DE10228132A1 - Amide cyclischer Aminosäuren als PDE 4 Inhibitoren - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Amide cyclischer Aminosäuren, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 vorgesehen sind, und Verfahren zu deren Herstellung.

Description

  • Die Erfindung betrifft substituierte Amide cyclischer Aminosäuren, Verfahren zu der [[[[[[[[Aen Herstellung, pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten sowie die pharmazeutische Verwendung dieser Verbindungen, die Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 sind, als Wirkstoffe zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Hemmung der Phosphodiesterase 4 – Aktivität in immunkompetenten Zellen (z. B. Makrophagen und Lymphozyten) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beeinflussen sind.
  • Die Aktivierung von Rezeptoren der Zellmembran durch Transmitter führt zur Aktivierung des "second messenger"-Systems. Die Adenylatcyclase synthetisiert aus AMP und GMP das wirksame cyclische AMP (CAMP) bzw. cyclische GMP (cGMP). Diese führen z.B. in glatten Muskelzellen zur Erschlaffung bzw. in Entzündungszellen zur Hemmung der Mediatorfreisetzung bzw. -synthese. Der Abbau der "second messenger" cAMP und cGMP erfolgt durch die Phosphodiesterasen (PDE). Bisher sind 11 Familien von PDE-Enzymen (PDE1-11) bekannt, die sich durch ihre Substratspezifität (cAMP, cGMP oder beides) und die Abhängigkeit von anderen Substraten (z.B. Calmodulin) unterscheiden. Diese Isoenzyme besitzen unterschiedliche Funktionen im Körper und sind in den einzelnen Zellarten unterschiedlich ausgeprägt (Beavo JA, Conti M and Heaslip R.J. Multiple cyclic nucleotide phosphodiesterases. Mol. Pharmacol. 1994, 46: 399–405; Hall IP. Isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors: potential clinical uses, Br. J. clin. Pharmacol. 1993, 35: 1–7). Durch Hemmung der verschiedenen PDE Isoenzymtypen kommt es zu einer Kumulation von cAMP bzw. cGMP in den Zellen, was therapeutisch genutzt werden kann (Torphy TJ, Livi GP, Christensen SB. Novel Phosphodiesterase Inhibitors for the Therapy of Asthma, Drug News and Perspectives 1993, 6: 203–214).
  • In den für allergische Entzündungen wichtigen Zellen (Lymphozyten, Mastzellen, eosinophile Granulozyten, Makrophagen) ist das vorherrschende PDE-Isoenzym der Typ 4 (Torphy, J T. and Undem, B. J. Phosphordiesterase inhibitors: new opportunities for the treatment of asthma. Thorax 1991, 46: 512–523). Die Hemmung der PDE 4 durch geeignete Inhibitoren wird daher als wichtiger Ansatz zur Therapie einer Vielzahl allergisch induzierter Erkrankungen betrachtet (Schudt Ch, Dent G, Rabe K Phosphodiesterase Inhibitors, Academic Press London 1996).
  • Eine wichtige Eigenschaft von Phosphodiesterase 4 Inhibitoren ist die Hemmung der Freisetzung von Tumornekrosefaktor α (TNFα) aus Entzündungszellen. TNFα ist ein bedeutendes pro-inflammatorisches Cytokin, das eine Vielzahl biologischer Prozesse beeinflusst. Freigesetzt wird TNFα zum Beispiel aus aktivierten Macrophagen, aktivierten T-Lymphozyten, Mastzellen, Basophilen, Fibroblasten, Endothelzellen und Astrozyten im Gehirn. Es wirkt selbst aktivierend auf Neutrophile, Eosinophile, Fibroblasten und Endothelzellen, wodurch verschiedene gewebezerstörende Mediatoren freigesetzt werden. In Monozyten, Macrophagen und T-Lymphozyten bewirkt TNFa die vermehrte Produktion von weiteren proinflammatorischen Cytokinen wie GM-CSF (Granulocytemacrophage colony-stimulating factor) oder Interleukin-8. Aufgrund seiner entzündungsfördernden und katabolischen Wirkung spielt TNFa bei einer Vielzahl von Erkrankungen, wie Entzündungen der Atemwege, Entzündungen der Gelenke, endotoxischer Schock, Gewebsabstoßungen, AIDS und zahlreichen anderen immunologischen Erkrankungen, eine zentrale Rolle. Für die Therapie solcher mit TNFa verbundener Erkrankungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 somit ebenfalls geeignet.
  • Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) sind in der Bevölkerung weit verbreitet und haben auch eine große ökonomische Bedeutung. So verursachen COPD-Erkrankungen ca. 10–15 % aller Krankheitskosten in den entwickelten Ländern und ca. 25% aller Todesfälle in den USA sind auf diese Ursache zurückzuführen (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431–437, 1998), allerdings sind die Patienten zum Todeszeitpunkt meist über 55 Jahre alt (Nolte D.: Chronische Bronchitis – eine Volkskrankheit multifaktorieller Genese. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 260–267, 1994). Die WHO schätzt ein, dass COPD innerhalb der nächsten 20 Jahre die dritthäufigste Todesursache sein wird.
  • Unter dem Krankheitsbild der chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD) werden verschiedene Krankheitsbilder von chronischen Bronchitiden mit den Symptomen Husten und Auswurf sowie fortschreitender und irreversibler Verschlechterung der Lungenfunktion (besonders betroffen ist die Expiration) zusammengefasst. Der Krankheitsverlauf ist schubförmig und oft durch bakterielle Infektionen kompliziert (Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S–241S, 1998). Im Verlauf der Erkrankung nimmt die Lungenfunktion stetig ab, die Lunge wird zunehmend emphysematös und die Atemnot der Patienten wird offensichtlich. Diese Erkrankung beeinträchtigt deutlich die Lebensqualität der Patienten (Kurzatmigkeit, geringe Belastbarkeit) und verkürzt signifikant deren Lebenserwartung. Der Hauptrisikofaktor neben Umweltfaktoren ist das Rauchen (Kummer F.: Asthma und COPD. Atemw.-Lungenkrkh. 20 (5), 299–302, 1994; Rennard S. I.: COPD: Overview of definitions, Epidemiology, and factors influencing its development. Chest, 113 (4) Suppl., 235S–241S, 1998) und daher sind Männer deutlich häufiger betroffen, als Frauen. Durch die Veränderung der Lebensgewohnheiten und den Anstieg der Anzahl der Raucherinnen wird sich dieses Bild jedoch in Zukunft verschieben.
  • Die gegenwärtige Therapie zielt nur auf die Linderung der Symptome, ohne ursächlich in die Progression der Erkrankung einzugreifen. Der Einsatz von langwirkenden Beta2-Agonisten (z.B. Salmeterol) eventuell in Kombination mit muscarinergen Antagonisten (z.B. Ipratropium) verbessert die Lungenfunktion durch Bronchodilatation und wird routinemäßig eingesetzt (Norman P.: COPD: New developments and therapeutic opportunities, Drug News Perspect. 11 (7), 431–437, 19981. Eine große Rolle bei den COPD-Schüben spielen bakterielle Infektionen, die mit Antibiotika behandelt werden müssen (Wilson R.: The role of infection in COPD, Chest, 113 (4) Suppl., 242S–248S, 1998; Grossman R. F.: The value of antibiotics and the outcomes of antibiotic therapy in exacerbations of COPD. Chest, 113 (4) Suppl., 249S–255S, 1998).
  • Die gegenwärtige Therapie dieser Erkrankung ist bisher noch unbefriedigend, besonders im Hinblick auf die stetige Abnahme der Lungenfunktion. Neue Therapieansätze, die an Entzündungsmediatoren, Proteasen oder Adhäsionsmolekülen angreifen, könnten sehr erfolgversprechend sein (Barnes P.J.: Chronic obstructive disease: new opportunities for drug development, TIPS 10 (19), 415–423, 1998).
