DD202701A5 - Verfahren zur herstellung von chinolinderivaten - Google Patents
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- DD202701A5 DD202701A5 DD24057782A DD24057782A DD202701A5 DD 202701 A5 DD202701 A5 DD 202701A5 DD 24057782 A DD24057782 A DD 24057782A DD 24057782 A DD24057782 A DD 24057782A DD 202701 A5 DD202701 A5 DD 202701A5
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel, worin A der Rest -(CH tief 2) tief 2- ist, der einen oder zwei definierte Substituenten tragen kann; R hoch 1 ein C tief 3-C tief 4-Alkyl- oder Cyclopropylrest oder Phenylrest sein kann, der gegebenenfalls einen oder zwei definierte Substituenten tragen kann, oder ein Heteroarylrest mit fuenf oder sechs Ringatomen ist, die gegebenenfalls einen C tief 3-C tief 4-Alkylsubstituenten tragen koennen; R hoch 2 und R hoch 3 Wasserstoff oder ein C tief 1-C tief 2-Alkylrest ist oder R hoch 2 ein C tief 2-C tief 4-Alkylenrest ist, der mit einem der Kohlenstoffatome verbunden ist, die die Zwei-Kohlenstoffatom-Hauptkette von A bilden, so dass sie zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bilden; und einer der Reste R hoch 4 oder R hoch 5 Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, Halogen oder ein C tief 1-C tief 3-Alkyl oder C tief 1-C tief 3-Alkoxyrest ist, sowie deren Saeureadditionssalze. Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen werden ebenfalls beschrieben sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer dieser Verbindungen und einem pharmazeutischen Verduennungsmittel oder Traegerstoff. Die Verbindungen sind 5-Hydroxytryptamin-Antagonisten.
Description
Berlin, 24. 9. 1982 AP G 07 D/ 240 577
Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten
Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Chinolinderivate, die als 5-Bydrox7tryptamin-Antagonisten in Y/armblütern wirksam sind» Die neuen Verbindungen können somit als Heilmittel in der Medizin eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen sind Chinolinderivate, die durch das Vorhandensein eines substituierten Aminoalkylthiosubstituenten oder ähnlichem in 2-Stellung und einem definierten Substituenten, beispielsweise einem Phenylrest in 3~Stellung gekennzeichnet sind. Verbindungen dieses Typs sind neu, allerdings sind chemisch ähnliche Verbindungen bereits in der Literatur beschrieben worden. So sind 3-Aryl-4-aininoalkyltMochinolinderi'/ate, beispielsweise 4-(3-Dimethylaminopropylthio)~ 3-phenyl-chinolin, die Stellungsisomere einiger erfindungsgemäßer Verbindungen sind, in der DE-PS 1 049 379 beschrieben worden· Diese bekannten Verbindungen zeigen nikotinolytische und anti-inflammatorische Wirksamkeit sowie inhibierende >Yirksamkeit bei parasymphathetischen Ganglien. Stellungsisomere von niederen Homologen einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise 2-(2-Diethylami noethylthio)-4-»methylchinolin sind in J. Amer, Chem. Soc. 1949, H, 3667 beschrieben. Schließlich ist 2-(2-Diethylamino-ethozy)-3-phenylchinolin, das eine Sauerstoff/Schwefel-Beziehung zu einer der erfindungsgemäßen Verbindungen hat, in der US-PS 1 860 286 beschrieben und darin als antipyretisch wirksam bezeichnet worden.
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| S-A-NR2R3 |
worin
A der Rest -(CHg)2- ist* der 9®9eDenenfaüs durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert oder durch einen Alkylenrest substituiert sein kann, so daß er zusammen mit dem Rest des -(CH2!-Radikals einen Cycloalkylenrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bildet;
R ein n-, iso- oder a-Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Cyclopropylrest, oder R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei im letzteren Fall diese- Substituenten gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe Halogenatome und Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis
2 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und N,N-Oialkylcarbamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ausgewählt sein können, oder R ist ein Heteroarylrest mit fünf oder sechs Ringatomen und einem einzigen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder zwei Heteroatomen, die entweder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom sind, wobei das Heteroarylradikal gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;
2 3 R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wassere
stoff oder einen Ethyl- oder Methylrest darstellen, oder R Oimethylen, Trimethylen oder Tetramethylen ist, das mit dem
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Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue 5-Hydro2ytryptamin-Antagonisten zu bereichern.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer CMnolinderivate zu entwickeln. Erfindungsgemäß hergestellt werden Chinolinderivate der allgemeinen Formel
η u-r j λ r- ~
L fi h 7 7
«4 U J / /
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1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxy oder n-PropoxyÄ Alkylthio mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylthio, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methoxycarbonyl, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise N-Methylcarbamoyl, und Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, beispielsweise N,N-Oimethylcarbamoyl ausgewählt werden. Alternativ dazu kann R beispielsweise ein Furyl-, Thienyl—, Pyridyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylrest sein, der gegebenenfalls durch einen Alkylrast mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, substituiert sein kann»
Einer der Reste R oder R ist Wasserstoff und der andere kann beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl oder Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise Methoxy oder n-Propoxy,
Nach einer Ausfuhrungsform d&r Erfindung werden Chinolinderivate der Formel I bereitgestellt, worin A der Rest -(CH2)- ist, der durch ein oder zwei Methylreste substituiert sein kann, oder er 1st durch einen Alkylenrest substituiert, so daß er zusammen mit dem Rest des -(CH2)-Radikals einen Cycloalkylenrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bildet;
R ein n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Cyclopropylrest ist oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt aus der Gruppe Halogen-
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einen oder dem anderen der Kohlenstoffatome verbunden ist, welche die Zwei-Kohienstoffatom-Hauptkette des Restes A bilden und zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bilden; und einer der Substituenten R oder R Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3" Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest rait I bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen haben zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom« beispielsweise dann, wenn A ein 1,2-Propylenrest ist. Die razemische Form solcher Verbindungen, die zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom aufweisen, kann durch übliche Verfahren in die entsprechenden optischen Isomeren überführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen somit aus a) Verbindungen der Formel I in razemischer Form und b) deren optischen Isomeren, die 5-Hydroxytryptamin (5-HT)-Antagonisten sind.
A kann beispielsweise 1,2-Ethylen, 1,2 Propylen, 2,3-Propylen, l,l-Dimethyl-l,2-ethylen, 2,2-Dimethyl-l,2-ethylen, Cyclopropylen, 1,2-cis-Cyclohexylen oder 1,2-trans-Cyclohexylen sein.
i R kann beispielsweise n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl oder Cyclopropyl sein. Alternativ dazu kann R beispielsweise ein Phenylrest sein, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten substituiert sein kann. Im letzteren Fall können diese gleich oder verschieden sein und aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Alkyl mit
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Geeignete erfindungsgemäße Salze sind von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet, die ein pharmazeutisch annehmbares Anion ergeben, zum Beispiel Salz«, Phosphor-» Zitronen-« Wein-, Succin- oder Benzoesäure sowie Säuren, wie beispielsweise 2-Hydroxy-3-naphthoe- oder Ι,Ι'-Methylenbis-2-hydroxy-3-naphthoesäure, die zu Salzen fuhren, die in Wasser relativ unlöslich sind und daher Wirkung über einen längeren Zeitraum entwickeln*
Die erfindungsgemäBen Verbindungen und die als Ausgangsprodukte eingesetzten Stoffe können durch Verfahren erhalten werden, wie sie für die Herstellung chemisch analoger Verbindungen bekannt sind· Eine zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthaltende Verbindung, die als Ausgangsprodukt in einem erfindungsgemäßen Verfahren dient, kann in razemischer oder optisch aktiver Form eingesetzt werden·
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Chinolin-
12 3 derivaten der allgemeinen Formel I, worin A1 R , R , R , R und R die oben genannte Bedeutung aufweisen und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalza ist gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
II, Hai
worin Hai ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel
HS
- A - NR2R3 III
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atome, Hydroxy, Methyl, Methoxy, n-Propoxy, Methylthio, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Carbaraoyl, N-Methylcarbamoyl und Ν,Ν-Dimethylcarbaraoyl, oder R ist ein Heteroarylrest mit fünf oder sechs Ringatomen, enthaltend ein einziges Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder er enthält zwei Heteroatome, die entweder Stickstoff und Schwefel oder Stickstoff und Sauerstoff sind, wobei das Heteroarylradikal gegebenenfalls durch ein Methylradikal substituiert sein kann;
2 3
stoff oder einen Methylrest darstellen, oder R^ ist ein Dimethylen-, Trimethylen- oder TetramethyIeηresti der mit dem einen oder anderen der Kohlenstoffatome, die die Zwei-Kohlenstoff atom-Hauptkette von A bilden, verbunden ist, um zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Piperidylrest zu bilden;
einer der Reste R ßder R Wasserstoff ist, und der andere der Reste R oder R Wasserstoff, ein Halogenatom oder einMethyl- oder Methoxyrest ist; und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon«
2-(2-Diraethylaminoethylthio)-3-isopropylchinolin,2-{2-Dimethylarainoethylthio)-3-p-fluorphenylchinolin,2-(2-0imethylaminoethylthio)-3-o-methoxyphenylchinolin,2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-p-tolylchinolin,2-(2-Dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-phenylchinolin und2-(2-Dimethylaminopropylthio)-3-phenylchinolin
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze· Besonders bevorzugte Verbindungen sind 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-phenylchieiolin und deren pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalze.
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oder deren Säureadditionssalz in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels umgesetzt wird;
Hai kann beispielsweise ein Chlor- oder Bromatoni sein» Das Salz der Verbindung der Formel III kann beispielsweise ein Salz einer anorganischen Saure, zum Beispiel einer Halogenwasserstoff säure, beispielsweise Salzsäure« sein· Das Säurebindende Mittel kann zum Beispiel Natriumhydrid sein· Die Reaktion wird üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel« zum Beispiel Dimethylformamid, durchgeführt und kann durch Wärmeanwendung beschleunigt oder beendet werden.
