DE69002338T2 - Pyrrolidin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung. - Google Patents

Pyrrolidin-Derivate und ihre pharmazeutische Verwendung.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pyrrolidin-Derivat sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, welche ausgezeichnete pharmazeutische Wirkungen zeigen.
  • Ca. 20 % der japanischen Bevölkerung, d.h. ca. 20 Millionen Japaner oder mehr, leiden unter Bluthochdruck, welcher einen bedeutenden Risikofaktor bezüglich verschiedener Erkrankungen des Gehirns, Herzens usw. darstellt. Gegenwärtig werden den Blutdruck regulierende und diuretische Mittel, β-Blocker, Ca-Antagonisten, ACE- Inhibitoren usw. tatsächlich für klinische Zwecke in der Pharmakotherapie gegen Bluthochdruck verwendet.
  • Es besteht allerdings eine große Vielfalt an Ursprungsursachen und pathologischen Bedingungen beim Bluthochdruck, und es ist sehr schwierig, alle Typen von Bluthochdruckerscheinungen nur mit einem Arzneimittel entscheidend unter Kontrolle zu halten. Ferner zeigen, bezüglich der Sicherheit der Anwendung, z.B. β-Blocker Nebeneffekte wie Herzbeklemmung und Bronchokonstriktion und diuretische Mittel Nebeneffekte wie Hyperuricemie und Störungen des Zucker- und Lipidmetabolismus.
  • Unter diesen Umständen sind verbesserte Blutdruckmittel, die sich voneinander im Wirkmechanismus unterscheiden, nach wie vor erwünscht.
  • Vor diesem Hintergrund haben die hier auftretenden Erfinder umfangreiche und gründliche Untersuchungen über Jahre hinweg insbesondere an einem Dopamin 1-Agonist im Hinblick darauf durchgeführt, ein Blutdruckmittel zu entwickeln, insbesondere eines, das eine steigernde Wirkung auf den renalen Blutfluß ausübt, und sie haben als Ergebnis herausgefunden, daß ein Pyrrolidin-Derivat, das im folgenden beschrieben wird, eine ausgezeichnete Wirksamkeit aufweist.
  • Pyrrolidin-Derivate, die eine Wirksamkeit auf den Bluthochdruck ausüben, sind im Stand der Technik kaum bekannt.
  • Obwohl in US 2 852 526 ein Pyrrolidin-Derivat offenbart ist, unterscheidet sich diese Verbindung von der Verbindung der Erfindung in der chemischen Struktur und auch deutlich im pharmazeutischen Effekt wie dies aus der Tatsache ersichtlich ist, daß in der US- Schrift lediglich beschrieben ist, daß die Verbindung bronchodilatorische, antihistaminische und anticholinergische Wirkungen zeigt.
  • Obwohl Fenoldopam (SKF-82526) als eine Verbindung mit einer Steigerungswirkung auf den renalen Blutfluß vorgeschlagen worden ist, stellt diese Verbindung eine Benzazepinverbindung dar und unterscheidet sich somit von der Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Struktur.
  • Durch die vorliegende Erfindung wird eine Pyrrolidinverbindung der Formel sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon bereitgestellt:
  • worin X Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Y -(CH2)n-, wobei n Null, 1 oder 2 ist, S(O)p- wobei p Null, 1 oder 2 ist, -O- oder -NH- und R Phenyl; Naphthyl;
  • worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup4;R&sup5; sind, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
  • eine substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent aus einer Trifluormethylgruppe, einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe ausgewählt ist;
  • eine substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent aus einer Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Trifluormethylgruppe ausgewählt ist;
  • eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazolylgruppen wie 1-Imidazolyl- und 2-Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen wie 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen, Pyrrolylgruppen wie 1- Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppen, Pyrazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Imidazopyridyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thienyl-
  • und Benzothiophenylgruppen,
  • sind,
  • worin die obige Heteroarylgruppe mit einer Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, ein Halogenatom und die Thienylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können.
  • Die Verbindung liegt bevorzugt in der trans-Form vor.
  • Es ist bevorzugt, daß in der Formel Y -(CH&sub2;)n- und n Null sind.
  • R kann bevorzugt die Formel aufweisen:
  • worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup4;R&sup5; sind, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind. R¹, R² und R³ sind bevorzugt jeweils Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe.
  • Es ist bevorzugt daß R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent aus einer Trifluormethylgruppe, einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe ausgewählt ist.
  • R für die Heteroarylgruppe ist bevorzugt die Thienyl- oder eine Thienylgruppe mit einem Substituent wie eine Thienylgruppe mit einer Methyl-, Ethyl- oder Hydroxygruppe.
  • Eine bevorzugt Verbindung ist 3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin, insbesondere (+)-trans-3-(2-Chlor-3- hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin und (-)-trans-3-(2- Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind nachfolgend aufgelistet. Diese sind geeigneter in der trans-Form.
  • 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3-methylthienyl)pyrrolidin-Hydrobromid,
  • (3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3-methylthienyl)pyrrolidin,
  • 3-(7-Benzothiophenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(3-Chlor-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(2,6-Dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(3-Chlor-2,6-dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(3,5-Difluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
  • 3-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin.
  • Durch den vorliegenden Erfindungsgegenstand wird auch eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine therapeutisch wirksame Menge der oben definierten Verbindung oder eines Salzes davon sowie einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält. Die Zusammensetzung ist zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung zu verwenden, auf welche sich eine Dopamin 1-Agonist-Wirksamkeit auswirkt. Sodann eignet sie sich zur Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck und zur Behandlung oder Verhinderung von Herzversagen.
  • Außerdem wird durch die vorliegende Erfindung ein Dopamin 1- Agonist zur Verfügung gestellt, enthaltend die oben definierte Verbindung oder das Salz davon.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung einer Erkrankung, auf welche sich eine Dopamin 1-Agonist- Wirksamkeit auswirkt, sie betrifft die Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist bei der Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck, schließlich betrifft sie die Verwendung einer Verbindung gemaß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das wirksam ist bei der Behandlung oder Verhinderung von Herzversagen.
  • Der in der Definition von X für die Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung sowie in der Definition von R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; der durch die obige Formel (II) dargestellten Gruppe verwendete Begriff "Niedrigalkylgruppe" soll eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und Beispiele davon schließen die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, 1-Methylpropyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, 1-Ethylpropyl-, Isoamyl- und n-Hexylgruppe ein. Beispiele der am meisten erwünschten Niedrigalkylgruppe schließen Methyl- und Ethylgruppen ein.
  • Der in der Definition von X in Formel (I) sowie in der Definition von R¹, R² und R³ in Formel (II) verwendete Begriff "Halogenatom" soll Chler, Jod, Brom oder Fluor bedeuten.
  • Der in der Definition von R¹, R² und R³ verwendete Begriff "Niedrigalkoxygruppe" soll eine von der oben beschriebenen Niedrigalkylgruppe abgeleitete Niedrigalkoxygruppe bedeuten, und bevorzugte Beispiele davon schließen Methoxy- und Ethoxygruppen ein.
  • Der in der Definition von R verwendete Begriff "substituierte Naphthylgruppe" soll bevorzugt eine Naphthylgruppe bedeuten, die vorzugsweise durch Methyl- und Ethylgruppen dargestellte Niedrigalkylgruppe, eine durch Methoxy- und Ethoxygruppen dargestellte Niedrigalkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist.
  • Der in der Definition von R verwendete Begriff "Heteroarylgruppe" soll eine substituierte oder unsubstituierte heterozyklische Gruppe bedeuten. Die heterozyklische Gruppe kann eines oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten. Spezifische Beispiele davon schließen Imidazolylgruppen wie 1-Imidazolyl- und 2- Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen wie 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen, Pyrrolylgruppen wie 1-Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppen, eine ein Stickstoffatom enthaltende Heteroarlygruppe wie Pyrazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl- und Imidazopyridylgruppen, Heteroarylgruppen, die ein Sauerstoffatom neben einem Stickstoffatom enthalten, wie Oxazolyl- und Isoxazolylgruppen sowie ein Schwefelatom enthaltende Heteroarylgruppen, abgeleitet von Thiophen und Benzothiophen, ein. Die am meisten erwünschten Beispiele davon schließen Pyridyl-, Imidazolyl-, Thienyl-
  • sowie Benzothiophenylgruppen ein.
  • Die obige Heteroarylgruppe kann durch eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, eine Niedrigalkoxygruppe, wie eine Methoxy- oder Ethoxygruppe oder ein Halogenatom substituiert sein.
  • Bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung schließen diejenigen ein, worin R eine durch die Formel (II) dargestellte Gruppe ist, d.h. die durch die folgende allgemeine Formel (III) dargestellten Verbindungen:
  • worin X, R¹, R² und R³ wie oben definiert, Y -(CH&sub2;)n- und n Null sind.
  • In der oben beschriebenen allgemeinen Formel (III) sind X am meisten bevorzugt ein Wasserstoffatom und R¹, R² und R³ vorzugsweise jeweils Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxy- und Trifluormethylgruppe.
  • Die obige Verbindung ist auch bevorzugt eine mit 2 Substituenten, d.h. einem Halogenatom und einer Hydroxylgruppe. In diesem Fall ist die Substitution mit einer Hydroxylgruppe in der m-Position und mit einem Halogenatom, wie einem Chloratom, in der o-Positon am meisten erwünscht.
  • Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung schließen diejenigen ein, worin R eine wie oben definierte Heteroarylgruppe ist.
  • In der vorliegenden Erfindung schließen die Beispiele des pharmakologisch verträglichen Salzes Salze von anorganischen Säuren, wie Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid und Phosphat, sowie diejenigen organischer Säuren, wie Format, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, als auch ein Metallsalz davon wie dasjenige mit Natrium und Kalium ein.
  • Einige Verbindungen können Hydrate bilden, und es ist selbstverständlich, daß diese Hydrate unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Wie aus der chemischen Struktur ersichtlich ist, kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung in der Form verschiedener Isomere vorliegen. Insbesondere kann sie als Stellungsisomere, wie in der cis- und trans-Form, und daneben als optisch aktive d- und l- Isomere vorliegen. Auch insofern ist es selbstverständlich, daß diese Isomeren unter den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
  • In der vorliegenden Erfindung ist die trans-Form unter den Stereoisomeren bevorzugt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt signifikante Wirksamkeiten bezüglich des Bluthochdrucks und einer renalen Blutflußsteigerung. Da die Verbindung der vorliegenden Erfindung eine hohe Affinität für den Dopamin 1-Rezeptor aufweist und diesen stimuliert, verfügt sie über den Blutdruck regulierende, den renalen Blutdurchfluß steigernde sowie diuretische Wirksamkeiten auf Basis einer gefäßerweiternden Wirkung, welche bei einem Arzneimittel gegen Bluthochdruck erwünscht sind. Ferner weist die Verbindung eine ausgezeichnete Sicherheit bei der Verabreichung auf.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt den Blutdruck regulierende, den renalen Blutfluß steigernde sowie diuretische Wirksamkeiten auf der Basis einer gefäßerweiternden Wirkung, welche für ein Arzneimittel gegen Bluthochdruck erwünscht sind, und sie weist ferner eine ausgezeichnete Sicherheit auf, was die Verbindung der vorliegenden Erfindung zu einem günstigen Mittel als Arzneimittel gegen Bluthochdruck oder als ein therapeutisches Mittel bei Herzversagen macht.
  • Daher eignet sich die Verbindung der vorliegenden Erfindung als therapeutische und vorbeugende Mittel für bzw. gegen verschiedene Krankheitszustände im Zusammenhang mit Bluthochdruck wie den essentiellen Bluthochdruck und renalen Bluthochdruck sowie ferner als therapeutische und vorbeugende Mittel für Herzversagen.
  • Werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als oben beschriebene Arzneimittel verwendet, können sie entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosierung hängt in deutlichem Maß ab vom Symptom; Alter, Geschlecht, Gewicht und Empfindlichkeit der Patienten; Art der Verabreichung; Zeit und Abständen der Verabreichung und den Eigenschaften; Formulierung und Art der pharmazeutischen Präparationen; Art der Wirkbestandteile, usw., so daß keine besondere Einschränkung bezüglich der Dosierungsmenge besteht.
  • Im Falle einer oralen Verabreichung kann die Dosierungsmenge ca. 1 bis 1000 mg, vorzugsweise ca. 50 bis 600 mg, noch bevorzugter ca. 150 bis 400 mg, und ferner bevorzugt ca. 300 bis 400 mg, pro Tag pro Erwachsenem gewöhnlich in 1 bis 4 Anteilsmengen betragen. Im Falle einer Injektion beträgt die Dosierungsmenge ca. 0,3 bis 100 ug/kg, vorzugsweise 1 bis 10 ug/kg.
  • Zur Herstellung einer Festpräparation zur oralen Verabreichung wird der Wirkstoff mit einem Träger und, falls notwendig, einem Binde-, Desintegrations-, Gleit-, Färbe-, Korrigiermittel usw. vermischt, und Tabletten, überzogene Tabletten, Körner, Pulver, Kapseln usw. werden daraus durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt.
  • Beispiele des Trägermittels schließen Lactose, Maisstärke, Sucrose, Glucose, Sorbit, kristalline Cellulose und Siliziumdioxid ein. Beispiele des Bindemittels schließen Polyvinylalkohol, Plyvinylether, Ethylcellulose, Methylcellulose, Acacia, Tragacanth, Gelatine, Shellack, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Calciumcitrat, Dextrin und Pectin ein. Beispiele des Gleitmittels schließen Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglycol, Kieselsäure und hydriertes Pflanzenöl ein. Jedes Färbemittel, dessen Zugabe zu Pharmazeutika offiziell zulässig ist, kann als Färbemittel verwendet werden. Beispiele des Korrigiermittels schließen Kakaopulver, Menthol, aromatische Säure, Mentha-Öl, Kampfer und gepulverte Cinnamon-Rinde ein. Es ist selbstverständlich, daß ein Überzug mit Zucker, Gelatine und, falls notwendig, weitere geeignete Überzugsstof fe auf diese Tabletten und Körner aufgebracht werden können. Zur Herstellung von Injektionen wird der Wirkstoff, falls notwendig, mit einem pH-Modifiziermittel, einem Puffer, einem Suspendier-, Solübilisier-, Stabilisier-, Tonisier-, Konservierungsmittel usw. vermischt, worauf die Herstellung einer intravenösen, sübkutanen oder intramuskulären Injektion gemäß eines üblichen Verfahrens erfolgt. In diesem Fall, falls notwendig, ist es möglich, diese Präparationen gemäß eines jeden üblichen Verfahrens zu lyophilisieren.
  • Beispiele des Suspendiermittels schließen Methylcellulose, Polysorbat 80, Hydroxyethylcellulose, Gummi arabicum, gepulvertes Tragacanth, Natriumcarboxymethylcellulose und Polyoxyethylensorbitanmonolaurat ein.
  • Beispiele des Solubilisiermittels schließen polyoxethyliertes hydriertes Rizinusöl, Polysorbat 80, Nicotinamid, Polyoxyethylensorbitanmonolaurat, Macrogol und Ethylester von Rizinusölfettsäuren ein.
  • Beispiele des Stabilisiermittels schließen Natriumsulfit, Natriummetasulfit und Ether und Beispiele des Konservierungsmittels schließen Methyl-p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenol, Kresol und Chlorkresol ein.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung schließt die beiden Ausgestaltungen ein, die jeweils nachfolgend erläutert werden.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein Pyrrolidin- Derivat sowie ein pharmakologisch verträgliches Salz davon, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (I):
  • worin X ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe und R eine sübstituierte oder unsübstituierte Phenyl-, sübstituierte oder unsübstituierte Naphthyl- oder eine Heteroarylgruppe sind.
  • Es wird nun ein repräsentatives Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung beschrieben.
    • (Herstellungsverfähren 1)
  • Obwohl die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in den trans- als auch cis-Formen vorliegen können, wie oben beschrieben, wird nun die Herstellung der trans-Form dargelegt. Stufe 1 (Addition) Stufe 2 (Reduktion) Stufe 3 (Zyklisierung) Stufe 4 (Isomerisierung) Stufe 5
  • worin X und R jeweils wie oben definiert, R&sup7; eine Niedrigalkylgruppe und R&sup6; eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe sind.
    • (Stufe 1)
  • In dieser Stufe wird ein Derivat eines Niedrigalkylphenylacetats der allgemeinen Formel (IV) mit einem β-Nitroarylethen der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) herzustellen.
  • Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion unter Verwendung eines Ether- Lösungsmittels wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme, eines Kohlenwasserstofflösungsmittels wie Benzol oder Toluol oder anderer Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in der Gegenwart einer Base ausgeführt.
  • In einem spezifischen Beispiel eines bevorzugten Reaktionsverfahrens stellt man Lithiumdiisopropylamid aus n-Butyllithium und Diisopropylamin bei niedriger Temperatur in Tetrahydrofuran her, fügt eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Tetrahydrofuran dem Reaktionsprodukt zu und führt die Reaktion der entstandenen Mischung mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Tetrahydrofuran aus.
  • In der allgemeinen Formel (IV) stellt R&sup6; eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe dar. Es kann jede Gruppe sein, solange sie eine Hydroxylgruppe zu schützen vermag. Repräsentative Beispiele davon schließen Niedrigalkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen, Aralkylgruppen wie Benzyl- und Phenethylgruppen, Acylgruppen wie Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl- und Pivaloylgruppen sowie eine Teträhydropyranylgruppe ein. Ferner können die beiden R&sup6;-Gruppen vereinigt sein, um eine Alkylengruppe, wie eine Methylengruppe, zu bilden.
  • Unter diesen ist eine Niedrigalkylgruppe wie eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine Methylengruppe (die letztlich eine Methylendioxygruppe bildet), gebildet durch Vereinigung der beiden R&sup6;- Gruppen, am meisten erwünscht.
  • In der Reaktion von Stufe 1 kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden, indem man dieselbe Reaktion wie die oben beschriebene durchführt, wobei man die folgenden Verbindungen als Ausgangssubstanzen einsetzt: Additionsreaktion
  • worin R&sup6;, R&sup7;, X und R wie oben definiert sind.
    • (Stufe 2)
  • In dieser Stufe wird eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Metall, Metallsalz oder katalytisch reduziert, um eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel (VII) herzustellen. Zink, Eisen, Zinnchlorid usw. werden als Metall und Metallsalz, während Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel usw. als Katalysator für die katalytische Reduktion verwendet werden.