  • Unabhängig von den die Erkrankung komplizierenden bakteriellen Infektionen findet man in den Bronchien eine chronische Entzündung, welche durch neutrophile Granulozyten dominiert wird. Für die beobachteten strukturellen Veränderungen in den Atemwegen (Emphysem) werden unter anderem die durch neutrophile Granulozyten freigesetzten Mediatoren und Enzyme verantwortlich gemacht. Die Hemmung der Aktivität der neutrophilen Granulozyten ist somit ein rationaler Ansatz, um ein Fortschreiten der COPD (Verschlechterung der Lungenfunktion-Parameter) zu verhindern oder zu verlangsamen. Ein wichtiger Stimulus für die Aktivierung der Granulozyten ist das pro-inflammatorische Cytokin TNFa (tumour necrosis factor). So ist bekannt, dass TNFa die Bildung von Sauerstoff-Radikalen durch neutrophile Granulozyten stimuliert (Jersmann, H.P.A.; Rathjen, D.A. and Ferrante A.: Enhancement of LPS-induced neutrophil oxygen radical production by TNF (, Infection and Immunity, 4, 1744–1747, 1998). PDE4-Inhibitoren können sehr wirksam die Freisetzung von TNFa aus einer Vielzahl von Zellen hemmen und somit die Aktivität der neutrophilen Granulozyten unterdrücken. Der unspezifische PDE-Inhibitor Pentoxifylline ist in der Lage, sowohl die Bildung von Sauerstoff-Radikalen als auch die Phagozytosefähigkeit von neutrophilen Granulozyten zu hemmen (Wenisch, C.; Zedtwitz-Liebenstein, K.; Parschalk, B. and Graninger W.: Effect of Pentoxifylline in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry, Clin. Drug Invest., 13(2): 99–104, 1997).
    •
  • Es sind bereits verschiedene PDE 4 Inhibitoren bekannt. Vorrangig handelt es sich dabei um Xanthin-Derivate, Rolipram-Analoge oder Nitraquazon-Abkömmlinge (Übersicht in: Karlsson J-A, Aldos D Phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of asthma, Exp. Opin. Ther. Patents 1997, 7: 989–1003). Keine dieser Verbindungen konnte bisher bis zur klinischen Anwendung gebracht werden. Es musste festgestellt werden, dass die bekannten PDE 4 Inhibitoren auch verschiedene Nebenwirkungen, wie Nausea und Emesis, besitzen, die bisher nicht ausreichend zurückgedrängt werden konnten. Deshalb ist die Entdeckung neuer PDE 4 Inhibitoren mit besserer therapeutischer Breite und/oder geringeren Nebenwirkungen erforderlich.
  • Die Verwendung von Amiden cyclischer Aminosäuren bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe für verschiedene Indikationen ist bisher nur in relativ wenigen Fällen beschrieben.
    •
  • In der Patentschrift U.S. 3,129,258 wurden substituierte Hydrazinamide der allgemeinen Formel
    Figure 00060001
    beansprucht, wobei A für H oder Acyl, Z für C1 bis C5 Alkyl, R1 für H oder niederes Alkyl und R2 für Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl stehen. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bezüglich der Alkylkette für Z und der Wasserstoff-Substituenten an den beiden Hydrazin-Stickstoff-Atomen. Die beanspruchten Verbindungen haben therapeutische Eigenschaften bei der Behandlung mentaler Depressionen.
  • Die Umsetzung von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin mit substituierten Benzaldehyden zu Benzylidenamino-piperidinen wurde von Zimmer et al. in J. Amer. Chem. Soc.; 77; 1955; 790–792 und von R. Brehme in Chem. Ber.; 123; 10; 1990; 2039–2046 beschrieben.
  • F.D. Popp beschreibt die Reaktion von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin bzw. Pyrrolidin-1-ylamin mit heterocyclischen Carbaldehyden in Eur. J. Med. Chem; 24; 1989; 313–315.
  • Eine einfache Methode zur N-Aminierung von Peptiden veröffentlichten F. Szurdoki und Mitarbeiter in Synthesis, (7), 529–533; 1988.
  • Die Kondensation von unsubstituierten Piperidin-1-ylamin mit Acetophenonen zu 1-(1-Phenyl-ethylidenamino)-piperidinen publizierte Ch. Ghiglieri-Bertez in Eur. J. Med. Chem; 22; 1987; 147–152.
  • Die Darstellung von Isonicotins ure-piperidin-1-ylamiden aus unsubstituiertem Piperidin-1-ylamin mit substituiertem Isonicotinsäurechlorid wird von P. Rinderspacher in Helv. Chim. Acta; 41; 1958; 22–25 erläutert.
  • Piperidin-2-carbons ureamide, welche über Arylisocyanat-Acylierung von α-Aminocarbanionionen synthetisiert wurden, haben T. E. D'Ambra und M. R. Bell in J. Org. Chem. (1989), 54 (23), 5632–5635 beschrieben.
  • Die Synthese und die stereoselektiven Eigenschaften von chiralen Benzylpipecolyl-aminobenzophenonen wurden von A. I. Kazika et aI. in Zh. Prikl. Khim (1987), 60 (111, 2511–2515 studiert.
  • Über Pyrrolidin-2-carbonsäurephenylamide, ohne Aminogruppe in 1-Position, berichtete S. Fittkau in HoppeSeyler's Z. Physiol. Chem; 322; 1960; 101–111.
  • Enatiomerenreine Pyrrolidin-2-carbonsäurearylamide, welche keine Aminogruppe in 1-Position haben, wurden von P. O'Brien in J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1; 17; 1996; 2117–2128 beschrieben.
  • Die Firma SPECS and Bio SPECS B.V. vertreibt die Verbindung 1-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)amid als Verbindung für das Screening. Eine biologische Aktivität wird nicht offenbart.
  • NL-6603820 beschreibt N-Acylacridanderivate als Antitumor- und Antivirusmittel. Eine der Verbindungen ist m-Chlor-N-[2-[(9,9-dimethyl-10-acridanyl)carbonyl-1-]pyrrolidinyl]benzamid.
  • Als Inhibitoren der PDE 4 sind Amide cyclischer Aminosäuren bisher völlig unbekannt.
  • Die Erfindung betrifft substituierte Amide cyclischer Aminosäuren der allgemeinen Formel 1 ,
    Figure 00080001
    worin
    n = 1 oder 2 sein kann,
    X = -NH2,
    -N=C(R3)-R4 (E- oder Z-Konfiguration, bzw. syn oder anti),
    -NH-CH(R3)-R4,
    -N(R3)-CH(R3)-R4,
    -NH-CH2-R4 oder
    -NH-C(O)-R4 sein kann,
    R1 und R4 gleich oder verschieden sein können und mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, vorzugsweise N, O und S, sein können,
    wobei die Carbocyclen oder die Heterocyclen ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -OOOH, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -N(R3)2, -CON(R3)2 oder -SO2N(R3)2,
    wobei jeder Alkyl-, oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I, oder C3-C7-Cycloalkyl substituiert sein kann und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein – oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, -I oder -C1-C6 – Alkyl substituiert sein kann,
    R3 jeweils unabhängig N oder Alkyl (-C1-C6), geradkettig oder verzweigtkettig, sein kann, wobei jeder Alkyrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, R2 jeweils unabhängig H, Alkyl (-C1-C6), geradkettig oder verzweigtkettig, oder Benzyl sein kann, wobei jeder Alkyl- oder Benzylrest gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, und R1-N-R2 weiterhin ein N-haltiges heterocyclisches Ringsystem sein kann, wobei das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann wie zuvor angegeben, wie z.B. 8-Chlor-5,10-dihydro-dibenzo[b,e] [1,4] diazepin-11-on,10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin, 9H-Carbazol oder 10H-Phenothiazin, mit der Maßgabe, dass die Verbindung (1) nicht 1-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)amid oder m-Chlor-N-[2-[(9,9-dimethyl-10-acridanyl)carbonyl-1-]pyrrolidinyl]benzamid ist.