Eine weitere Verfahrensvariante der Herstellung der Ver-
12 3 bindungen der allgemeinen Formel I, worin A, R , R , R , R und R die oben genannte Bedeutung aufweisen* sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzea ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
mit einer Verbindung der Formel
Z-A- NR2R3 V
oder deren Säureadditionssalze,
worin Z ein Halogenatom oder ein Arensulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxyrest ist, in Gegenwart eines Säure-bindenden Mittels umsetzt;
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Z kann beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom oder ein p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest sein* Das Salz dar Verbindung der Formel V kann beispielsweise ein Salz einer anorganischen Saure, beispielsweise einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Salzsäure, sein« Das Säure-bindende Mittel kann beispielsweise Natriumhydrid sein· Die Reaktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, und bei Umgebungstemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt»
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R
S-X-CHR3-NR3R6
4 5 R und R die oben genannte Bedeutung auf-
weisen und worin X ein Methylenrest ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel
VII S-X-COR3
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mit einem Amin der Formel R R NH unter reduzierenden Bedingungen umzusetzen»
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Die reduzierenden Bedingungen sind durch Einsatz von a) einem Borhydrid mit reduzierenden Eigenschaften, beispielsweise Natriumcyanborhydrida oder b) Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Palladium-auf-Tierkohle, zu erzeugen· Beide Reaktionsarten werden vorzugsweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt« Das Verfahren a) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Ethanol, ge-* gebenenfalls zusammen mit Essigsäure* Das Verfahren b) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel« zum Beispiel in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Ethanol« Für den Fall, wo irgend« ein Teil der Verbindung der Formel VII gegenüber Reduktion oder Hydrogenolyse, falls die katalytische Hydrierung eingesetzt wird, empfindlich ist, so sollte das Verfahren a) verwendet werden (mit beispielsweise Natriumborhydrid als reduzierendem Mittel), um unerwürachte Nebenreaktionen zu vermeiden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII,
S-Y-CH2NR3R7
worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist und Y ein Methylenrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder R ist ein Diraethylen-, Trimethylen-
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oder Tetraraethylenrest, der mit Y derart verbunden ist, daß er mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bildet, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest ist, an den ein Cyan-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl- (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)- oder N,N-Dialkylcarbaraoyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-Rest gebunden ist, besteht darin, daß ein Amid der allgemeinen Formel
IX
S-Y-CO-NR3R7
reduziert wird»
Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Boran-komplex mit reduzierenden Eigenschaften, beispielsweise ein Boran-Oiraethylsulfid-Komplex, oder ein Aluminiumhydridderivat mit reduzierenden Eigenschaften, beispielsweise Lithiura-Aluminiumhydrid oder Natrium-fc»is-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid (Handelsbezeichnung "Red-al" für die 3,4 M Lösung in Toluol)· Wenn R einen Phenylrest mit einem Carboxy-Substituenten darstellt,ist der JBorankomplex kein geeignetes Reduktionsmittel und besser das Aluminiumhydridderivat einzusetzen« Wenn im Gegensatz dazu R einen Phenylrest mit Alkoxycarbonylsubstituenten. mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkoxyteil darstellt, ist das Aluminiumhydridderivat kein geeignetes Reduktionsmittel und daher besser der Borankomplex einzusetzen« Die Reduktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, und kann durch Wärmezuführung beschleunigt oder vollendet werden«
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Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
12 4 5
worin A, R , R , R und R die oben genannte Bedeutung aufweisen und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, der einen Cyan-, Carbamoyl·, N-Alkylcarbamoyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)- oder Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl (mit bis 3 C-Atomen im Alkyltell)-Substituenten trägt, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
COCH-
reduziert·
Ein geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein Borankomplex mit reduzierenden Eigenschaften* beispielsweise ein Boran-Dimethylsulfid-Komplex, oder ein Aluminiumhydridderivat mit reduzierenden Eigenschaften, beispielsweise Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Wenn R einen Phenylrest mit einem Carboxy-SubstUruenten darstellt, ist der Borankomplex kein geeignetes Reduktionsmittel und besser das Aluminiumhydridderivat einzusetzen* Wenn im Gegensatz dazu R einen Phenylrest mit Alkoxycarbonylsubstituenten mit 1 bis 2 C-
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Atomen im Alkoxyteil darstellt, ist das Aluminiumhydridderivat kein geeignetes Reduktionsmittel und daher besser der Borankomplex einzusetzen. Die Reduktion wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran« Die Reaktion kann vorzugsweise in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt und kann durch Wärniezuführung beschleunigt oder vollendet werden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XII, S-A-NH2
14 5
worin A, R , R und R die oben genannte Bedeutung aufweisen und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditons-
1 salzen, mit der Maßgabe, daß R kein Carboxyphenylrest sein kann, besteht darin, daß man eine Curtius-Reaktion mit einer Verbindung der Formel
XIII
S-A-CO2H
durchführt»
Die Curtius-Reaktion ist in der Chemie bekannt und besteht im wesentlichen darin, eine Carbonsäure sukzessive in das entsprechende Azid, das entsprechende Übergangs-
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Isozyanat, ein entsprechendes Urethanderivat und schließlich in das gewünschte Amin zu überführen* Im vorliegenden Fall kann das Azid beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäure (XIII) mit Diphenylphosphorylazid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, zum Beispiel Toluol« und in Inertatmosphäre, zum Beispiel unter Argon, erhalten werden« Die Reaktion kann durch Wärmezuführung beschleunigt oder komplettiert werden« Das erhaltene Azid kann beispielsweise in das entsprechende Urethanderivat durch Umsetzen mit 2-(Trimethyl3ilyl)~ethanol in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel Toluol, und in Inertatmosphäre, beispielsweise unter Argon, erhalten werden· Die Reaktion kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder komplettiert werden· Die Endstufe kann zum Beispiel in der Weise durchgeführt werden, daß das Urethanderivat mit einer Fluorid-Ionen abgebenden Verbindung, beispielsweise Tetra-n-butylamtnoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Seispiel in einem Gemisch von Acetonitril und Tetrahydrofuran, umgesetzt wird* Die Endstufe kann in inerter Atmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt und durch Wärmezuführung beschleunigt oder komplettiert werden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XII und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen f besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel
XIV S-A-NH-CO-O(CH2)2Si(CH3)3
mit einer Fluorid-Ionen abgebenden Verbindung umzusetzen·
14 5 Dabeihaben A, R , R und R die oben genannte Bedeutung·
240 5 77 8
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Dieses Verfahren wird so ausgeführt, wie dies unmittelbar zuvor beschrieben worden ist.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
S-A-N
^R2
und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, an den ein Cyan-, Alkoxycarbonyl (mit 1 bis 2 C-Atomen ins Alkoxyteil)-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-, oder Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl (mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)-rest gebunden ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
CO2R8 XVI, S-A-N '
8 worin R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
12 4 5 reduziert« A, R , R , R und R haben die oben genannte
Bedeutung«
8 R kann beispielsweise ein Ethylrest sein» Ein geeignetes Reduktionsmittel ist zum Beispiel ein Aluminiumhydridderivat mit reduzierenden Eigenschaften, beispielsweise Lithium-Aluminiumhydrid,oder Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)· aluminiumhydrid« Die Reduktion kann in einem geeigneten
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organischen Lösungsmittel« zum Beispiel in Qi-(2-methoxy ethyl)ether sowie unter Inertatmosphäre, beispielsweise unter Argon, durchgeführt werden. Sie kann durch Wärmezuführung beschleunigt oder komplettiert werden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen, die die Gruppe
- S - A - N(CH3J2 XVII
oder
CH3
- s - A - H^ XVIII
enthalten und deren pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalze, besteht darin, daß man eine entsprechende Verbindung mit der Gruppe
- S - A - NH2 XIX
oder H
-S-A-N^V XX
^ «2
2 mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt» A und R haben die oben genannte Bedeutung« Das Verfahren kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder komplettiert werden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, an den Cyan* Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil,
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Ca rbamoyl, N-Al ky lea rbamoyl rait 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl,, teil, oder N, N-Dialkylca rbamoyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil gebunden ist, be3teht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
XXI, S-A-NH-CO2R8
worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Alkalimetallhydroxid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umsetzt·
Das Alkalimetallhydrbxid kann zum Beispiel Natriumhydroxid sein, das in situ aus einem Natriurahydrid-Dimethylsulfoxidkomplex und der äquivalenten Wassermenge freigesetzt worden i3t» Das Verfahren kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfoxid, entweder bei Umgebungstemperatur oder bei mäßig erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Eine weitere Verfahrensvariante zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
CONH2
XXIIV
S-A-NR2R3
g worin R Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen Rest der Gruppe Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit
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1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 2 C-Atomen darstellt, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säuraadditionssalze, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
N " S-A-NR2R3
XXIII
unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert» Dabei haben
2 3 4 A, R , R und R die oben genannte Bedeutung·
Ein geeignetes Mittel zum Hydrolysieren ist beispielsweise ein Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Kaliumhydroxid· Die Hydrolyse wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Alkanol mit 1 bis 4 C-Atomen, zum Beispiel t-Butanol, Sie kann durch Wärmezuführung beschleunigt oder komplettiert werden·
Eine weitere Variante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
CONR10R11
S-A-NR2R3
XXIV,
10 11 worin R und R , die gleich oder verschieden sein können» Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen sowie deren pharmazeutisch annehmbare Saureadditionssalze, besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel *»
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COHaI
S-A-NR2R3
XXV,
worin Hal, A, R
R3.
4 5 R und R die oben genannte Bedeu«
10 11 tung haben, mit einer Verbindung der Formel R R NH um
zusetzen·
Ein geeigneter Hal-Substituent ist beispielsweise ein Chloratom. Das Verfahren kann in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, beispielsweise in Toluol oder Methylendichlorid, oder in einem wäßrigen Medium. Es kann durch Wärraezuführung beschleunigt oder komplettiert werden· Falls die Verbindung der Formel R R NH Dimethylamin ist, kann das Verfahren in situ unter Verwendung von Dimethylformamid durchgeführt werden· In diesem Fall dient Dimethylformamid zugleich als Lösungsmittel für die Reaktion. Das Ausgangsmaterial der Formel XXV, worin Hai Chlor darstellt, kann beispielsweise durch Umsetzen der entsprechenden Carbonsäure mit Oxalylchlorid zusammen mit einer katalytischen Menge Dimethylformamid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylendichlorid, bei Umgebungstemperatur erfolgen·
Eine weitere Variante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
40577
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S-A-NR2R3
XXVI,
worin R die oben genannte Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel
CO2H
XXVII
S-A-NR2R3
2 3 ipit Methanol oder Ethanol verestert. Dabei haben A, R , R1
4 5 R und R die oben genannte Bedeutung.
Die Veresterung kann beispielsweise durch Umsetzen der Carbonsäure (XXVII) mit einem geeigneten Säurehalogenid, beispielsweise Thionylchlorid, und Reaktion des erhaltenen Halogenide mit Methanol oder Ethanol erfolgen. Das Verfahren kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Eine weitere Variante zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
S-A-N
XXVIII
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und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daß A kein Cyclopropylenrest sein kann, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
l1
S-A-N
1 _2 A 5 mit einer Säure umsetzt. A, R , FT*, R und R haben dabei die oben genannte Bedeutung.
Eine geeignete Säure ist beispielsweise eine Halogenwasserstoff säure« zum Beispiel Salzsäure» oder Trifluoressigsäure. Salzsäure kann in Form einer wäßrigen Lösung eingesetzt werden, beispielsweise mit einer Konzentration zwischen 1 M und einer gesättigten Lösung, oder als eine Lösung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, zum Beispiel im Bereich von 2 M bis 6 M
Wenn Trifluoressigsäure verwendet wird, so kann sie allein oder in 5 bis IO Vol.-SSiger Verdünnung mit Wasser eingesetzt werden^ Das Verfahren wird üblicherweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
Eine weitere Variante zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
XXX,
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worin R die oben genannte Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, an den ein Hydroxy- oder Carboxysubstituent gebunden ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII mit einer Verbindung der Formel R Hai, worin Hai die oben genannte Bedeutung hat, und einem Säure-bindenden Mittel umsetzt,
12 4 5
A, R , R , R und R weisen dabei die oben genannte Bedeutung auf»
Hai kann beispielsweise ein God-Atom darstellen· Ein geeignetes Säure-bindendes Mittel ist beispielsweise ein Alkalimetallkarbonat, zum Beispiel Kaliumkarbonat. Das Verfahren wird üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 C-Atomen, zum Beispiel Ethanol, und kann bei Umgebungstemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt wercien. Es ist klar, daß mit diesem Verfahren eine Monoalkylierung ermöglicht wird, beispielsweise in
2 dem Fall, wo R im Ausgangsprodukt Methyl oder Ethyl ist, oder eine umalkylierung wird ermöglicht, beispielsweise wenn R im Ausgangsprodukt Wasserstoff ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze· Das Verfahren besteht im Aufspalten einer Verbindung der Formel I, die zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom
1 2 3 Ά 5
aufweist und worin R , R , R , R , R und A die oben genannte Bedeutung haben.
