DE60126745T2 - Tyrosin derivate mit leukotriene antagonistischer wirkung - Google Patents

Tyrosin derivate mit leukotriene antagonistischer wirkung Download PDF

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Description

  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neuartige Tyrosinderivate, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt werden können, welche nachstehend angegeben ist und in welcher:
    Figure 00010001
    • – R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Halogengruppe wie einer Fluor-, Chlor- oder Bromgruppe, der Methoxygruppe, der Cyanogruppe oder der Trifluormethylgruppe ausgewählt sind, und
    • – R3 unabhängig ausgewählt ist aus einer Phenyl- oder einer 2-(oder 3- oder 4-)Pyridylgruppe, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit einer Halogengruppe wie einer Fluor- oder Chlorgruppe, mit der Trifluormethylgruppe, mit der Cyanogruppe, mit der Nitrogruppe, mit der Aminogruppe oder mit der Phenylgruppe, einer 1-(oder 2-)Naphthylgruppe, einer 2-(oder 3-)Indolylgruppe als solcher oder N-alkyliert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer 2-(oder 3-, 4- 5-, 6-, 7- oder 8-)Chinolinyl- oder einer 1-(oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)Isochinolinylgruppe, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einer Gruppe, die unabhängig ausgewählt ist aus der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe, einer 2-(oder 5- oder 6-)Chinoxalylgruppe, einer 3-(oder 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-)Cinnolylgruppe oder einer 2-(oder 4-, 5-, 6- oder 7-)Benzimidazolylgruppe.
  • Die Konfiguration des in der allgemeinen Formel (I) mit einem Stern (*) markierten chiralen Zentrums kann unabhängig L, D oder DL (racemisch) sein.
  • Vorzugsweise ist R1 die Wasserstoffgruppe, ist R2 Wasserstoff oder die 7-Methyl- oder 7-Fluorgruppe und ist R3 die 2-Chinolinylgruppe oder die 3-Isochinolinylgruppe.
  • Es hat sich gezeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung starke Rezeptorantagonisten der Cysteinyl-Leukotriene (oder Peptidyl-Leukotriene LTD4, nachstehend als Leukotriene bezeichnet) sind.
  • Die Leukotriene werden "de novo" aus zellmembranassoziierter Arachidonsäure synthetisiert. Sie werden von einer großen Anzahl verschiedener Entzündungszellen wie Mastzellen, Basophile, Eosinophile und Makrophagen produziert. Diese Verbindungen gelten als einige der wichtigsten chemischen Mediatoren, die beim Menschen Bronchialasthma induzieren; dies scheint völlig gerechtfertigt durch die Tatsache, dass das Lungenparenchym, Lungenepithel und die glatte Bronchialmuskulatur beim Menschen besonders reich an Leukotrienrezeptoren sind. Die von den Peptid-Leukotrienen induzierte Rezeptorstimulation führt zu einer sofortigen Kontraktion der glatten Muskulatur und steigert die Schleimsekretion durch die Epithelzellen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher als vorteilhaft brauchbar bei der Behandlung verschiedener durch Leukotrien-Hyperstimulation induzierter Erkrankungen beim Menschen angesehen werden, wie zum Beispiel Bronchialasthma, obstruktive Lungenerkrankungen, Heuschnupfen und Rhinitis im Atmungstrakt, wie auch bei allergischer Konjunktivitis oder bei anderen pathologischen Zuständen anderer Organe oder Regionen, wie zum Beispiel ulzerative Kolitis, Morbus Crohn oder Nahrungsmittelallergien und -unverträglichkeiten im Gastrointestinalsystem, oder bei der Behandlung entzündlicher oder atherosklerosebedingter pathologischer Zustände des Herz-Kreislauf-Systems, die empfindlich gegen eine Leukotrien-Hemmung sind.