  • X ist vorzugsweise -NH2 oder -N=C(R3)-R4. Besonders bevorzugt ist X -N = C(R3)-R4.
  • R1 ist vorzugsweise ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit insbesondere 6 Ringgliedern, wie etwa Phenyl, oder Pyridinyl, z.B. Pyridin-4-yl oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 9-10 Ringgliedern, wie etwa Naphthyl, z.B. Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl, Indolyl oder Chinolinyl. Das Ringsystem R1 trägt vorzugsweise 0 bis 3 Substituenten, wobei als Substituenten insbesondere -F, -Cl, -Br, -I, -ON, -C1-C6-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy oder Isobutyloxy, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methyl oder Ethyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, z.B. CF2H oder Cyclopropylmethyl, -C3-C7-Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, -COOH, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. NH-Acetyl, -CON(R3)2, z.B. Aminocarbonyl, N(R3)2, z.B. Dimethylamino oder Diethylamino, oder SO2NH2, verwendet werden. Besonders bevorzugt sind 1-3 Substituenten, ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -C1-C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -000H, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -CONH2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, oder SO2NH2 vorhanden, z.B. in 4-monosubstituierten, 2,6- oder 3,4-disubstituierten oder 2,4,6-, 2,3,4-oder 3,4,5-trisubstituierten Pyridinyl- oder Phenylringen, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und Cycloalkyl substituiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt für R1 ist ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Phenyl, Pyridin-4-yl, oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl. Das Ringsystem trägt 0-3 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH, CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -OOOH, -CONH2, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -O-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), oder -N(C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und Cycloalkyl substituiert sein kann, und wobei die Gesamtzahl der Substituenten von 0-3 betragen kann.
  • Vorzugsweise ist R2 H oder Methyl.
  • Vorzugsweise ist R3 N oder Methyl.
  • R4 ist vorzugsweise ein monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit insbesondere 5 oder 6 Ringgliedern, wie etwa Phenyl, Pyridinyl, z.B. Pyridin-2-yl, Pyridin-3-yl oder Pyridin-4-yl, Furanyl, z.B. Furan-2-yl, Furan-3-yl oder Furan-4-yl, Thiophenyl, z.B. Thiophen-2-yl, Thiophen-3-yl oder Thiophen-4-yl, Pyrrolyl, z.B. Pyrrol-2-yl, oder ein cyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem mit 9-10 Ringgliedern, wie etwa Naphthyl, z.B. Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl, Chinolinyl oder Indolyl. Das Ringsystem R4 trägt vorzugsweise bis zu 3 Substituenten, wobei als Substituenten insbesondere -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -C1-C6-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy oder Isobutyloxy, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, -OOOH, -COOC1-C6 Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, z.B. Methoxycarbonyl, -CON(R3)2, z.B. Aminocarbonyl, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -N(R3)2, z.B. Dimethylamino, oder SO2N(R3)2 verwendet werden, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C3-C7-Cycloalkyl und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, OH oder/und -C1-C6-Alkyl substituiert sein kann. Besonders bevorzugt sind 1-3 Substituenten ausgewählt aus -F, -Cl, -Br, -I, -OH und C1-C4-Alkyloxy vorhanden, z.B. in 4-monosubstituierten, 2,6- oder 3,4-disubstituierten oder 2,4,6- oder 3,4,5-trisubstituierten Phenylringen.
  • Besonders bevorzugt für R4 sind monocyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Phenyl, Pyridin-4-yl oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, wie etwa Naphth-1-yl oder Naphth-2-yl. Das Ringsystem trägt 0-3 Substituenten, welche gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH, CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -CONH2, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -O-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -NH2, -NH(C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), -N(C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder -SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C3-C7-Cycloalkyl und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, OH oder/und -C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, und wobei die Gesamtzahl der Substituenten von 0-3 betragen kann.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Salze, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel 1.
  • Die physiologisch verträglichen Salze werden in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. durch Neutralisation der Säuren mit anorganischen oder organischen Basen erhalten. Als anorganische Säuren kommen zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Bromwasserstoffsäure, als organische Säuren zum Beispiel Carbon-, Sulfo- oder Sulfonsäuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gerbsäure, Succinsäure, Alginsäure, Benzoesäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzosäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, 3-Aminosalicylsäure, Ascorbinsäure, Embonsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Oxalsäure, Aminosäuren, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, in Frage. Als anorganische Basen kommen zum Beispiel Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak sowie als organische Basen Amine, bevorzugt jedoch tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, Chinolin, Isochinolin, α-Picolin, β-Picolin, γ-Picolin, Chinaldin oder Pyrimidin, in Frage.
  • Desweiteren können physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß Formel 1 dadurch gewonnen werden, dass Derivate, die tertiäre Amino-Gruppen besitzen, in an sich bekannter Weise mit Quaternierungsmitteln in die entsprechenden quaternären Ammoniumsalze überführt werden. Als Quaternierungsmittel kommen beispielsweise Alkylhalogenide, wie Methyliodid, Ethylbromid und n-Propylchlorid, aber auch Arylalkylhalogenide, wie Benzylchlorid oder 2-Phenylethylbromid, in Frage.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel 1, die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in Form ihrer optischen Isomere oder Gemischen von optischen Isomeren, z.B. die D-Form, die L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle , mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen. Diejenigen Verbindungen der Formel 1, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Verbindung erhalten wird.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden pharmakologisch bedeutende Eigenschaften gefunden, die therapeutisch genutzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Freisetzung von TNFa. Es ist daher Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und, deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition von TNFα nützlich ist.
  • Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise Gelenksentzündungen einschließlich Arthritis und rheumatoide Arthritis sowie andere arthritische Erkrankungen, wie rheumatoide Spondylitis und Osteoarthritis. Weitere Anwendungsmöglichkeiten sind die Behandlung von Patienten, die unter Sepsis, septischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Atemnotsyndrom, Asthma oder anderen chronischen pulmonalen Erkrankungen, Knochenresorptions-Krankheiten oder Transplantat-Abstoßungsreaktionen oder anderen Autoimmunerkrankungen, wie Lupus erythematosus, Multipler Sklerose, Glomerulonephritis und Uveitis, Insulin abhängigem Diabetes mellitus sowie chronischer Demyelinisierung leiden.
  • Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Therapie von Infektionen, wie Virusinfektionen und Parasiten-Infektionen, beispielsweise zur Therapie von Malaria, infektionsbedingtem Fieber, infektionsbedingten Muskelschmerzen, AIDS und Kachexien, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der Phosphodiesterase 4. Es ist daher ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, bei denen eine Inhibition der Phosphodiesterase 4 nützlich ist.
  • So können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Bronchodilatatoren und zur Asthma-Prophylaxe eingesetzt werden. Die Verbindungen gemäß Formel 1 sind weiterhin Inhibitoren. der Akkumulation von Eosinophilen sowie deren Aktivität. Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Erkrankungen eingesetzt werden, bei denen Eosinophile eine Rolle spielen. Zu diesen Erkrankungen gehören beispielsweise entzündliche Atemwegserkrankungen, wie Asthma bronchiale, allergische Rhinitis, allergische Konjunktivitis, atopische Dermatitis, Ekzeme, allergische Angiitis, durch Eosinophile vermittelte Entzündungen, wie eosinophile Fasciitis, eosinophile Pneumonie und PIE-Syndrom (Pulmonale Infiltration mit Eosinophilie), Urtikaria, ulcerative Colitis, die Crohn-Krankheit und proliferative Hauterkrankungen, wie Psoriasis oder Keratosis. Eine besonders bevorzugte Anwendung ist die Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen (COPD).
  • Noch eine weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist es, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowohl die Lipopolysacharid (LPS)-induzierte Freisetzung von TNFa in humanem Blut in vitro, als auch die LPS-induzierte pulmonale Neutrophilen-Infiltration bei Ratten in vivo inhibieren können. Die Gesamtheit dieser gefundenen pharmakologisch bedeutsamen Eigenschaften belegt, dass die Verbindungen gemäß Formel 1 und deren Salze sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen oder deren Salze enthalten, zur Behandlung von chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen therapeutisch genutzt werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin neuroprotektive Eigenschaften und können zur Therapie von Krankheiten verwendet werden, bei denen Neuroprotektion nützlich ist. Solche Erkrankungen sind beispielsweise senile Demenz (Alzheimer's Krankheit), Gedächtnisschwund, Parkinson's Krankheit, Depressionen, Schlaganfälle und Claudikatio intermittens.
