WO2004000806A1 - Amide cyclischer aminosäuren als pde 4 inhibitoren - Google Patents

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WO2004000806A1
WO2004000806A1 PCT/EP2003/006590 EP0306590W WO2004000806A1 WO 2004000806 A1 WO2004000806 A1 WO 2004000806A1 EP 0306590 W EP0306590 W EP 0306590W WO 2004000806 A1 WO2004000806 A1 WO 2004000806A1
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carboxylic acid
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piperidine
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Ute Egerland
Carla RÜGER
Rudolf Schindler
Chris Rundfeldt
Hildegard Kuss
Arkadi M Lichoscherstow
Sergey B Seredenin
Sergey A Borissenko
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Elbion Ag
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Definitions

  • the invention relates to substituted amides of cyclic amino acids, processes for their preparation, pharmaceutical preparations which contain these compounds and the pharmaceutical use of these compounds which are inhibitors of phosphodiesterase 4 as active ingredients for the treatment of diseases which inhibit phosphodiesterase 4 activity in immune-competent cells (eg macrophages and lymphocytes) are to be influenced by the compounds according to the invention.
  • diseases which inhibit phosphodiesterase 4 activity in immune-competent cells eg macrophages and lymphocytes
  • PDE phosphodiesterases So far 1 1 families of PDE enzymes (PDE 1 -1 1) are known, which differ in their substrate specificity (cAMP, cGMP or both) and the dependence on other substrates (eg calmodulin).
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor a
  • TNF ⁇ tumor necrosis factor a
  • TNF ⁇ is a major pro-inflammatory cytokine that affects a variety of biological processes. TNF ⁇ is released from activated macrophages, activated T lymphocytes, mast cells, basophils, fibroblasts, endothelial cells and astrocytes in the brain, for example. It has a self-activating effect on neutrophils, eosinophils, fibroblasts and endothelial cells, which releases various tissue-destroying mediators.
  • TNF ⁇ causes the increased production of further pro-inflammatory cytokines such as GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) or Interleukin-8. Due to its inflammatory and catabolic effects, TNF ⁇ plays a central role in a variety of diseases, such as inflammation of the respiratory tract, inflammation of the joints, endotoxic shock, tissue rejection, AIDS and numerous other immunological diseases. Inhibitors of phosphodiesterase 4 are therefore also suitable for the therapy of such diseases associated with TNF ⁇ . Chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) are widespread in the population and are also of great economic importance.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • COPD diseases Normal P .: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 431 -437, 1 998), however, at the time of death the patients are mostly over 55 years old (Nolte D .: Chronic bronchitis - a widespread disease of multifactorial origin. Respiratory lung disease 20 (5), 260- 267, 1 994). The WHO estimates that COPD will be the third leading cause of death within the next 20 years.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • neutrophil granulocytes Regardless of the bacterial infections complicating the disease, there is a chronic inflammation in the bronchi, which is dominated by neutrophil granulocytes.
  • the mediators and enzymes released by neutrophilic granulocytes are held responsible for the observed structural changes in the airways (emphysema). Inhibiting neutrophil granulocyte activity is thus a rational approach to prevent or slow COPD progression (deterioration in lung function parameters).
  • An important stimulus for the activation of the granulocytes is the pro-inflammatory cytokine TNF ⁇ (tumor necrosis factor).
  • TNF ⁇ r stimulates the formation of oxygen radicals by neutrophilic granulocytes
  • Jersmann, HPA; Rathjen, DA and Ferrante A. Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF, Infection and Immunity, 4, 1 744-1 747, 1 998).
  • PDE4 inhibitors can very effectively inhibit the release of TNF ⁇ from a large number of cells and thus suppress the activity of the neutrophil granulocytes.
  • the non-specific PDE inhibitor pentoxifylline is able to inhibit both the formation of oxygen radicals and the phagocytosis ability of neutrophil granulocytes (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K .; Parschalk, B. and Graninger W.: Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 1 3 (2): 99-104, 1 997).
  • PDE 4 inhibitors are already known. These are primarily xanthine derivatives, rolipram analogs or nitraquazone derivatives (overview in: Karlsson JA, Aldos D Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1 997, 7: 989-1003 ). So far, none of these compounds has been brought to clinical use. It had to be found that the known PDE 4 inhibitors also have various side effects, such as nausea and emesis, which have not been adequately suppressed so far. It is therefore necessary to discover new PDE 4 inhibitors with a better therapeutic index and / or fewer side effects.
  • A is H or acyl
  • Z is C1 to C5 alkyl
  • R 1 is H or lower alkyl
  • R 2 is alkyl, alkenyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl.
  • F.D. Popp describes the reaction of unsubstituted piperidin-1-ylamine or pyrrolidin-1-ylamine with heterocyclic carbaldehydes in Eur. J. Med. Chem .; 24; 1989; 313-315.
  • Piperidine-2-carboxamides which were synthesized via aryl isocyanate acylation of ⁇ -aminocarbanions, have been described by T. E. D'Ambra and M. R. Bell in J. Org. Chem. (1 989), 54 (23), 5632-5635.
  • the company SPECS and Bio SPECS B.V. sells the compound 1 - (3,4-dimethoxybenzylamino) -piperidine-2-carboxylic acid (3-isobutyloxy-4-methoxyphenyDamide as a compound for screening. A biological activity is not disclosed.
  • NL-6603820 describes N-acylacridan derivatives as anti-tumor and anti-virus agents.
  • One of the compounds is m-chloro-N- [2 - [(9,9-dimethyl-10-acridanyl) carbonyl-1 -] pyrrolidinyl] benzamide.
  • Amides of cyclic amino acids are so far completely unknown as inhibitors of PDE 4.
  • the invention relates to substituted amides of cyclic amino acids of the general formula 1,
  • n can be 1 or 2
  • R 1 and R 4 may be the same or different and mono - or polycyclic saturated or mono- or polyunsaturated carbocycles with 3-14 ring members, mono- or polycyclic saturated or mono- or polyunsaturated heterocycles with 5-1 5 ring members and 1-6 heteroatoms, preferably N, O and S. , wherein the carbocycles or the heterocycles may in turn be optionally substituted one or more times with
  • each alkyl or alkyloxy radical in turn has one or more radicals with -F, -Cl, -Br, -I, -C 3 -C 7 cycloalkyl or / and -C 3 -C 7 -Cycloalkyloxy
  • R 3 can each be independently H or alkyl (-CC 6 ), straight-chain or branched-chain, where each alkyl radical can optionally be mono- or polysubstituted as indicated above, R 2 each independently H, alkyl (-C r C 6 ), straight-chain or branched-chain, or can be benzyl, where each alkyl or benzyl radical can optionally be mono- or polysubstituted as indicated above, and R 1 -NR 2 can furthermore be an N-containing heterocyclic ring system, the heterocyclic ring system optionally being a or can be substituted several times as indicated above, such as, for example, 8-chloro-5, 10-dihydro-dibenzo [b, e] [1, 4] diazepin-1 1 -one, 10, 1 1 - dihydro-5H-dibenzo [ b, f] azepine, 9H-carbazole or 10H-phenothiazine, with the proviso that
  • R 1 is preferably a monocyclic aromatic or heteroaromatic ring system with in particular 6 ring members, such as phenyl, or pyridinyl, for example pyridin-4-yl, or a bicyclic aromatic or heteroaromatic ring system with 9-10 ring members, such as naphthyl, for example naphth-1 - yl or naphth-2-yl, indolyl or quinolinyl.
  • 6 ring members such as phenyl, or pyridinyl, for example pyridin-4-yl
  • a bicyclic aromatic or heteroaromatic ring system with 9-10 ring members such as naphthyl, for example naphth-1 - yl or naphth-2-yl, indolyl or quinolinyl.
  • the ring system R preferably has 0 to 3 substituents, the substituents in particular being -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -C T -C ß -alkoxy, straight-chain or branched chain, for example methoxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy or allyloxy, straight-chain or branched-chain, for example methyl or ethyl, substituted C.-C ß- alkyl, for example CF 2 H or cyclopropylmethyl, -C 3 -C 7 -cycloalkyl, for example cyclopentyl or cyclohexyl, -C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, -COOH , -COOC r C 6 -alkyl, straight-chain or branched-chain, for example methoxycarbonyl or ethoxycarbon
  • each alkyl or alkyloxy radical can in turn be substituted one or more times with halogen, -OH and / or cycloalkyl.
  • R 1 is a monocyclic aromatic or heteroaromatic ring system, such as phenyl, pyridin-4-yl, or a bicyclic aromatic or heteroaromatic ring system, such as naphth-1 -yl or naphth-2-yl.
  • the ring system bears 0-3 substituents, which can be the same or different, and -F, -Cl, -Br, -I, -OH, CO-C r C 6 -alkyl, straight-chain or branched-chain, -COOH, -CONH 2 , -COOC T -Ce-alkyl, straight-chain or branched-chain, -CC 6 -alkyl, straight-chain or branched-chain, -0-C ⁇ -Cg-alkyl, straight-chain or branched-chain, -C 3 -C 7 -cycloalkyl, -C 3 -C 7 -Cycloalkyloxy, -NH 2 , -NH (C r C 6 -alkyl, straight-chain or branched-chain), or -N (C r C 6 -alkyl, straight-chain or branched-chain) 2 or SO 2 NH 2 , where each alkyl- or al
  • R 2 is preferably H or methyl or together with R 1 forms an N-heterocyclic ring system.
  • R 3 is preferably H or methyl.
  • R 4 is preferably a monocyclic aromatic or heteroaromatic ring system with in particular 5 or 6 ring members, such as phenyl, pyridinyl, for example pyridin-2-yl, pyridin-3-yl or pyridin-4-yl, furanyl, for example furan-2-yl , Furan-3-yl or furan-4-yl, thiophenyl, for example thiophen-2-yl, thiophene-3-yl or thiophene-4-yl, pyrrolyl, for example pyrrol-2-yl, or a cyclic aromatic or heteroaromatic ring system with 9-10 ring members, such as naphthyl, for example naphth-1-yl or naphth-2-yl, quinolinyl or indolyl.