  • Neben den Leukotrien-Rezeptorantagonisten, die seit kurzem zur Behandlung von Asthma eingesetzt werden, wie Montelukast ( EP 480717 B1 ), Pranlukast ( US 4780469 ) und Zafirlukast ( US 4859692 ), beschreiben zahlreiche Veröffentlichungen und Patente neuartige Verbindungen mit Antileukotrienwirkung. So beschreibt zum Beispiel US-Patent 5508408 Chinolinderivate mit leukotrien-antagonistischer Wirkung, unter denen sich die Verbindung Iralukast (CGP 45715A) findet, Europa-Patent 335 315 B1 beschreibt Alkanophenonderivate und Patent WO 96/33181 beschreibt Ethinylthiazolderivate. Eine in J. Med. Chem. (1996), 39 (2629–2654) veröffentlichte monographische Arbeit beschreibt ebenfalls die chemischen Strukturen und die pharmakologischen Wirkungen zahlreicher Cysteinyl-Leukotrien-Rezeptorantagonisten, unter denen sich, neben den bereits erwähnten, auch andere finden, wie zum Beispiel die Verbindungen Tomelukast, Sulukast, Ritolukast, Verlukast und Ablukast. Kürzlich wurde eine monographische Arbeit über zwei Antagonisten veröffentlicht, die strukturell den Rezeptoragonisten entsprechen, das heißt, Pobilukast und SKF 106203, (Novel inhibitors of leukotrienes, G. Folco, B. Samuelsson, R. C. Murphy, Eds., Birkhäuser Verlag, 1999, S. 317). All diese Forschung zeigt, dass es einen großen therapeutischen Bedarf hinsichtlich der Entdeckung neuer, immer stärkerer, selektiver und besser verträglicher Arzneimittel mit leukotrien-antagonistischer Wirkung gibt. Entsprechend diesem Bedarf ist das Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung neuer Arzneimittel mit einer starken und selektiven Leukotrienantagonisten-Wirkung für die Therapie zur Behandlung sämtlicher pathologischer Zustände, bei denen ein hohes Maß an Synthese und Freisetzung von Peptid-Leukotrienen eine vornehmliche Rolle spielen könnte, wie im Falle allergischer Erkrankungen im Allgemeinen und von Bronchialasthma im Besonderen.
  • Pharmazeutische Formen der Verbindungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Aerosole oder Pflaster hergestellt werden und können über orale, parenterale, inhalatorische, transdermale oder transmukosale Wege oder in anderen Formen verabreicht werden, die sich zur Erzielung der therapeutischen Wirkung eignen, wie zum Beispiel feste Präparate mit verzögerter Wirkung zur oralen Anwendung, die eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs über die Zeit gestatten.
  • Der Wirkstoff wird dem Patienten normalerweise mit einer Referenzdosis verabreicht, die sich zwischen 0,01 und 1 mg/kg Körpergewicht pro Dosis bewegt. Für die parenterale Verabreichung ist die Verwendung eines wasserlöslichen Salzes der Verbindungen der Erfindung wie etwa des Natriumsalzes oder eines anderen nicht-toxischen und pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorzuziehen. Für den inhalatorischen Weg ist ebenfalls die Verabreichung eines wasserlöslichen Salzes wie zum Beispiel des Natriumsalzes vorzuziehen; überdies ist es für diesen Weg wünschenswert, den Wirkstoff in Form eines feinen, mikronisierten Pulvers mit einem durchschnittlichen Partikeldurchmesser zwischen vorzugsweise 1 und 3 Mikrometern abzugeben.
  • Als inaktive Bestandteile können in Pharmazeutika gebräuchliche Substanzen verwendet werden, wie etwa Exzipientien, Bindemittel, Aromastoffe, Dispergiermittel, Substanzen zur Stimulation der transdermalen und transmukosalen Resorption, Farbstoffe, Feuchthaltemittel etc., und zur Abgabe mittels eines unter Druck stehenden Aerosols zur Inhalation werden außerdem ökologisch annehmbare Treibmittel oder Treibmittelgemische verwendet.
  • Das Verfahren zur Herstellung der Derivate der Erfindung besteht aus einer Reihe von Reaktionen, welche umfassen:
    • a) Reagierenlassen von Methyltyrosinester in der gewünschten Konfiguration mit der aromatischen oder heterocyclischen Säure der Formel (V): R3-COOH (V)in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch die Mischanhydrid-Methode in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen –5°C und +15°C, um die N-Acyltyrosin-Derivate der Formel (IV) zu erhalten (siehe allgemeines Syntheseschema, Schritt 1);
    • b) Reagierenlassen der Verbindungen der Formel (IV) mit dem Halogenmethylchinolin der Formel (III): (Formel III)
      Figure 00050001
      in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom sein kann, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF), und bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, um die Ester der Formel (II) zu erhalten, in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen (siehe allgemeines Syntheseschema, Schritt 2);
    • c) Hydrolysieren des Esters der Formel (II): (Formel II)
      Figure 00050002
      der in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, gelöst ist, mit einer anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, in einem Molverhältnis von 1 bis 1,5, um die entsprechenden Endderivate der Formel (I) zu erhalten, in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäß dem allgemeinen Syntheseschema, Schritt 3.