  • Weitere Anwendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Prophylaxe und Therapie von Prostata-Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostata-Hyperplasie, Pollakisurie, Nocturie sowie die Behandlung von Inkontinenz, von durch Harnsteine ausgelösten Koliken und von männlichen und weiblichen sexuellen Dysfunktionen.
  • Schließlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Inhibition der Entstehung einer Arzneimittelabhängigkeit bei wiederholtem Einsatz von Analgetika, wie beispielsweise Morphin, sowie zur Verringerung der Toleranzentwicklung beim wiederholten Einsatz von diesen Analgetika verwendet werden.
  • Zur Herstellung der Arzneimittel wird neben den üblichen Hilfsmitteln, Träger- und Zusatzstoffen eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salzen verwendet.
  • Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabreichungsweg, Alter, Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankungen und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis kann als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden und beträgt in der Regel 0,001–100mg, z.B. 0,01–50mg.
  • Als Applikationsformen kommen z.B. orale, parenterale, intravenöse, transdermale, topische, inhalative und intranasale Zubereitungen in Frage.
  • Zur Anwendung kommen die üblichen galenischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulate, wässrige Lösungen, wässrige oder ölige Suspensionen, Sirup, Säfte oder Tropfen.
  • Feste Arzneiformen können inerte Inhalts- und Trägerstoffe enthalten, wie z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat, Lactose, Stärke, Mannit, Alginate, Gelatine, Guar-Gummi, Magnesium- oder Aluminiumstearat, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, Silikonöl, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar oder pflanzliche oder tierische Fette und Öle, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
  • Flüssige Arzneiformen können sterilisiert sein und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Penetrationsmittel, Emulgatoren, Spreitmittel, Lösungsvermittler, Salze, Zucker oder Zuckeralkohole zur Regelung des osmotischen Drucks oder zur Pufferung und/oder Viskositätsregulatoren, enthalten. Derartige Zusätze sind zum Beispiel Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Ethylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze). Zur Regelung der Viskosität kommen hochmolekulare Polymere in Frage, wie beispielsweise flüssiges Polyethylenoxid, mikrokristalline Cellulosen Carboxymethylcellulosen, Polyvinylpyrrolidone, Dextrane oder, Gelatine. Feste Trägerstoffe sind zum Beispiel Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhenmolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere, wie Polyethylenglykol.
  • Ölige Suspensionen für parenterale oder topische Anwendungen können vegetabile synthetische oder semisynthetische Öle, wie beispielsweise flüssige Fettsäureester mit jeweils 8 bis 22 C-Atomen in den Fettsäureketten, zum Beispiel Palmitin-, Laurin-, Tridecyl-, Margarin-, Stearin-, Arachin-, Myristin-, Behen-, Pentadecyl-, Linol-, Elaidin-, Brassidin-, Eruca- oder Ölsäure, die mit ein- bis dreiwertigen Alkoholen mit 1 bis 6 C-Atomen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol oder deren Isomere, Glycol oder Glycerol verestert sind, sein. Derartige Fettsäureester sind beispielsweise handelsübliche Miglyole, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, PEG 6-Caprinsäure, Capryl/Caprinsäureester von gesättigten Fettalkoholen, Polyoxyethylenglyceroltrioleate, Ethyloleat, wachsartige Fettsäureester, wie künstliches Entenbürzeldrüsenfett, Kokosfettsäure-isopropylester, Ölsäureoleylester, Ölsäuredecylester, Milchsäureethylester, Dibutylphthalat, Adipinsäurediisopropylester, Polyol-Fetts äreester u.a. Ebenso geeignet sind Silikonöle verschiedener Viskosität oder Fettalkohole, wie Isotridecylalkohol, 2-Octyldodecanol, Cetylstearyl-Alkohol oder Oleylalkohol, Fettsäuren, wie beispielsweise Ölsäure. Weiterhin können vegetabile Öle, wie Rizinusöl, Mandelöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl oder Sojabohnenöl, Verwendung finden.
  • Als Lösungsmittel, Gelbildner und Lösungsvermittler kommen in Frage Wasser oder mit Wasser mischbare Lösungsmittel. Geeignet sind zum Beispiel Alkohole, wie beispielsweise Ethanol oder Isopropylalkohol, Benzylalkohol, 2-Octyldodecanol, Polyethylenglykole, Phthalate, Adipate, Propylenglykol, Glycerin, Di- oder Tripropylenglykol, Wachse, Methylcellosolve, Cellosolve, Ester, Morpholine, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Cyclohexanon etc.
  • Als Filmbildner können Celluloseether verwendet werden, die sich sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln lösen bzw. anquellen können, wie beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose oder lösliche Stärken.
  • Mischformen zwischen Gel- und Filmbildnern sind durchaus ebenfalls möglich. Hier kommen vor allem ionische Makromoleküle zur Anwendung, wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Polyacrylsäure, Polymethacrylsäure und deren Salze, Natriumamylopektinsemiglykolat, Alginsäure oder Propylenglykol-Alginat als Natriumsalz, Gummi arabicum, Xanthan-Gummi, Guar-Gummi oder Carrageenan. Als weitere Formulierungshilfsmittel können eingesetzt werden: Glycerin, Paraffin unterschiedlicher Viskosität, Triethanolamin, Collagen, Allantoin, Novantisolsäure. Auch die Verwendung von Tensiden, Emulgatoren oder Netzmitteln kann zur Formulierung notwendig sein, wie z.B. von Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfaten, Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat, polyoxyethyliertem Rizinusöl oder Sorbitan-Monooleat, Sorbitan-Monostearat, Polysorbaten (z.B. Tween), Cetyhalkohol, Lecithin, Glycerinmonostearat, Polyoxyethylenstearat, Alkylphenolpolyglykolether, Cetyltrimethylammoniumchlorid oder Mono-/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäure-monoethanolaminsalzen.
  • Stabilisatoren, wie Montmorillonite oder kolloidale Kieselsäuren, zur Stabilisierung von Emulsionen oder zur Verhinderung des Abbaus der aktiven Substanzen wie Antioxidantien, beispielsweise Tocopherole oder Butylhydroxyanisol, oder Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, können ebenfalls zur Zubereitung der gewünschten Formulierungen gegebenenfalls erforderlich sein.
  • Zubereitungen zur parenteralen Applikation können in separaten Dosiseinheitsformen, wie z.B. Ampullen oder Vials, vorliegen. Vorzugsweise werden Lösungen des Wirkstoffes verwendet, bevorzugt wässrige Lösungen und vor allem isotonische Lösungen, aber auch Suspensionen. Diese Injektionsformen können als Fertigpräparat zur Verfügung gestellt werden oder erst direkt vor der Anwendung durch Mischen der wirksamen Verbindung, zum Beispiel des Lyophilisats, gegebenenfalls mit weiteren festen Trägerstoffen, mit dem gewünschten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
  • Intranasale Zubereitungen können als wässrige oder ölige Lösungen bzw. als wässrige oder ölige Suspensionen vorliegen. Sie können auch als Lyophilisate vorliegen, die vor der Anwendung mit dem geeigneten Lösungs- oder Suspensionsmittel zubereitet werden.
  • Die Herstellung, Abfüllung und Verschließung der Präparate erfolgt unter den üblichen antimikrobiellen und aseptischen Bedingungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate können auch in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, z.B. anderen Phosphodiesterase-Inhibitoren, verabreicht werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von X und R1 und R2 und n = 1 oder 2 hergestellt,
    Figure 00200001
    indem 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäureamide oder 1-Aminopiperidin-2-carbonsäureamide der Formel 3 mit identischer Bedeutung von R1 und R2 umgesetzt werden mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder Säurechloriden. Im Weiteren kann die sich bildende Doppelbindung oder Carbonylgruppe mit geeigneten Reduktionsmitteln zur Methylengruppe reduziert werden.