  • ring members such as phenyl, pyridinyl, for example pyridin-2-yl, pyridin-3-yl or
  • the ring system R 4 preferably has up to 3 substituents, the substituents in particular being -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO 2 , -C, -C 6 alkoxy, straight-chain or branched-chain, for example methoxy, Ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy or allyloxy, -C.-C 8 -alkyl, straight-chain or branched-chain, -C 3 -C 7 -cycloalkyl, for example cyclopentyl or cyclohexyl, -C 3 -C 7 -cycloalkyloxy, -COOH , -COOC T -C ß -alkyl, straight-chain or branched-chain, for example methoxycarbonyl, -CON (R 3 ) 2 , for example aminocarbonyl, -NH-CO-C
  • substituents selected from -F, -Cl, -Br, -I, -OH and C ⁇ C ⁇ alkyloxy are particularly preferably present, for example in 4-monosubstituted, 2,6- or 3,4-disubstituted or 2, 4,6- or 3,4,5-trisubstituted phenyl rings.
  • Monocyclic aromatic or heteroaromatic ring systems such as phenyl, pyridin-4-yl or a bicyclic aromatic or heteroaromatic ring system such as naphth-1-yl or naphth-2-yl are particularly preferred for R 4 .
  • two adjacent substituents on R 1 or R 4 can be bridged to one another, for example to form a 5- or 6-ring.
  • the bridging can take place, for example, via methylene (- CH 2 -) - or ethylene (-CH 2 -CH 2 -) units.
  • a particularly preferred example of a bridged substituent is a methylenedioxy group.
  • the invention further relates to salts, in particular the physiologically tolerable salts of the compounds of the formula 1.
  • the physiologically tolerated salts are obtained in the usual way by neutralizing the bases with inorganic or organic acids or by neutralizing the acids with inorganic or organic bases.
  • inorganic acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid
  • organic acids are, for example, carboxylic, sulfonic or sulfonic acids, such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, propionic acid, glycolic acid, malonic acid, Maleic acid, fumaric acid, tannic acid, succinic acid, alginic acid, benzoic acid, 2-phenoxybenzoic acid, 2-acetoxybenzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, citric acid, malic acid, salicylic acid, 3-aminosalicylic acid, ascorbic acid, embonic acid, nicotinic acid, methanesulfonic acid, amino acid sulfonic acid, amino acid sulfonic acid, amino acid sulfonic acid
  • inorganic bases are sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, ammonia and organic bases are amines, but preferably tertiary amines, such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, ⁇ -picoline, ß-picoline, -picolin, Quinaldine or pyrimidine, in question.
  • tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, quinoline, isoquinoline, ⁇ -picoline, ß-picoline, -picolin, Quinaldine or pyrimidine, in question.
  • physiologically compatible salts of the compounds of the formula 1 can be obtained by converting derivatives which have tertiary amino groups in a manner known per se into the corresponding quaternary ammonium salts using quaternizing agents.
  • suitable quaternizing agents are alkyl halides, such as methyl iodide, ethyl bromide and n-propyl chloride, but also aryl alkyl halides, such as benzyl chloride or 2-phenylethyl bromide.
  • the invention further relates to compounds of formula 1 which contain one or more asymmetric carbon atoms in the form of their optical isomers or mixtures of optical isomers, for example the D-form, the L-form and D, L-mixtures and in the case of several asymmetric carbon atoms the diastereomeric forms.
  • Those compounds of formula 1 which contain asymmetric carbon atoms and which are generally obtained as racemates can be separated into the optically active isomers in a manner known per se, for example using an optically active acid.
  • an optically active starting substance from the outset, in which case as the end product a corresponding optically active or diastereomeric compound is obtained.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of the release of TNF ⁇ . It is therefore the subject of this invention that the compounds of formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used for the prevention or treatment of diseases in which an inhibition of TNF ⁇ is useful.
  • These diseases include, for example, joint inflammation including arthritis and rheumatoid arthritis as well as other arthritic diseases such as rheumatoid spondylitis and osteoarthritis.
  • Other possible uses are the treatment of patients suffering from sepsis, septic shock, gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, respiratory distress syndrome, asthma or other chronic pulmonary diseases, bone resorption diseases or graft rejection reactions or other autoimmune diseases such as lupus erythematosus and glomerular multiple sclerosis Uveitis, insulin-dependent diabetes mellitus and chronic demyelination suffer.
  • the compounds according to the invention can also be used for the therapy of infections, such as viral infections and parasite infections, for example for the therapy of malaria, infection-related fever, infection-related muscle pain, AIDS and cachexia.
  • the compounds according to the invention are inhibitors of phosphodiesterase 4. It is therefore a further subject of this Invention that the compounds of formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations containing these compounds or their salts can be used for the treatment of diseases in which an inhibition of phosphodiesterase 4 is useful.
  • the compounds of the invention can be used as bronchodilators and for asthma prophylaxis.
  • the compounds according to formula 1 are also inhibitors of the accumulation of eosinophils and their activity. Accordingly, the compounds of the invention can also be used in diseases in which eosinophils play a role.
  • These diseases include, for example, inflammatory respiratory diseases, such as bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, eczema, allergic angiitis, inflammation mediated by eosinophils, such as eosinophilic fasciitis, eosinophilic pneumonia and PIE syndrome (pulmonary infiltration with Eosinophilaria), ulcerative colitis, Crohn's disease and proliferative skin diseases such as psoriasis or keratosis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • Yet another object of this invention is that the compounds according to Formula 1 and their salts inhibit both the lipopolysaccharide (LPS) -induced release of TNF ⁇ in human blood in vitro and the LPS-induced pulmonary neutrophil infiltration in rats in vivo can.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the entirety of these pharmacologically important properties found proves that the compounds of the formula 1 and their salts and pharmaceutical preparations which contain these compounds or their salts can be used therapeutically for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases.
  • the compounds of the invention also have neuroprotective properties and can be used to treat diseases in which neuroprotection is useful. Such diseases include senile dementia (Alzheimer's disease), memory loss, Parkinson's disease, depression, strokes and intermittent claudication.
  • prostate diseases such as, for example, benign prostate hyperplasia, pollakiuria, nocturia, and the treatment of incontinence, colic caused by urinary stones and male and female sexual dysfunctions.
  • the compounds according to the invention can also be used to inhibit the development of a drug addiction when repeated use of analgesics such as morphine, and to reduce the development of tolerance when repeated use of these analgesics.
  • an effective dose of the compounds according to the invention or their salts is used to prepare the medicaments.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age, weight of the patient, type and severity of the diseases to be treated and similar factors.
  • the daily dose can be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses and is usually 0.001-100 mg, e.g. 0.01 -50 mg.
  • parenteral, intravenous, transdermal, topical, inhalative and intranasal preparations are suitable as forms of application.
  • the usual galenical forms of preparation are used, such as tablets, dragees, capsules, dispersible powders, granules, aqueous solutions, aqueous or oily suspensions, syrups, juices or drops.
  • Solid dosage forms can contain inert ingredients and carriers, e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), agar agar or vegetable or animal fats and Oils, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); Preparations suitable for oral administration can optionally contain additional flavorings and / or sweeteners.
  • inert ingredients and carriers e.g. Calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate, lactose, starch, mannitol, alginates, gelatin, guar gum, magnesium or aluminum stearate, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, silicone oil, higher molecular fatty acids (such as stearic acid),
  • Liquid dosage forms can be sterilized and / or optionally contain auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, penetrants, emulsifiers, spreading agents, solubilizers, salts, sugars or sugar alcohols for regulating the osmotic pressure or for buffering and / or viscosity regulators.
  • additives are, for example, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine-tetraacetic acid and their non-toxic salts).
  • high molecular weight polymers can be used, such as liquid polyethylene oxide, microcrystalline celluloses, carboxymethyl celluloses, polyvinylpyrrolidones, dextrans or gelatin.
  • Solid carriers are, for example, starch, lactose, mannitol, methyl cellulose, talc, highly disperse silicas, higher molecular fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular polymers, such as polyethylene glycol.
  • Oily suspensions for parenteral or topical applications can vegetable synthetic or semi-synthetic oils, such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, Myristic, behenic, pentadecyl, linoleic, elaidic, brassidic, erucic or oleic acid, which with mono- to trihydric alcohols with 1 to 6 carbon atoms, such as methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol or whose isomers, glycol or glycerol are esterified.
  • oils such as liquid fatty acid esters with 8 to 22 carbon atoms in the fatty acid chains, for example palmitin, laurin, tridecyl, margarine, stearin, arachine, Myristic, behenic, pentadecy
  • Such fatty acid esters are, for example, commercially available miglyols, isopropyl myristate, isopropyl palmitate, isopropyl stearate, PEG 6-capric acid, caprylic / capric acid esters of saturated fatty alcohols, polyoxyethylene glycerol trioleates, ethyl oleate, waxy fatty acid esters, such as oleic acid, oleic acid fatty acid, fatty acid ethyl ester, ethyl estersoleyl fatty acid ester, Diisopropyl adipate, polyol fatty acid esters, etc.
  • silicone oils of various viscosities or fatty alcohols, such as isotridecyl alcohol, 2-octyldodecanol, cetylstearyl alcohol or oleyl alcohol, fatty acids, such as oleic acid.
  • Vegetable oils such as castor oil, almond oil, olive oil, sesame oil, cottonseed oil, peanut oil or soybean oil can also be used.
  • Suitable solvents, gelling agents and solubilizers are water or water-miscible solvents.