Eine geeignete Säure zum Aufspalten ist beispielsweise ein optisches Isomer der Weinsäure, die Dibenzoylweinsäure
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oder Di-(p-toluoyl)weinsäure# Die Aufspaltung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem Alkanol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol oder Ethanol, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser, Ethyl» acetat oder Diethylether, durchgeführt«
Die Wirksamkeit der e rf indungsgeinäBen Verbindungen als 5-HT-Antagonisten wurde in den folgenden Versuchen demonstriert,
(1) In-vitro-Binden des 5-HT-Rezeptors
a) Binden von mit Tritium behandeltem 5-Hydroxytryptamin 3
Es handelt sich um einen in-vitro-Test der Affinität der Testverbindungen zum zentralen 5-HT^-Rezeptor (Molecular Pharmacology, 1979, 16^, 687)* Die Verbindungen werden auf ihr Vermögen getestet, L H3 5-HT, aus einer Rezeptorstelle eines synaptosomalen Präparates aus Rattenhirngewebe zu ersetzen· Die Verbindungen wurden bei 3 ^ig/ml getestet und als wirksam angesehen, wenn sie mehr als 30 % Inhibierung spezifischer Bindung hervorrufen. Interessierende Verbindungen wurden in einem Konzentrationsbereich getestet, um die absolute Stärke für diesen Rezeptor festzustellen« Die Ergebnisse sind als Pl50-Werte ausgedrückt, wobei der Pl50 der -Iog1Q der Konzentration der Verbindung ist, die benötigt wird, 50 % des spezifisch gebundenen £3h3 5-HT zu ersetzen.
Binden von mit Tritium behandeltem Spiroperidol Spiroperidol)
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Es handelt sich um einen in-vitro-Test der Affinität der Testverbindungen zum zentralen 5-HT2-Rezeptor (Molecular Pharmacology» 1979, Ij5# 687). Die Verbindungen werden auf ihr Vermögen getestet, C H "} Spiroperidol aus einem Rezeptor eines synaptosomalen Präparates aus Rattenhirncortex zu ersetzen» Die Verbindungen wurden bei 0,3 jjg/ml getestet und als wirksam angesehen, wenn sie mehr als 30 % Inhibierung spezifischer Bindung hervorrufen« Interessierende Ver-
. bindungen wurden in einem Konzentrationsbereich getestet, wie dies oben hinsichtlich der C HJ 5-HT-Bindung ausgeführt wurde. Die Ergebnisse wurden als pI_0-Werte ausgedrückt, wobei der pI50 der -log10 der Konzentration der Verbindung ist, die benötigt wird, 50 % des spezifisch gebundenen
. C Hl Spiroperidol zu ersetzen.
2. Inhibierunq von KopfZuckungen bei der Maus durch 5-Hydroxytryptophan (5-HT P)
Es handelt sich um einen in-vivo-Test der Wirksamkeit bei zentralen 5-HT-Rezeptoren» Zum Test gehört die Verabreichung einer Vorstufe von 5-HT, z. B. 5-HTP bei der Maus. Die resultierenden hohen Spiegel von 5-HT, die im Gehirn erzeugt werden, sind vermutlich verantwortlich für das spontane Zucken des Kopfes und der Ohren, das über einen Zeitraum nach der Verabreichung von 5-HTP beobachtet werden kann. Alle bekannten zentral wirkenden 5-HT-Antagonisten inhibieren die Zuckungsreaktion in dosisabhängiger Weise.
Ein Dosisbereich an zu testenden Verbindungen wurde intraperitoneal männlichen Mäusen (Durchschnittsgewicht 18 bis 20 g, in Gruppen von 5) 15 Minuten vor der intraperitonealen Injektion von 5-HTP bei 300 mg/kg verabreicht. Die Maus wurde
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dann 15 Minuten später auf Kopfzuckungan beobachtet und die Ergebnisse als ID_0-Werte ausgedruckt« Nichtspezifische Inhibierung der Reaktion durch beispielsweise Sedation wurde ausgeschaltet durch Bestimmung des Vorhandenseins oder NichtVorhandenseins des Pinna-Reflexes bei Tast-Stiraulierung des Ohres·
3· Antagonismus von Fenfluramin-induzierter Hyperthermie bei Ratten
Es handelt sich um einen sensitiven in-vivo-Test, der darauf basiert, daß Fenfluramin in der Lage ist, 5-HT aus endogenen, neuronalen Speichern freizusetzen. Weibliche Ratten (Alderley-Park-Staram; 180-220 g) wurden (5 pro Käfig) in relativ warmer Umgebung (25 bis 28 0C) eine Stunde vor Beginn des Tests gehalten, um die Tiere sich akklimatisieren zu lassen· Nach dem Akklimatisierungszeitraum wurde die Rektaltemperatur jedes Tieres gemessen. Diese Temperaturen dienten als Kontrollwert, von dem aus alle Veränderungen berechnet wurden. Für die Aufzeichnung der Kontrolltemperaturen (- 1 Stunde) wurde entweder eine Testverbindung oder ein Placebo (destilliertes Wasser) oral oder subkutan verabreicht, und nach einer weiteren Stunde (0 Stunde) wurde die Rektaltemperatur jeder Ratte gemessen» Eine Dosis von 15 mg/kg Fenfluramin oder destilliertes Wasser (Kontrolle) wurde dann intraperitoneal injiziert. Anschließend wurden die Rektaltemperaturen bei folgenden Zeiten nach Verabreichung von Fenfluramin oder destilliertem Wasser gemessen:
30 Minuten, 1 Stunde, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden.
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U «J / / 0
Die Wirksamkeit einer getesteten Verbindung wird als ID50-VVert ausgedrückt, d. h» die Dosis der Verbindung, die di© hypsrtherraisch© Reaktion bei einer Standarddosis von Fenfluramin um 50 % reduziert.
Dia Wirksamkeit einer spezifischen Verbindung der vorliegenden Erfindung hängt von dessen genauer chemischer Struktur ab, im allgemeinen lassen jedoch die erfindungsgemäßen Verbindungen die folgenden Wirksamkeiten in folgenden Größen bei den oben angeführten Tests erkennen:
Test l)a) i I3Hl 5-HT Binden : Pl50 5-9
Test l)b) : £ HÜ Spiroperidol-Binden : Pl50 5**9
Test 2) : ID50 0,1-50 mg/kg
Test 3) : ID 5o 0A-1SO mg/kg
Es wurden keine toxischen oder andere unerwünscht© Wirkungen der Verbindungen bei den untersuchten Dosisbereichen in den genannten Tests beobachtet«
LD_0-Werte für einige erfindungsgeraäße Verbindungen: 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid
LD50
[
mg/kgj
>1000 128 485 75
2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-(o-methoxyphenyl)chinolin-Hydrochlorid
LD - annähernd 150 mg/kg intraperitoneal bei der Maus
| Art | Geschlecht | Verabreichunq |
| Ratte | weiblich | oral |
| Ratte | weiblich | intraperitoneal |
| Maus | männlich | oral |
| Maus | männlich | int raperitoneal |
r im« A d Q 0 α. Π h Ή i\ L· fi
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2-(2-Diraethylaminoethylthio)«3-isop ropylchinolin-Hyd rochlorld LD50 annähernd 100 mg/kg int raperitoneal bei der Maus.
Wegen ihrer Wirksamkeit als 5-HT-Antagonisten können die erfindungsgemäßen Verbindungen klinisch bei menschlichen Patienten als psychotrope Mittel für die Behandlung von Krankheiten oder funktionellen Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise bei Psychosen, Schizophrenie, manischen Zustanden, Angstzuständen oder Depressionen, für die Behandlung von Migräne, Urticaria, Asthma, Hypertension, pulmonaler Hypertension, vaskulären Spasmen und gast rointestinalen Störungen, sowie zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation verwendet werden. Wenn eine der erfindungsgemäSen Verbindungen klinisch bei menschlichen Patienten eingesetzt wird, so ist folgende Dosierung zu empfehlen:
a) oral bei einer Dosis von 0,5 mg/kg bis 100 mg/kg in geeigneten Abständen, beispielsweise dreimal täglich, oder
b) intramuskulär bei einer Dosis von 0,1 mg/kg bis 20 mg/kg in geeigneten Abständen,
c) als Depot-Injektion (2,5 bis 100 mg/kg), oder
d) rektal bei einer Dosis von 0,5 mg/kg bis 200 mg/kg.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinolinderivat der Formel I enthält, worin A, R , R^, R , R und R die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung sowie einen inerten
α r urin -in η η ... η λ ϊ"ϊ η /, η
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pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die für die orale, parentera-Ie oder rektale Verabreichung geeignet ist· Sie können daher beispielsweise in einer oral zu verabreichenden, einheitlichen Dosierungsform vorliegen, z· B. als Tabletten oder Kapseln, die gegebenenfalls einer verzögerten Freigabe angepaßt sind« Sie können auch in einer injizierbaren Form vorliegen, beispielsweise als sterile injizierbare Lösung oder Suspension· Schließlich können sie auch in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach Standardverfahren unter Einsatz üblicher Verdünnungsmittel und Trägerstoffe hergestellt werden·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich zu Verbindungen der Formel I, worin alle Substituenten die oben genannte Bedeutung aufweisen, oder derenipharmazeutisch annehmbares Sä ureaddit ions salz, eine oder mehrere der folgenden Arzneimittel enthalten: 1· bekannte psychotrope Mittel, beispielsweise Antipsychotica, zum Beispiel Chlorpromazin, Haioperidol oder Fluphenazin, oder Antidepressiva, zum Beispiel Imipramin, Mianserin oder Desmethylamitryptalin; 2« bekannte Anti-Migränemittel, beispielsweise Ergot-Alkaloide und deren Derivate, sowie Propanolol, Chlonidin, Pitzotifen, ©-Acetylsalizylsäure oder Paracetanolj 3· bekannte Antihypertonica, beispielsweise «(-Methyldopa, ai-adrenergischö Blockierungsmittel, zum Beispiel Prazosin, ß-adrenergische Blockierungsmittel, zum Beispiel
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Propranolol oder Atenolol, Diuretika, beispielsweise Hydrochlorthiazid- oder Frusemit, und Vasodilatatorsoj beispielsweise Minoxidil oder Hydrallazin; und 4. bekannte Plättchenaggregationsinhibitoren, beispielsweise Dipyridamol, Anturan, Sulfinpyrazon» Ticlopidin und o-Acetylsalxzylsäure,
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht begrenzt. Dabei sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben, die Eindarapfungen erfolgten unter vermindertem Druck (annähernd 15 mraHg), wenn nicht anders angegeben, und der eingesetzte Petrolether hatte einen Siedepunkt von 60 bis 80 0C.