    • (Stufe 3)
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) durch Erwärmen oder Erhitzen in der Abwesenheit von jedem Lösungsmittel oder in der Gegenwart eines üblich verwendeten organischen Lösungsmittels zyklisiert, um einen 5-gliedrigen Lactamring der allgemeinen Formel (VIII) herzustellen. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Butanol, einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Dibromethan oder Dichlorethan, einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Ether-Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Diglyme oder anderen Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt.
  • Wird die Reduktion der Nitrogruppe in Stufe 2 bei hoher Temperatur, gegebenenfalls in einem Autoklav, durchgeführt, kann eine zyklisierte Verbindung (VIII) ohne eine Isolierung der Verbindung (VII) hergestellt werden.
    • (Stufe 4)
  • In dieser Stufe wird eine Mischung des 5-gliedrigen Lactamrings in der cis-Form mit dem 5-gliedrigen Lactamring in der trans-Form, gemeinsam dargestellt durch die allgemeine Formel (VIII), in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem organischen Lösungsmittel erhitzt, um das cis-Lactam zu isomerisieren, wodurch allein das trans- Lactam der allgemeinen Formel (IX) erhalten wird. Ein bevorzugtes Beispiel der Reaktionsverfahren ist eines, worin die Reaktion durch Erhitzen der Mischung entweder in Ethanol oder einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Xylol in Gegenwart von Kalium-t-butoxid oder in Xylol in Gegenwart von Kaliumtrimethylsilanolat durchgeführt wird.
    • (Stufe 5)
  • In dieser Stufe wird das 5-gliedrige trans-Lactam der allgemeinen Formel (IX) mit Diboran oder einer Metall-Wasserstoff-Komplex- Verbindung reduziert, um ein Pyrrolidin-Derivat der allgemeinen Formel (X) herzustellen. Bevorzugte Metall-Wasserstoff-Komplex-Verbindungen schließen Aluminiumlithiumhydrid und Bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid ein, und die Reduktion wird in einem Ether-Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Diglyme oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
    • (Stufe 6)
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der allgemein Formel (X) mit Bortribromid, Bortrichlorid, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder einem anderen Mittel, das eine Etherspaltung verursacht, um die Schutzgruppe zu entfernen, behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemein Formel (I') hergestellt wird.
    • (Herstellungsverfahren 2)
  • Die cis-Form der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem man z.B. das Addukt, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI) und erhalten in Stufe 1 von Verfahren 1, oder den Aminoester (VII), erhalten in Stufe 2 von Verfahren 1, an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um ein gewunschtes Isomer zu isolieren, und indem man dann dieselben weiteren Stufen wie in Verfahren 1 (außer Stufe 4) durchführt.
    • (Herstellungsverfahren 3)
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält optisch aktive d- und l-Isomere neben den Stellungsisomeren der cis- und trans- Formen. Eine Spaltung der optischen Isomeren wird durch ein übliches Verfahren durchgeführt, und Beispiele davon schließen ein Verfahren, wobei man die Mischung durch eine Säule zur Trennung optischer Isomere, wie eine chirale Säule, laufen läßt sowie ein Verfahren ein, wobei man die Isomere in der Form eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)-Weinsäure, (+)-Kampfersäure, (+)- Dibenzoyltartrat, (+)-10-Kampfersulfonsäure oder (+)-Mandelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel durch fraktionierte Kristallisation auftrennt. Auch können deren (-)-Formen verwendet werden.
  • Die optisch aktive Substanz der allgemeinen Formel (I) kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder ein Derivat davon durch das wie oben beschriebene Verfahren optisch spaltet und dann die Reaktion von Stufe 6 durchführt.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist ein Pyrrolidin-Derivat und ein pharmakologisch verträgliches Salz davon der folgenden allgemeinen Formel (I):
  • worin X ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder eine Niedrigalkylgruppe, Y eine Gruppe der Formel -(CH&sub2;)n-, wobei n eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel
  • wobei p Null oder eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel -O- oder eine Gruppe der Formel -NH- und R eine substituierte oder unsubstituierte Phenyl-, substituierte oder unsubstituierte Naphthyl- oder eine Heteroarylgruppe sind.
  • Eine repränsentatives Verfahren zur weiteren Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird nun beschrieben.
    • (Herstellungsverfahren 1)
  • Obwohl die Verbindung der vorliegenden Erfindung sowohl in den trans- als auch cis-Formen, wie bereits oben beschrieben, vorliegen können, wird nun die Herstellung der trans-Form beschrieben. Stufe 1 (Addition) Stufe 2 (Reduktion) Stufe 3 (Zyklisierung) Stufe 4 (Isomerisierung) Stufe 5 (Reduktion) Stufe 6 (Entfernung der Schutzgruppe)
  • worin X, Y und R jeweils wie oben definiert, R&sup6; eine Niedrigalkylgruppe und R&sup7; eine Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe sind.
    • (Stufe 1)
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem β-Nitroarylethen der allgemeinen Formel (V) zur Reaktion gebracht, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) herzustellen.
  • Diese Reaktion wird durch ein übliches Verfahren durchgeführt. Beispielsweise wird die Reaktion ausgeführt, indem man ein Ether- Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diglyme oder ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol oder weitere Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base verwendet.
  • In einem spezifischen Beispiel eines bevorzugten Reaktionsverfahrens stellt man Lithiumdiisopropylamid aus n-Butyllithium und Diisopropylamin bei niederiger Temperatur in Tetrahydrofuran her, fügt eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) in Tetrahydrofuran dem Reaktionsprodukt zu und führt die Reaktion der entstandenen Mischung mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) in Tetrahydrofuran aus.
  • In der allgemeinen Formel (V) stellt R&sup7; eine Schutzgruppe für eine Hydroxylgruppe dar. Es kann jede Gruppe sein, solange sie eine Hydroxylgruppe zu schützen vermag. Repräsentative Beispiele davon schließen Niedrigalkylgruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen, Aralkylgruppen wie Benzyl- und Phenethylgruppen, Acylgruppen wie Acetyl-, Propionyl-, Butyroyl- und Pivaloylgruppen sowie eine Tetrahydropyranylgruppe ein. Ferner können die beiden R&sup7;-Gruppen vereinigt sein, um eine Alkylengruppe wie eine Methylengruppe zu bilden.
  • Unter diesen ist eine Niedrigalkylgruppe sowie eine Methyl- oder Ethylgruppe oder eine Methylengruppe (die letztlich eine Methylendioxygruppe bildet), gebildet durch Vereinigung der beiden R&sup7;- Gruppen, am meisten erwünscht.
    • (Stufe 2)
  • In dieser Stufe wird eine Nitroverbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einem Metall, Metallsalz oder katalytisch reduziert, um eine Aminoverbindung der allgemeinen Formel (VII) herzustellen. Zink, Eisen, Zinnchlorid usw. werden als Metall und Metallsalz, während Palladium/Kohlenstoff, Platinoxid, Raney-Nickel usw. als Katalysator für die katalytische Reduktion verwendet werden.
    • (Stufe 3)
  • In dieser Stufe wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) durch Erwärmen oder Erhitzen in der Abwesenheit von jedem Lösungsmittel oder in der Gegenwart eines üblich verwendeten organischen Lösungsmittels zyklisiert, um einen 5-gliedirgen Lactamring der allgemeinen Formel (VII) herzustellen. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Alkohol-Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Butanol, einem Alkylhalogenid-Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Dibromethan oder Dichlorethan, einem Kohlenwasserstoff- Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol, einem Ether-Lösungsmittel wie Teträhydrofuran oder Diglyme oder anderen Lösungsmitteln wie N,N- Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt.
  • Wird die Reduktion der Nitrogruppe in Stufe 2 bei hoher Temperatur, gegebenenfalls in einem Autoklav, durchgeführt, kann eine zyklisierte Verbindung (VIII) ohne eine Isolierung der Verbindung (VII) hergestellt werden.
    • (Stufe 4)
  • In dieser Stufe wird eine Mischung des 5-gliedrigen Lactamrings in der cis-Form mit dem 5-gliedrigem Lactamring in der trans-Form, gemeinsam dargetellt durch die allgemeine Formel (VIII), in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base in einem organischen Lösungsmittel erhitzt, um das cis-Lactam zu isomerisieren, wodurch allein das trans- Lactam der allgemeinen Formel (IX) erhalten wird. Ein bevorzugtes Beispiel des Reaktionsverfahrens ist eines, worin die Reaktion durch Erhitzen der Mischung entweder in Ethanol oder einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Xylol in Gegenwart von Kalium-t-butoxid oder in Xylol in Gegenwart von Kaliumtrimethylsilanolat durchgeführt wird.
    • (Stufe 5)
  • In dieser Stufe wird das 5-gliedrige trans-Lactam der allgemeinen Formel (IX) mit Diboran oder einer Metall-Wasserstoff-Komplex- Verbindung reduziert, um ein Pyrrolidin-Derivat der allgemeinen Formel (X) herzustellen. Bevorzugte Metall-Wasserstoff-Komplex-Verbindungen schließen Aluminiumlithiumhydrid und Bis-(2- methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid ein, und die Reduktion wird in einem Etherlösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Diglyme oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
    • (Stufe 6)
  • In dieser Stufe wird die Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit Bortribromid, Bortrichlorid, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder einem anderen Mittel, das eine Etherspaltung verursacht, um die Schutzgruppe zu entfernen, behandelt, wodurch eine Verbindung der allgemein Formel (XI) hergestellt wird.