  • Die aromatischen oder heterocyclischen Säuren der Formel (V) wie auch das Halogenmethylchinolin der Formel (III) sind im Handel erhältlich oder werden durch herkömmliche Verfahren entsprechend vorhandener Fachliteratur hergestellt.
  • Die Endderivate der Formel (I) werden in der L-, D- oder (racemischen) DL-Form erhalten, je nachdem, ob die Ausgangsverbindung L-, D- oder DL-Tyrosin war.
  • Allgemeines Syntheseschema (Schema 1) Schritt 1
    Figure 00060001
  • Schritt 2
    Figure 00060002
  • Schritt 3
    Figure 00060003
  • Die folgenden Beispiele werden nachstehend zur weiteren Erläuterung der Erfindung gegeben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-Chinaldoyl-D,L-tyrosinmethylester
  • 20 g Chinaldinsäure (0,115 mol) wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf –10°C gekühlt, und es wurden unter Rühren 16,4 ml Triethylamin (0,1178 mol) zugesetzt. Weiterhin unter Rühren wurden tropfenweise 11,3 ml einer Ethylchlorformiatlösung (0,1178 mol) zugesetzt. Nach Beendigung wurde das Rühren bei –10°C ungefähr weitere 15 Minuten fortgesetzt, und es wurde anschließend tropfenweise eine Lösung von 25,0 g D,L-Tyrosinmethylester (0,127 mol) in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, dann die Temperatur auf Raumtemperatur steigen gelassen und das Rühren über Nacht fortgesetzt. Die Suspension wurde unter Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand wurde mit 1 M Citronensäure und Ethylether aufgenommen, filtriert, mit Wasser und Ethylether gewaschen und getrocknet, um 32,5 g zu ergeben.
    Formel: C20H18N2O4 (MG 350,4). Ausbeute 80%.
    DC (Toluol/Ethylacetat 7/3) Rf 0,28; (Ethylacetat/MetOH 9/1) Rf 0,85, Schmp.: 218°C.
  • Sämtliche Verbindungen der Formel (IV) wurden mittels desselben Verfahrens synthetisiert (siehe Schema 1, Schritt 1).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von O-(2-Chinolinylmethyl)-N-chinaldoyl-D,L-tyrosinmethylester
  • 16 g N-Chinaldoyl-D,L-tyrosinmethylester (0,046 mol), 11 g 2-Chlormethylchinolin-hydrochlorid (0,05 mol) und 19 g Kaliumcarbonat (0,137 mol) wurden in 200 ml DMF suspendiert. Die Suspension wurde unter Rühren 8 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Eis gegossen und mit Citronensäure angesäuert. Es erfolgte eine Extraktion mit Ethylacetat, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit 2 N Salzsäure erneut extrahiert. Die saure wässerige Phase wurde mit Ether gewaschen, mit NaHCO3 alkalisiert und mit Ethylacetat erneut extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, angesäuert und unter Vakuum eingedampft. Es wurden 20 g eines schweren Öls gewonnen, und dieses wurde so, wie es war, ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt verwendet.
    Formel: C30H25N3O4 (MG 491,5), Ausbeute 90%.
    DC: (Ethylacetat/MetOH 9/1) Rf 0,84.
  • Sämtliche Zwischenverbindungen der Formel (II) wurden mittels desselben Verfahrens synthetisiert (siehe Schema 1, Schritt 2).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von O-(2-Chinolinylmethyl)-N-chinaldyl-D,L-tyrosin (Verbindung 1 von Tabelle 1)
  • 13 g O-(2-Chinolinylmethyl)-N-chinaldoyl-D,L-tyrosinmethylester (0,026 mol) wurden in 260 ml Methanol gelöst, dem unter Rühren 15 ml 2 N Natriumhydroxid (0,030 mol) zugesetzt wurden. Nach 4 Stunden wurde die Lösung unter Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand, aufgenommen mit Wasser, wurde mit Citronensäure bis zu einem sauren pH angesäuert, filtriert, mit Wasser und Ethylether gewaschen und aus einem 1/1-Acetonitril/Isopropanol-Gemisch (v/v) umkristallisiert. Es wurden 9,9 g erhalten.