3,4 g 2-Dimethylaminoe.thanthiol-Hydrochlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,32 g Natriumhydrid (50 % Gew/Gew-Dispersion in Mineralöl) in 25 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben. Als der gesamte Wasserstoff entwichen war» wurden 4,0 g 2-ChIOr-S-XSOPrOPyIChXnOUn hinzugegeben und das Geraisch 5 Stunden bei 80° erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 500 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 120 ml Ethylacetat extrahiert» Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über MgSO. getrocknet. Die Ethylacetatlösung wurde anschließend verdampft und das verbliebene Ol auf 70 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert und mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether eluiert. Das mit 20 % Vol/Vol-Chloroform in Petrolether erhaltene Eluat wurde eingedampft, das restliche öl in Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugesetzt, bis die Fällung beendet war. Der feste Rückstand wurde durch Filtration gesammelt
. }Λί. Πη 10.11.1982
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und aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert» Man erhielt 2-{2-Dimathylamino8thylthio)-3-isopropylchinolin-Hydrochlorid Schmelzpunkt 154-167°»
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-Chlor-3-isopropylchinolin erhielt man auf folgende Weise»
15,2 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise unter Rühren zu 85 ml Phosphoroxylchlorid bei 0 bis 5° gegeben· Das Gemisch wurde 30 Minuten bei 0 bis 5° gerührt« anschließend 16 Stunden bei 75° erhitzt, abgekühlt, in 3 1 Eiswasser gegossen und mit 4 χ 250 ml Ethylacetat extrahiert· Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Die Ethylacetatlösung wurde eingedampft, das verbliebene Öl auf 500 g Silicagel (Merck, Typ 7739) chromatografiert und mit steigenden Konzentrationen von Chloroform in Petrolether eluiert. Das erhaltene Eluat (mit 30 % VoIAoI-Chloroform in Petrolether) wurde eingedampft, und man erhielt 2-Chlor-3-isopropylchinolin als viskoses öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
Baispiel 2
58,40 g 2-Dimethylaminoethyl-Hydrochlorid (80 % Gew/Gew) wurden zu einer Suspension von 31,68 g Natriumhydrid (50 % Gew/Gew-Dispersion in Mineralöl) in 500 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff entwichen war, wurde eine Lösung von 72,70 g 2-Chlor-3-phenylchinolin in 100 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Gemisch 5 Stunden bei 75° erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 4000 ml Eiswasser gegossen
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und mit 6 χ 5CO ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander rait 1000 ml Wasser und 1000 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO getrocknet. Die Ethylacetatlösung wurde eingedampft, das verbliebene öl auf 1200 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert und mit steigenden Konzentrationen von Chloroform in Petrolether eluiert. Das erhaltene Eluat (mit 10 % Vol/Vol Chloroform in Petrolether) wurde eingedampft« Der verbliebene Feststoff wurde in 800 ml Ethanol gelöst und mit 25,2 ml konzentrierter Salzsäure behandelt* Ethanol wurde abgedampft und der ölige Rest mit Toluol azetrop destilliert. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert, mit wenig kaltem Aceton gewaschen und filtriert» Man erhielt als Feststoff 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 195-198°,
Das obige Verfahren wurde unter Verwendung des entsprechenden 2-Chlor-3-(subst.Phenyl)chinolin-Derivates als Ausgangsprodukt wiederholt, und man erhielt die folgenden Verbindungen:
| R | p-F | SCH2CH2NCGH3), | > * | Schmelzpunkt | |
| Beispiel | P-CH3 | Salz | 198-201 | ||
| 3 | 0-OCH3 | HCl.^4H2O | 165-166 | ||
| 4 | HCl | 214-216 | |||
| 5 | HCl | ||||
,λ "ι η . C\ Τι 'Ί k*
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Die 2-Chlor-3-(subst.Phenyl)chinolinderivate, die als Ausgangsprodukt eingesetzt wurden, erhielt man auf folgende Weises
Herstellung der Anilide
Ein Gemisch von 10 g o-Methoxyphenylessigsäure, 10 ml Oxalylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt» Das überschüssige Qxalylchlorid wurde abgedampft, der Rest in 20 ml Methylendichlorid gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 5,6 g einer eisgekühlten Anilinlösung und 6*1 g Triethylamin in-50 ml Methylendichlorid gegeben· Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt, nacheinander mit 25 ml 2 M Salzsäure und 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Methylendichlorid wurde abgedampft und der Rest aus Ethylenacetat/Patrolether umkristallisiert. Man erhielt o-Methoxy-phenylacetanilid, Schmelzpunkt 204-206 0C,
Auf ähnliche Weise wurden erhalten:
p-Fluorphenylacetanilid, Schmelzpunkt 128-131° (kristallisiert aus Toluol); p-Tolylacetanilid, Schmelzpunkt 144-147° (kristallisiert aus Toluol).
Herstellung der Chlorchinolinderivate
Die folgenden Verbindungen erhielt man unter Einsatz der entsprechenden Anllid-Derivate als Ausgangsprodukt in analoger Weise wie im Beispiel 1 für die Herstellung von 2-Chlor-3-isopropylchinolin beschrieben:
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p-F
P-CH3
o-OCH.
88-90 öl
84-85
1,92 g einer 50 % Gew./Gew.-Dispersion Natriumhydrid in Mineralöl wurde zu einer Lösung von 4,74 g 3-Phenylchinolin· 2-thion in 50 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben« Nachdem der gesamte Wasserstoff entwichen war, wurden 2,6 g 2-Methylarainoethylchlorid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 600 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert· Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über MgSO. getrocknet·
Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rest in 75 ml Diethylether gelöst und mit etherischer Salzsäure bis zur beendeten Fällung behandelt· Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert · Man erhielt 2-(2-Methylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid-Hemihydrat, Schmelzpunkt 168-170°·
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Ein Gemisch von 3*4 g 2-Chlor-3-phenylchinolin und 1,2 g Thioharnstoff in 20 ml Ethanol wurde eine Stunde am Rückfluß gehalten» Dann ließ man die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen und setzte 10 ml Diethylether hinzu» Der ausgefällte Feststoff wurde* abfiltriert, in 70 ml M-Natriumhydroxid dispergiert und 2 Stunden auf dem Dampfbad: erhitzt« Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 M Salzsäure angesäuert· Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und der feste Rest mit 50 ral heißem Ethanol gerührt und abfiltriert. Man erhielt als festen Rückstand 3~Pnenylchinolin-2~thion« Schmelzpunkt 242^44?»
Eine Lösung von 2,2 g 2-(2-0xoprapylthio)-3*-phenylchinolin in 50 ml trockenem Ethanol wurde zu einem Gemisch von Dimethylatain in Ethanol (1 ml einer 33 %^ Gew*/VoI,-Lösung) und 0,7 g Eisessig gegeben* Dann gab man 0,3 g Cyanborhydrid hinzu» Das Gemisch wurde 13 Stunden bei Umgebungstemperatur" in Anwesenheit von Q»5 g eines Molekularsiebs (Typ 3 A) gerührt» Dann wurde mehr Dimethylaminlösung in Ethanol £1*3- ml einer 33^ % : Gew^/Vol^^LSeung)^ ö>9 g Eisessig und 0,3 g Cyanborhydrid hinzugegeben und das Gemisch 24 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert und die Lösung eingedampft» Dann setzte man 20 ml2 M Salzsäurelösung zu dem Rest hinzu und wusch das Gemisch mit 20 ml Ethylaeetat» Die wäßrige Phase wurde mit 25 ml 2 M Natriurahydroxidlösung basisch gemacht und mit 3 χ 5© mlDiethylether extrahiert» Der Diethyletherextrakt wurde mit SOmlWasser gewaschen und über MgSO. getrocknet» Die Diethyletherldsung wurde eingedampft und der Rest auf 75 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte IZI)1 ehromatografiertf eluiert mit steigenden Konzentra-
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tionen von Chloroform in Petrolether* Oaa mit 20 % Vol./Vol· Chloroform in Petrolether erhaltene Eluat wurde eingedampft· Der verbliebene Rest wurde in 20 ml Diethylether gelöst und ätherische Salzsäure hinzugegeben bis die Fällung beendet war* Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert· Man erhielt 2-(2-DimethyIaminopropylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid# Schmelzpunkt 158-160°.
Das als Startverbindung; eingesetzte Chinolinderivat erhielt man auf folgend» Weise:
ϊ#5 g 3-Phenylehinelin-Z-thion wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (0,72 g einer 50 % Gew,/Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben» Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war« wurden 1&5 g Ghloraceton hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 18 Stunden gerührt· Das Reaktionsgemisch wurde in 400 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert* Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet« Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf basischem Aluminiumoxid (100 g Brockmann Sorte III) chroraatografiert, eluiert mit st eigenden Konzentrat ionen Chlorofοrn» in Petrolether# Das erhaltene Eluat mit 10 %; VOI*/VoI»^ Chloroform in Petrolether wurde eingedampft· Man erhielt 2-(2-Oxopropy1-thio)-3-phenylchinolin, Sehmelzpcinkt 88-90°.
1,5 ml 10 bis 10,2 H Boran-Oimethylsulfidkomplex wurden tropfenweiee zu einer Lösung von 2 g 2-/'l-(0lmethylcarbamoyl)ethylthloJ-3-phenylchinolin in 50 ml trockenem
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O 5 7 7 8 - 35 · 6o 940/12
Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur gegeben· Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß 6 Stunden gleichmäßig erhitzt. 20 ml Methanol wurden hinzugegeben, das Gemisch 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und: dann 2 Stunden am Ruckfluß gehalten* Das Lösungsmittel wurde abgedampft»und ein Oberschuß einer gesättigten Salzsäurelösung in Diethylether wurde zu dem öligen Rest gegeben· Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das restliche öl in 20 ml Wasser gelöst* mit 10 ml 2 Pf Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit 3 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert» Der Ethylacetatextrakt wurde mit 20 ml Wasser gewaschen und Ober MgSO4 getrocknet«. Die Lösung wurde eingedampft» das verbliebene öl auf 20 g basischen Aluminiumoxid (Brockmann SorteIII) chroma tog rafiertri eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether, Das mit 50 % Vol»/Vol· Chloroform in; Petrolether erhalteneEluat wurde eingedampft, das verbleiebene öl in 20 ml Diethylether gelöst und ätherische Salzsäure hinzugegeben, bis die Fällung beendet war» Der feste Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/Disthylether umkristallisiert· Man erhielt 2-/Tl-(Dimethylaminoethyl)ethylthiaJ-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 197-200°·
man wie folgtt _1_ —
4*74 g. 3-Phenylchinolin-2-thion (siehe Beispiel 6) wurden portionsweise zu einer gut gerührten Suspension von 1*06 g Natriumhydrid (50 % Gew#/6ew*-Dlsperslon in Mineralöl)in 25 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5° gegeben· Nachdem der gesamte gasförmige Wasserstoff entwichen war, wurdeng 2-Chlor-N,N-dimethylacetamid hinzugesetzt und das
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Gemisch 2 Stunden bei 80° erwärmt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen und mit 4 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der verbliebene Rest auf 70 g basischem Aluminiumhydroxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert und mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether eluiert. Das erhaltene Eluat mit 20 % Vol#/Vol· Chloroform in Petrolether wurde eingedampft und der verbliebene Feststoff aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert» Man erhielt 2-(Dimethylcarbamoylmethylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 86-89°.
Zu einer Lösung von Lithiura-di-isopropylamid ^hergestellt aus 6,2 ml Diisopropylamin und 24,7 ml n-Butyllithium
(1,7 M Lösung in Hexan) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78 unter Argon 3 wurden eine Lösung bestehend aus 6,6 g 2-(Dimethylcarbamoylmethylthio)-3-phenylchinolin
in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -60 gegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten bei -60° gerührt, 2,7 ml Oodmethan hinzugesetzt und das Gemisch bis zur Erreichung der Umgebungstemperatur stehen gelassen« Anschließend gab man 2,6 ml Eisessig und danach 200 ml Wasser hinzu· Die Tetrahydrofuranphase wurde abgetrennt und aufgehoben und die wäßrige Schicht mit 2 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert· Die Ethylacetat- und Tetrahydrofuranphasen wurden zusammengegeben und über MgSO. getrocknet· Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde das restliche öl auf 100 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatogra&ert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether· Aus demjerhaltenen Eluat mit 20 % Vol./Vol. Chloroform in Petrolether ergab sich nach Eindampfen 2-£l-(Dimethyl-
λ c Mn» λ η ο η ^. π λ !*"? P.
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carbatnoylJethylthio^-S-phenylchinolin als viskoses öl, das ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurde,
Baispiel 9
Eine Lösung von 1,7 g 2-Dimethylaminoethylthiol-Hydrochlorid in 25 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Suspension von 0,5 g Natriumhydrid in einer Lösung von 2,0 g 2-Chlor-3-cyclopropylchinolin in 25 ral Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben* Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 80 erwärmt, in 200 ml Eiswasser gegossen und dann mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit 100 ml gesättigter Salzlösung und 3 χ 100 ml Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft» Der Rückstand wurde auf 200 g Silicagel (Merck 9385) chromatografiert unterEinsatz von 10 % Vol./Vol. Methanol in Ethylacetat als Eluiarungsmittel. Die entsprechende Fraktion (durch Dünnschichtchromatografie bestimmt) wurde eingedampft, in Methanol gelöst, und ein Äquivalent wasserfreie Oxalsäure wurde hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand aus Methanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 3-Cyclopropyl-2-(2-dimethylaminoethylthio) -chinolin-Hydrogenoxalat, Schmelzpunkt 158°.