    • (Herstellungsverfahren 2)
  • Die cis-Form der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann hergestellt werden, indem man z.B. das Addukt, dargestellt durch die allgemeine Formel (VI) und erhalten in Stufe 1 von Verfahren 1, oder den Aminoester (VII), erhalten in Stufe 2 von Verfahren 1, an einer Kieselgelsäule chromatographiert, um ein gewünschtes Isomer zu isolieren, und indem man dann dieselben weiteren Stufen wie in Verfahren 1 (außer Stufe 4) durchführt.
    • (Herstellungsverfahren 3)
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält optisch aktive d- und l-Isomere neben den Stellungsisomeren der cis- und trans- Formen. Eine Spaltung der optischen Isomeren wird durch ein übliches Verfahren durchgeführt, und Beispiele schließen ein Verfahren, wobei man die Mischung durch eine Säule zur Trennung optischer Isomere, wie eine chirale Säule, laufen läßt sowie ein Verfahren ein, wobei man die Isomere in der Form eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wie (+)-Weinsäure, (+)-Kampfersäure, (+)-Dibenzoyltartrat, (+)-10- Kampfersulfonsäure oder (+)-Mandelsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel durch fraktionierte Kristallisation auftrennt. Auch können deren (-)-Formen verwendet werden.
  • Die optisch aktive Substanz der allgemeinen Formel (I) kann erhalten werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder ein Derivat davon durch das wie oben beschriebene Verfahren optisch spaltet und dann die Reaktion von Stufe 6 durchführt.
    • (Herstellungsverfahren 4)
  • Ist Y in der allgemeinen Formel (I) eine Gruppe der Formel -CH&sub2;- (d.h., wenn n gleich 1 ist), kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung auch durch das folgende Verfahren hergestellt werden: Stufe 7 (Einführung der Schutzgruppe) Stufe 8 (Alkylierung) Stufe 9 (Isomerisierung) Stufe 10 (Reduktion) Stufe 11 (Entfernung der Schutzgruppe) Stufe 12 (Entfernung der Schutzgruppe)
  • worin X, R&sup7; und R wie oben definiert und G eine Schutzgruppe für ein Amidstickstoffatom sind.
    • (Stufe 7)
  • In dieser Stufe wird das Stickstoffatom der Verbindung der allgemeinen Formel (XII) geschützt. Beispiele der Schutzgruppe für das Amid schließen substituierte und unsubstituierte Benzyl-, Aryl- und Alkoxyalkylgruppen ein. Unter diesen sind Benzyl-, 3,4- Dimethoxybenzyl- und 3-Methoxymethylgruppen bevorzugt.
  • Diese Stufe wird durch ein übliches Verfahren durchgeführt. Ein Halogenid der oben beschriebenen substituierten oder unsubstituierten Benzyl- oder Acylgruppe oder dgl. können vorzugsweise mit einer Verbindung (XII) zur Reaktion gebracht werden, um eine Verbindung (XIII) herzustellen. Es ist bevorzugt, daß die oben beschriebene Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird. Beispiele der Base schließen Alkylammoniumhydroxid wie Tetrabutylammoniumhydroxid, tertiäres Amin und ein Metallhydrid wie Natriumhydrid ein. In diesem Fall werden Tetrahydrofuran, Ether, Benzol, Toluol, Xylol usw. bevorzugt als Lösungsmittel eingesetzt.
    • (Stufe 8)
  • In dieser Stufe wird ein Substituent in der α-Position der Carbonylgruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) eingeführt.
  • In einem bevorzugten Verfahren unter Einführung des Substituenten fügt man eine Verbindung der allgemeinen Formel R-CH&sub2;-Z, worin Z eine eliminierbare Gruppe, wie ein Halogen, eine Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, ist, einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid oder Natriumhydrid zu und läßt die beiden Verbindungen miteinander reagieren.
    • (Stufe 9)
  • Die Reaktion wird gemaß des Verfahrens von Stufe 4 durchgeführt, das im einzelnen in Verfahren 1 beschrieben ist.
  • Insbesondere wird eine Mischung aus einem 5-gliedrigen Lactamring in cis-Form und einem 5-gliedirgen Lactamring in trans-Form der allgemeinen Formel (XIV) in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erhitzt, um das cis-Lactam zu isomerisieren, wodurch allein das trans- Lactam der allgemeinen Formel (XV) erhalten wird. In einem bevorzugten Verfahren dieser Stufe erhitzt man die oben beschriebene Mischung entweder in Gegenwart von Kalium-t-butoxid in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol und Xylol oder in Gegenwart von Kaliumtrimethylsilanolat in Xylol.
    • (Stufe 10)
  • Diese Reaktion wird gemäß des Verfahrens von Stufe 5 durchgeführt, das im einzelnen in Verfahren 1 beschrieben ist.
  • Insbesondere reduziert man den 5-gliedigen Lactamring der allgemeinen Formel (XV) mit Diboran oder einer Metall-Wasserstoff- Komplexverbindung, um ein Pyrrolidin-Derivat der allgemeinen Formel (XVI) herzustellen. Bevorzugte Beispiele der Metall-Wasserstoff- Komplexverbindung schließen Lithiumaluminiumhydrid und Bis (2- methoxyethoxy)aluminiumnatriumhydrid ein, und die Reaktion wird in einem Ether-Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran oder Diglyme oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol durchgeführt.
    • (Stufe 11)
  • In dieser Stufe wird die in Stufe 7 eingeführte Schutzgruppe entfernt. Das Verfahren zur Durchführung dieser Stufe hängt von dem in Stufe 7 eingesetzten Reaktionsteilnehmer ab. Wird allerdings Benzylhalogenid in Stufe 7 eingesetzt führt man eine Hydrierung in Gegenwart eines metallischen Katalysators wie Palladium/Kohlenstoff oder Raney-Nickel durch. In einigen Fällen kann diese Stufe gleichzeitig mit Stufe 12 durchgeführt werden.
    • (Stufe 12)
  • Die Reaktion wird gemäß des Verfahrens von Stufe 6 durchgeführt, das im einzelnen in Verfahren 1 beschrieben ist.
  • Insbesondere behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) mit Bortribromid, Bortrichlorid, Bromwasserstoffsäure oder jedem anderen Mittel, das eine Etherspaltung zur Beseitigung der Schutzgruppe verursacht, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII) herstellt.
  • Die Verbindungen und deren Salze der vorliegenden Erfindung sind in der Pharmazie verwendbar. Einige wurden aus pharmakologischer Sicht getestet. Verfahren und Ergebnisse werden nachfolgend beschrieben.
    • 1. Test der spezifischen Bindung von D1- und D2-Rezeptoren im Striatum der Ratte
  • Das Striatum der Ratte wurde herausgeschnitten, mit 0,05 M Tris- Puffer homogenisiert und dann bei 20 000 x g zentrifugiert, um dessen Synaptosom-Fraktion zu sammeln. Das Sediment wurde mehrmals mit einem 0,25 M Tris-Puffer gewaschen und in einem 0,05 M Tris-Puffer suspendiert, enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2;. Die Suspension wurde anteilweise bei -80ºC eingefroren. ³H-Sch23390 mit einer Endkonzentration von 0,3 nM im Fall von D1 und ³H-Spiperon mit einer Endkonzentration von 0,2 nM im Fall von D2 wurden den Suspensionsanteilen jeweils zusammen mit einem Spezimen zugefügt. Die Mischungen wurden bei 37ºC 15 Minuten lang incubiert. Nach Filtration mit einem Whatman GF/B-Filter wurden sie mit einem Flüssigkeitsszintillationsmeßgerät untersucht. SKF-82526 und Spiperon wurden jeweils zur Bestimmung der nicht-spezifischen Bindung verwendet. IC&sub5;&sub0; bedeutet eine Konzentration des Testmaterials, die 50 % der Bindung von mit einem Radioisotop markierten Sch23390 oder Spiperon ersetzen kann. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben. Die Testverbindungen A bis L sind nachfolgend aufgelistet.
    • Testverbindungen:
  • Verbindung A: trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-phenylpyrrolidin- Hydrobromid
  • Verbindung B: trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2- methylphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung C: trans-3-(2-Chlorphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung D: trans-3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung E: trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3- methylthienyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung F: cis-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3- methylthienyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung G: trans-3-(7-Benzothiophenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Verbindung H: trans-3-(3-Chlor-6-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin
  • Verbindung I: trans-3-(2,6-Dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin
  • Verbindung J: trans-3-(3-Chlor-2,6-dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin
  • Verbindung K: trans-3-(3,5-Difluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin
  • Verbindung L: trans-3-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin Tabelle 1 Verbindung Dopamin
    • 2. Kardiohämodynamische Wirkung in betäubten Hunden
  • Mongrel-Hunde mit einem Gewicht von ca. 10 kg wurden durch intravenöse Verabreichung von 20 mg/kg Natriumthiopental betäubt. Dann wurden sie behandelt, indem man Sauerstoffgas, Stickoxidgas und Enfluran in Kombination durch eine eingeführte endotracheale Röhre einleitete, um eine künstliche Beatmung durchzuführen und mit einem Acoma Beatmungsgerät ARF-850E (Handelsname) und einem Acoma Betäubungsgerät EM-A (Handelsname) die Betäubung weiterhin wirksam aufrecht zu erhalten. Der Aortadruck und der Innendruck der linken Herzkammer wurden mit einem Durckübertragungsgerät mit einem Katheter mit Mikrospitze, MPC-500, Handelsname von Miller, welches in die femoralen Arterien eingeführt war, ermittelt. Der renale Blutdruck wurde durch Laparotomie der renalen Arterie mittels eines elektromagnetischen Blutflußmessers, MFV-2100, Handelsname von Nihon Kohden Corp., bestimmt. Die Ergebnisse wurden mit einem Polygraphsystem, RM-6000, Handelsname von Nihon Kohden Corp., aufgenommen.