  • Alcohols for example ethanol or isopropyl alcohol, benzyl alcohol, 2-octyldodecanol, polyethylene glycols, phthalates, adipates, propylene glycol, glycerol, di- or tripropylene glycol, waxes, methyl cellosolve, cellosolve, esters, morpholines, dioxane, dimethylsulfoxide, dimethyl formamide, dimethyl formamide are suitable, for example , Cyclohexanone etc.
  • Cellulose ethers which dissolve or swell both in water and in organic solvents can be used as film formers can, such as hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose or soluble starches.
  • Ionic macromolecules in particular are used here, e.g. B. N atri u m ca rboxymethyl cel l u loose, polyacrylic acid, polymethacrylic acid and its salts, sodium amylopectin semiglycolate, alginic acid or propylene glycol alginate as sodium salt, gum arabic, xanthan gum, guar gum or carrageenan.
  • Further formulation auxiliaries that can be used are: glycerol, paraffin of different viscosities, triethanolamine, collagen, allantoin, novantisolic acid.
  • surfactants emulsifiers or wetting agents may also be necessary for the formulation, e.g. of sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionate, polyoxyethylated castor oil or sorbitan monooleate, sorbitan monostearate, polysorbates (eg Tween), cetyl alcohol, lecithin, glycerol monostearate, alkyloxyphenoltrimylglycol, polyoxyethylenolammonylglycol, polyoxyethylolammonylglycol, polyoxyethylene mono stearyl glycol, / Dialkyl polyglycol ether orthophosphoric acid monoethanolamine salts.
  • surfactants e.g. of sodium lauryl sulfate, fatty alcohol ether sulfates, di-Na-N-lauryl-ß-iminod
  • Stabilizers such as montmorillonites or colloidal silicas, for stabilizing emulsions or for preventing the breakdown of active substances such as antioxidants, for example tocopherols or butylhydroxyanisole, or preservatives, such as p-hydroxybenzoic acid esters, may also be necessary for the preparation of the desired formulations.
  • Preparations for parenteral administration can be in separate unit dose forms, such as ampoules or vials.
  • Solutions of the active ingredient are preferably used, preferably aqueous solutions and above all isotonic solutions, but also suspensions.
  • These injection forms can be used as a finished product Be made available or prepared directly before use by mixing the active compound, for example the lyophilizate, optionally with other solid carriers, with the desired solvent or suspending agent.
  • Intranasal preparations can be present as aqueous or oily solutions or as aqueous or oily suspensions. They can also be present as lyophilisates, which are prepared with the appropriate solvent or suspending agent before use.
  • the preparation, filling and sealing of the preparations takes place under the usual antimicrobial and aseptic conditions.
  • the compounds according to the invention or pharmaceutical preparations containing these compounds can also be used in combination with other pharmacologically active substances, e.g. other phosphodiesterase inhibitors.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • the reaction with acid chlorides advantageously takes place in the presence of an auxiliary base.
  • the 1-amino-piperidine-carboxamides or the 1-amino-pyrrolidine-carboxamides of the formula 2 are prepared from 2-bromo-6-chloro-hexanoic acid amides or 2-bromo-5-chloro-pentanoic acid amides by reacting them with hydrazine in suitable solvents, such as alcohols, for example n-butanol.
  • the variously substituted aromatic aldehydes are commercially available or can be prepared analogously to the preparation of 3-isobutyloxy-4-methoxybenzaldehyde.
  • Example 15 Modification A: Melting point 112.3-113.7 ° C.
  • Example 16 Modification B: Melting point 136.0-137.3 ° C.
  • (2,4,6-trimethyl-phenyl) -amide (10 mmol) are hydrogenated in 100 ml of methanol with the addition of 0.5 g of palladium-on-carbon (10% Pd) at 20 ° C.
  • the catalyst is suctioned off and the methanol is distilled off.
  • the residue is dissolved in dried diethyl ether, a slight excess of a solution of HCl in diethyl ether is added, and after the crystallization has ended, the product is filtered off with suction and recrystallized from 2-propanol.
  • Example 100 Exemplary Production Process for Compounds of Formula 9 According to the Invention:
  • the first eluting fraction contains 0.2 g (E) - (-) 1 - [(3-isobutoxy-4-methoxybenzylidene) amino] piperidine-2-carboxylic acid (3,4-di-methoxyphenyl) amide.
  • the second eluting fraction as described in Example 102 contains 0.2 g of (E) - (+) 1 - [(3-isobutoxy-4-methoxy-benzylidene) amino] piperidine-2-carboxylic acid (3,4- dimethoxy-phenyl) -amide.
  • Example 1 04 excess of (-) enantiomer 99.8% ee
  • Example 105 excess of (+) enantiomer 97.3% ee
  • the compounds according to the invention are strong inhibitors of phosphodiesterase 4 and TNF ⁇ r release. Their therapeutic potential is demonstrated in vivo, for example, by inhibiting the late phase asthmatic reaction (eosinophilia) in guinea pigs and by influencing the allergen-induced vascular permeability in actively sensitized Brown Norway rats. Inhibition of phosphodiesterase
  • the PDE 4 activity is determined in enzyme preparations from human polymorphonuclear lymphocytes (PMNL), the PDE 2, 3 and 5 activity with PDE from human thrombocytes.
  • PMNL human polymorphonuclear lymphocytes
  • Human blood was anticoagulated with citrate.
  • the platelet-rich plasma in the supernatant is separated from the erythrocytes and leukocytes by centrifugation at 700 xg for 20 minutes at room temperature (RT).
  • the platelets are lysed by ultrasound and used in the PDE 3 and PDE 5 assay.
  • the cytosolic platelet fraction is purified over an anion exchange column using a NaCl gradient and the PDE 2 peak is obtained for the assay.
  • the phosphodiesterase activity is determined using a modified method from Amersham Pharmacia Biotech, a SPA assay (Scintilliation Proximity Assay).
  • the reaction mixtures contain 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl 2 , the inhibitors in variable concentrations, the corresponding enzyme preparation and the other components necessary for the detection of the individual isoenzymes (see below).
  • the reaction is started by adding the substrate 0.5 ⁇ M [ 3 H] -cAMP or [ 3 H] -cGMP. The final volume is 100 ⁇ ⁇ .
  • Test substances are prepared as stock solutions in DMSO.
  • the DMSO concentration in the reaction mixture is 1% v / v. At this DMSO concentration, the PDE activity is not affected.
  • the samples are incubated at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction is stopped by adding a defined amount of SPA beads and the samples are measured in the beta counter.
  • [ 3 H] -cAMP is used as the substrate, and for the determination of the PDE 5 activity [ 3 H] -cGMP.
  • the nonspecific enzyme activities are carried out in the presence of 1 00 ⁇ M Rolipram at PDE 4 and in the presence of 100 ⁇ M IBMX at
  • the incubation batches of the PDE 4 assay contain 100 M cGMP in order to inhibit any contamination by the PDE 3.
  • Activity is determined in the presence of the activator of PDE 2 (5 ⁇ M cGMP).
  • IC 50 values in the range from 10 "9 to 10 " 5 M were determined with regard to the inhibition of the phosphodiesterase.
  • the selectivity for PDE types 2, 3 and 5 is a factor of 100 to 10,000.
  • the inhibition of pulmonary eosinophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Brown Norway rats (200-250 g) which are actively sensitized to ovalbumin (OVA). Sensitization is carried out by subcutaneous injections of a suspension of 10 ⁇ g OVA together with 20 mg aluminum hydroxide as adjuvant in 0.5 ml physiological saline per animal on day 1, 14 and 21. In addition, the animals are given Bordetella pertussis vaccine dilution 0.25 ml ip at the same times per animal. On the 28th day of the experiment, the animals are placed individually in open 1 liter plexiglass boxes which are connected to a head and nose exposure device.
  • OVA ovalbumin
  • the animals are exposed to an aerosol from 1.0% ovalbumin suspension (allergen challenge).
  • the ovalbumin aerosol is generated by a nebulizer operated by compressed air (0.2 MPa) (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA).
  • the exposure time is 1 hour, whereby normal controls are also nebulized with an aerosol made of 0.9% saline for 1 hour.
  • 48 hours after the allergen challenge there is a massive immigration of eosinophilic granulocytes into the lungs of the animals.
  • the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1.5 g / kg body weight ip) and the lungs are flushed (bronchoalveolar lavage, BAL) with 3 x 4 ml of Hank's Balance solution.
  • BAL bronchoalveolar lavage
  • the total number of cells and the number of eosinophilic granulocytes in the pooled BAL liquid are then determined using an automatic cell differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon HIE).
  • test substances are administered intraperitoneally or orally as a suspension in 1 0% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the allergen challenge.
  • the control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit late-phase eosinophilia by 30% to 100% after intraperitoneal application of 10 mg / kg and by 30% to 75% after oral application of 30 mg / kg.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of eosinophils.
  • Male Brown-Norway rats weighing 280-300 g are actively sensitized for 2 consecutive days by intraperitoneal injection of a suspension of 1 mg ovalbumin together with 100 mg aluminum hydroxide in 1 ml / animal. Three weeks after sensitization, the rats are anesthetized with sodium thiopental and fixed on their back.
  • a polyethylene catheter was inserted retrograde into the trachea of the animals up to the inner opening of the choanes, so that the perfusion solution can drip out of the nostrils by means of pump propulsion after flow through the nasal cavities.
  • a short tracheal catheter was orthogradically inserted into the trachea to allow breathing.
  • phosphate-buffered saline (PBS) was continuously pumped retrograde through the nasal cavity with a roller pump at a rate of 0.5 ml / min and the liquid dripping from the nostrils was collected by a fraction collector.
  • Evans Blue was used as a plasma marker and injected intravenously (1 ml / animal of a 1% solution in PBS) through a catheter located in the jugular vein.
  • the substance application was both topical and systemic.
  • the test substance was added to the perfusion medium (PBS).