    Formel: C29H23N3O4 (MG 477,5). Ausbeute 80%.
    DC: (Isoamylalkohol/Aceton/Wasser 5/2/1) Rf 0,49; (Ethylacetat/MetOH 9/1) Rf 0,08. Schmp. 235°C.
    HPLC: Retentionszeit (RT) 10,0 ± 0,5 Minuten.
    HPLC-Bedingungen: Symmetry-C8-Säule, 4,6 × 150 mm, Elutionsmittel 0,01 M KH2PO4/MetOH 35/65 (pH 4,1), Durchfluss 1 ml/min, 233-nm-W-Detektor.
    NMR (DMSO-d6), ppm: 3,20 (bd, 2H); 4,77 (m, 1H); 5,29 (s, 2H); 6,94 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,39–8,62 (m, 12H); 8,79 (d, 1H); 11,0 (bs, 1H).
  • Beispiel 4
  • Herstellung von O-(7-Fluor-2-chinolinylmethyl)-N-chinaldoyl-D,L-tyrosin (Verbindung 17 von Tabelle 1)
  • Das für die Herstellung der Verbindung befolgte Verfahren glich dem in Beispiel 1–3 beschriebenen und entsprach Schema 1. Anstelle von 2-Chlormethylchinolin (Beispiel 2) wurde 7-Fluor-2-chlormethylchinolin verwendet. Die Gesamtausbeute betrug 55%.
    Formel: C29H22FN3O4 (MG 495,5). Schmp.: 248°C.
    HPLC: RT 10,8 ± 0,2 Minuten.
  • Die Chromatographiebedingungen waren identisch mit den in Beispiel 3 angegebenen.
    NMR (DMSO-d6), ppm: 3,19 (bd, 2H); 4,76 (m, 1H); 5,28 (s, 2H); 6,92 (d, 2H); 7,20 (d, 2H); 7,33–8,62 (m, 11H); 8,78 (d, 1H); 11,0 (bs, 1H).
  • Beispiel 5
  • Herstellung von O-(7-Fluor-2-Chinolinylmethyl)-N-chinaldoyl-L-tyrosin (Verbindung 18 von Tabelle 1)
  • Das für die Herstellung der Verbindung befolgte Verfahren glich dem bei Beispiel 4 beschriebenen, wobei anstelle von D,L-Tyrosin L-Tyrosin verwendet wurde.
  • Die Gesamtausbeute betrug 49%.
    Formel: C29H22FN3O4 (MG 495,5). Schmp. 229°C.
    Drehvermögen [α]21D = –40° (DMF).
    Optische Reinheit (HPLC nach Derivatisierung): > 90%.
  • Analytische Bedingungen für die Derivatisierung: Es Wurde eine Lösung des zu prüfenden Produkts mit einer Konzentration von 0,5 mg/ml in einer Lösung von Triethylamin in MeCN (7 μL in 10 ml) hergestellt; 0,4 ml dieser Lösung wurden auf –5/–10°C gekühlt. Nach etwa 5 Minuten wurden 0,2 ml einer Lösung von Ethylchlorformiat in MeCN (56 μl in 10 ml MeCN) zugesetzt, und das Gemisch wurde 10 Minuten kalt reagieren gelassen. Es wurden 0,2 ml einer Lösung von 1-Phenylalaninamid in MeCN (170 mg in 5 ml MeCN) zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 Minuten kalt reagieren gelassen. Das Gemisch wurde mit 5 ml Wasser verdünnt, und das Volumen wurde mit MeOH auf 10 ml eingestellt. Nach der Derivatisierung wurde die Verbindung unter den für die achirale HPLC beschriebenen Bedingungen (siehe Beispiel 3) in eine Säule injiziert (50 μl).
    Retentionszeit: 22,6 ± 0,7 Minuten.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von O-(7-Fluor-2-chinolinylmethyl)-N-chinaldoyl-D-tyrosin (Verbindung 19 von Tabelle 1)
  • Das für die Herstellung der Verbindung befolgte Verfahren glich dem bei Beispiel 4 beschriebenen, wobei anstelle von D,L-Tyrosin D-Tyrosin verwendet wurde.