  • Das Spezimen wurde in einer 0,9%igen Kochsalzlösung gelöst und durch einen in eine Gliedmaßenvene eingeführten Katheter verabreicht. Wurde die Verabreichung im Duodenum vorgenommen, wurde der Katheter durch einen Schnitt in die Mitte des Duodenums eingeführt. Die Ergebnisse sind angegeben als Anstieg in Prozent des renalen Blutflusses und als Absinken in Prozent des-durchschnittlichen Blutdrucks, als die Testverbindung verabreicht wurde. Testverbindung verabreichte Menge Anstieg des renalen Blutdrucks (%) Absinken des durchschnittlichen Blutdrucks (%) intravenös (ug/kg) ins Duodenum
    • 3. Auswirkung auf akutes Herzversagen bei betäubten Hunden
  • Die Hunde wurden in derselben Weise wie in Test 2 behandelt, und ihr Brustkorb wurde im vierten Zwischenrippenbereich der linken Brusthälfte geöffnet. Ein elektromagnetisches Durchflußmeßgerät wurde um die Aorta am Ausgangspunkt angebracht, um den Herzausstoß zu ermitteln. Die aus der linken Vorkammer austretende Koronararterie (LAD) wurde in genauer Entfernung von der ersten Diagonalverzweigung freigelegt, und es wurde ein Faden angebracht, um sie abzubinden. Das äkute Herzversagen wurde wie folgt herbeigeführt. Es wurden 500 ml 0,9%ige Kochsalzlösung intravenös innerhalb ca. 2 h und dann 500 ml einer 6%igen Dextran 70 Injektion von Midori Juji Co. Ltd., enthaltend 10 mg Propranolol und 300 mg Kreatinin, rasch innerhalb ca. 30 min durch Infusion zugeführt, um den diastolischen Druck am linken Herzkammerende (LVEDP) auf ca. 20 mmHg zu steigern. Die Infusionsmenge derselben Dextraninjektion wurde auf ca. ein Drittel herabgesetzt um die Stauung aufrechtzuerhalten. Nachdem der Stauungszustand stabil wurde, wurde die LAD abgebunden, um die Stauung zu verschlechtern. Der LVEDP stieg auf mehr als 25 mmHg an. Zu diesem Zeitpunkt wurde die intravenöse Infusion von 0,3 ug/kg/min des Hydrochloridsalzes von Verbindung D gestartet. Der LVEDP sank auf ca. 3 mmHg durch diese Infusion ab. Herzausstoß und renaler Blutfluß erniedrigten sich auf ca. 20 % bzw. 10 % durch das Abbinden der LAD.
  • Die Infusion des Hydrochlorids von Verbindung D regenerierte den Herzausstoß um ca. 10 % und steigerte den renalen Blutfluß auf einen Wert oberhalb desjenigen vor dem Abbinden. Diese Ergebnisse belegen, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam bei Herzversagen ist.
    • Beispiel 1 (±)-trans-3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • (i) 84 g 2-Chlor-3-methoxybenzaldehyd, 200 ml Nitromethan und 38 g Ammoniumacetat wurden in 50 ml Essigsäure 1,5 h lang am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde in 1,5 l Wasser gegossen, und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 58 g 2-Chlor-3-methoxy-β-nitrostyrol hergestellt wurden.
  • Schmelzpunkt 98 bis 100ºC
  • (ii) 19,3 g (0,19 Mol) getrocknetes Isopropylamin wurden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde auf -60ºC oder darunter in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt, und es wurden bei dieser Temperatur unter Rühren 120 ml einer Lösung von 1,6 M n- Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Die Mischung wurde 15 min lang gerührt, und es wurde eine Lösung von 40,37 g (0,18 Mol) Ethyl-3,4- dimethoxyphenylacetat in 200 ml wasserfreiem Teträhydrofuran bei derselben Temperatur zugetropft. Nach Rühren über weitere 15 min wurde eine Lösung von 38,45 g (0,18 Mol) 2-Chlor-3-methoxy-β-nitrostyrol in 400 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren mit einer Geschwindigkeit zugetropft, daß die Temperatur des Systems -50ºC nicht überstieg. Nach Rühren über 30 min wurden eine kleine Menge Wasser zugefugt und Tetrahydrofuran bis zu einem gewissen Ausmaß im Vakuum abdestilliert. Eine 6 N Salzsäurelösung wurde dem Rückstand zum Ansäuern zugefügt, und der angesäuerte Rückstand wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie (eluiert mit einer n-Hexan/Ethylacetat-Mischung in einem Verhältnis von 2:1) gereinigt um 75,1 g viskoses rohes Ethyl-3- (2-chlor-3-methoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobutyrat herzustellen.
  • (iii) 148,9 g (0,34 Mol) des oben beschriebenen Nitroesters und 200 ml konzentrierter Salzsäure wurden in 1000 ml Ethanol gelöst und die Lösung unter Rückfluß gerührt. 112,4 g (1,72 Mol) Zinkstaub wurden anteilweise zugegeben. Nach Rühren unter Rückfluß über 2 h wurden die Feststoffbestandteile durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dichlormethan wurde dem Rückstand zugefügt und die Mischung mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Dann ließ man die Mischung über Celite laufen, um ausgefallene Feststoffe durch Filtration zu beseitigen, dann wurde gut mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde in eine organische und eine wäßrige Phase getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt. Die vereinigte organische Phase wurde zweimal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um 135 g viskoses rohes Ethyl-4-amino-3-(2-chlor-3- methoxyphenyl)-2-(3,4-dimethoxyphenyl)butyrat herzustellen.
  • Ein Teil des Produkts wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (eluiert mit Chloroform/Methanol im Verhältnis 98:2) gereinigt und mit Chlorwasserstoff in Ethanol in ein Hydrochlorid überführt.
  • Schmelzpunkt 239 bis 241ºC (zersetzt)
  • Elementaranalyse: als C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub6;ClNO&sub5; HCl
  • C H N
  • berechnet (%): 56,76 6,12 3,15
  • gefunden (%): 56,52 6,08 3,01
  • (iv) 69,5 g (0,17 Mol) des oben beschriebenen Aminoesters wurden in 500 ml Xylol 5 h lang am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wurde das Xylol in Vakuum abdestilliert und dem Rückstand zum Festwerden Ether zugefügt wobei 60,5 g 3-(2-Chlor-3- methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon (Mischung der cis- und trans-Form) hergestellt wurden.
  • (v) 108 g (0,3 Mol) des oben beschriebenen 2-Pyrrolidonderivats, enthaltend eine Mischung der cis- und trans-Form, wurden in 1600 ml Xylol gelöst und 5,2 g (0,04 Mol) Kaliumtrimethylsilanolat in Anteilen unter Rückfluß unter Rühren zugefügt. Nach Rühren unter Rückfluß über 2 h wurde Xylol im Vakuum abdestilliert und Dichlormethan dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde zweimal mit verdünnter Salzsäure und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 63,5 g trans-3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- pyrrolidon herzustellen.
  • Schmelzpunkt 149 bis 151ºC
  • NMR (400MHz in CD&sub3;OD) δ: 3,45 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3,82 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J=8Hz, 10Hz), 3,89 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=10Hz), 4,32 (1H, ddd, J=8Hz, 10Hz, 10Hz), 6,78 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,84 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (1H, d, J=8Hz), 7,01 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7,22 (1H, dd, J=1Hz, 8Hz), 7,34 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz).
  • Nuklear-Oberhauser-Effekte (NCE) von 3 und 5 % wurden zwischen dem Wasserstoffatom (δ: 4,32) in der 4-Position des 2-Pyrrolidonrings und den Wasserstoffatomen (δ: 6,78, 6,84) am 3,4-Dimethoxyphenylring beobachtet.
  • (vi) 18,5 g (0,051 Mol) des oben beschriebenen trans-2- Pyrrolidon-Derivats wurden in 700 ml heißem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu 180 ml einer 1 M Boran/Tetrahydrofuran-Lösung getropft, wobei man einen Stickstoffstrom einleitete und in einem Eiswasserbad kühlte. Anschließend wurde die Mischung 5 h lang unter Rückfluß gerührt und dann zur Abkühlung stehen gelassen. Der Reaktionsmischung wurden 50 ml 6 N Salzsäurelösung stufenweise zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 1 h lang gerührt, um den Amin-Boran-Komplex zu zersetzen. Nach Abkühlung der Mischung wurde Tetrahydrofuran im Vakuum abdestilliert und dem Rückstand eine 10%ige Natriumhydroxidlösung zugefügt, um ihn alkalisch zu machen. Der alkalisch gestellte Rückstand wurde 3mal mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wurde 2mal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter mittlerem Druck (eluiert zuerst mit einer Chloroform/Methanol- Mischung im Verhältnis 95 : 5 und dann mit Methanol allein) gereinigt, um 11 g viskoses trans-3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin herzustellen.