Das oben genannte Verfahren wurde wiederholt unter Einsatz der entsprechenden 2-Chlorchinolinderivate als Ausgangsprodukt, um die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen zu erhalten. Wo aufgeführt» wurde das Mydrochloridsalz hergestellt unter Verwendung von Salzsäure anstelle von Oxalsäure»
Λ C MOV HQQO* Π Z/
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R*
SCH2CH2N(CH3)2
| Bei spiel | R1 | R4 | R5 | H | H | Salz |
| 10 | n-Propyl | H | H | H | H | Hydrogen oxalat |
| 11 | o-Methoxy- phenyl | Methyl H | H | H | Hydrogen oxalat | |
| 12 | n-Butyl | H | Cl | H | Hydrogen chlorid | |
| 13 | s-Butyl | H | Br | H | Hydrogen oxalat | |
| 14 | 2-Pyridyl | H | H | Hydrogen oxalat | ||
| 15 | 2-Thienyl | H | Methoxy | Hydrogen oxalat | ||
| 16 | 3-Thienyl | H | t. H | Hydrogen oxalat | ||
| 17 | 2-Methyl-4- thiazolyl | - H | n-Propoxy | Hydrogen oxalat | ||
| 18 | Phenyl | H | Methyl | Dihydro- chlorid | ||
| 19 | Phenyl Methox^ | Br | Hydrogen oxalat | |||
| 20 | Phenyl | H | Hydrogen oxalat | |||
| 21 | Phenyl | H | Hydrogen oxalat | |||
| 22 | Phenyl | Hydrogen oxalat | ||||
| 23 | Phenyl | Hydrogen oxalat | ||||
| 24 | Phenyl | Hydrogen oxalat |
Schmelz· punkt
164-6
164
164-6
153-5
134-6
184-94
167-9
167
84-5 176-8 174-5 210-2 216-8 200-2 208-10
240577
10.11.1982 940/12
Einige 2-Chlorchinolinderivate, die als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden» sind neu© Verbindungen. Sie können aus den entsprechenden Aniliden nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:
R*
Schmelz· punkt
| n-Propyl | H |
| Cyclop ropyl | H |
| s-Butyl | H |
| 2-Pyridyl | H |
| 2-Thienyl | H |
| 3-Thienyl | H |
| 2~Methyl-4- | |
| thiazolyl | H |
| Phenyl | H |
| Phenyl | Methoxy |
| Phenyl | H |
| Phenyl | H |
H H H H H H
H Methoxy
n-Propoxy Methyl
öl
öl
79-82
öl
öl
117-9
126-8
öl
65-7
68-70
Die folgenden neuen Anilide werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt:
NHCOCH2R
240577
10.11.1982 60 940/12
Schmelz/Siedepunkt
£-Methoxyphenyl 3-Thienyl Phenyl
Methyl
H H
H Prn0
123-5 Sp. 95-8/0.5 mm
Eine Lösung von 6,4 g cC-(2-Methy1-4-thiazolyl)essigsäure und 3,6 ml Anilin in 50 ml trockenem Methylendichlorid wurde bei Umgebungstemperatur gerührt und 9 g Oicyclohexylcarbodicinid in 1 g-Portionen über 30 Minuten hinzugegeben* Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft· Der feste Rückstand wurde aus wäßrigem Ethanol unikristallisiert, um zu dem Anilid zu gelangen; Schmelzpunkt 124°»
Das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren zur Herstellung der 2-Chlorchinolinderivate ist ungeeignet, wenn die Anilinkomponente mit einem Halogensubstituenten substituiert ist« In einem solchen Falle ist nach folgendem Verfahren zu arbeiten:
7,6 g 6-Chlor-3-phenylchinolin-2-on und 100 ml Phosphoroxychlorid wurden zusammen unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 3 χ 50 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene Feststoff wurde aus Ethanol umkristallisiert, und man erhielt 2,6-Dichlor-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 147-149°.
10,11.1982 - 41 - 60 940/12
Ähnlich hergestellt wurden e-Brora-^-chlor-S-phenylchinolin, Schmelzpunkt 136-137 , und 7-Brom-2-chlor-3-phenylchinolin (als Gemisch mit dem S-Broraisorneran)» Die als Ausgangsprodukt verwendeten substituierten Chinoline wurden nach dem Verfahren von Manimaran und Ramakrishnan hergestellt (beschrieben in Indian Oournal of Chemistry, 1979, 188, 324-330) und ohne Reinigung eingesetzt»
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt· Die äquivalenten Mengen des entsprechenden 2-Chlor-3-(substituiertes Phenyl)chinolin als Ausgangsprodukt wurden verwendet. Man erhielt dabei die folgenden Verbindungen:
| Beispiel | R | Schmelzpunkt |
| rn-Methoxy | 191-3 | |
| 25 | £-Methoxy | 194-5 |
| 26 | £-Chlor | 209-11 |
| 27 | £-Brom | 216-8 |
| 28 | £-n-Propoxy | 156-62 |
| 29 | £-Cyan | 251-2 |
| 30 | £-Trifluormethyl | 220-2 |
| 31 | 2,5-Dimethoxy | 205 |
| 32 | £-Methylthio | 208-11 |
| 33 | £-Methyl | 207-9 |
| 34 | £-Fluor | 187-9 |
| 35 | ||
— -.-.. ί ίΛίΜΙ . fl /l w i « Li. >
405
Beispiel Nr.
77
-42-
10.11.1982 60 940/12
Schmelzpunkt
36 37 38
£-Chlor r^-Fluor rn-Methyl 210-2
169-71
157-9
Die als Ausgangsprodukt in den Beispielen 25 bis 38 eingesetzten 2-Chlorchinolinderivate erhielt man aus den ent· sprechenden Aniliden in analoger Weise« wie im Beispiel 1 beschrieben«
Schmelzpunkt
ITi1-Me th oxy £-Methoxy £-Chlor £-Brom £-n-P ropoxy £-Cyan p_-Trifluormethyl 2,5-Dimethoxy £-Methylthio £-Methyl £-Fluor £-Chlor in-Fluor n^-Met hy I Öl
87-8 90-2 96-8 öl
112-4 89-92 102-4 105-8 93-5
111-3 116-8 50-2 77-8
240577
10.11.1982 60 940/12
Die folgenden neuen Anilide, die als Ausgangsverbindungen für die Herstellung der entsprechenden 2-Chlorchinoline dienten, wurden aus Anilin und der entsprechenden substituierten Phenylessigsäure nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren hergestellt.
NHCOCH,
Schmelzpunkt
jn-Methoxy £-Methoxy g-n-Propoxy £-Trifluormethyl 2,5-Dimethoxy £-Methylthio £-Fluor
tn-Fluor
rn-Methyl
107-0 115-6 115 154-6 118 115-7 127-9 104-7 77-8
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Aminoethanthiol-Hydrochlorid anstelle von 2-Dimethylaminoethanthiol-Hydrochlorid^? Man erhielt 2-(2-Atninoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 232-237° (Beispiel 39) und 2-(2-Aminoraethylthio)-3-(o-methoxyphenyl)chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 180° (Beispiel 40).
10.11.1982 - 44 - 60 940/12
Das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge 3-n-Butylchinolin-2-thion oder 3-(o-Methoxyphenyl)chinolin-2-thion als Startverbindung anstelle von S-Phenylchinolin^-thion. Man erhielt 3-n-Butyl-2-(2-Methylaminoethylthio)chinolin-Hydrogenoxalat,
Schmelzpunkt 167-169 (Beispiel 41) und 3-(o-Methoxyphenyl)-2-(2-methylaminoethylthio)chinolin-Hydrochloridf Schmelzpunkt 210° (Beispiel 42) in entsprechender Weise.
Beisptel 43
Das im Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Diethylaminoethanthiol-Hydrochlorid anstelle von 2-Dimethylaminoethanthiol-Hydrochlorid. Man erhielt 2-(2-Diethylaminoethylthio) -S-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 144-146°.
0,37 ml Boran-Dimethylsulfidkomplex wurden tropfenweise zu einer Lösung von 0,5 g 2-(2-N-Acetyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenyichinolin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter einer Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt und dann abgekühlt.
2 ml Methanol wurden hinzugesetzt und das Gemisch 16 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Anschließend wurde das Lösungsmittel abgedampft« der verbliebene Rest mit 10 ml 2 M Salzsäure und 5 ml Methanol versetzt und das Gemisch auf einem Dampfbad 1,5 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt« mit festem Natriumhydrogenkarbonat basisch gemacht und mit 3 χ 15 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit
3 χ 10 ml Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und unter
ι η 11 J rs Π Π . Γ\
10.11.1982
24 0 5 7 7 8 "45" δ0 940/12
vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde auf 80 g Silicagel (Merck 9385) unter Verwendung von 10 % Vol./Vol. Methanol in Ethylacetat als Eluierungsmittel chromatografiert. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und eingedampft. Der Rest wurde in Methanol gelöst und mit 0,064 g wasserfreier Oxalsäure versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und der feste Rückstand aus Methanol/Ether umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-N-Ethyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrogenoxalat-Hemihydrat, Schmelzpunkt 179-181°.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-(2-N-Acetyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylchlnolin erhielt man auf folgende Weise:
0,2 ml Acetylchlorid wurden zu einer Lösung von 0,8 g 2-(2~Methylaminoethylthio)-3-phenylchinolin in 25 ml Methylendichlorid und 0,56 ml Triethylamin gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gehalten, nacheinander mit 3 χ 10 ml 2 M Salzsäure und 3 χ 10 ml Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Man erhielt das N-Acetylderivat, das ohne Reinigung weiten/©rwendet wurde.
12 ml einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran wurden zu einer Lösung von 3,5 g 2-£trans-2~£2~(Trimethylsilyl)ethoxycarbonylaminoJ-cyclopropylthioJ-3-phenylchinolin in 35 ml trockenem Acetonitril gegeben und das Gemisch bei 50° unter Argon 5 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt, das Lösungsmittel abgedampft und das verbliebene öl zwischen 70 ml Ethyl-
a r uni! -4Q Q 9 * ft hΊϋ^ΰ
10.11.1982 0 5 7 7 3 "46" 60 940/12
acetat und 35 ml Wasser aufgeteilt. Das Gemisch wurde getrennt und die organische Phase mit 2 χ 30 ml Wasser gewaschen und über Na3SO4 getrocknet» Das Lösungsmittel wurde abgedampft, das verbliebene braune Öl (2,7 g) auf basischem Aluminiumoxid (180 g, Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit 30 % Vol./Vol. Chloroform in Petrolether. Man erhielt 2-(trans-2-Aminocyclopropylthio)-3-phenylchinolin als fahlgelbes öl, das ein Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 140° ergab.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Chinolinderivat erhielt man wie folgt:
6,40 g 3~Phenylchinolin-2-thion wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (1,34 g einer 50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 43 ml trockenem Dimethylformamid bei 0 bis 5 unter Argon gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann eine Lösung eines cis/trans-Gemisches von 5,17 g Ethyl^-broracyclopropancarboxylat in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 2/2 Stunden bei 90° gerührt, auf 10° abgekühlt und in ein Gemisch von 700 m 1 Wasserfund 250 ml gesättigter Salzlösung gegossen. Das Gemisch wurde mit 5 χ 120 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit 200 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na5SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene gelbe öl wurde auf 210 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chroraatografiert, eluiert mit Petrolether* Man erhielt 2-(trans-2-Ethoxycarbonylcyclopropylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 94-94,5° (kristallisiert aus Isopropanol).
α r nnu Mn η η . r» r. ^i
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240577 8"47~ 60940/i2
Eine Lösung aus 0,37 g Natriumhydroxid in 3,6 ml Wasser wurde zu einer Lösung von 2,43 g des oben genannten Ethoxycarbony!derivates in 90 ml t-Butanol gegeben» Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 20° und dann 5 Stunden bei 40° gerührt* Dann ließ man es auf Umgebungstemperatur abkühlen, goß es in ein Gemisch von 400 ml Wasser und 200 ml gesättigter Salzlösung und wusch es mit 100 ml Diethylether. Anschließend wurde die wäßrige Phase auf 5° abgekühlt, mit verdünnter Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit 5 χ 150 ral Ethylacetat extrahiert, Der organische Extrakt wurde über Na2SO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbliebene Feststoff wurde aus Ethylacetat (Petrolether urakristallisiert). Man erhielt 2-(trans-2-Carboxycyclopropylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 168,5-169,5°.