  • Die Gesamtausbeute betrug 45%.
    Formel: C29H22FN3O4 (MG 495,5) Schmp.: 227°C.
    Drehvermögen [α]21D = +44° (DMF).
    Optische Reinheit (HPLC nach Derivatisierung): ≥ 90%.
  • Das Derivatisierungsverfahren und die Chromatographiebedingungen waren identisch mit den für Verbindung 18 beschriebenen (Beispiel 5).
    Retentionszeit: 23,8 ± 0,7 Minuten.
  • Einige erfindungsgemäß hergestellte Derivate der Formel (I) (Formel I)
    Figure 00100001
    mit einigen chemischen und physikalischen Eigenschaften, die sie kennzeichnen, sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben, ohne dadurch in irgendeiner Weise den Geist oder den Umfang der Erfindung einzuschränken. Tabelle I
    Figure 00100002
    Figure 00110001
    • für alle Verbindungen R1 = H
    • a Sämtliche Verbindungen außer den angegebenen liegen in der (D,L)-Konfiguration vor.
    • b Kristallisationslösungsmittel: A (MeCN); B (MeCN/i-PrOH 1:1); C (AcOEt/Et2O 1:1); D (MeCN/i-PrOH 3:1); E (MeCN/i-PrOH 2:1); F (MeCN/i-PrOH/H2O 1:1:3)
    • c Elutionsmittel: Isoamylalkohol/Aceton/Wasser (5/2/1) (v/v)
    • d isoliert als Hydrochlorid
  • BESCHREIBUNG DER PHARMAKOLOGISCHEN WIRKUNG
    • a) Die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung auf der Ebene des Peptid-Leukotrien-Rezeptors wurde als deren Fähigkeit beurteilt, die Bindung des spezifischen Agonisten [3H]-LTD4 an Lungenmembranen von Meerschweinchen zu hemmen. Es wurde das von Frey et al. [Eur. J. Pharmacol. 244 (1993): 239–250] beschriebene Verfahren mit leichten Abänderungen befolgt.
  • Die Konzentration des verwendeten Radioliganden [3H]-LTD4 war 0,3 nM bei einem Membrangehalt, der einem Proteingehalt von 100–120 μg Protein pro Probe entsprach; die Inkubationszeit betrug 30 Minuten bei 25°C. Die Trennung des Gebundenen vom Freien erfolgte durch Schnellfiltration über Whatman-GF/B-Papierfilter. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt, in der die IC50, das heißt die (nanomolare) Konzentration an Antagonist, die imstande ist, 50% des [3H]-LTD4-Liganden vom Rezeptor zu verdrängen, für einige der Verbindungen der Erfindung angegeben ist, die bereits als Beispiel in Table 1 angeführt wurden.
  • Tabelle 2: Inhibition der Bindung von [3H]-LTD4 an Lungenmembranen von Meerschweinchen
    Figure 00130001
  • Aus den in Tabelle 2 angegebenen Daten wird ersichtlich, dass einige der Verbindungen der Erfindung starke Inhibitoren der Bindung von [3H]-LTD4 an die Rezeptoren von Meerschweinchen-Lungenmembranen sind. So besitzen zum Beispiel die Verbindungen 17, 18 und 22 in diesem Versuchsmodell eine Affinität, die auf nanomolarer Ebene mit der des spezifischen LTD4-Agonisten vergleichbar ist.