  • (vii) 2,6 g des oben beschriebenen trans-Pyrrolidinderivats wurden in getrocknetem Dichlormethan gelöst und mit Eiswasser gekühlt, und es wurden 33,7 ml 1 M Bortribromid in Dichlormethan unter Rühren in einem Stickstoffstrom zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens ließ man die Temperatur der Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren, und die Mischung wurde dann 5 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -20ºC gekühlt, und es wurden 10 ml Methanol zugegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und Methanol dem Rückstand zugefügt. Die sich ergebende Lösung wurde erneut im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde 3mal wiederholt und der Rückstand aus Ethanol/Acetonitril umkristallisiert, um 1,36 g trans-3-(2-Chlor-3- hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 218 bis 219ºC
  • NMR (400MHz in D&sub2;O) δ: 3,45 (1H, t, J=11Hz), 3,56 (1H, t, J=11Hz), 3,80 3,89 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J=11Hz, 11Hz), 4,10 (1H, dd, J=11Hz, 11Hz), 4,31 (1H, ddd, J=11Hz, 11Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 6,96 (1H, d, J=2Hz), 7,04 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,32 (1H, d, J=8Hz).
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3; HBr 0,3H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 49,00 4,38 3,57
  • gefunden (%): 49,04 4,30 3,43
    • Beispiel 2 (±)-trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl-4-(3-methylthienyl)pyrrolidin- Hydrobromid
  • (i) 6,31 g (0,05 Mol) 3-Methylthienylcarboxaldehyd wurden in 40 ml Essigsäure gelöst, und es wurden 13 ml Nitromethan und 3,85 g Ammoniumacetat zugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 h lang gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und 70 ml 70%iges Ethanol zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 3-Methyl-2-(2-nitrovinylen)thiophen herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 65 bis 67ºC
  • (ii) 2,44 ml Diisopropylamin wurden in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung bei -60ºC oder darunter in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlt. 9,88 ml einer Lösung von 1,6 M n- Butyllithium in n-Hexan wurden unter Rühren zugetropft. Nach Beedigung des Zutropfens wurde die Mischung 15 min lang gerührt, und es wurde eine Lösung von 3,54 g (0,0158 Mol) Ethyl-3,4-dimethoxyphenylacetat in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung weitere 15 min lang gerührt, und es wurde eine Lösung von 2,86 g (0,0158 Mol) 3-Methyl-2- (2-nitrovinylen)thiophen in 16 ml wasserfreiem Teträhydrofuran bei derselben Temperatur zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung 30 min lang gerührt, dann wurden 0,5 ml Wasser zugegeben. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit einer 3 N Salzsäurelösung und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die entstandene Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um rohes Ethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(3- methylthienyl)-4-nitrobutyrat herzustellen.
  • (iii) 3,68 g (9,35 mMol) des oben beschriebenen Nitroesters wurden in 17 ml Ethanol gelöst, und es wurden 5,61 ml konzentrierte Salzsäure und 0,61 g Zinkpulver zugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 24 h lang erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung wurden feste Bestandteile durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Dichlormethan wurde dem Rückstand zugefügt und die Mischung mit einer 2 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Dann ließ man die Mischung durch Celite laufen, um ausgefallenes Feststoffmaterial durch Filtration zu entfernen. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit Dichlormethan extrahiert, und die organischen Phasen wurden miteinander vereinigt. Die vereinigte organische Phase wurde 2mal mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie unter mittlerem Druck (Dichlormethan : Methanol = 95 : 5) aufgetrennt und gereinigt, um 1,2 g 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3- methylthienyl)-2-pyrrolidon und 1,6 g Ethyl-4-amino-2-(3,4- dimethoxyphenyl)-3-(3-methylthienyl)butyrat zu ergeben.
  • (iv) 1,1 g des oben beschriebenen 2-Pyrrolidonderivats wurden in 20 ml Ethanol gelöst. 50 mg Kalium-t-butoxid wurden der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 2 h lang erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und es wurden 50 ml Dichlormethan dem Rückstand zur Auflösung zugefügt. Die Lösung wurde mit 2 N Salzsäure und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dichlormethan wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 0,9 g trans-3-(3,4- Dimethoxyphenyl)-4-(3-methylphenyl)-2-pyrrolidon zu ergeben.
  • Schmelzpunkt: 138 - 140ºC
  • (v) Eine Lösung von 1,81 g (5,7 mMol) des oben beschriebenen trans-2-Pyrrolidonderivats in 100 ml Teträhydrofuran wurde zu 22,8 ml 1 M Boran/Teträhydrofuran in gekühltem Zustand in einem Stickstoffstrom getropft. Die Mischung wurde 15 min lang gerührt und 10 h lang unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 5 mml einer 6 N Salzsäure zugefügt und die Mischung 30 min lang bei 60ºC erwärmt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und eine 2 N wäßrige Natriumhydroxidlösung dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie bei mittlerem Druck (zuerst eluiert mit einer 95:5- Chloroform-Methanol-Mischung und dann mit Methanol allein) gereinigt, um 0,96 g öliges trans-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(3- methylthienyl)pyrrolidin herzustellen.
  • (vi) 1,32 g (4,35 mMol) des oben beschriebenen trans-Pyrrolidinderivats wurden in 5 ml Dichlormethan gelöst, und es wurden 13,1 ml einer Lösung von 1 M Bortribromid in Dichlormethan der Lösung unter Eiskühlung zugefügt. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt und 3 ml Methanol bei -20ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und Methanol erneut zugefügt. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 1,4 g trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3- methylthienyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • Schmelzpunkt 271 - 272ºC (zersetzt)
  • NMR (400MHz in CD&sub3;OD) δ: 1,89 (3H, s), 3,26 3,32 (1H, m), 3,37 (1H, dd, J=7Hz, 9Hz), 3,44 (1H, t, J=11Hz), 3,79 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 3,83 3,92 (2H, m), 6,56 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,64 (1H, d, J=2Hz), 6,72 (1H, d, J=5Hz), 7,19 (1H, d, J=5Hz).
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S HBr
  • C H N
  • berechnet (%): 50,57 5,09 3,93
  • gefunden (%): 50,37 4,99 3,96
    • Beispiel 3 (±)-trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methoxyphenyl)pyrrolidin- Hydrochlorid
  • (i) Lithiumdiisopropylamid wurde bei -70ºC in Tetrahydrofuran aus 5,2 ml (37 mMol) Diisopropylamin und 23 ml (37 mMol) einer Losung von 1,6 M n-Butyllithium in 23 ml (37 mMol) n-Hexan in einem Stickstoffstrom hergestellt, und es wurde eine Lösung von 6,8 g (35 mMol) Ethyl-o-methoxyphenylacetat in 20 ml Tetrahydrofuran bei -70ºC zugetropft. Nach 15 min wurden 6,76 g (35 mMol) 3,4-Methylendioxy-β- nitrostyrol, gelöst in 200 ml Tetrahydrofuran bei derselben Temperatur zugetropft. Nach Rühren über 30 min wurde eine kleine Menge Wasser der Mischung zugefügt und die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt. Dann wurde eine 3 N Salzsäurelösung dem Rückstand zum Ansäuern zugefügt und der angesäuerte Rückstand mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde Dichlormethan abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie (eluiert mit einer 3:1-n-Hexan/Ethylacetat-Mischung) gereinigt, um 12,13 g Ethyl-2-(2,methoxyphenyl)-3-(3,4- methylendioxyphenyl)-4-nitrobutyrat herzustellen.
  • (ii) 8,36 g (21,6 mMol) des oben beschriebenen Nitroesterderivats wurden in 45 ml Ethanol gelöst. 12,6,ml konzentrierte Salzsäure und 4,2 g Zinkpulver wurden der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 5,5 h lang erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung wurden Feststoffanteile abfiltriert und die Mutterflüssigkeit im Vakuum eingeengt. Dichlormethan wurde dem Rückstand zugefügt und die entstehende Lösung mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und durch Celite laufen gelassen, um ausgefallene Feststoffe zu beseitigen. Die Dichlormethanphase wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die gewaschene Dichlormethanphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatographie bei mittlerem Druck (eluiert mit einer 97:3-Chloroform/Methanol-Mischung) gereinigt, um 2,9 g öliges Ethyl-4- amino-2-(2-methoxyphenyl)-3-(3,4-methylendioxyphenyl)butyrat herzustellen.
  • (iii) 2,79 g (7,8 mMol) oben beschriebener Aminoester wurden in 15 ml Xylol über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in 30 ml Ethanol aufgelöst. 0,1 g Kalium-t-butoxid wurden der Lösung zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 1,5 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und es wurde eine kleine Menge Ethanol dem Rückstand zum Festwerden zugefügt, wobei 1,12 g trans-3-(2-Methoxyphenyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2-pyrrolidon hergestellt wurden.