  • Figure 00200002
  • Die Reaktion mit Säurechloriden verläuft vorteilhaft in Gegenwart einer Hilfsbase. Als Hilfsbasen können ein Überschuß des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder Triethylamin, sowie anorganische Basen, vorzugsweise Alkalihydroxide oder Alkalihydride, verwendet werden.
  • Die 1-Amino-piperidin-carbonsäureamide bzw. die 1-Amino-pyrrolidin-carbonsäureamide der Formel 2 werden hergestellt aus 2-Brom-6-chlor-hexansäureamiden bzw. 2-Brom-5-chlor-pentansäureamiden durch deren Umsetzung mit Hydrazin in geeigneten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, zum Beispiel n-Butanol.
    •
  • Ausführungsbeispiele
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 3:
  • Beispiel 1:
  • 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid
  • 20 g 2-Brom-6-chlor-hexansäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid (49 mmol) und 36 g Hydrazin Hydrat (720 mmol) werden in 140 ml n-Butanol 13 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend 40 ml n-Butanol abdedstilliert. Nach dem Erkalten werden 100 ml Wasser, 100 ml Toluol und 20 ml Ammoniaklösung (25%ig) zugegeben und 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird aus Ethanol auskristallisiert.
    Ausbeute: 11,8  g (75% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 145–146°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 1 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 4, worin n und R1 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00220001
    Figure 00220002
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 4:
  • Beispiel 14:
  • (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlorphenyl)-amid
  • 4,85 g 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid (18 mmol) und 3,66g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (22mmol) werden in 50ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 6,3g (84% d. Theorie)
    Schmelzpunkt: 167–168°C
  • Die verschiedenartig substituierten aromatischen Aldehyde sind kommerziell erhältlich oder in Analogie zur Darstellung von 3-isobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd herstellbar.
  • 3-Isobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd
  • Zu einem Gemisch von 100g (0,657 Mol) 3-Hydroxy-4- methoxybenzaldehyd, 138g (1,0 Mol) Kaliumcarbonat und 3g Kaliumjodid in 600 ml getrocknetem N,N-Dimethylformamid werden 120g (0,876 Mol) 1-Brom-2-methylpropan unter Rühren bei 65–75°C innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach 25 Stunden Rühren bei 80–85°C wird die organische Phase getrennt und mit 400 ml 10 prozentiger Natronlauge und 400  ml Benzol ausgerührt. Die Benzollösung wird isoliert und die wässrige Phase noch zweimal mit je 300 ml Wasser extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit 200 ml 10 prozentiger Natronlauge und zweimal mit je 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert.
    Ausbeute: 91,2 g (66,5 % d. Theorie)
    Siedepunkt 140–143°C/5 mm Hg
    Schmelzpunkt 48–49°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 14 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 4, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden
    Figure 00240001
    Figure 00240002
    Figure 00250001
    Bei der Verbindung (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxyphenyl -benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxyphenyl)-amid wurden zwei verschiedenen Modifikationen beobachtet.
  • Beispiel 15: Modifikation A: Schmelzpunkt 112,3–113,7°C.
  • Beispiel 16: Modifikation B: Schmelzpunkt 136,0–137,3°C.
  • Röntgendiffraktometrische Untersuchungen der Modifikationen A und B zeigen unterschiedliche Reflexmuster. Die IR-Spektren weisen Unterschiede auf, während die NMR-Spektren identisch sind.
  • Durch Lösen des Beispiels 15 in heißem 2-Propanol und Animpfen mit der Modifikation A bzw. B lassen sich beide Kristallformen gezielt herstellen.
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 5:
  • Beispiel 32:
  • (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino)-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid
  • 4,8 g 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)-amid (15 mmol) und 2,9 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd (18 mmol) werden in 25 ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt und zweimal aus 2-Propanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 3,1 g (44% d. Theorie)
    Schmelzpunkt: 133–134°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 32 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 5, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 6:
  • Beispiel 76:
  • 1-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid
  • 3,95 g 1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid (10 mmol) werden in 100 ml Methanol unter Zusatz von 0,5 g Palladiumkohle (10% Pd) bei 20°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoff-Aufnahme wird der Katalysator abgesaugt und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird in getrocknetem Diethylether gelöst, ein geringer Überschuß einer Lösung von HCl in Diethylether zugegeben, nach beendeter Kristallisation abgesaugt und aus 2-Propanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 1,8 g (42% der Theorie)
    Schmelzpunkt: 177–179°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 76 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 6 hergestellt werden, worin n, R1, R3 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00310001
    Figure 00310002
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 7:
  • Beispiel 79:
  • (E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid
  • 5,5 g 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid (20 mmol) und 4,5 g 3,4-Dimethoxyacetophenon werden in 50 ml n-Butanol 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser und 5 ml Ammoniakwasser (25%ig) versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne destilliert. Der Rückstand wird in 8 ml 2-Propanol gelöst, nach beendeter Kristallisation abgesaugt und aus 90%igem 2-Propanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 3,0 g (34 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 124–125°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 79 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 7 hergestellt werden, worin n, R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00320001
    Figure 00320002
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 8:
  • Beispiel 81:
  • 1-[(1-Benzoyl)-amino]-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutoxy-4-methoxyphenyl)-amid
  • 3,2 g 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)-amid (10 mmol) und 3,65 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Aceton und 10 ml Wasser gerührt und 1,9 g Benzoylchlorid (13 mmol) bei 20°C zugetropft. Nach 1 Stunde Rühren werden erneut 1,9 g Benzoylchlorid (13 mmol) zugetropft, 3 Stunden bei 20°C gerührt, 100 ml Wasser zugegeben, 3 Stunden gerührt und 20 Stunden stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
    Ausbeute: 2,0 g (48 % der Theorie)
    Schmelzpunkt: 170–171°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 81 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 8 hergestellt werden, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00330001
    Figure 00330002
    Figure 00340001
  • Exemplarisches Herstellungsverfahren für erfindungsgemäße Verbindungen der Formel 9:
  • Beispiel 86:
  • (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure N'-methylanilid
  • Ein Gemisch von 10,7 g (0,1 Mol) N-Methylanilin und 32,2 g (0,13 Mol) α-Brom-ω-chlorcapronsäurechlorid in 150 ml Toluen wird 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Erkalten wird die Toluenphase mit 10 prozentiger Kaliumcarbonat-Lösung, mit Wasser gewaschen und zur Trockene destillert. Der Rückstand wird in 300 ml 2-Propanol gelöst und mit 60 ml Hydrazinhydrat 10 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 200 ml 2-Propanol abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser und Chloroform extrahiert, die Chloroformphase zweimal mit Wasser gewaschen und zur Trockene destilliert.
  • Nach beendeter Kristallisation wird das N-Amino-2-piperidincarbonsäure-N'-anilid mit Heptan gewaschen.
    Ausbeute: 20,1 g
    Schmelzpunkt: 74–75°C
  • 2,33 g (0,01 Mol) N-Amino-2-piperidincarbonsäure-N'-anilid und 2,7 g (0,013 Mol) 3-Isobutyloxy-4-methoxybenzaldehyd werden in 20 ml 2-Propanol 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das 2-Propanol wird abdestilliert, der Rückstand in Toluen/Heptan (1/3) gelöst und bei 0°C stehen gelassen. Die ölige Schicht wird isoliert und über Heptan bis zur Kristallisation stehen gelassen. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Heptan umkristallisiert .
    Ausbeute: 2,1 g (49,6 % der Theorie) .