  • the nasal mucosa was perfused for 30 minutes with a solution containing PDE4 inhibitor.
  • the plasma marker Evans blue was then injected intravenously with ovalbumin-containing solution (10 mg / ml ovalbumin dissolved in PBS) immediately before perfusion of the nasal mucosa began.
  • ovalbumin-containing solution 10 mg / ml ovalbumin dissolved in PBS
  • perfusate fractions were collected into the fraction collector every 15 minutes.
  • the total time of the ovalbumin challenge was 60 min.
  • the Evans Blue concentration in the perfusates was measured using the Digiscan photometer measured at a wavelength of 620 nm.
  • the blank values were automatically subtracted.
  • the effects over 60 min were calculated using an AUC program.
  • test substances When administered systemically, the test substances were applied as a suspension in 10% PEG and 0.5% hydroxyethyl cellulose via an catheter into the upper section of the duodenum of the animals one hour before the allergen challenge.
  • Effective concentrations in the range from 10 "8 to 10 ⁇ 5 M were determined for the compounds according to the invention, which prevent prophylactic application of vascular permeability of the nasal mucosa due to allergen perfusion.
  • the inhibition of pulmonary neutrophil infiltration by the substances according to the invention is tested on male Lewis rats (250-350 g).
  • the animals are placed individually in open 1 liter plexiglass boxes which are connected to a head and nose exposure device.
  • the animals are exposed to an aerosol from a lipopolysaccharide suspension (100 ⁇ g LPS / ml, 1% hydroxylamine solution) in PBS (LPS provocation).
  • the LPS / hydroxylamine aerosol is generated by a nebulizer operated by compressed air (0.2 MPa) (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA).
  • the exposure time is 40 minutes, whereby normal controls are also nebulized for 40 minutes with an aerosol from 0.1% hydroxylamine solution in PBS.
  • 6 hours after the LPS challenge there is a maximum, massive immigration of neutrophil granulocytes into the lungs of the animals.
  • the animals are anesthetized with an overdose of ethyl urethane (1.5 g / kg body weight i.p.) and bronchoalveolar lavage (BAL) is carried out with 3 x 4 ml of Hank's balance solution.
  • the total number of cells and the number of neutrophils in the pooled BAL liquid are then determined using an automatic line differentiation device (Bayer Diagnostics Technicon H 1 E).
  • control groups nebulization with 0.1% hydroxylamine solution in PBS and nebulization with 100 g LPS / ml 0.1% hydroxylamine solution in PBS are included.
  • SC Vehicel treated control group challenged with 0.1% hydroxylamine solution
  • LPSC Vehicel-treated control group challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution)
  • LPSD substance-treated test group which had been challenged with LPS (100 ⁇ g / ml 0.1% hydroxylamine solution).
  • test substances are administered orally as a suspension in 1 0% polyethylene glycol 300 and 0.5% 5-hydroxyethyl cellulose 2 hours before the LPS challenge.
  • control groups are treated with the vehicle according to the application form of the test substance.
  • the compounds according to the invention inhibit neutrophilia by 40% to 90% after oral administration of 1 mg / kg and are therefore particularly suitable for the production of medicaments for the treatment of diseases which are associated with the action of neutrophils.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Amide cyclischer Aminosäuren der allgemeinen Formel (I), worin X, R1, R2 und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutung besitzen, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren
Beschreibung
Die Erfindung betrifft substituierte Amide cyclischer Aminosäuren, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4-Aktivität in immunkompetenten Zellen (z.B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen sind.
Die Aktivierung von Rezeptoren der Zellmembran durch Transmitter führt zur Aktivierung des "second messenger"-Systems. Die Adenylatcyclase synthetisiert aus AMP und GMP das wirksame cyclische AMP (cAMP) bzw. cyclische GMP (cGMP). Diese führen z.B. in glatten Muskelzellen zur Erschlaffung bzw. in Entzündungszellen zur Hemmung der Mediatorfreisetzung bzw. -synthese. Der Abbau der "second messenger" cAMP und cGMP erfolgt durch die Phosphodiesterasen (PDE). Bisher sind 1 1 Familien von PDE-Enzymen (PDE 1 -1 1 ) bekannt, die sich durch ihre Substratspezifität (cAMP, cGMP oder beides) und die Abhängigkeit von anderen Substraten (z.B. Calmodulin) unterscheiden. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo JA, Conti M and Heaslip RJ. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1 994, 46:399-405; Hall IP. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: Potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1 993, 35: 1 -7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1 993, 6:203-214).
In den für allergische Entzündungen wichtigen Zellen (Lymphozyten, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, Makrophagen) ist das vorherrschende PDE-Isoenzym der Typ 4 (Torphy, J T. and Undem, B. J. Phosphordiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1 991 , 46:51 2-523). Die Hemmung der PDE 4 durch geeignete Inhibitoren wird daher als wichtiger Ansatz zur Therapie einer Vielzahl allergisch induzierter Erkrankungen betrachtet (Schudt Ch, Dent G, Rabe K Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1 996).
Eine wichtige Eigenschaft von Phosphodiesterase 4 Inhibitoren ist die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor a (TNFσ) aus Entzündungszellen. TNFσ ist ein bedeutendes pro-inflammatorisches Cytokin, das eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflusst. Freigesetzt wird TNFσ zum Beispiel aus aktivierten Macrophagen, aktivierten T-Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn. Es wirkt selbst aktivierend auf Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten und Endothelzellen, wodurch verschiedene gewebezerstörende Mediatoren freigesetzt werden. In Monozyten, Macrophagen und T-Lymphozyten bewirkt TNFσ die vermehrte Produktion von weiteren proinflammatorischen Cytokinen wie GM-CSF (Granulocyte- macrophage colony-stimulating factor) oder lnterleukin-8. Aufgrund seiner entzündungsfördernden und katabolischen Wirkung spielt TNFσ bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Entzündungen der Atemwege, Entzündungen der Gelenke, endotoxischer Schock, Gewebsabstoßungen, AIDS und zahlreichen anderen immunologischen Erkrankungen, eine zentrale Rolle. Für die Therapie solcher mit TNFσ verbundener Erkrankungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 somit ebenfalls geeignet. Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10-1 5 % aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25 % aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 431 -437, 1 998), allerdings sind die Patienten zum Todeszeitpunkt meist über 55 Jahre alt (Nolte D.: Chronische Bronchitis - eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260-267, 1 994) . Die WHO schätzt ein, dass COPD innerhalb der nächsten 20 Jahre die dritthäufigste Todesursache sein wird.
Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversibler Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Expiration) zusammengefasst. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard S. I. : COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 1 1 3 (4) Suppl., 235S-241 S, 1 998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer F. : Asthma und COPD. Atemw.- Lungenkrkh. 20 (5), 299-302, 1 994; Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 1 1 3 (4) Suppl., 235S-241 S, 1 998) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen, als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben. Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z.B. Salmeterol) eventuell in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z.B. Ipratropium) verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 1 1 (7), 431 -437, 1 998). Eine große Rolle bei den COPD- Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 1 1 3 (4) Suppl., 242S-248S, 1 998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 1 1 3 (4) Suppl., 249S-255S, 1 998).
Die gegenwärtige Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TiPS 10 ( 1 9), 41 5-423, 1 998).
Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden unter anderem die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um ein Fortschreiten der COPD (Verschlechterung der Lungenfunktion- Parameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro-inflammatorische Cytokin TNFσ (tumour necrosis factor). So ist bekannt, dass TNFαr die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile Granulozyten stimuliert (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. and Ferrante A. : Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF, Infection and Immunity, 4, 1 744-1 747, 1 998) . PDE4-lnhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFσ aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch, C; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger W. : Effect of pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 1 3(2):99-104, 1 997).
Es sind bereits verschiedene PDE 4 Inhibitoren bekannt. Vorrangig handelt es sich dabei um Xanthin-Derivate, Rolipram-Analoge oder Nitraquazon- Abkömmlinge (Übersicht in: Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1 997, 7: 989-1003). Keine dieser Verbindungen konnte bisher bis zur klinischen Anwendung gebracht werden. Es musste festgestellt werden, dass die bekannten PDE 4 Inhibitoren auch verschiedene Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, besitzen, die bisher nicht ausreichend zurückgedrängt werden konnten. Deshalb ist die Entdeckung neuer PDE 4 Inhibitoren mit besserer therapeutischer Breite und/oder geringeren Nebenwirkungen erforderlich.
Die Verwendung von Amiden cyclischer Aminosäuren bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe für verschiedene Indikationen ist bisher nur in relativ wenigen Fällen beschrieben.
In der Patentschrift U.S. 3, 1 29,258 wurden substituierte Hydrazinamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
beansprucht, wobei A für H oder Acyl, Z für C1 bis C5 Alkyl, R1 für H oder niederes Alkyl und R2 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bezüglich der Alkylkette für Z und der Wasserstoff-Substituenten an den beiden Hydrazin- Stickstoff -Atomen. Die beanspruchten Verbindungen haben therapeutische Eigenschaften bei der Behandlung mentaler Depressionen.
Die Umsetzung von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin mit substituierten Benzaldehyden zu Benzylidenamino-piperidinen wurde von Zimmer et al. in J. Amer. Chem. Soc; 77; 1955; 790-792 und von R. Brehme in Chem. Ber.; 123; 10; 1990; 2039-2046 beschrieben.
F.D. Popp beschreibt die Reaktion von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin bzw. Pyrrolidin-1-ylamin mit heterocyclischen Carbaldehyden in Eur. J. Med. Chem.; 24; 1989; 313-315.
Eine einfache Methode zur N-Aminierung von Peptiden veröffentlichten F. Szurdoki und Mitarbeiter in Synthesis, (7), 529-533; 1988.
Die Kondensation von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin mit Acetophenonen zu 1-(1-Phenyl-ethylidenamino)-piperidinen publizierte Ch. Ghiglieri-Bertez in Eur. J. Med. Chem.; 22; 1987; 147-152.