  • (iv) 1,1 g (3,53 mMol) oben beschriebenes trans-2-Pyrrolidon- Derivat wurden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und dann zu 11 ml einer Lösung von 1 M Boran in Tetrahydrofuran unter einem Stickstoffstrom getropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und es wurden 5 ml 6 N Salzsäurelösung zugetropft. Die Mischung wurde unter Rückfluß 1,5 h lang erwärmt und Teträhydrofuran abdestilliert. Dichlormethan wurde dem Rückstand zugefügt und die Mischung mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die entstandene organische Phase wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter mittlerem Druck (eluiert zuerst mit einer 96:4-Chloroform/Methanol-Mischung und dann mit Methanol allein) gereinigt, um 360 mg 3-(2-Methoxyphenyl)-4-(3,4- methylendioxyphenyl)pyrrolidin herzustellen.
  • (v) 350 mg (1,18 mMol) oben beschriebenes Pyrrolidinderivat wurden in 15 ml Dichlormethan gelöst und 4,7 ml einer Lösung von 1 M Bortrichlorid in Dichlormethan der Lösung in gekühltem Zustand unter Rühren zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt und Methanol bei -20ºC zugefügt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Methanol wurde erneut zum Rückstand gegeben und im Vakuum abdestilliert. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt und der Rückstand aus Acetaon kristallisiert, um 250 g trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2- methoxyphenyl)pyrrolidin-Hydrochlorid herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 212 bis 213ºC
  • NMR (400MHz in D&sub2;O) δ: 3,52 (1H, t, J=11Hz), 3,63 (1H, t, J=11 Hz), 3,83 4,04 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,83 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,92 (1H, d, J=8Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 7,09 (1H, t, J=8Hz),.7,16 (1H, d, J=8Hz), 7,39 (1H, d, J=8Hz), 7,43 (1H, t, J=8Hz).
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub3; HCl
  • C H N
  • berechnet (%): 61,72 6,41 4,23
  • gefunden (%): 61,84 6,23 4,14
    • Beispiel 4 (-)-trans-3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid und -Hydrochlorid
  • (i) 27,6 g trans-3-(2-Chlor-3-methoxyphenyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin, hergestellt in Stufe (vi) von Beispiel 1, wurden in 210 ml Chloroform gelöst und 10 g Triethylamin der Lösung zugefügt. Dann wurde eine Lösung von 8,8 g Acetylchlorid in 17 ml Chloroform zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit einer 2 N Salzsäurelösung und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasser freiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Kieselgelsäulenchromatographie unter mittlerem Druck (Chloroform : Methanol = 99:1) gereinigt um 24,6 g amorphes trans-1-Acetyl-3-(2-chlor-3- methoxyphenyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin herzustellen.
  • (ii) 4 g des oben beschriebenen Acetylpyrrolidins wurden auf eine Säule zur Auftrennung von optischen Isomeren (Chiracel OD; ein Produkt von Daicel Chemical Industries, Ltd.) gegeben und aufgetrennt und unter Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus n-Hexan, Isopropylalkohol und Diethylamin (5:2:0,005) als ein Element gereinigt. 1,38 g des (-)-Isomers mit einem [α]D²&sup7;-Wert von -38,6º (C=1,0 in MeOH) wurden aus einer früh eluierten Fraktion und das (+)- Isomer mit einem [α]D²&sup6;-Wert von 36,7º (C=1,1 in MeOH) aus einer später eluierten Fraktion erhalten.
  • (iii) 1,38 g des oben beschriebenen (-)-Isomers wurden in einer 47%igen Bromwasserstoffsäurelösung 22 h lang erhitzt. Nach Abkühlen der Mischung wurde die Bromwasserstoffsäure im Vakuum abdestilliert. Methanol wurde dem Rückstand zugefügt und im Vakuum abdestilliert. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt und der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert, um 0,82 g (-)-trans-3-(2-Chlor-3- hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • Schmelzpunkt: 217 bis 219ºC
  • [α]D²&sup8;: -55,0º (C = 1,01 in MeOH)
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3; HBr
  • C H N
  • berechnet (%): 49,69 4,44 3,62
  • gefunden (%): 49,74 4,43 3,49
  • (iv) Das oben beschriebene Hydrobromid wurde in Wasser aufgelöst, und man ließ die Lösung durch ein Ionenaustauscherharz laufen, enthaltend DEAE-Toyopearl 650S (ein Produkt von Tosoh Corporation), um ein Hydrochlorid herzustellen.
  • Schmelzpunkt 262ºC
  • [α]D²&sup6;: -62,8º (C = 1,00 in MeCH)
  • NMR (400MHz in D&sub2;O) δ: 3,39 (1H, t, J=11Hz), 3,52 (1H, t, J=11Hz), 3,80 (1H, ddd, J=11Hz, 11Hz; 8Hz), 3,98 (1H, dd, J=11Hz; 11Hz), 4,07 (1H, dd, J=11 Hz, 11Hz), 4,26 (1H, ddd, J=11Hz, 11Hz, 8 Hz), 6,79 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6,86 (1H, d, J=8Hz), 6,95-6,98 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, t, J=8Hz).
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;ClNO&sub3; HCl
  • C H N
  • berechnet (%): 56,15 5,02 4,09
  • gefunden (%): 56,05 5,02 4,09
    • Beispiel 5
  • Das (+)-Isomer, hergestellt in Stufe (ii) von Beispiel 4, wurde in derselben Weise wie in Stufe (iii) behandelt, um (+)-trans-3-(2- Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • Schmelzpunkt 218 bis 220ºC
  • [α]D²&sup6;: 50,0º (C = 0,96 in MeOH)
  • Verbindungen, die gemäß der in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, sind jeweils als Beispiele 6 bis 40 in Tabellen 2 bis 4 aufgelistet. Tabelle 2 cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 2 (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molekularformel Elementaranalyse obere Reihe: ber. untere Reihe: gef. trans Tabelle 3 cis/trans Schmelzpunkt (ºC) trans Tabelle 4 (Fortsetzung) cis/trans trans Tabelle 4 (Fortsetzung) cis/trans trans Tabelle 4 (Fortsetzung) cis/trans trans
    • Beispiel 41 trans-3-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid (1) Ethyl-2-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-nitrobutyrat
  • 10 g (56,1 mMol) Ethylphenylpropionat wurden bei -78ºC in 300 ml THF zu Lithiumdiisopropylamid getropft, das aus 9,04 ml (64,5 mMol) Diisopropylamin und 38,6 ml (64,5 mMol) 1,6 M n-Butyllithium hergestellt war. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 15 min lang gerührt, und es wurde eine Lösung von 11,74 g (56,1 mMol) 2-(3,4- Dimethoxyphenyl)nitroethen in 200 ml THF der Mischung zugetropft. Dann wurde 30 min lang weiter gerührt. 20 ml Wasser wurden der Reaktionsmischung zugefügt, um die Reaktion zu beenden, und THF wurde im Vakuum abdestilliert. 100 ml 3 N Salzsäurelösunung wurden dem Rückstand zugefügt und die Mischung 2mal mit 300 ml Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Schicht wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösüngsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklerlösungsmittel: Ethylacetat : n-Hexan = 1:2), um 16,55 g Zielprodukt (Ausbeute: 80 %) herzustellen. In diesem Fall wurde das threo-Isomer zuerst eluiert, und als nächstes kam das erythro-Isomer (threo : erythro = 8:6). Das erythro- Isomer war kristallin, das threo-Isomer dagegen ölig.
  • threo-Isomer:
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,02 (3H, t, J=7Hz), 2,48 3,08 (3H, m), 3,48 3,70 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,95 (2H, q, J=7Hz), 4,52 4,72 (2H, m), 6,60 6,76 (3H, m), 6,84 7,20 (5H, m).
  • erythro-Isomer:
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, d, J=7Hz), 2,76 3,20 (3H, m), 3,50 3,80 (1H, m), 3,82 (6H, s), 3,83 (2H, q, J=7Hz), 4,67 4,82 (2H, m), 6,57 6,72 (3H, m), 6,92 7,24 (5H, m).
  • Schmelzpunkt (ºC): 94 bis 96
    • (2) Ethyl-threo-4-amino-2-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)butyrat
  • 8,1 g (20,9 mMol) Ethyl-threo-2-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- nitrobutyrat wurden in 38 ml Ethanol gelöst und 12,5 ml konzentrierte Salzsäure der Lösung zugefügt. 5,47 g Zinkpulver (84 mMol) wurden der Mischung über einem Wasserbad in Anteilen zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluß 2 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und es wurde 10%iges wäßriges Natriumhydroxid zugefügt, um den Rückstand basisch zu machen. Die entstehende Lösung wurde 3mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um ein angestrebtes Rohprodukt herzustellen. Das Rohprodukt wurde in der nächsten Stufe ohne Isolierung und Reinigung eingesetzt.