    Schmelzpunkt: 93–95 °C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für Beispiel 86 können zahlreiche weitere Verbindungen der Formel 9 hergestellt werden, worin R1 und R4 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00350001
    Figure 00350002
  • Chromatographische Enantiomerentrennung:
  • Beispiel 88:
  • (E)-(-)1-((3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid
  • 0,5 g (E)-(-)1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid (Beispiel 36) werden in 225 ml n-Hexan/Ethanol/Diethylamin = 80/20/0,1 gelöst und mit Hilfe einer chiralen HPLC-Säule (Chiralpak AD; 250 × 50 mm; 20 μM) unter Verwendung des Eluenten n-Hexan/Ethanol/Diethylamin = 80/20/0,1 in zwei Fraktionen getrennt. Die zuerst eluierende Fraktion enthält 0,2 g (E)-(-)1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-di-methoxy-phenyl)-amid.
    Drehwert: –194,0 (82,55 mg in 100 ml Ethanol)
    Schmelzpunkt: 113–114°C
  • Beispiel 89:
  • (E)-(+)1-((3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid
  • Die nach Vorschrift von Beispiel 88 als zweites eluierende Fraktion enthält 0,2 g (E)-(+)1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid.
    Drehwert: +186,6 (82,55 mg in 100 ml Ethanol)
    Schmelzpunkt: 113–114°C
  • Unter Verwendung der angegebenen Vorschrift für die Beispiele 88 und 89 können zahlreiche weitere enantiomerenreine Verbindungen der Formel 10 oder 11 hergestellt werden, worin n, X und R1 die nachfolgend genannten Bedeutungen besitzen können, hergestellt werden, von denen folgende beispielhaft angeführt werden:
    Figure 00370001
    Figure 00370002
  • Beispiel 90: Überschuss an (-)-Enantiomer 99,8% ee
  • Beispiel 91: Überschuss an (+)-Enantiomer 97,3% ee
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und der TNFa Freisetzung. Ihr therapeutisches Potential wird in vivo beispielsweise durch die Hemmung der asthmatischen Spätphase-Reaktion (Eosinophilie) am Meerschweinchen sowie durch die Beeinflussung der Allergen-induzierten vaskulären Permeabilität an aktiv sensibilisierten Brown-Norway Ratten belegt.
  • Inhibition der Phosphodiesterase
  • Die PDE 4-Aktivität wird in Enzympräparationen aus humanen polymorphkernigen Lymphocyten (PMNL) bestimmt, die PDE 2, 3 und 5-Aktivität mit PDE aus humanen Thrombocyten. Humanes Blut wurde mit Citrat anticoaguliert. Durch eine Zentrifugation bei 700 × g für 20 Minuten bei Raumtemperatur (RT) wird das thrombocytenreiche Plasma im Überstand von den Erythrocyten und Leukocyten getrennt. Die Thrombocyten werden durch Ultraschall lysiert und im PDE 3 und PDE 5-Assay eingesetzt. Für die Bestimmung der PDE 2-Aktivität wird die cytosolische Thrombocytenfraktion über einer Anionenaustauschersäule mittels NaCl-Gradienten gereinigt und der PDE 2-Peak wird für den Assay gewonnen. Die PMNLs für die PDE 4-Bestimmung werden durch eine folgende Dextransedimentationundanschließende Gradientenzentrifugation mit Ficoll-Paque isoliert. Nach einem zweimaligen Waschen der Zellen werden die noch enthaltenen Erythrocyten durch die Zugabe von 10 ml hypotonischem Puffer (155 mM NH4Cl, 10 mM NaHCO3, 0,1 mM EDTA, pH = 7,4) innerhalb von 6 Minuten bei 4°C lysiert. Die noch intakten PMNLs werden noch zwei Mal mit PBS gewaschen und mittels Ultraschall lysiert. Der Überstand einer einstündigen Zentrifugation bei 4°C bei 48000 × g enthält die cytosolische Fraktion der PDE 4 und wird für die PDE 4-Messungen eingesetzt.
  • Die Bestimmung der Phosphodiesterase-Aktivität wird mit einer modifizierten Methode der Firma Amersham Pharmacia Biotech, einem SPA-Assay (Scintilliation Proximity Assay), durchgeführt.
  • Die Reaktionsmischungen enthalten 50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 5 mM MgCl2, die Inhibitoren in variablen Konzentrationen, die entsprechende Enzympräparation sowie die zur Erfassung der einzelnen Isoenzyme notwendigen weiteren Komponenten (siehe unten). Durch die Zugabe des Substrates 0,5 μM [3H]-cAMP oder [3H]-cGMP wird die Reaktion gestartet. Das Endvolumen beträgt 100 μl. Testsubstanzen werden als Stammlösungen in DMSO angesetzt. Die DMSO-Konzentration im Reaktionsgemisch beträgt 1% v/v. Bei dieser DMSO-Konzentration wird die PDE-Aktivität nicht beeinflußt. Nach dem Start der Reaktion mittels Substrat-Zugabe werden die Proben 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Durch Zugabe einer definierten Menge SPA-Beads wird die Reaktion gestoppt und die Proben im Betacounter gemessen.
  • Für die Bestimmung der PDE 4, 3 und 2-Aktivität wird als Substrat [3H]-cAMP, für die Bestimmung der PDE 5-Aktivität [3H)-cGMP verwendet. Die jeweils unspezifischen Enzymaktivitäten werden in Gegenwart von 100 μM Rolipram bei der PDE 4 und in Gegenwart von 100 μM IBMX bei der Bestimmung der PDE 3 und 5 ermittelt und von den Testwerten subtrahiert. Die Inkubationsansätze des PDE 4-Assays enthalten 100 μM cGMP, um eventuelle Verunreinigungen durch die PDE 3 zu hemmen. Die PDE 2-Aktivität wird in Gegenwart des Aktivators der PDE 2 (5 μM cGMP) bestimmt.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich der Inhibition der Phosphodiesterase 4 IC50-Werte im Bereich von 10–9 bis 10–5 M bestimmt. Die Selektivität gegenüber den PDE-Typen 2, 3 und 5 beträgt Faktor 100 bis 10.000.
  • Hemmung der PDE4 aus humanen PMNLs
    Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Hemmung der Spätphasen-Eosinophilie 48 h nach inhalativer Ovalbuminchallenge an aktiv sensibilisierten Brown Norway Ratten
  • Die Hemmung der pulmonalen Eosinophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an aktiv gegen Ovalbumin (OVA) sensibilisierten männlichen Brown Norway Ratten (200–250 g) geprüft. Die Sensibilisierung erfolgt durch subkutane Injektionen einer Suspension aus 10 μg OVA zusammen mit 20 mg Aluminiumhydroxid als Adjuvans in 0,5 ml physiologischer Kochsalzlösung pro Tier am Tag 1, 14 und 21. Zusätzlich dazu erhalten die Tiere zu den gleichen Zeitpunkten Bordetella Pertussis vaccine Verdünnung pro Tier 0,25 ml i. p. gespritzt. Am 28. Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 l Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus 1,0%iger Ovalbuminsuspension ausgesetzt (Allergen-Challenge). Das Ovalbumin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 1 Stunde, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,9%iger Kochsalzlösung ebenfalls 1 Stunde lang vernebelt werden.
  • 48 Stunden nach der Allergen-Challenge kommt es zu einer massiven Einwanderung von eosinophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i. p.) narkotisiert und eine Spülung der Lunge (bronchoalveoläre Lavage, BAL) mit 3 × 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der eosinophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zelldifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1E) bestimmt. Für jedes Tier wird die Anzahl der Eosinophilen (EOS) in der BAL-Flüssigkeit in Mio/Tier berechnet: EOS/μl × BAL-Recovery (ml) = EOS/Tier.
  • Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit physiologischer Kochsalzlösung und Vernebelung mit OVA-Lösung) mitgeführt.