Eine Lösung von 3,26 g 2-(trans-2-Carboxycyclopropylthio) -3-phenylchinolin, 2,21 ml Diphenylphosphorylazid und 1,43 ml Triethylamin in 65 ml trockenem Toluol wurden unter Argon 2 Stunden bei 90° gerührt. 1,53 ral 2-(Trimethylsilyl)ethanol wurden hinzugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden bei 90° gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 2 χ 20 ml Wasser gewaschen, über Na2SO. getrocknet und das Toluol unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene braune 'öl (5,5 g) wurde auf einer Säule mit 200 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) gereinigt durch Eluierung mit 20 % VoI./Vol. Chloroform in Petrolether. Man erhielt 2-£trans-2-Z2-(Trimethylsilyl)ethoxycarbonylamino7 -cyclopropylthioJ-3-phenylchinolin als ein hellgelbes öl, das durch Massenspektrometrie bestimmt wurde, molekulares Ion gleich 436, und durch NMR {CDClj-Lösung, 90 MHz) Multiplett 2,5cT (2 H, Cyelopropanmethin).
10.11.1982
0 5 7 7 8 "48" 50 940/12
3,2 ml einer 3,4 M Lösung Natriutn-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid in Toluol wurden zu einer Lösung von 1,0 g 2-(2«N-Ethoxycarbonyl-N-raethylaminoethylthio)-3-phenylchinolin in 3,2 ml Di-(2-methoxyethyl)ether bei 20° unter Argonatmosphäre gegeben. Das Geraisch wurde 2 Stunden auf 85° erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter hohem Vakuum (annähernd 0,5 mm Hg) bei 20° abgedampft» Dem verbliebenen Rest wurden 10 ml Wasser und 10 ml 2 M Natriumhydroxid hinzugesetzt· Das Gemisch wurde mit 3 χ 20 ml Methylendichlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Na2SO getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand auf 80 g Silicagel (Merck 9385) unter Verwendung von 5 % VoI./Vol. Methanol in Ethylacetat chromatografiert. Man erhielt 2-(2-Dimethylatninoethylthio)-3-phenylchinolin, das mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch war.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Ethoxycarbonylderivat wurde folgendermaßen hergestellt:
0,5 ml Ethylchloroformat wurden zu einer Lösung von 2-(2-Methylarainoethylthio)-3-phenylchinolin in 20 ml Methylendichlorid und 1,15 ml Triethylamin gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gehalten. Dann wurde es nacheinander mit 3 χ 100 ml 2 M Salzsäure und 3 χ 10 ml Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft· 0er verbliebene Rest wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-N-Ethoxycarbonyl-N-methylaminoethylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 99-101°.
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24Ö5/7 3~49"
0,88 g 2-Dimethylaniinoethanthiol-Hydrochlorid wurden zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,1 g einer 50 % Gew/Gew»-Dispersion in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben» Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurde eine Lösung von 1,6 g 2-Chlor-3-p-hydroxyphenylchinolin in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt» Zusätzlich wurden 0,32 g 2-(Dimethylarainoethanthiol -Hydrochlorid, gefolgt von einer Suspension von Natriumhydrid (0,4 g einer 50 % Gew«/Gew.-Dispersion in Mineralöl) hinzugesetzt und das Gemisch 2 Stunden auf 65° erhitzt» Dann wurde die Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 500 ml Wasser gegossen und mit 2 M Salzsäure auf pH 2 eingestellt» Die Lösung wurde anschließend mit gesättigter Bikarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit 2 χ 100 ml Ethylether extrahiert» Der Ethylacstatextrakt wurde mit 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 200 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugesetzt» Das Lösungsmittel wurde verdampft und der verbliebene Rest aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3~(p~hydroxyphenyl)chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 220-222°,
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chinolinderivat erhielt man wie folgt:
Ein Gemisch von 6,2 g p-Acetoxyphenylessigsäure, 10 g Oxalylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurden bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt» Das überschüssige Oxalylchlorid wurde abgedampft, der verbliebene Rest in
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24 0 5 7 7 B -50 - 60 94°/12
50 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung tropfenweise zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 3 g Anilin und 3,2 g Triethylamin in 50 ml Methylenchlorid gegeben» Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt und anschließend nacheinander mit 25 ml 2 M Salzsäure, 25 ml Wasser, 10 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet» Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbliebene Rest, bestehend aus p-Acetoxyphenylacetanilid, ohne weitere Reinigung weiterverwendet·
1,7 g Dimethylformamid wurden tropfenweise unter Rühren zu 10 ml Phosphoroxychlorid bei 0 bis 5° gegeben· Dann wurden 4 g -p-Acetoxyphenylacetanilid hinzugesetzt und das Gemisch 16 Stunden auf 75° erhitzt, auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde nacheinander mit 25 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das restliche Ol auf 200 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte XII) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether, gefolgt von Methanol in Chloroform, Das erhaltene Eluat rait? 1 % VoI,/VoI, Methanol in Chloroform wurde eingedampft und der Rest aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert♦ Man erhielt 2-Chlor-3-(p-hydroxyphenyl)-chinolin, Schmelzpunkt 164-166°,
0,68 g einer 50 % Gew./Gew.-Dispersion Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 1,6 g 3-Phenylchinolin-2-thion in 10 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur
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gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 1,2 g trans-2-Chlorcyclohexylamin-Hydrachlorid hinzugegeben und das Reaktionsgemisch bei 50° 20 Stunden gerührt« Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt« mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert» Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO. getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbliebene Rest auf 100 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether, gefolgt von Chloroform. Das Chloroformeluat wurde eingedampft· Der Rückstand wurde in 100 ml Diethylether gelöst, und es wurde ätherische Salzsäure bis zur Beendigung der Fällung hinzugegeben· Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert· Man erhielt 2-(trans-2-Aminocyclohexylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 223-225°.
Baispiel 49
3,2 ml einer 37 % Gew./VoI.-Lösung Formaldehyd in Wasser wurden zu einer Lösung von 1,7 g 2-(trans-2-Aminocyclohexylthio)-3-phenylchinolin in 4 ml Ameisensäure bei Um« gebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt, dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt undiin 50 ml Wasser gegossen. Mit Hilfe von 2 N Natriumhydroxidlösung wurde das Gemisch auf pH 10 eingestellt und mit 3 χ 15 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 3 χ 10 ml Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet» Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf 100 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann
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Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether, Das erhaltene Eluat mit 20 % Vol./Vol. Chloroform in Patrolether wurde eingedampft· Der verbliebene Rest wurde in 25 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure bis zur Beendigung der Fällung hinzugegeben* Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert « Man erhielt 2-(trans-2-Dimethylaminocyclohexylthiö) -S-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 199-202°.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 2-(trans-2-Aminoeyclohexylthio)-3-phenylchinolin erhielt man nach dem im Beispiel 48 beschriebenen Verfahren bis zu der Stufe, wo das Chloroformeluat eingedampft wurde·
0,48 g Natriumhydrid (50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) wurden mit 25 ml Petrolether unter Argonatmosphäre gewaschen· Das Lösungsmittel wurde abdekantiert * 5 ml Dimethylsulfoxid hinzugegeben und das Gemisch für 1 Stunde auf 50 erwärmt. Dann wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt, und 0,18 ml Wasser wurden hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 1,3 g Me thy 1-N-TTc is-2-(3-phenyl-2-chinolylthio)cyclohexylJcarbamat in 5 ml Dimethylsulfoxid, Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und 1,5 Stunden bei 50° gerührt. Dann wurde es auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 2 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und über NgSO, getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand auf 100 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit stei-
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O - 53 - 60 940/12
genden Konzentrationen Chloroform in Petrolether· Das erhaltene Eluat rait 60 % VoI«/Vol. Chloroform in Petrolether wurde eingedampfte der Rückstand in 50 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure zur Lösung hinzugegeben, bis die Fällung beendet war« Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-(cis~2-Arainocyclohexylthio)-3-phenylchinolin-Hydroehlorid, Schmelzpunkt 170-175° (Zers·)*
Das als Ausgangsmaterial verwendete Carbamat erhielt man folgendermaßen:
0,24 g einer 50 % Gew./Gew.-Dispersion Natriumhydrid in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 1,19 g 3-Phenylchinolin-2-thion in 10 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben· Nachdem der Wasserstoff vollständig freigesetzt war, wurden 1,4 g Methyl-N-(trans-2-iodcyclohexyl)carbamat hinzugesetzt und das Gemisch 4 Stunden bei 60 gerührt* Das Geraisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser gewaschen und mit 2 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert· Der organische Extrakt wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet» Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man einen gummiartigen Rückstand, der Methyl-N-rcis-2-(3-phenyl-2-chinolylthio)cyclohexylj carbamat enthielt und ohne weitere Reinigung verwendet wurde·
Ein Gemisch von 0,65 g 3-(p-Cyanphenyl)-2-(2-dimethylaminoethylthio)chinolin-Hydrochlorid (siehe Beispiel 30), 25 ml t-Butanol und 0,6 g Kaliumhydroxid wurden 1 Stunde auf erwärmt· Dann wurden dem Gemisch 20 ml Wasser hinzugesetzt
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240 5 77 Γ 10αι·1982
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und t-Butanol abgedampft. Weitere 20 ml Wasser wurden hinzugegeben und das Gemisch mit 3 χ 30 ml Chloroform extrahiert» Der Chloroformextrakt wurde mit 2 χ 10 ml Wasser gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, das kristalline Material in 50 ml Ethanol gelöst und die Lösung mit etherische*Salzsäure versetzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand aus Ethanol/Diethylether umkristallisiert. Man erhielt 3-(p-Carbamoy!phenyl)-2-(2-dimethylarninoethylthio)-chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 253-255°,
6,87 g S-Cp-CarboxyphenylJchinolin^-thion wurden zu einer Suspension von 3,9 g Natriumhydrid (50 % Gew,/Gew,-Dispersion
in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben» Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 3,5 g 2-Dimethylaiainoethylchlorid-Hydrochlorid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen, abfiltriert und das FiItrat mit 2 M Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wurde abfiltriert und der feste Rückstand in 2 M Salzsäure in Methanol bei 0 gelöst. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Rückstand aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 3-(p-Carboxyphenyl)-2-(2-diraethylaminoethylthio)chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 246-247°.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chinolinderivat erhielt man auf folgende Weise:
0,26 g 3-(p-Cyanphenyl)chinolin-2-thion wurden zu 2 ml
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240 5 77 8'55~ 60940/12
Bromwasserstoff (48 % Gew./Vol, wäßrige Lösung) gegeben und das Gemisch auf 140° 3 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 20 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, der feste Rückstand mit 20 ml heißem Ethanol 5 Minuten gerührt und dann abfiltriert» Man erhielt als festen Rückstand 3-(p-Carboxyphenylchinolin-2-thion, Schmelzpunkt > 300°.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Cyanderivat erhielt man folgendermaßen:
Ein Gemisch von 6,25 g 2-Chlor-3-(p-Cyanphenyl)chinolin (siehe Beispiel 30) und 1,8 g Thioharnstoff in 30 ml Ethanol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann ließ man die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen, filtrierte den ausgefällten Feststoff ab, dispergiarte ihn in 100 ml
1 M Natriumhydroxidlösung und erhitzte die Dispersion 20 Minuten auf dem Dampfbad. Das Geraisch wurde dann mit
2 M Salzsäurelösung angesäuert. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, der feste Rückstand mit 75 ml heißem Ethanol 5 Minuten gerührt und das Gemisch abfiltriert. Auf diese Weise erhielt man als festen Rückstand 3-(p-Cyanphenyl)-chinolin-2-thion; Schmelzpunkt 284-289°.