Die Darstellung von lsonicotinsäure-piperidin-1-ylamiden aus unsubstituiertem Piperid in- 1 -ylamin mit substituiertem Isonicotinsäurechlorid wird von P. Rinderspacher in Helv. Chim. Acta; 41 ; 1 958; 22-25 erläutert.
Piperidin-2-carbonsäureamide, welche über Arylisocyanat-Acylierung von σ-Aminocarbanionen synthetisiert wurden, haben T. E. D'Ambra und M. R. Bell in J. Org. Chem. (1 989), 54 (23), 5632-5635 beschrieben.
Die Synthese und die stereoselektiven Eigenschaften von chiralen Benzylpipecolyl-aminobenzophenonen wurden von A. I. Kazika et al. in Zh. Prikl. Khim (1 987), 60 (1 1 ), 251 1 -251 5 studiert.
Über Pyrrolidin-2-carbonsäurephenylamide, ohne Aminogruppe in 1 -Position, berichtete S. Fittkau in HoppeSeyler's Z. Physiol. Chem.; 322; 1 960; 101 -1 1 1 .
Enatiomerenreine Pyrrolidin-2-carbonsäurearylamide, welche keine Aminogruppe in 1 -Position haben, wurden von P. O'Brien in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 ; 1 7; 1 996; 21 1 7-21 28 beschrieben.
Die Firma SPECS and Bio SPECS B.V. vertreibt die Verbindung 1 -(3,4- Di methoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutyloxy-4- methoxyphenyDamid als Verbindung für das Screening. Eine biologische Aktivität wird nicht offenbart.
NL-6603820 beschreibt N-Acylacridanderivate als Antitumor- und Antivirusmittel. Eine der Verbindungen ist m-Chlor-N-[2-[(9,9-dimethyl-10- acridanyl)carbonyl-1 -]pyrrolidinyl]benzamid.
Als Inhibitoren der PDE 4 sind Amide cyclischer Aminosäuren bisher völlig unbekannt. Die Erfindung betrifft substituierte Amide cyclischer Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000009_0001
worin n = 1 oder 2 sein kann,
X = -NH2,
-N = C(R3)-R4 (E- oder Z-Konfiguration, bzw. syn oder anti), -NH-CH(R3)-R4,
-N(R3)-CH(R3)-R4, -NH-CH2-R4 oder -NH-C(O)-R4 sein kann, R1 und R4 gleich oder verschieden sein können und mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, vorzugsweise N, O und S, sein können, wobei die Carbocyclen oder die Heterocyclen ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit
-F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig , -COOH , -COO Cϊ-Cg-Al kyl, gerad kettig oder verzweigtkettig,
Figure imgf000009_0002
geradkettig oder verzweigtkettig, -C C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, -N(R3)2, -CON(R3)2 oder -SO2N(R3)2, wobei jeder Alkyl-, oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und -C3-C7-Cycloalkyloxy substituiert sein kann und jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein - oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, -I, -OH, -CrC6-Alkyl oder/und -CrC6-Alkyloxy substituiert sein kann,
R3 jeweils unabhängig H oder Alkyl (-C C6), geradkettig oder verzweigtkettig, sein kann, wobei jeder Alkyrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, R2 jeweils unabhängig H, Alkyl (-CrC6), geradkettig oder verzweigtkettig, oder Benzyl sein kann, wobei jeder Alkyl- oder Benzylrest gegebenenfalls ein-oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, und R1-N-R2 weiterhin ein N-haltiges heterocyclisches Ringsystem sein kann, wobei das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, wie z.B. 8-Chlor-5, 10-dihydro- dibenzo[b,e][1 ,4] diazepin-1 1 -on, 10, 1 1 - Dihydro-5H-dibenzo[b,f] azepin, 9H-Carbazol oder 10H-Phenothiazin, mit der Maßgabe, dass die Verbindung ( 1 ) nicht 1 -(3,4-Dimethoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3- isobutyloxy-4-methoxyphenyl)amid oder m-Chlor-N-[2-[(9,9-dimethyl-1 0- acridanyl)carbonyl-1 -]pyrrolidinyl]benzamid ist.
Alkyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyreste im Sinne der vorliegenden Anmeldung können gegebenenfalls auch eine oder mehrere C = C- oder/und C ≡ C-Bindungen enthalten.
X ist vorzugsweise -NH2 oder -N = C(R3)-R4. Besonders bevorzugt ist X -N = C(R3)-R4.
R1 ist vorzugsweise ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit insbesondere 6 Ringgliedern, wie etwa Phenyl, oder Pyridinyl, z.B. Pyridin-4-yl oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 9-10 Ringgliedern, wie etwa Naphthyl, z.B. Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl, Indolyl oder Chinolinyl. Das Ringsystem R trägt vorzugsweise 0 bis 3 Substituenten, wobei als Substituenten insbesondere -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CT-Cß-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy oder Allyloxy,
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geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methyl oder Ethyl, substituiertes C.-Cß-Alkyl, z.B. CF2H oder Cyclopropylmethyl, -C3-C7-Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, -COOH, -COOCrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, -NH-CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. NH-Acetyl, -CON(R3)2, z.B. Aminocarbonyl, N(R3)2, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, oder SO2NH2, verwendet werden. Besonders bevorzugt sind 1 -3 Substituenten, ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CT-Cg-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOCT-Cg-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -Ca-Cg-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -CONH2, -NH-CO-CT-Ce-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, oder SO2NH2 vorhanden, z. B. in 4-monosubstituierten, 2,6- oder 3,4-disubstituierten oder 2,4,6-, 2,3,4- oder 3,4,5-trisubstituierten Pyridinyl- oder Phenylringen, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und Cycloalkyl substituiert sein kann.
Besonders bevorzugt für R1 ist ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Phenyl, Pyridin-4-yl, oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl. Das Ringsystem trägt 0-3 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH, CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -CONH2, -COOCT-Ce-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -0-Cτ-Cg-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, -NH2, -NH(CrC6- Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), oder -N(CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7- Cycloalkyl oder/und -C3-C7-Cycloalkyloxy substituiert sein kann, und wobei die Gesamtzahl der Substituenten von 0-3 betragen kann.
Vorzugsweise ist R2 H oder Methyl oder bildet mit R1 zusammen ein N- heterocyclisches Ringsystem.
Vorzugsweise ist R3 H oder Methyl.
R4 ist vorzugsweise ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit insbesondere 5 oder 6 Ringgliedern, wie etwa Phenyl, Pyridinyl, z.B. Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, Furanyl, z.B. Furan-2-yl, Furan-3-yl oder Furan-4-yl, Thiophenyl, z.B. Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl oder Thiophen-4-yl, Pyrrolyl, z.B. Pyrrol-2-yl, oder ein cyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 9-1 0 Ringgliedern, wie etwa Naphthyl, z.B. Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl, Chinolinyl oder Indolyl. Das Ringsystem R4 trägt vorzugsweise bis zu 3 Substituenten, wobei als Substituenten insbesondere -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -C,-C6-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy oder Allyloxy, -C.-C8-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, -COOH , -COOCT-Cß-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxycarbonyl, -CON(R3)2, z.B. Aminocarbonyl, -NH-CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. NH-Acetyl, -N(R3)2, z.B. Dimethylamino, oder SO2N(R3)2 verwendet werden, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/ und -C3-C7-Cycloalkyloxy und jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C^Ce-Alkyl oder/und -C.- C6-Alkyloxy substituiert sein kann, z.B. Cyclopropylmethyloxy. Besonders bevorzugt sind 1 -3 Substituenten ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH und C^C^Alkyloxy vorhanden, z.B. in 4-monosubstituierten, 2,6- oder 3,4-disubstituierten oder 2,4,6- oder 3,4,5-trisubstituierten Phenylringen. Besonders bevorzugt für R4 sind monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Phenyl, Pyridin-4-yl oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Naphth-1 -yl oder Naphth-2-yl. Das Ringsystem trägt 0-3 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH, CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -CONH2, -COOC C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -O-C C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -NH2, -NHfC.-Cg-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), -NfCT-C8-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder -SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und -C3-C7-Cycloalkyloxy und jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, OH oder/und -CrC6-Alkyl substituiert sein kann, und wobei die Gesamtzahl der Substituenten von 0-3 betragen kann.
Gegebenenfalls können zwei benachbarte Substituenten an R1 oder R4 miteinander verbrückt sein, z.B. unter Bildung eines 5- oder 6-Ringes. Die Verbrückung kann beispielsweise über Methylen-(-CH2-)- oder Ethylen- (-CH2-CH2-)-Einheiten erfolgen. Ein besonders bevorzugtes Beispiel für einen verbrückten Substituenten ist eine Methylendioxy-Gruppe.
Weiterhin betrifft die Erfindung Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 .
Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethan- sulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzol- sulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, in Frage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, σ-Picolin, ß-Picolin, -Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin, in Frage.
Desweiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, dass Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid, in Frage.
Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel 1 , die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in Form ihrer optischen Isomere oder Gemischen von optischen Isomeren, z.B. die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 1 , die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch bedeutende Eigenschaften gefunden, die therapeutisch genutzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Freisetzung von TNFσ. Es ist daher Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition von TNFσ nützlich ist.
Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Gelenksentzündungen einschließlich Arthritis und rheumatoide Arthritis sowie andere arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma oder anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten oder Transplantat-Abstoßungsreaktionen oder anderen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multipler Sklerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von Infektionen, wie Virusinfektionen und Parasiten-Infektionen, beispielsweise zur Therapie von Malaria, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, AIDS und Kachexien, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Es ist daher ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition der Phosphodiesterase 4 nützlich ist.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Bronchodilatatoren und zur Asthma-Prophylaxe eingesetzt werden. Die Verbindungen gemäß Formel 1 sind weiterhin Inhibitoren der Akkumulation von Eosinophilen sowie deren Aktivität. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen Eosinophile eine Rolle spielen. Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise entzündliche Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen, wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, ulcerative Colitis, die Crohn-Krankheit und proliferative Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Keratosis. Eine besonders bevorzugte Anwendung ist die Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) .