    • ) Für einige der Verbindungen, die bei der Hemmung der Bindung. von [3H]-LTD4 an Meerschweinchen-Lungenmembranen am wirksamsten waren, war gewünscht, die Antileukotrien-Wirkung gegen LTD4 in einem Funktionstest zu beurteilen, wobei isolierte Luftröhren von Meerschweinchen entsprechend dem Verfahren von Jones et al. [Can. J. Physiol. Pharmacol. 67 (1989): 17–28] mit leichten Abänderungen verwendet wurden. Kumulative LTD4-Dosis-Wirkungskurven wurden in Abwesenheit (Kontrollpräparation) und in Gegenwart von dem Bad zugesetztem Antagonisten für Organe ermittelt, die 15 Minuten vor Ermittlung der kumulativen LTD4- Kurve isoliert worden waren. Die Ergebnisse wurden als Wirkung in Prozent der maximalen, durch 300 μM Acetylcholin induzierten Kontraktion ausgedrückt. Die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
  • Die Verbindungen der Erfindung, die untersucht wurden, erzeugten eine konzentrationsabhängige Rechtsverschiebung der kumulativen Dosis-Wirkungskurven der durch LTD4 induzierten Kontraktion in den Meerschweinchen-Luftröhrenstreifen. Anhand einer Analyse der so erhaltenen Kurven nach Schild war es möglich, den relativen pA2-Wert zu berechnen; die untersuchten Verbindungen der Erfindung erwiesen sich auch in diesem Funktionstest als starke Leukotrien-Antagonisten: Verbindung 22 wies zum Beispiel einen berechneten pA2-Wert von 8,76 auf, was einem Kb-Wert von 1,73 nM entspricht. Tabelle 3: Antagonismus, ausgeübt durch die Verbindungen der Erfindung auf LTD4-induzierte Kontraktionen (kumulative Dosis-Wirkungskurven) an isolierten Luftröhren von Meerschweinchen in vitro, und nach Schild (*) berechnete Regressionsgeraden und pA2-Werte
    Figure 00140001
    • Wobei: A'/A = Verhältnis zwischen den Konzentrationen des Agonisten mit und ohne Antagonist, die 50% der maximalen Kontraktion bewirken
    • B = negativer Logarithmus der Konzentration an Antagonist
    • (*) Van Rossum et al. (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143 (1963) S. 240)
  • Wirkung in vivo
  • Neben der Wirkpotenz, die in vitro in den oben als Beispiel angegebenen Modellen gezeigt wurde, ist eine vorteilhafte und wichtige Eigenschaft der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihre optimale orale Bioverfügbarkeit. So erbrachte zum Beispiel Verbindung 1, wenn sie Ratten mit einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht wurde, 1 Stunde nach der Verabreichung eine maximale Plasmakonzentration (CMAX) von etwa 20 μg/ml. Die berechnete AUC betrug etwa 50 μg/ml·h, und sogar 8 h nach der Verabreichung ergaben die Plasmaspiegel eine Konzentration von mehr als 2 μg/ml.
  • Beide diese Eigenschaften, das heißt optimale Bioverfügbarkeit und die in den In-vitro-Tests gezeigte Wirkpotenz, erklären die hohe Wirksamkeit einiger Verbindungen der Erfindung in vivo. So hemmte zum Beispiel Verbindung 17 bei einer Dosis von 0,3 mg/kg, die oral 30 Minuten vor der Herausforderung verabreicht wurde, die mit aerosolisiertem Ovalbumin (0,5% w/v in Kochsalzlösung) erfolgte, bei Meerschweinchen, die zuvor gemäß dem von Makovec et al. [J. Med. Chem. 35 (1992), 3633–3640] beschriebenen Verfahren sensibilisiert worden waren, völlig die Symptome einer Bronchokonstriktion, die als das erste Auftreten abdominaler Kontraktionen erfasst wurden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem ein niedriges Toxizitätsprofil. So besitzt zum Beispiel Verbindung 17, die, wie dargelegt, ihre orale Wirkung bei einer Dosis von 0,3 mg/kg entfalten kann, eine akute Toxizität (LD50) bei Mäusen, die größer ist als 50 mg/kg intravenös und größer als 300 mg/kg oral. Die Tatsache, dass die akute toxische Dosis bei Mäusen auf oralem Weg über 1000-mal größer ist als die pharmakologisch wirksame Dosis, erlaubt die Vorhersage, dass Verbindung 17 sowie andere Gegenstände der Erfindung ein äußerst günstiges therapeutisches Profil zeigen können.