2,35 ml Oxalylchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 0,7 g 3-(p-Carboxypheny2}-2-(2-dimethylaminoethylthio)chinolin in 30 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt« Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 5 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung
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4 Stunden auf 150° erhitzt» Das Gemisch wurde dann in 50 ml Eiswasser gegossen, die Lösung mittels gesättigter Kaliumkarbonatlösung auf pH 10 eingestallt und mit 3 χ 20 ml Ethylacetat extrahiert» Der cthylacetatextrakt wurde mit 20 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft« 0er Rückstand wurde in 10 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugegeben, bis die Fällung beendet war· Das Gemisch wurde abfiltriert und der feste Rückstand aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert» Man erhielt 2-(2-DimethylarainoethyithioJ-S-Cp-dimethylcarbaraoylphenyl)-chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 199-201°.
Beispiel 541-
0,7 g 3-(p~Carboxyphenyl)-2-(2-dimethylaminoethy3.thio)-chinolin wurden zu einer Lösung von 1,5 ml Thionylchlorid in 20 ml Methanol hei 0° gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und das Lösungsmittel danach abgedampft. Der feste Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-DimethylaminoethylthioJ-S-Cp-methoxycarbonylphenyl)-chinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 224-225°*
0,96 g Natriumhydrid (50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) wurden zu einer Lösung von 2,37 g 3-Phenylchinolin-2-thion in 100 ml Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 1,84 g 2-Chlormethyl-l-methyipiperidin-Hydrochlorid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch in 750 ml Wasser gegossen und mit 2 χ 150 ml Ethylacetat extrahiert» Der Ethyl-
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acetatextrakt wurde rait 2 χ 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der verbliebene Rest auf 150 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Chloroform in Petrolether· Das erhaltene Eluat mit 20 % Vol./Vol. Chloroform in Petrolether wurdejeiingedampf t. Der Rückstand wurde in 50 ml Diethylether gelöst und etnerische Salzsäure bis zur beendeten Fällung hinzugesetzt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und aus Ethanol/Diethylether utnkristallisiert. Man erhielt 2-f(l-Methyl-2-piperidylmethylthio3-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 198-200°.
Eine Lösung von 2,94 g 3-(p-Fluorphenyl)-2-(2-oxopropylthio) -chinolin in 120 g trockenem Ethanol wurde zu einem Gemisch von Dimethylamin in Ethanol (8,5 ml einer 33 % Gew./Vol. Lösung) und 1,1 ml Eisessig gegeben. Dann wurden 0,42 g Natriumcyanborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde 96 Stunden bei Umgebungstemperatur in Anwesenheit eines Molekularsiebes (2,0 g, Typ 3A) gerührt. Das Molekularsieb wurde abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Dann wurden 25 ml 2 M Salzsäurelösung zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 30 ml 2 M Nätriumhydroxidlösung basisch gemacht und das Gemisch mit 3 χ 50 ml Diethylether extrahiert* Der etherische Extrakt wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit 100 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatograf iert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolether. Das erhaltene Eluat mit 10 % Vol.
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Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft, der Rückstand in 25 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugegeben, bis die Fallung beendet war. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und aus Ethylacetat umkristallisiert· Man erhielt 2-(2-Dimethylaminopropyl-. thioJ-S-Cp-fluprphenylJchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 176-173°.
Das als Ausgangsprodukt eingesetzte Chinolinderivat erhielt man folgendermaßen:
5,05 g 3-(p-Fluorphenyl)chinolin-2-thion wurden portionsweise zu einer gerührten Suspension von 1,0 g Natriumhydrid (50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 1,83 g Ghloraceton hinzugegeben und das Gemisch 13 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 300 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 100 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 75 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand auf 200 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolether. Das erhaltene Eluat mit 10 % Vol./Vol. Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft, und man erhielt 3-(p-Fluorphenyl)-2-(2-oxopropylthio)chinolin, Schmelzpunkt 95-96°,
Das 3-(p-Fluorphenyl)chinolin-2-thion selbst Wurde auf folgende Weise erhalten:
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Ein Gemisch von 6,03 g 2-Chlor-3-(p-fluorphenyl)chinolin (siehe Beispiel 3) und 1,8 g Thioharnstoff in 30 ml Ethanol wurden unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt· Dann ließ man die Lösung auf Umgebungstemperatur abkühlen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, in 100 ml 1 M Natriumhydroxidlösung dispergiort und die Dispersion auf dem Dampfbad 20 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde mit 2 M Salzsäurelösung angesäuert und der feste Rückstand mit 75 ml heißem Ethanol 5 Minuten gerührt und dann filtriert» Man erhielt als festen Rückstand 3-(p-Fluorphenyl)-chinolin -2-thion, Schmelzpunkt 259-262°.
3,9 g (S)-2-(2-t-Butoxycarbonylaminopropylthio)-3-phenylchinolin wurden zu 6 M Salzsäure in 50 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, das verbliebene Ql in 100 ml Diethylether gelöst und mit 6 χ 25 ml 1 M Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wurde auf pH mit gesättigter Natriumkarbonatlösung eingestellt und mit 2 χ 50 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde über MgSO getrocknet und ätherische Salzsäure bis zur beendeten Fällung hinzugegeben. Der feste Rückstand wurde durch Filtration gesammelt und aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt (+)-(S)-2-(2-Aminopropylthlo)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt
223-224°,· C^Jp5 + 39,7° (C, 0,78 in Methanol}«
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chinolinderivat erhielt man auf folgende Weise:
15,7 g Di-t-butylkarbohat wurden zu einer Lösung von 5,0 g (+)-(S)-2~Amino-l-propanol in 13,2 ml Wasser und 6,6 ml
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t-Butanol bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch bei dieser Temperatur 16 Stunden gerührt* Dann wurden 2 ml 1,1-Dimethylethylendiamin hinzugesetzt und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt» Die Lösung wurde in 200 ml Wasser gegossen und mit 3 χ 100 ml Diethylether extrahiert* Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit 50 ml 1 M Salzsäure, 50 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 100 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO getrocknet» Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und man erhielt (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-1-propanol, Schmelzpunkt 42-43°.
4,2 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 3,5 g (S)-2-t-Butoxycarbonylamino-l-propanol in 10 ml Pyridin bei 0° gegeben. Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 0 bis 5° gehalten, in 200 ml Eiswasser gegossen und dann mit 3 χ 50 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde nacheinander mit 50 ml 1 M Salzsäure, 50 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSQ- getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Ethylacetat/Petrolether umkristallisiert. Man erhielt (S)-2-t-Butoxycabonylaniino-l-p-toluclsulfonyloxypropan» Schmelzpunkt 73-74°.
2,5 g 3-Phenylchinolin-2-thion wurden zu einer Suspension von 0,55 g Natriumhydrid (50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 15 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5° gegeben.
Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 3,5 g (SJ^-t-Butoxycarbonylamino-l-p-toluolsulfonyloxypropan hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch in 160 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert»
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Der Ethylacetatextrakt wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand aus Pstrolether umkristallisiert. Man erhielt (S)-2-(2~t-Butoxycarbonylaminopropylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 86-87°.
3,2 ml einer 37 % Gew»/Vol.-Lösung Formaldehyd in Waeser wurde zu einer Lösung von 1,55 g (+)-(S)-2-(2-Aminopropylthio)-3-phenylehinolin in 4 ml Ameisensäure bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und das verbliebene öl in 10 ml Wasser gelöst· Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumkarbonatlösung auf pH 10 eingestellt und mit 2 χ 10 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde mit 10 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der feste Rückstand auf 80 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Methylendichlorid in Petrolether. Das erhaltene Eluat mit 10 % Vol.AoI. Methylendichlorid in Petrolether wurde eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde'in 10 ml Diethylether gelöst, und man setzte etherische Salzsäure bis zur vollständigen Fällung hinzu. Das Gemisch wurde abfiltriert und <&r feste Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt (-)-(S)-2-(2-Dimethylaminopropylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 167-168°, /XJp5 - 36,3° (C, 2,0 in Methanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete (+)-(S)-(2-Aminopropylthio)—3—phenylchinolin erhielt man aus dem entspre—
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chenden Hydrochlorid (siehe Beispiel 57) durch Lösen des letzteren in Wasser, oasisch machen der Lösung mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydroxidlösung, Extrahieren mit Ethylacetat, Waschen des Extraktes mit Wasser, Trock»· nen Ober HgSO und Verdampfen des Lösungsmittels. Man kam zu der gewünschten Verbindung, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde·
5,3 ml Formaldehyd (37 % Gew./VoI,-Lösung in Wasser) wurden zu einer Lösung von 2,85 g 3~Phenyl-2-(3-piperidylthio)-chinolin in 6,7 ml Ameisensäure bei Umgebungstemperatur gegeben* Das Gemisch wurde 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschließend eingedampft und das verbliebene Öl in 15 ml Wasser gelöst* Die Lösung wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und mit 2 χ 15 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde mit 15 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbliebene öl auf 120 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolether, Das erhaltene Eluat mit 10 % VoI.,/VoI· Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft, der verbliebene Feststoff in 15 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugegeben, bis die Fällung beendet war· Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Ethy^acetat umkristallisiert. Man erhielt 2-(l-Methyl-3-piperidylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 221-223°.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Chinolinderivat erhielt man auf folgende Weise:
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11,9 g Di-t-butylkarbonat wurden zu einer Lösung von 5,0 g 3-Hydroxypiperidin in 10 ml Wasser und 5 ml t-Butanol bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt» Die Lösung wurde in 150 ral Wasser gegossen und mit 3 χ 50 ml Diethylether extrahiert· Der Diethyletherextrakt wurde nacheinander mit 50 ml 1 M Salzsäure, 50 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und man erhielt 1-t-Butoxycarbony1-3-hydroxypiperidin, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde*
5,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden zu einer Lösung von 6,0 g des oben genannten t-Butoxycarbonylderivats in 20 ml Pyridin bei 0 gegeben» Das Gemisch wurde 20 Stunden bei 0 bis 5° gehalten, dann in 400 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 100 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde nacheinander mit 100 ml I M Salzsäure, 100 ml gesättigter Natriumkarbonatlösung und 100 ml Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO- getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 1-t-Butoxycarbony1-3-p-toluolsulfonyloxypiperidin, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
5,2 g 3-Phenylchinolin-2-thion wurden zu einer Suspension von 1,15 g Natriumhydrid (50 % Gew./Gew.-Dispersion in Mineralöl) in 35 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5° gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 7,8 g l-t-Butoxycarbonyl-3-p-toluolsulfonyloxypiperidin hinzugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 80° erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 350 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 150 ml Ethylacetat
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extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde rait 150 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhielt man 2-(i-t-Butoxy~ carbonyl-3-piperidylthio)-3-phenylchinolin, das ohne Reinigung weiterverwendet wurde·
4,2 g 2-(l-t-Butoxycarbonyl-3-piperidylthio)-3-phenylchinolin wurden zu 6 M Salzsäure in 50 ml Ethylacetat gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 1 Stunde gerührt« Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbliebene öl in 100 ml Diethylether gelöst und mit 2 χ 30 ml 1 M Salzsäurelösung extrahiert. Der Salzsäureextrakt wurde auf pH 10 mit gesättigter fitriumkarbonatlösung eingestellt und mit 2 χ 100 ml Diethylether extrahiert. Der Diethylether wurde mit 75 ml Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO. getrocknet· Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und man erhielt 3-Phenyl-2-(3~piperidylthio)-chinolin, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde·
Seispiel 60
1|4 g S-Phenylchinolin^-thiol wurden zu einer Suspension von 0,68 g Natriumhydrid (50 % Gew,/Gew,-Dispersion in Mineralöl) in 10 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5° gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt worden war, wurde eine Aufschlämmung von 1,1 g l-Chlor-2-dimethylamino-2-iaethylpropan-Hydrochlorid in 10 ml Dimethylformamid hinzugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch in 100 ml Eiswasser gegossen und mit 3 χ 30 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 30 ml Salzlösung gewaschen und dann aber MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbliebene Öl auf 125 g basischem
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Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Methylendichlorid in Petrolether. Das erhaltene Eluat mit 10 % VoI»/Vol
Methyiendichlorid in Petrolether wurde eingedampft, das verbliebene Öl in 20 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure hinzugegeben, bis die Fällung beendet war· Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Ethylaeetat umkristallisiert. Man erhielt 2~(2-Dimethylamino-2-methylpropylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 199-201°.