Noch eine weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist es, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowohl die Lipopolysaccharid (LPS)-induzierte Freisetzung von TNFσ in humanem Blut in vitro, als auch die LPS-induzierte pulmonale Neutrophilen-Infiltration bei Ratten in vivo inhibieren können. Die Gesamtheit dieser gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegt, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin neuroprotektive Eigenschaften und können zur Therapie von Krankheiten verwendet werden, bei denen Neuroprotektion nützlich ist. Solche Erkrankungen sind beispielsweise senile Demenz (Alzheimer's Krankheit), Gedächtnisschwund, Parkinson's Krankheit, Depressionen, Schlaganfälle und Claudikatio intermittens.
Weitere Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Prophylaxe und Therapie von Prostata-Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostata-Hyperplasie, Pollakisurie, Nocturie sowie die Behandlung von Inkontinenz, von durch Harnsteine ausgelösten Koliken und von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.
Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Inhibition der Entstehung einer Arzneimittelabhängigkeit bei wiederholtem Einsatz von Analgetika, wie beispielsweise Morphin, sowie zur Verringerung der Toleranzentwicklung beim wiederholten Einsatz von diesen Analgetika verwendet werden.
Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salzen verwendet.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabreichungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001 -100 mg, z.B. 0,01 -50 mg.
Als Applikationsformen kommen z.B. orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage. Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- oder/und Süßstoffe enthalten.
Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein oder/und gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung oder/und Viskositätsregulatoren, enthalten. Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage, wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykol. Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle, wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brassidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylen- glyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester, wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäure- diisopropylester, Polyol-Fettsäureester u.a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle, wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, Verwendung finden.
Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.
Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z . B . N atri u m ca rboxymethyl cel l u lose , Po l y ac ryls ä u re , Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan. Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure. Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z.B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-ß-iminodipropionat, polyoxyethyliertem Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan- Monostearat, Polysorbaten (z.B. Tween), Cetylalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykolether- orthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen.
Stabilisatoren, wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren, zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxy- benzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen, wie z.B. Ampullen oder Vials, vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Intranasale Zubereitungen können als wässrige oder ölige Lösungen bzw. als wässrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate können auch in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, z.B. anderen Phosphodiesterase- Inhibitoren, verabreicht werden.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von X und R1 und R2 und n = 1 oder 2 hergestellt,
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indem 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäureamide oder 1 -Amino- piperidin-2-carbonsäureamide der Formel 2 mit identischer Bedeutung von R1 und R2 umgesetzt werden mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder Säurechloriden. Im Weiteren kann die sich bildende Doppelbindung oder Carbonylgruppe mit geeigneten Reduktionsmitteln zur Methylengruppe reduziert werden.
Figure imgf000022_0001
Die Reaktion mit Säurechloriden verläuft vorteilhaft in Gegenwart einer Hilfsbase. Als Hilfsbasen können ein Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride, verwendet werden.
Die 1 -Amino-piperidin-carbonsäureamide bzw. die 1 -Amino- pyrrolidin-carbonsäureamide der Formel 2 werden hergestellt aus 2-Brom-6-chlor-hexansäureamiden bzw. 2-Brom-5-chlor-pentansäureamiden durch deren Umsetzung mit Hydrazin in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, zum Beispiel n-Butanol.
Weiterhin soll die vorliegende Erfindung durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Ausführungsbeispiele
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 3:
Beispiel 1 :
1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid
20 g 2-Brom-6-chlor-hexansäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid (49 mmol) und 36 g Hydrazin Hydrat (720 mmol) werden in 140 ml n-Butanol 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 40 ml n-Butanol abdestilliert. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser, 100 ml Toluol und 20 ml Ammoniaklösung (25%ig) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird aus Ethanol auskristallisiert. Ausbeute: 1 1 ,8 g (75 % der Theorie) Schmelzpunkt: 145-146 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 1 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 3, worin n und R1 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 4:
Beispiel 14:
(E)-1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlorphenyl)-amid
4,85 g 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid ( 1 8 mmol) und 3,66 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (22 mmol) werden in 50 ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,3 g (84 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 1 67-1 68 °C
Die verschiedenartig substituierten aromatischen Aldehyde sind kommerziell erhältlich oder in Analogie zur Darstellung von 3-isobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd herstellbar.
3-lsobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd
Zu einem Gemisch von 100 g (0,657 Mol) 3-Hydroxy-4-methoxy- benzaldehyd, 138 g (1 ,0 Mol) Kaliumcarbonat und 3 g Kaliumiodid in 600 ml getrocknetem N,N-Dimethy!formamid werden 1 20 g (0,876 Mol) 1 -Brom-2-methylpropan unter Rühren bei 65-75 °C innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach 25 Stunden Rühren bei 80-85 °C wird die organische Phase getrennt und mit 400 ml 10 prozentiger Natronlauge und 400 ml Benzol ausgerührt. Die Benzollösung wird isoliert und die wässrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Bezol extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 200 ml 10 prozentiger Natronlauge und zweimal mit je 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute: 91 ,2 g (66,5 % d. Theorie) Siedepunkt 140-143 °C / 5 mm Hg Schmelzpunkt 48-49 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 14 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 4, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden :
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Figure imgf000026_0002
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Bei der Verbindung (E)-1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxyphenyl- benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxyphenyl)-amid wurden zwei verschiedenen Modifikationen beobachtet.
Beispiel 15: Modifikation A: Schmelzpunkt 112,3-113,7 °C.
Beispiel 16: Modifikation B: Schmelzpunkt 136,0-137,3 °C.
Röntgendiffraktometrische Untersuchungen der Modifikationen A und B zeigen unterschiedliche Reflexmuster. Die IR-Spektren weisen Unterschiede auf, während die NMR-Spektren identisch sind.
Durch Lösen des Beispiels 15 in heißem 2-Propanol und Animpfen mit der Modifikation A bzw. B lassen sich beide Kristallformen gezielt herstellen. Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 5:
Beispiel 41 :
(E)- 1 -[{3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid
4,8 g 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy- 4-methoxy- phenyD-amid (1 5 mmol) und 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd ( 1 8 mmol) werden in 25 ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert. Ausbeute: 3, 1 g (44 % d. Theorie) Schmelzpunkt: 1 33-1 34 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 41 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 5, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden :
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Figure imgf000033_0001
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 6:
Beispiel 90:
1-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyD-amid Hydrochlorid
3,95 g 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid (10 mmol) werden in 100 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Palladiumkohle (10 % Pd) bei 20 °C hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abgesaugt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird in getrocknetem Diethylether gelöst, ein geringer Überschuß einer Lösung von HCI in Diethylether zugegeben, nach beendeter Kristallisation abgesaugt und aus 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 1 ,8 g (42 % der Theorie) Schmelzpunkt: 1 77-179 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 90 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 6 hergestellt werden, worin n, R1, R3 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 7: Beispiel 93:
(E)-1 -[1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-carbonsäure - (2,6-dichlor-phenyl)-amid
5,5 g 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid (20 mmol) und 4,5 g 3,4-Dimethoxyacetophenon werden in 50 ml n-Butanol 1 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 5 ml Ammoniakwasser (25%ig) versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in 8 ml 2-Propanol gelöst, nach beendeter Kristallisation abgesaugt und aus 90%igem 2-Propanol umkristallisiert.