  • Die prozentuale Hemmung der Eosinophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet: {((OVAC – SC) – (OVAD – SC))/(OVAC – SC)} × 100% = % Hemmung
  • (SC = Vehikel behandelte und mit 0,9%iger Kochsalzlösung gechallengte Kontrollgruppe; OVAC = Vehikel behandelte und mit 1 %iger Ovalbuminsuspension gechallengte Kontrollgruppe; OVAD = Substanz behandelte und mit 1%iger Ovalbuminsuspension gechallengte Versuchsgruppe) Die Testsubstanzen werden intraperitoneal oder oral als Suspension in 10 % Polyethylenglycol 300 und 0,5%iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der Allergen-Challenge appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Spätphasen-Eosinophilie nach intraperitonealer Applikation von 10 mg/kg um 30% bis 100% und nach oraler Applikation von 30 mg/kg um 30% bis 75%.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
  • Exemplarisch wurden die Ergebnisse zur Hemmung der allergisch induzierten Spätphasen-Eosinophilie in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
    Figure 00420001
    Figure 00430001
  • Beeinflussung der Allergen-induzierten vaskulären Permeabilität an aktiv sensibilisierten Brown-Norway Ratten
  • Männliche Brown-Norway Ratten im Gewicht von 280–300 g werden an 2 aufeinanderfolgenden Tagen durch intraperitoneale Injektion einer Suspension von 1 mg Ovalbumin zusammen mit 100 mg Aluminiumhydroxid in 1 ml/Tier aktiv sensibilisiert. Drei Wochen nach der Sensibilisierung werden die Ratten mit Natriumthiopental narkotisiert und in Rückenlage fixiert. Zur Perfusion der Nasenhöhlen wurde in die Trachea der Tiere ein Polyethylenkatheter retrograd bis zur inneren Öffnung der Choanen vorgeschoben, so dass die Perfusionslösung mittels Pumpenvortrieb nach Durchfluss durch die Nasenhöhlen aus den Nasenlöchern heraustropfen kann. Ein kurzer Trachealkatheter wurde orthograd in die Trachea eingebunden, um die Atmung zu ermöglichen. Zur Perfusion wurde Phosphat gepufferte Kochsalzlösung (PBS) kontinuierlich mit einer Rollenpumpe retrograd durch die Nasenhöhle mit einer Geschwindigkeit von 0,5 ml/min gepumpt und die aus den Nasenlöchern tropfende Flüssigkeit durch einen Fraktionssammler gesammelt. Evans Blue wurde als Plasmamarker verwendet und intravenös (je 1 ml/Tier einer 1%igen Lösung in PBS) durch einen in der Vena jugularis liegenden Katheter injiziert.
  • Die Substanzapplikation erfolgte sowohl topisch als auch systemisch. Bei der topischen Applikation wurde die Testsubstanz dem Perfusionsmedium (PBS) zugesetzt. Die nasale Schleimhaut wurde 30 Min lang mit PDE4-Inhibitor-haltiger Lösung perfundiert. Anschließend wurde der Plasmamarker Evans blue unmittelbar vor Beginn der Perfusion der Nasenschleimhaut mit Ovalbumin-haltiger Lösung (10 mg/ml Ovalbumin in PBS gelöst) intravenös injiziert. Während der Ovalbumin-Challenge wurden aller 15 min Perfusatfraktionen in den Fraktionssammler gesammelt. Die Gesamtzeit der Ovalbumin-Challenge betrug 60 min. Die Evans Blue-Konzentration in den Perfusaten wurde mit dem Photometer Digiscan bei einer Wellenlänge von 620 nm gemessen. Dabei wurden die Blankwerte automatisch abgezogen. Der Wirkungsverlauf über 60 min wurde mit einem AUC-Programm berechnet. Die Substanzwirkung der Präparategruppe wurde gegen mit Vehikel behandelte Kontrolltiere (Evans blue Gehalt im Perfusat von Kontrolltieren = 100%) berechnet.
  • Bei systemischer Gabe wurden die Testsubstanzen eine Stunde vor der Allergen-Challenge als Suspension in 10% PEG und 0,5% Hydroxyethylzellulose über einen Katheter in den oberen Abschnitt des Duodenums der Tiere appliziert.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden wirksame Konzentrationen im Bereich von 10–8 bis 10–5 M bestimmt, die bei prophylaktischer Applikation eine vaskuläre Permeabilität der Nasenschleimhaut infolge Allergen-Perfusion verhindern.
  • Figure 00450001
  • Hemmung der Lipogolysaccharid (LPS)-induzierten Lungen-Neutrophilie in Lewis Ratten
  • Die Hemmung der pulmonalen Neutrophilen-Infiltration durch die erfindungsgemäßen Substanzen wird an männlichen Lewis Ratten (250–350 g) geprüft. Am Versuchstag werden die Tiere einzeln in offene 1 l Plexiglasboxen gesetzt, die an ein Kopf-Nasen Expositionsgerät angeschlossen sind. Die Tiere werden einem Aerosol aus einer Lipopolysaccharidsuspension (100 μg LPS/ml 0,1% Hydroxylamin-Lösung) in PBS ausgesetzt (LPS-Provokation). Das LPS/Hydroxylamin-Aerosol wird durch einen mit Druckluft (0,2 MPa) betriebenen Vernebler (Bird micro nebulizer, Palm Springs CA, USA) erzeugt. Die Expositionszeit beträgt 40 Minuten, wobei Normalkontrollen mit einem Aerosol aus 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung in PBS ebenfalls 40 Minuten lang vernebelt werden. 6 Stunden nach der LPS-Provokation kommt es zu einer maximalen, massiven Einwanderung von neutrophilen Granulozyten in die Lungen der Tiere. Zu diesem Zeitpunkt werden die Tiere mit einer Überdosis Ethylurethan (1,5 g/kg Körpergewicht i. p.) narkotisiert und eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit 3 × 4 ml Hank's Balance-Lösung durchgeführt. Die Gesamtzellzahl und die Anzahl der neutrophilen Granulozyten der gepoolten BAL-Flüssigkeit werden anschließend mit einem automatischen Zelldifferenzierungsgerät (Bayer Diagnostics Technicon H1E) bestimmt. Für jedes Tier werden die Neutrophilen (NEUTRO) in der BAL in Mio/Tier berechnet: NEUTRO/μl × BAL-Recovery (ml) = NEUTRO/Tier.
  • Bei jedem Test werden 2 Kontrollgruppen (Vernebelung mit 0,1%iger Hydroxylamin-Lösung in PBS und Vernebelung mit 100 μg LPS/ml 0,1% Hydroxylamin-Lösung in PBS) mitgeführt.
  • Die prozentuale Hemmung der Neutrophilie der mit Substanz behandelten Versuchsgruppe wird nach folgender Formel berechnet: {((LPSC – SC) – (LPSD – SC))/(LPSC – SC)} × 100% = % Hemmung
  • SC = Vehicel behandelte und mit 0,1 %iger Hydroxylamin-Lösung gechallengte Kontrollgruppe; LPSC = Vehicel behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1%iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengter Kontrollgruppe; LPSD = Substanz behandelte und mit LPS (100 μg/ml 0,1%iger Hydroxylamin-Lösung) gechallengte Versuchsgruppe.
  • Die Testsubstanzen werden oral als Suspension in 10% Polyethylenglycol 300 und 0,5%iger 5-Hydroxyethylcellulose 2 Stunden vor der LPS-Provokation appliziert. Die Kontrollgruppen werden entsprechend der Applikationsform der Testsubstanz mit dem Vehikel behandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die Neutrophilie nach oraler Applikation von 1 mg/kg um 40% bis 90% und sind somit besonders geeignet für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Neutrophilen verbunden sind.
