EP2258358A3 (de) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenese mit Acetylcholinesterasehemmer
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US8193356B2 (en) 2005-09-15 2012-06-05 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle compound, and production process and application thereof
EP1940389A2 (de) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation von neurogenese durch pde-hemmung
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100056563A1 (en) * 2007-04-18 2010-03-04 Deodialsingh Guiadeen Novel 1.8-naphthyridine compounds
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (de) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Betazellen-replikation für promoterverbindungen und verwendungsverfahren dafür

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452800A (en) * 1982-04-26 1984-06-05 Schering Corporation Salts of 3(n-butyl)-4-hydroxy-1-phenyl-1,8-naphthyridine-2(1H)-one and their use in treating chronic obstructive lung diseases
EP0092786B1 (de) * 1982-04-26 1987-01-07 Schering Corporation 1,8-Naphthyridine- und 1,5,8-Azanaphthyridine-Derivate
US4945095A (en) * 1985-12-12 1990-07-31 Smith Sidney R Method for suppressing the immune response
JPS63159382A (ja) * 1986-10-15 1988-07-02 シェリング・コーポレーション １−置換ナフチリジンおよびピリドピラジン誘導体
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5658924A (en) * 1992-12-01 1997-08-19 The Green Cross Corporation 1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof
JPH0710875A (ja) * 1993-06-21 1995-01-13 Green Cross Corp:The 選択的ホスホジエステラーゼｉｖ阻害剤
JPH092786A (ja) * 1995-06-19 1997-01-07 Toyo Kooken Kk トラクションウインチ
JPH11106385A (ja) 1997-08-06 1999-04-20 Suntory Ltd Ｉｖ型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する１−アリール−１，８−ナフチリジン−４−オン誘導体
CN1158281C (zh) 1997-08-06 2004-07-21 第一三得利制药株式会社 作为iv型磷酸二酯酶抑制剂的1-芳基-1,8-二氮杂萘-4-酮衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001042244A1 (fr) 2001-06-14
EP1236725A1 (de) 2002-09-04
US20030036651A1 (en) 2003-02-20
KR100729289B1 (ko) 2007-06-18
KR20020058091A (ko) 2002-07-12
US6642250B2 (en) 2003-11-04
AU780053B2 (en) 2005-02-24
CA2393650C (en) 2010-06-15
CA2393650A1 (en) 2001-06-14
JP4825387B2 (ja) 2011-11-30
CN1224624C (zh) 2005-10-26
CN1407984A (zh) 2003-04-02
EP1236725B1 (de) 2004-03-10
ATE261445T1 (de) 2004-03-15
DE60008917D1 (de) 2004-04-15
AU1733801A (en) 2001-06-18
EP1236725A4 (de) 2003-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60008917T2 (de) Neue 1,8-naphtyridin-2(1h)-on-derivate
KR101200683B1 (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의 1-페닐-2-피리디닐 알킬 알콜 유도체
DE10253426A1 (de) Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10057751A1 (de) Neue Carbamat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
WO2002042299A1 (de) Neue lactam-substituierte pyrazolopyridinderivate
DE4425146A1 (de) Verwendung heterocyclischer Verbindungen
DE10122894A1 (de) Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
EP1330455B1 (de) Neue 7-azaindole, deren verwendung als inhibitoren der phosphodiesterase 4 und verfahren zu deren herstellung
KR20050071514A (ko) Ｃｂ2 수용체 조절제로서의 피리딘 유도체
EP0547517B1 (de) Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20100093782A1 (en) Pyrazolonaphthyridine derivatives
DE3533331A1 (de) Pyridothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3722992A1 (de) Neue imidazo-pyridine und purine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
AU690906B2 (en) Novel polycyclic systems, and derivatives thereof, as neurotransmitter release enhancers useful in the treatment of cognitive disoders
DE10318610A1 (de) 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
DE10318609A1 (de) 5-Hydroxyindole mit N-Oxidgruppen und deren Verwendung als Therapeutika
WO2004094405A1 (de) 4-, 6- oder 7-hydroxyindole mit n-oxidgruppen und deren verwendung als therapeutika
US7115623B2 (en) PDE IV inhibitors
DE102005052103A1 (de) Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE60206072T2 (de) Aroylpyridinone
DE10053275A1 (de) Neue 7-Azaindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
WO2004000806A1 (de) Amide cyclischer aminosäuren als pde 4 inhibitoren
DE10131987A1 (de) Neue Pyridin-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE4141377A1 (de) Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8332 No legal effect for de
8370 Indication related to discontinuation of the patent is to be deleted
8364 No opposition during term of opposition