Ausbeute: 3,0 g (34 % der Theorie) Schmelzpunkt: 1 24-1 25 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 93 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 7 hergestellt werden, worin n, R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000036_0001
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 8:
Beispiel 95:
1 -[( 1 -Benzoyl)-amino]-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutoxy-4-methoxy- phenyl)-amid
3,2 g 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy- phenyl)-amid ( 10 mmol) und 3,65 g Kaliumcarbonat werden in 1 00 ml Aceton und 1 0 ml Wasser gerührt und 1 ,9 g Benzoylchlorid ( 1 3 mmol) bei 20 °C zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren werden erneut 1 ,9 g Benzoylchlorid ( 1 3 mmol) zugetropft, 3 Stunden bei 20 °C gerührt, 100 ml Wasser zugegeben, 3 Stunden gerührt und 20 Stunden stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 2,0 g (48 % der Theorie) Schmelzpunkt: 1 70-1 71 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 95 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 8 hergestellt werden, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 9: Beispiel 100:
(E)-1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure N'-methylanilid
Ein Gemisch von 10,7 g (0, 1 Mol) N-Methylanilin und 32,2 g (0, 1 3 Mol) α-Brom-α/-chlorcapronsäurechlorid in 1 50 ml Toluen wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Toluenphase mit 10 prozentiger Kaliumcarbonat-Lösung, mit Wasser gewaschen und zur Trockne destillert. Der Rückstand wird in 300 ml 2-Propanol gelöst und mit 60 ml Hydrazinhydrat 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 200 ml 2-Propanol abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser und Chloroform extrahiert, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen und zur Trockne destilliert. Nach beendeter Kristallisation wird das N-Amino-2-piperidin- carbonsäure-N'-anilid mit Heptan gewaschen. Ausbeute: 20, 1 g Schmelzpunkt: 74-75 °C
2,33 g (0,01 Mol) N-Amino-2-piperidincarbonsäure-N'-anilid und 2,7 g (0,013 Mol) 3-lsobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 20 ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das 2-Propanol wird abdestilliert, der Rückstand in Toluen/Heptan (1 /3) gelöst und bei 0 °C stehen gelassen. Die ölige Schicht wird isoliert und über Heptan bis zur Kristallisation stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Heptan umkristallisiert . Ausbeute: 2, 1 g (49,6 % der Theorie) Schmelzpunkt: 93-95 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 100 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 9 hergestellt werden, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Chromatographische Enantiomerentrennung:
Beispiel 102:
(E)-(-)1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid
0,5 g (E)-(-) 1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid (Beispiel 36) werden in 225 ml n-Hexan/Ethanol/Diethylamin = 80/20/0, 1 gelöst und mit Hilfe einer chiralen HPLC-Säule (Chiralpak AD; 250 x 50 mm; 20 μM) unter Verwendung des Eluenten n-Hexan/Ethanol/Diethylamin = 80/20/0, 1 in zwei Fraktionen getrennt. Die zuerst eluierende Fraktion enthält 0,2 g (E)-(-)1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid. Drehwert: -194,0 (82,55 mg in 100 ml Ethanol) Schmelzpunkt: 113-114 °C
Beispiel 103:
(E)-( + ) 1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
Die nach Vorschrift von Beispiel 102 als zweites eluierende Fraktion enthält 0,2 g (E)-( + ) 1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid. Drehwert: +186,6 (82,55 mg in 100 ml Ethanol) Schmelzpunkt: 113-114 °C
Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für die Beispiele 102 und 103 können zahlreiche weitere enantiomerenreine Verbindungen der Formel 10 oder 11 hergestellt werden, worin n, X und R1 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
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10 11
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Beispiel 1 04: Uberschuss an (-)-Enantiomer 99,8 % ee Beispiel 105: Uberschuss an ( + )-Enantiomer 97,3 % ee
Unter Verwendung der angegebenen Vorschriften können auch Verbindungen der Formel 1 2 hergestellt, von denen Folgende beispielhaft dargestellt werden:
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und der TNFαr Freisetzung. Ihr therapeutisches Potential wird in vivo beispielsweise durch die Hemmung der asthmatischen Spätphase-Reaktion (Eosinophilie) am Meerschweinchen sowie durch die Beeinflussung der Allergen-induzierten vaskulären Permeabilität an aktiv sensibilisierten Brown-Norway Ratten belegt. Inhibition der Phosphodiesterase
Die PDE 4-Aktivität wird in Enzympräparationen aus humanen polymorphkernigen Lymphocyten (PMNL) bestimmt, die PDE 2, 3 und 5-Aktivität mit PDE aus humanen Thrombocyten. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 x g für 20 Minuten bei Raumtemperatur (RT) wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 3 und PDE 5-Assay eingesetzt. Für die Bestimmung der PDE 2-Aktivität wird die cytosolische Thrombocytenfraktion über einer Anionenaustauschersäule mittels NaCI-Gradienten gereinigt und der PDE 2-Peak wird für den Assay gewonnen. Die PMNLs für die PDE 4-Bestimmung werden durch eine folgende Dextransedimentation und anschließende Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque isoliert. Nach einem zweimaligen Waschen der Zellen werden die noch enthaltenen Erythrocyten durch die Zugabe von 1 0 ml hypotonischem Puffer ( 1 55 mM NH4CI, 10 mM NaHCO3, 0, 1 mM EDTA, pH = 7,4) innerhalb von 6 Minuten bei 4 °C lysiert. Die noch intakten PMNLs werden noch zwei Mal mit PBS gewaschen und mittels Ultraschall lysiert. Der Überstand einer einstündigen Zentrifugation bei 4 °C bei 48000 x g enthält die cytosolische Fraktion der PDE 4 und wird für die PDE 4-Messungen eingesetzt.
Die Bestimmung der Phosphodiesterase-Aktivität wird mit einer modifizierten Methode der Firma Amersham Pharmacia Biotech, einem SPA-Assay (Scintilliation Proximity Assay), durchgeführt.
Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCI (pH 7,4), 5 mM MgCI2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die entsprechende Enzympräparation sowie die zur Erfassung der einzelnen Isoenzyme notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μM [3H]-cAMP oder [3H]-cGMP wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 μ\. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch beträgt 1 % v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE-Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start , der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37 °C inkubiert. Durch Zugabe einer definierten Menge SPA-Beads wird die Reaktion gestoppt und die Proben im Betacounter gemessen.
Für die Bestimmung der PDE 4, 3 und 2-Aktivität wird als Substrat [3H]-cAMP, für die Bestimmung der PDE 5-Aktivität [3H]-cGMP verwendet.
Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitäten werden in Gegenwart von 1 00 μM Rolipram bei der PDE 4 und in Gegenwart von 100 μM IBMX bei der
Bestimmung der PDE 3 und 5 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert.
Die Inkubationsansätze des PDE 4-Assays enthalten 100 M cGMP, um eventuelle Verunreinigungen durch die PDE 3 zu hemmen. Die PDE 2-
Aktivität wird in Gegenwart des Aktivators der PDE 2 (5 μM cGMP) bestimmt.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 4 IC50-Werte im Bereich von 10"9 bis 10"5 M bestimmt. Die Selektivität gegenüber den PDE-Typen 2, 3 und 5 beträgt Faktor 100 bis 10.000.
Hemmung der PDE4 aus humanen PMNLs
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Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 48 h nach inhalativer Qvalbuminchallenqe an aktiv sensibilisierten Brown Norwav Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Brown Norway Ratten (200-250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch subkutane Injektionen einer Suspension aus 1 0 μg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier am Tag 1 , 14 und 21 . Zusätzlich dazu erhalten die Tiere zu den gleichen Zeitpunkten Bordetella pertussis vaccine Verdünnung pro Tier 0,25 ml i.p. gespritzt. Am 28. Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus 1 ,0 %iger Ovalbuminsuspension ausgesetzt (Allergen-Challenge). Das Ovalbumin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 1 Stunde, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,9%iger Kochsalzlösung ebenfalls 1 Stunde lang vernebelt werden. 48 Stunden nach der Allergen-Challenge kommt es zu einer massiven Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan ( 1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine Spülung der Lunge (bronchoalveoläre Lavage, BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der eosinophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer DiagnosticsTechnicon H I E) bestimmt. Für jedes Tier wird die Anzahl der Eosinophilen (EOS) in der BAL-Flüssigkeit in Mio/Tier berechnet: EOS/μl x BAL-Recovery (ml) = EOS/Tier.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA-Lösung) mitgeführt.
Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet:
{((OVAC - SO - (OVAD - SO) / (OVAC - SC)} x 100 % = % Hemmung
(SC = Vehikel behandelte und mit 0,9 %iger Kochsalzlösung gechallengte Kontrollgruppe; OVAC = Vehikel behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Kontrollgruppe; OVAD = Substanz behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Versuchsgruppe)
Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 1 0 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Spätphasen-Eosinophilie nach intraperitonealer Applikation von 10 mg/kg um 30 % bis 100 % und nach oraler Applikation von 30 mg/kg um 30 % bis 75 %.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
Exemplarisch wurden die Ergebnisse zur Hemmung der allergisch induzierten Spätphasen-Eosinophilie in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
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Beeinflussung der Allergen-induzierten vaskulären Permeabilität an aktiv sensibilisierten Brown-Norwav Ratten
Männliche Brown-Norway Ratten im Gewicht von 280-300 g werden an 2 aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Injektion einer Suspension von 1 mg Ovalbumin zusammen mit 100 mg Aluminiumhydroxid in 1 ml/Tier aktiv sensibilisiert. Drei Wochen nach der Sensibilisierung werden die Ratten mit Natriumthiopental narkotisiert und in Rückenlage fixiert. Zur Perfusion der Nasenhöhlen wurde in die Trachea der Tiere ein Polyethylenkatheter retrograd bis zur inneren Öffnung der Choanen vorgeschoben, so dass die Perfusionslösung mittels Pumpenvortrieb nach Durchfluss durch die Nasenhöhlen aus den Nasenlöchern heraustropfen kann. Ein kurzer Trachealkatheter wurde orthograd in die Trachea eingebunden, um die Atmung zu ermöglichen. Zur Perfusion wurde Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS) kontinuierlich mit einer Rollenpumpe retrograd durch die Nasenhöhle mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min gepumpt und die aus den Nasenlöchern tropfende Flüssigkeit durch einen Fraktionssammler gesammelt. Evans Blue wurde als Plasmamarker verwendet und intravenös (je 1 ml/Tier einer 1 %igen Lösung in PBS) durch einen in der Vena jugularis liegenden Katheter injiziert.
Die Substanzapplikation erfolgte sowohl topisch als auch systemisch. Bei der topischen Applikation wurde die Testsubstanz dem Perfusionsmedium (PBS) zugesetzt. Die nasale Schleimhaut wurde 30 Min lang mit PDE4-lnhibitor-haltiger Lösung perfundiert. Anschließend wurde der Plasmamarker Evans blue unmittelbar vor Beginn der Perfusion der Nasenschleimhaut mit Ovalbumin-haltiger Lösung ( 10 mg/ml Ovalbumin in PBS gelöst) intravenös injiziert. Während der Ovalbumin-Challenge wurden aller 1 5 min Perfusatfraktionen in den Fraktionssammler gesammelt. Die Gesamtzeit der Ovalbumin-Challenge betrug 60 min. Die Evans Blue- Konzentration in den Perfusaten wurde mit dem Photometer Digiscan bei einer Wellenlänge von 620 nm gemessen. Dabei wurden die Blankwerte automatisch abgezogen. Der Wirkungsverlauf über 60 min wurde mit einem AUC-Programm berechnet. Die Substanzwirkung der Präparategruppe wurde gegen mit Vehikel behandelte Kontrolltiere (Evans blue Gehalt im Perfusat von Kontrolltieren = 100 %) berechnet.
Bei systemischer Gabe wurden die Testsubstanzen eine Stunde vor der Allergen-Challenge als Suspension in 10 % PEG und 0,5 % Hydroxyethylzellulose über einen Katheter in den oberen Abschnitt des Duodenums der Tiere appliziert.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wirksame Konzentrationen im Bereich von 10"8 bis 10~5 M bestimmt, die bei prophylaktischer Applikation eine vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut infolge Allergen-Perfusion verhindern.