Claims (9)

  1. Verbindungen, die durch die unten angegebene allgemeine Formel (I) dargestellt werden können, in welcher: (Formel I)
    Figure 00160001
    – R1 und R2 unabhängig aus Wasserstoff, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Halogengruppe wie einer Fluor-, Chlor- oder Bromgruppe, der Methoxygruppe, der Cyanogruppe oder der Trifluormethylgruppe ausgewählt sind, und – R3 unabhängig ausgewählt ist aus einer Phenyl- oder einer 2- oder 3- oder 4-Pyridylgruppe, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einer Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, mit einer Halogengruppe wie einer Fluor- oder Chlorgruppe, mit der Trifluormethylgruppe, mit der Cyanogruppe, mit der Nitrogruppe, mit der Aminogruppe oder mit der Phenylgruppe, einer 1- oder 2-Naphthylgruppe, einer 2- oder 3-Indolylgruppe als solcher oder N-alkyliert mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einer 2- oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl- oder einer 1- oder 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolinylgruppe, unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert mit einer Gruppe, die unabhängig ausgewählt ist aus der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Fluor-, Chlor-, Trifluormethyl-, Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe, einer 2- oder 5- oder 6-Chinoxalylgruppe, einer 3- oder 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolylgruppe oder einer 2- oder 4-, 5-, 6- oder 7-Benzimidazolylgruppe, und in welcher die Konfiguration des in der allgemeinen Formel (I) mit einem Stern (*) markierten chiralen Zentrums unabhängig L, D oder DL (racemisch) sein kann.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, mit der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 Wasserstoff (H) ist, R2 H oder die 7-Methyl- oder die 7-Fluorgruppe ist und R3 die 2-Chinolinylgruppe oder die 3-Isochinolinylgruppe ist und die Stereochemie des in (I) mit einem Stern (*) markierten chiralen Zentrums L, D oder DL (racemisch) ist.
  3. Pharmazeutische Zubereitung, die als Wirkstoff wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung pathologischer Zustände, die empfindlich gegen eine Leukotrien-Hemmung sind.
  5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung pathologischer Zustände des Atmungssystems, die mit allergischen oder entzündlichen Erscheinungen verbunden sind, wie zum Beispiel Bronchialasthma, obstruktive Lungenerkrankungen, Heuschnupfen, allergische Rhinitis, oder bei der Behandlung von Reizzuständen der Augen, wie zum Beispiel allergische Konjunktivitis.
  6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung pathologischer Zustände des Gastrointestinaltrakts, wie zum Beispiel ulzerative Kolitis, Morbus Crohn und Nahrungsmittelallergien und -unverträglichkeiten.
  7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3 zur Verwendung bei der therapeutischen Behandlung entzündlicher oder atherosklerosebedingter pathologischer Zustände des Herz- Kreislauf-Systems, die empfindlich gegen eine Leukotrien-Hemmung sind.
  8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 3, die außerdem pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Trägern, Bindemitteln, Aromastoffen, Süßungsmitteln, Dispergiermitteln, Konservierungsstoffen, Feuchthaltemitteln und Mischungen davon, oder Bestandteile, welche die transdermale oder transmukosale Resorption erleichtern oder welche die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs über die Zeit gestatten, oder, zur Abgabe mittels eines unter Druck stehenden Aerosols zur Inhalation, ökologisch annehmbare Treibmittel oder Treibmittelgemische umfasst.
  9. Verfahren zur Herstellung eines Derivats der allgemeinen Formel (I), in welcher R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und in welcher die Substituenten an dem mit einem Stern (*) markierten chiralen Zentrum die L-, D- oder (racemische) DL-Konfiguration aufweisen, das die folgenden Schritte umfasst: a) Reagierenlassen von Methyltyrosinester in der gewünschten Konfiguration mit einer aromatischen oder heterocyclischen Säure der Formel (V): R3-COOH (V)in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, durch die Mischanhydrid-Methode in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen –5°C und +15°C, um die N-Acyltyrosin-Derivate der Formel (IV) zu erhalten: (Formel IV)
    Figure 00180001
    b) Reagierenlassen der Verbindungen der Formel (IV) mit dem Halogenmethylchinolin der Formel (III): (Formel III)
    Figure 00190001
    in welcher R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X Chlor oder Brom sein kann, in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid (DMF), und bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels, um die Ester der Formel (II) zu erhalten, in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, c) Hydrolysieren des Esters der Formel (II): (Formel II)
    Figure 00190002
    der in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, gelöst ist, mit einer anorganischen Base, wie zum Beispiel Natriumhydroxid, in einem Molverhältnis von 1 bis 1,5, um die entsprechenden Endderivate der Formel (I) zu erhalten: (Formel I)
    Figure 00200001
    in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Endverbindungen der Formel (I) als solche oder als pharmazeutisch annehmbare Salze aus der Reaktionsmasse gewonnen werden und durch herkömmliche Verfahren aufgereinigt werden.
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