  • Exemplarisch wurden für ausgewählte Anwendungsbeipiele die Ergebnisse zur Hemmung der Neutrophilie in nachfolgender Tabelle zusammengestellt:
    Figure 00470001

Claims (18)

  1. Substituierte Amide cyclischer Aminosäuren der allgemeinen Formel 1,
    Figure 00480001
    worin n 1 oder 2 sein kann, X -NH2, -N=C(R3)-R4 (E- oder Z-Konfiguration, bzw. syn oder anti), -NH-CH(R3)-R4, -N(R3)-CH(R3)-R4, -NH-CH2-R4 oder -NH-(C=O)-R4 sein kann, R1 und R4 gleich oder verschieden sein können und mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Carbocyclen mit 3-14 Ringgliedern, mono- oder polycyclische gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte Heterocyclen mit 5-15 Ringgliedern und 1-6 Heteroatomen, vorzugsweise N, O oder/und S, sein können, wobei die Carbocyclen oder die Heterocyclen ihrerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, N(R3)2, -CON(R3)2, oder -SO2N(R3)2, und wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH -C3-C7-Cycloalkyl und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, R2 jeweils unabhängig N oder Alkyl (-C1-C6), geradkettig oder verzweigtkettig, oder Benzyl sein kann, wobei jeder Alkylrest ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C3-C7-Cycloalalkyl substituiert sein kann und jeder Benzylrest ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, N(R3)2 oder -CON(R3)2, und wobei jeder Alkyloder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C3-C7-Cycloalkyl und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und -C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, R1-N-R2 weiterhin ein N-haltiges heterocyclisches Ringsystem sein kann, wobei das heterocyclische Ringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyloxy, geradkettig oder verzweigtkettig, -C3-C7-Cycloalkyl, N(R3)2 oder -CON(R3)2, und wobei jeder Alkyl- oder Alkyloxyrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen oder/und -C3-C7-Cycloalkyl und jeder Cycloalkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, OH oder/und -C1-C6-Alkyl substituiert sein kann, R3 jeweils unabhängig H oder Alkyl (-C1-C6), geradkettig oder verzweigtkettig, sein kann, wobei jeder Alkylrest seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann mit Halogen, -OH oder/und -C3-C7-Cycloalkyl, sowie deren Salze, mit der Maßgabe, dass die Verbindung (1) nicht 1-(3,4-Dimethoxybenzylamino)-piperidin-2-carbonsäure(3-isobutyloxy-4-methoxyphenyl)amid oder m-Chlor-N-[2-[(9,9-dimethyl-10-acridanyl)carbonyl-1-]pyrrolidinyl]benzamid ist.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1 in Form von physiologisch verträglichen Salzen, erhältlich durch Neutralisation einer Base mit einer anorganischen oder organischen Säure oder/und durch Neutralisation einer Säure mit einer anorganischen oder organischen Base oder/und durch Quaternisierung eines tertiären Amins zu einem quaternären Ammoniumsalz.
  3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form optischer Isomere oder Gemischen von optischen Isomeren.
  4. Verbindungen nach Anspruch 3 mit einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in der D-Form, der L-Form und D,L-Mischungen sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereomeren Formen.
  5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für -NH2 steht.
  6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass X für -N = C(R3)-R4 steht.
  7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, insbesondere ausgewählt aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Indolyl oder Chinolinyl ist, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten enthält.
  8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R4 ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem, insbesondere ausgewählt aus Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Indolyl oder Chinolinyl ist, das gegebenenfalls bis zu 3 Substituenten enthält.
  9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R4 jeweils unabhängig 0-3 Substituenten tragen, die gleich oder verschieden sein können und -F, -Cl, -Br, -I, -OH; -NH-CO-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -COOH, CONH2, -COOC1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -O-C1-C6-Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig, -NH2, -NH(C1-C6- Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig), -N(C1-C6Alkyl, geradkettig oder verzweigtkettig)2 oder -SO2NH2 bedeuten können, wobei jeder Alkylrest seinerseits ein- oder mehrfach mit Halogen, -OH oder/und – C3-C7-Cycloalkyl substituiert sein kann.
  10. Verbindungen nach Formel 1 nach einem der Ansprüche 1 bis 9 ausgewählt aus: 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)amid, 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid, 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure anilid, 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (pyridyl-4-yl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (1-naphthyl)-amid, 1-Amino-piperidin-2-carbonsäure (2-naphthyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, Modifikation A, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, Modifikation B, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino)-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2-brom-phenyl)-amid, (E)-1=[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2-brom-4,5-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzylidenl-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (4-phenyl)-amid, (E)-1-[(4-Methoxy-naphthalin-1-yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2-Methoxy-naphthalin-1-yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(1-Pyridin-4-yl-methylen)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1-[(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Hydroxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2,6-Dichlor-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(2-Fluor-benzylidenl-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Hydroxy-4-methoxy-benzylidenl-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[(4-Methoxycarbonyl-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4-Dihydroxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(4-Hydroxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(Benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(Furan-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(Thiophen-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(Pyridin-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-((Pyrrol-2-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-((3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid, (E)-1-[(Pyridin-4-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(Pyridin-3-ylmethylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-(1-(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid, (E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid, (E)-1-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(1-Pyridin-4-yl-methylen)-amino)-piperidin-2-carbonsäure (pyridin-4-yl)-amid, (E)-1-[1-(3,4-Methylendioxy-6-vitro-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3-Nitro-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(4-Dimethylamino-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(Napht-1-yl-methylen)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(Napht-1-yl-methylen)-amino)-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3-Isobutoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (4-aminocarbonyl-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (1-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (1-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (1-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-13,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2-naphthyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (2-naphthyl)-amid, 1-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,4,6-trimethyl-phenyl)-amid Hydrochlorid, 1-(3,4-Dimethoxy-benzylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid Oxalat, 1-(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid Oxalat, (E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, (E)-1-[1-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethylidenamino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3-isobutyloxy-4-methoxy-phenyl)-amid, 1-[(1-Benzoyl)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3-isobutoxy-4-methoxy-phenyl)-amid, 1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, 1-(3,4-Dimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (2,6-dichlor-phenyl)-amid, 1-(3,4-Dimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, 1-(3,4,5-Trimethoxy-benzoylamino)-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-1-[(3-Isobutyloxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure N'-methylanilid, (E)-1-[(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure N'-methylanilid, (E)-(–)1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-(+)1-((3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-piperidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid, (E)-(–)1-[(3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid und (E)-(+)1-((3-Isobutoxy-4-methoxy-benzyliden)-amino]-pyrrolidin-2-carbonsäure (3,4-dimethoxy-phenyl)-amid sowie physiologisch verträglichen Salzen sowie optischen Isomeren davon.
  11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen gemäß Formel 1, mit den zuvor dargestellten Bedeutungen von X R1 und R2 und n = 1 oder 2 hergestellt werden, indem 1-Amino-pyrrolidin-2-carbonsäureamide oder 1-Aminopiperidin-2-carbonsäureamide der Formel 2,
    Figure 00580001
    mit identischer Bedeutung von R1 und R2 umgesetzt werden mit aromatischen oder heteroaromatischen Aldehyden, Ketonen oder Säurechloriden, die die Gruppe R4 mit der zuvor dargestellten Bedeutung enthalten und die sich bildende Doppelbindung oder Carbonylgruppe gegebenenfalls mit geeigneten Reduktionsmitteln zur Methylengruppe reduziert wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit Säurechloriden in Gegenwart einer Hilfsbase verläuft und als Hilfsbase ein Überschuss des als Reaktionspartner verwendeten Amins, ein tertiäres Amin, vorzugsweise Pyridin oder/ und Triethylamin, oder/und eine anorganische Base, vorzugsweise ein Alkalihydroxid oder Alkalihydrid, verwendet werden.
  13. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung von TNFa therapeutisch nützlich ist.
  14. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Hemmung der Phosphodiesterase 4 therapeutisch nützlich ist.
  15. Verwendung der Verbindungen nach Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1) als therapeutische Wirkstoffe zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prävention oder/und Behandlung von Erkrankungen, die mit dem Wirken von Eosinophilen verbunden sind.
  16. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1) als Wirkstoff neben üblichen physiologisch verträglichen Trägern, Verdünnungsmitteln oder/und Hilfsstoffen.
  17. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 (ohne die Maßgabe von Anspruch 1) mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägern, Verdünnungsmitteln oder/und Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form gebracht werden.
  18. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder/und von Arzneimitteln nach Anspruch 16 in Kombination mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen.
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