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Hemmung der Lipopolvsaccharid (LPS)-induzierten Lungen-Neutrophilie in Lewis Ratten
Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an männlichen Lewis Ratten (250-350 g) geprüft. Am Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 I Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus einer Lipopolysaccharidsuspension ( 1 00μg LPS/mI O, 1 % Hydroxylamin-Lösung) in PBS ausgesetzt (LPS-Provokation). Das LPS/Hydroxylamin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 40 Minuten, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS ebenfalls 40 Minuten lang vernebelt werden. 6 Stunden nach der LPS-Provokation kommt es zu einer maximalen, massiven Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan ( 1 ,5 g/kg Körpergewicht i.p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 x 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zeildifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H 1 E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Neutrophilen (NEUTRO) in der BAL in Mio/Tier berechnet: NEUTRO/μl x BAL-Recovery (ml) = NEUTRO/Tier.
Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS und Vernebelung mit 100 g LPS/ml 0, 1 % Hydroxylamin-Lösung in PBS) mitgeführt.
Die prozentuale Hemmung der Neutrophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet: {(( LPSC - SC) - (LPSD - SO) / (LPSC - SC)} x 100 % = % Hemmung
SC = Vehicel behandelte und mit 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung gechallengte Kontrollgruppe; LPSC = Vehicel behandelte und mit LPS ( 100 μg/ml 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Kontrollgruppe; LPSD = Substanz behandelte und mit LPS ( 1 00 μg/ml 0, 1 %iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengte Versuchsgruppe.
Die Testsubstanzen werden oral als Suspension in 1 0 % Polyethylenglycol 300 und 0,5 %iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der LPS-Provokation appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Neutrophilie nach oraler Applikation von 1 mg/kg um 40 % bis 90 % und sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.
Exemplarisch wurden für ausgewählte Anwendungsbeipiele die Ergebnisse zur Hemmung der Neutrophilie in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
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Claims

Ansprüche
Substituierte Amide cyclischer Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 ,
Figure imgf000055_0001
worin n 1 oder 2 sein kann,
X -NH2,
-N = C(R3)-R4 (E- oder Z-Konfiguration, bzw. syn oder anti), -NH-CH(R3)-R4, -N(R3)-CH(R3)-R4, -NH-CH2-R4 oder
-NH-(C = O)-R4 sein kann,
R1 und R4 gleich oder verschieden sein können und mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-1 5 Ringgliedern und 1 -6 Heteroatomen, vorzugsweise N, O oder/und S, sein können, wobei die Carbocyclen oder die Heterocyclen ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-CT-Ce-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOCrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig,
Figure imgf000056_0001
geradkettig oder verzweigtkettig,
Figure imgf000056_0002
geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, N(R3)2, -CON(R3)2, oder -SO2N(R3)2, und wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen,
-OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und -C3-C7-Cycloalkyloxy und jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C.-Cg-Alkyl oder/und -C C6- Alkyloxy substituiert sein kann, wobei gegebenenfalls zwei benachbarte Substituenten an R1 oder R4 miteinander verbrückt sein können,
R2 jeweils unabhängig H oder Alkyl (-C.-Cg), geradkettig oder verzweigtkettig, oder Benzyl sein kann, wobei jeder Alkylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/ und -C3-C7-Cycloalkyloxy substituiert sein kann und jeder Benzylrest ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOCrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig , -C . -Ce-Al kyl , g era d kettig od e r verzweigtkettig, -C.-Ce-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -C3-C7-Cycloalkyloxy, N(R3)2 oder/und -CON(R3)2, und wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und -C3-C7-Cycloalkyloxy und jeder
Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH,
Figure imgf000056_0003
Alkyloxy substituiert sein kann,
R1-N-R2 weiterhin ein N-haltiges heterocyclisches Ringsystem sein kann, wobei das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-CrC6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOCT-Cfä-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C.-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -CT-Cg-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl,-C3-C7-Cycloalkyloxy, N(R3)2oder/ und -CON(R3)2, und wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und C3- C7-Cycloalkyloxy und jeder Cycloalkyl- oder Cycloalkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH, -C^Ce-Alkyl oder/und
Figure imgf000057_0001
substituiert sein kann,
R3 jeweils unabhängig H oder Alkyl (-CrC6), geradkettig oder verzweigtkettig, sein kann, wobei jeder Alkylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit
Halogen, -OH, -C3-C7-Cycloalkyl oder/und -C3-C7- Cycloalkyloxy,
sowie deren Salze, mit der Maßgabe, dass die Verbindung (1 ) nicht 1 -(3,4- Dimethoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutyloxy-4- methoxyphenyDamid oder m-Chlor-N-[2-[(9, 9-dimethyl- 1 0- acridanyl)carbonyl-1 -]pyrrolidinyl]benzamid ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form von physiologisch verträglichen Salzen, erhältlich durch Neutralisation einer Base mit einer anorganischen oder organischen Säure oder/und durch
Neutralisation einer Säure mit einer anorganischen oder organischen Base oder/und durch Quaternisierung eines tertiären Amins zu einem quaternären Ammoniumsalz.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form optischer Isomere oder Gemischen von optischen Isomeren.
4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form, der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für -NH2 steht.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für -N = C(R3)-R4 steht.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, insbesondere ausgewählt aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Indolyl oder Chinolinyl ist, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten enthält.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, insbesondere ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Indolyl oder Chinolinyl ist, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten enthält.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R4 jeweils unabhängig 0-3 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH; -NH-CO-C C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH,-CONH2, -COOC C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C^Ce-Alky!, geradkettig oder verzweigtkettig, -O-C C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -NH2,
Figure imgf000059_0001
Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), -N(C1-C6Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder -SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und - C3-C7-Cycloalkyl substituiert sein kann.
Verbindungen nach Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 9 ausgewählt aus:
1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)- amid, 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid, 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure anilid,
1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid,
1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure ( 1 -naphthyl)-amid, 1 -Amino-piperidin-2-carbonsäure (2-naphthyl)-amid,
(E)-1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, Modifikation A,
(E)-1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, Modifikation B, (E)- 1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(2-brom-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(2-brom-4,5-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amidr
( E)- 1 -[( 3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (4-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(4-Methoxy-naphthalin-1 -yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[(2-Methoxy-naphthalin- 1 -yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)- 1 -[( 1 -Pyridin-4-yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- c a rb o n s ä u re ( 2 , 6-d i c h l o r- p h e n y l ) - a m i d , (E)-1-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(2-Fluor-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1 -[(4-Methoxycarbonyl-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3,4-Dihydroxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(4-Hydroxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(Benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4- methoxy-phenyl)-amid, (E)-1 -[(Furan-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(Thiophen-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1 -[(Pyridin-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(Pyrrol-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid,
(E)-1 -[(Pyridin-4-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(Pyridin-3-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1 -[1 -(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid,
(E)-1 -[1 -(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid,
(E)-1 -[1 -(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3-isobutoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[( 1 -Pyridin-4-yl-methylen)-amino]-piperidin-2-carbon säure
(pyridin-4-yl)-amid, (E)-1 -[ 1 -(3,4-Methylendioxy-6-nitro-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4- dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[ 1 -(3-Nitro-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4- dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1 -[1 -(4-Dimethylamino-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
( E)- 1 -[ 1 -(Napht- 1 -yl-methylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(Napht-1-yl-methylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3-lsobutoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(4-aminocarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid,
(E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(1-naphthyO-amid,
(E)-1-[1-(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (1-naphthyD-amid,
(E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (1-naphthyD-amid,
(E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure
(2-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (2-naphthyl)-amid,
(E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (2-naphthyl)-amid,
1 -(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-pyrrolidin-2-carbonsäure
(2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid,
1 -(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid Oxalat,
1-(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid Oxalat,
(E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1 -[1 -(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid, 1 -[(1 -Benzoyl)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3- isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, 1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (2,6- dichlor-phenyl)-amid,
1-(3,4-Dimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (2,6- dichlor-phenyl)-amid,
1-(3,4-Dimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4- dimethoxy-phenyl)-amid,
1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4- dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-1-[(3-lsobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure N'-methylanilid,
(E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure N'- methylanilid,
(E)-(-)1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-( + )1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid,
(E)-(-)1-[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid und
(E)-( + ) 1 -[(3-lsobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2- carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
sowie physiologisch verträglichen Salzen sowie optischen Isomeren davon.
1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen gemäß Formel 1 , mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von X, R 1 und R2 und n = 1 oder 2 hergestellt werden, indem 1 -Amino-pyrrolidin-2-carbonsäureamide oder 1 -Amino- piperidin-2-carbonsäureamide der Formel 2,
Figure imgf000065_0001
mit identischer Bedeutung von R1 und R2 umgesetzt werden mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder Säurechloriden, die die Gruppe R4 mit der zuvor dargestellten Bedeutung enthalten und die sich bildende Doppelbindung oder
Carbonylgruppe gegebenenfalls mit geeigneten Reduktionsmitteln zur Methylengruppe reduziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit Säurechloriden in Gegenwart einer Hilfsbase verläuft und als Hilfsbase ein Uberschuss des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder/ und Triethylamin, oder/und eine anorganische Base, vorzugsweise ein Alkalihydroxid oder Alkalihydrid, verwendet werden.
3. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1 ) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung von TNFσ therapeutisch nützlich ist.
4. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1 ) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, bei denen die
Hemmung der Phosphodiesterase 4 therapeutisch nützlich ist.
5. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1 ) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur
Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 0 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1 ) als Wirkstoff neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder/und Hilfsstoffen.
7. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 1 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1 0 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1 ) mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln oder/und Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
8. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder/und von Arzneimitteln nach Anspruch 1 6 in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
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