1,2 ml einer 1 M Lösung Boran-dimethylsulfid wurden zu einer Lösung von 2,1 g 2-(l-Diraethylcarbamoyl-l-methylethyl· thio)-3-phenylohinolin in 60 ml Tetrahydrofuran bei Umgebungstemperatur und unter Argonatmosphäre gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 4 Stunden erhitzt. Dann wurden 20 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch unter Rückfluß 2 Stunden erhitzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und das verbliebene öl auf 150 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolether, Das erhaltene Eluat mit 2 % Vol./Vol. Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in 20 ml Diethylether gelöst, und etherische Salzsäure wurde hinzugegeben, bis die Fällung beendet war. Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-(l,l-Dimethyl-2-dimethylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 223-224°.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Chinolinderivat erhielt man auf folgende Weise;
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1,18 g S-Phenylchinolin^-thion wurden zu einer Suspension von 0,46 g Natriumhydrid (50 % Gew»/Geiv,-Dispersion in Mineralöl) in 10 ml Dimethylformamid bei 0 bis 5 gegeben. Nachdem der gesamte Wasserstoff freigesetzt war, wurden 0,88 g 2-Bromisobutyrsäure hinzugegeben und das Gemisch 16 Stunden auf 80° erhitzt· Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in 50 ml Eiswasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 gebracht und mit 3 χ 25 ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 25 ml Salzlösung gewaschen und über MgSO^ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das verbliebene öl auf 100 g Silicagel (Merck Typ 7734) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolether. Das erhaltene Eluat mit 10 % Vol./Vol. Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft und der feste Rückstand aus Gyclohexan umkristallisiert· Man erhielt 2-(l-Carboxy-l-methylethylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 144-146°.
3 ml Oxalylchlorid und 2 Tropfen Dimethylformamid wurden zu einer Lösung von 5,64 g 2-(l-Carboxy-l-methylethylthio)-3-phenylchinolin in 35 ml Methylendichlorid gegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der feste Rückstand in 250 ml Toluol gelöst und eine Lösung von Dimethylamin in Toluol (30 ml einer 6 M Lösung) bei 0° hinzugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 20 Stunden gerührt, in 200 ml VVassertgegossen und das Gemisch getrennt, wobei beide Phasen aufgehoben wurden. Die wäßrige Phase wurde mit 2 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten Ethylacetat- und Toluolphasen wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lö-
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sungsmittel wurde verdampft und der feste Rückstand auf 150 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Ethylacetat in Petrolethsr. Das erhaltene Eluat mit 5 % Vol./Vol. Ethylacetat in Petrolether wurde eingedampft, und man erhielt 2-(l-Dimethylcarbamoyl-l-methylethylthio)-3-phenylchinolin, Schmelzpunkt 149-156°.
0,85 g Methyljodid wurden zu einem Gemisch von 1,65 g 2-(2-Methylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid und 1,65 g Kaliumkarbonat in 50 ml trockenem Ethanol bei Umgebungstemperatur gegeben» Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden gerührt und das Lösungsmittel danach abgedampft. 0er Rückstand wurde in 50 ml Wasser gelöst und mit 3 χ 25 ml Diethylether extrahiert. Der Diethyletherextrakt wurde mit 25 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene öl wurde auf 75 g basischem Aluminiumoxid (Brockmann Sorte III) chromatografiert, eluiert mit steigenden Konzentrationen Methylendichlorid in Petrolether. Das Eluat mit 50 % Vol./Vol. Methylendichlorid in Petrolether wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Diethylether gelöst und etherische Salzsäure bis zur Beendigung der Fällung hinzugegeben» Das Gemisch wurde filtriert und der feste Rückstand aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert. Man erhielt 2-(2-Dimethylaminoethylthio)-3-phenylchinolin-Hydrochlorid, Schmelzpunkt 196-198°.
Claims (6)
- 60 940 12240577 8 -63-Erfindungsanspruch1. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen FormelS-A-UR2R3worinA der Rest -(CH2)«- ist, der gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert oder durch einen Alkylenrest substituiert sein kann, so daß er zusammen mit dem Rest des -(CHp)-Radikals einen Cycloalkylenrest mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen bildet;R ein n-, iso- oder s-Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder ein Cyclopropylrest, oder R ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sein kann, wobei diese Substituenten gleich oder verschieden sein können und aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Perfluoralkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil und H,IT-Dialkylcarbamoyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil ausgewählt sein können, oder R ist ein Heteroarylrest mit fünf oder sechs Ringatomen und einem einzigen Heteroatom aus der Gruppe Sauerstoff,η i/T λ η -i η . η ·.»60 940 1224 0 5 77 8 .β,Schwefel und Stickstoff oder zwei Heteroatomen, die entweder ein Stickstoffatom und ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom sind» wobei das Heteroarylradikal gegebenenfalls mit einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann;R und R , die gleich oder verschieden sein können,Wasserstoff oder einen Ethyl- oder Methylrest sind, ρoder R Dimethylen, Trimethylen oder Tetramethylen ist, das mit dem einen oder dem anderen Kohlenstoffatom verbunden ist, welche die Zwei-Kohlenstoffatom-Hauptkette des Restes A bilden und zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bilden; und4 5 einer der Substituenten R oder R Wasserstoff ist und der andere Wasserstoff, ein Halogenatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt; sowie deren pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze, gekennzeichnet dadurch, daßa) eine Verbindung der allgemeinen FormelIIHaiworin Hai ein Halogenatom ist, mit einer Verbindungder Formel o -,HS-A- HirR·* IIIoder deren Säureadditionssalz in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels umgesetzt wird;60 940 12240577- TS--b) eine Verbindung der allgemeinen FormelIVmit einer Verbindung der iOrmelZ-A- M2R3V,4057710j.ll. 1982
60 940/12worin Z ein Halogenatom oder ein Arensulfonyloxy- oder Alkansulfonyloxyrest ist, in Gegenwart eines Säurebindenden Mittels umsetzt;c) bei Verbindungen der allgemeinen FormelVI,S-X~CHR3-NR3R6worin X ein Methylenrest ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, eine Verbindung der allgemeinen FormelVIIS-X-COR^mit einem Amin der Formel R R NH unter reduzierenden Bedingungen umgesetzt wird;d) bei Verbindungen der allgemeinen FormelS-Y-CH2NR3R7VIII,worin R Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist und Y ein Methylenrest, gegebenenfalls substituiert mit einem oder zwei Alkylresten mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, oder R ist ein Dimethylen-t240577- 74- -10,11.1982 60 940/12Trimethylene oder Tetramethylenrest, der mit Y derart verbunden ist, daß er mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest bildet» sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säuraadditionssalze, raLt der Maßgabe, daß R kein Phenylrest ist, an den ein Cyan-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-(mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)- oder Ν,Ν-Dialkylcarbamoyl (mit 1 bis 3 C—Atomen im Alkylteil)rest gebunden ist, ein Amid der allgemeinen FormelIXS-Y-CO-NR3R7reduziert wird;β) bei Verbindungen der allgemeinen FormelN ^S-A-NC2H5und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, der ein Cyan-, Carbaraoyl-, N-Alkylcarbamoyl(mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)- oder N,N-Dialkylcarbamoyl(mit 1 bis 3 C-Atomen im Alk|dteil)3übstituenten trägt, eine Verbindung der allgemeinen FormelCOCH.N N S-A-NXIreduziert;240 5 77 8-«-f) bei Verbindungen der allgemeinen Formel - 10.11.1982 60 940/12XIlN "S-A-NH,und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditions-1
salzen, mit der Maßgabe, daß R kein Carboxyphenylrest sein kann, eine Curtius-Reaktion mit einer Verbindung der FormelS-A-CO2HXIIIdurchgeführt wird,·g) bei Vorbindungen der allgemeinen Formel XII und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, eine Verbindung der allgemeinen FormelXIVS-A-NH-CO-O(CH2 )2Si{ CH3)mit einer Fluorid-Ionen abgebenden Verbindung umgesetzt wird;h) bei einer Verbindung der allgemeinen FormelS-A-NCHXVR2^/nr«„n 10.11.1982Z 4. U D / / O - ^ - 60 940/12und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, an den ein Cyan-, Alkoxycarbonyl(mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkoxyteil)-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl (mit 1 bis 3-C-Atomen im Alkylteil)- oder N,N-Dialkylcarbamoyl(mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil)rest gebunden ist, eine Verbindung der FormelS
worin R ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, reduziert wird;i) bei Verbindungen, die die GruppeXVII oderenthalten und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, eine entsprechende Verbindung mit der Gruppe- S - A - NH2 XIXoder- S - A - N XXmit Formaldehyd und Ameisensäure umgesetzt wird; - 10.11.1982 5 77 β"'*" 60940/12j) bei Verbindungen der allgemeinen Formel XII und deren pharmazeutisch annehmbaren Saureadditionssalzen, mit der Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann» an den Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 1 bis 2 C-Atomen im Alkylteil, Carbamoyl, N-Alkylcarbamoyl rait I bis 3 C-Atomen im Alkylteil oder Ν,Ν-Oialkylcarbamoyl mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil gebunden ist, eine Verbindung der allgemeinen FormelXXI,S-A-NH-CO0R88 *worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit einemAlkalimetallhydroxid unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen umgesetzt wird;k) bei ©iner Verbindung der allgemeinen FormelCONH2XXII,„ S-A-NR2R39
worin R Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen Rest der Gruppe Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 C-Atomen oder PerfluoralkyX mit 1 bis 2 C-Atomen darstellt, sov/ie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, eine Verbindung der Formel240 5 77 8 - - 10.11.1982
60 940/12S-A-NR2R3unter alkalischen Bedingungen hydrolysiert wird; 1) bei Verbindungen der allgemeinen FormelCONR10R11XXIV,S-A-NR2R410 11
worin R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder ein Alkylrest rait 1 bis 3 C-Atoften ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, eine Verbindung der allgemeinen FormelCOHaIXXV,S-A-NR2R*worin Hai die oben genannte Bedeutung hat, mit einer10 11 Verbindung der Formel R R NH umgesetzt wird;m) bei Verbindungen der allgemeinen Formelj ν hau Jrt r\ r»240577 - 10.11.1982 60 940/12XXVI,S-A-N-R2R3worin R die oben genannte Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, eine Verbindung der FormelS-A-NR2R3verestert wird;n) bei Verbindungen der allgemeinen FormelXXVIIS-A-NXXVIIIund deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, mit der Maßgabe« daß A kein Cyclopropylenrest sein kannj eine Verbindung der allgemeinen FormelΊ K MHV -IQ P19 * Π Li 'Ί ί\ A-,240577 8
- 10.11.1982 60 940/12S-A-NCO.OCXXIXmit einer Säure umgesetzt wird; oderο) bei einer Verbindung der allgemeinen FormelXXX,S-A-Nworin R die oben genannte Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze« mit der1
Maßgabe, daß R kein Phenylrest sein kann, an den ein Hydroxy- oder Carboxysubstituent gebunden ist, eine
Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII mit einer Verbindung der Formel R Hai, worin Hai die oben genannte Bedeutung hat, und einem Säure-bindenden Mittel umgesetzt wird;und worin A, R1, R2, R3, R4 und R5 die in Punkt 1 genannte Bedeutung aufweisen, wenn die nicht anders angegeben ist in diesem Punkt·γ ti η Ii jnrifi .·.. f\ /. !*;
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-
1982
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