    • (3) trans-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
  • Das Rohprodukt von Ethyl-threo-4-amino-2-benzyl-3-(3,4- dimethoxyphenyl)butyrat wurde als solches in 200 ml Xylol aufgelöst und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Xylol wurde im Vakuum abdestilliert, um ein angestrebtes Rohprodukt herzustellen. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol gereinigt, um 2,55 g (Ausbeute: 39 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 116 bis 118
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,88 (1H, ddd, J=5Hz, 6Hz, 9Hz), 2,99 (1H, dd, J=5Hz, 14 Hz), 3,07 (1H, dd, J=6Hz, 14 Hz), 3,20 (1H, dt, J=8Hz, 9Hz), 3,23 (1H, t, J=8Hz), 3,51 (1H, t, J=8Hz), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,24 (1H, bs), 6,55 (1H, d, J=2Hz), 6,69 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 7,13 7,24 (5H, m).
    • (4) trans-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 10 ml 1 M Boran/THF-Komplex wurden zu 10 ml einer Lösung von 0,81 g (2,6 mMol) trans-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon in THF gegeben und die Mischung 6 h lang unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung wurden bei Raumtemperatur 10ml 6 N Salzsäurelösung sorgfältig zugetropft und die Mischung bei 60ºC 30 min lang gerührt. THF wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einer 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, um ein Rohprodukt herzustellen. Das Rohprodukt wurde an Kieselgel adsorbiert, um Verunreinigungen zu eluieren (Methylenchlorid:Methanol = 95:5), und es wurde erneut eluiert, um 0,37 g (Ausbeute: 48 %) Zielprodukt herzustellen.
    • (5) trans-3-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • 0,37 g (1,24 mMol) trans-3-Benzyl-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin wurden in Methylenchlorid gelöst und 10 ml einer Lösung von 1 M Bortribromid in Methylenchlorid der entstandenen Lösung zugefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Ferner wurden Methylenchlorid dem Konzentrat zugefügt und Methanol (3 ml) zugetropft. Die Mischung wurde erneut im Vakuum eingeengt. Dieser Vorgang wurde mehrmals wiederholt, und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 70 mg Hydrobromid als Zielprodukt (Ausbeute: 16 %) herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 182 bis 184
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2; HBr
  • C H N
  • berechnet (%) : 58,30 5,76 4,00
  • gefunden (%): 58,56 5,86 3,79
  • NMR (D&sub2;O) δ: 2,76 2,83 (2H, m), 2,85 2,93 (1H, m), 3,17 3,28 (1H, m), 3,37 (1H, t, J=12Hz), 3,66 (1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3,82 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 6,90 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,93 (1H, d, J=2Hz), 6,99 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (2H, d, J=8Hz), 7,32 7,42 (3H, m).
    • Beispiel 42 cis-3-Benzyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid (1) Ethyl-erythro-4-amino-3-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)butyrat
  • Das Zielprodukt wurde in derselben Weise wie bei der Herstellung des threo-Isomers hergestellt, und zwar unter Verwendung von 6,01 g (15,51 mMol) Ethyl-erythro-2-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- nitrobutyrat, 4,06 g (62,1 mMol) Zinkpulver, 28 ml Ethanol und 9,3 ml konz. Salzsäure.
  • Schmelzpunkt (ºC): 74 bis 80
    • (2) cis-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
  • Das Zielprodukt wurde aus dem Rohprodukt von Ethyl-erythro-4- amino-2-benzyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)butyrat in derselben Weise wie bei der Herstellung des threo-Isomers synthetisiert, mit der Ausnahme, daß die Reaktionszeit 12 h betrug. Die Ausbeute betrug 3,18 g (66 %, in zwei Stufen).
  • Schmelzpunkt (ºC): 137 bis 139
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,30 (1H, dd, J=11Hz, 14Hz), 3,11 (1H, ddd, J=4Hz, 8Hz, 11Hz), 3,17 (1H, dd, J=4Hz, 14Hz), 3,42 (1H, d, J=10Hz), 3,51 (1H, dd, J=7Hz, 8Hz), 3,73 (3H, s), 3,76 (1H, dd, J=7Hz, 10Hz), 3,88 (3H, s), 6,45 (1H, d, J=2Hz), 6,70 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,79 (1H, d, J=8Hz), 6,91 (1H, d, J=9Hz), 7,12 7,22 (3H, m).
    • (3) cis-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 0,45 g (Ausbeute: 56 %) des Zielprodukts wurden aus 0,84 g (2,70 mMol) cis-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon in derselben Weise wie bei der Synthese des trans-Isomers hergestellt.
    • (4) cis-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • 0,10 g (Ausbeute: 22 %) Hydrobromid als Zielprodukt wurden aus 0,45 g (1,51 mMol) cis-3-Benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin in derselben Weise wie bei der Synthese des trans-Isomers hergestellt.
  • NOE (7,45 %) wurde beobachtet zwischen C&sub3;-H und C&sub4;-H.
  • Schmelzpunkt (ºC): 209 bis 210 (zersetzt)
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub2; HBr H&sub2;O
  • C H N
  • berechnet (%): 55,45 5,02 3,80
  • gefunden (%): 55,65 5,65 3,76
  • NMR (D&sub2;O)δ: 2,32 (1H, dd, J=11Hz, 14Hz), 2,77 (1H, dd, J=6Hz, 14Hz), 3,00 3,07 (1H, m), 3,31 (1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3,49 (1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3,70 3,82 (2H, m), 3,88 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz), 6,81 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6,85 (1H, d, J=2Hz), 7,03 (1H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=7Hz).
    • Beispiel 43 trans-3-(2-Hydroxy-3-chlorphenylmethyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid (1) 3-Chlor-2-methoxybenzylbromid
  • Eine Mischung aus 20,36 g (0,13 Mol) m-Chlor-o-methoxytoluol mit 23,2 g (0,13 Mol) N-Bromsuccinimid, 0,6 g (2,47 mMol) Benzoylperoxid und 200 ml Tetrachlormethan wurde mit Licht (≥ 300 nm) aus einer Hochdruckquecksilberlampe (400 W) 5 h lang unter Einsatz eines Pyrex- Filters bestrahlt. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Die entstandene Methylenchloridphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, um 29,2 g Zielprodukt als öliges Material herzustellen.
    • (2) Diethyl-2-(3-chlor-2-methoxybenzyl)malonat
  • 100 ml einer Suspension von 4,75 g (0,118 Mol) Natriumhydrid in THF wurden mit Eis/Trockeneis/Methanol gekühlt und 50 ml einer Lösung von 20,64 g (0,128 Mol) Diethylmalonat in THF in Anteilen unter Rühren zugefügt. 50 ml einer Lösung von 29,2 g (0,124 Mol) des in obiger Stufe (1) hergestellten Halogenids in THF wurden zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, um 18,8 g Zielprodukt mit einem Siedepunkt von 144 bis 155ºC herzustellen.
    • (3) 3-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)propionsäure
  • Eine Mischung aus 18,8 g (59,7 mMol) des in obiger Stufe (2) erhaltenen Malonsäurederivats mit 142 ml einer 8 N Salzsäurelösung wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, um ausgefallene Kristalle durch Filtration zu sammeln. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 11,14 g Zielprodukt herzustellen.
    • (4) Ethyl-3-chlor-2-methoxyphenylpropionat
  • Eine Mischung aus 11,14 g (51,9 mMol) eines in obiger Stufe (3) hergestellten Propionsäurederivats mit 0,96 ml konz. Schwefelsäure und 40 ml Ethanol wurde unter Rückfluß 2,5 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter mittlerem Druck an einer Kieselgelsäule chromatographiert [Hexan : Ethylacetat = 5:1 (V/V)], um 7,37 g Zielprodukt als ölige Substanz herzustellen.
    • (5) Ethyl-2-(3-chlor-2-methoxybenzyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-4- nitrobutyrat
  • 11,1 ml (17,8 mMol) 1,6 M n-Butyllithium in Hexan wurden in Anteilen zu 20 ml einer Lösung von 2,5 ml (17,8 mMol) Diisopropylamin in THF unter Rühren und Kühlung mit Trockeneis/Aceton gegeben. 15 min nach Beendigung der Zugabe wurden 30 ml einer Lösung von 4,13 g (17 mMol) in obiger Stufe (4) hergestelltem Ester in THF in Anteilen bei -50ºC oder darunter zugefügt. Die Mischung wurde bei derselben Temperatur 10 min lang gerührt, und es wurden 100 ml einer Lösung von 3,55 g (17 mMol) Nitroolefin in THF in Anteilen zugefügt. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und Wasser der Reaktionsmischung zugefügt. Die entstandene Mischung wurde mit einer 2 N Salzsäurelösung angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase wurde mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter mittlerem Druck an einer Kieselgelsäule chromatographiert [Hexan : Ethylacetat = 3:1 (V/V)], um 3,8 g Zielprodukt als ölige Substanz herzustellen.
    • (6) Ethyl-4-amino-2-(3-chlor-2-methoxybenzyl)-3-(3,4- dimethoxyphenyl)butyrat
  • 2,73 g (41,7 mMol) Zink wurden in Anteilen einer Mischung aus 3,73 g (8,25 mMol) des in obiger Stufe (5) hergestellten Nitroesters mit 5,2 ml konz. Salzsäure und 35 ml Ethanol unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser zugefügt und die Mischung 3 h lang unter Rückfluß erwärmt. Das überschüssige Zink wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Methylenchlorid wurde dem Rückstand zugefügt und die Mischung mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Die basisch gestellte Mischung ließ man durch Celite laufen, um ausgefallene unlösliche Anteile abzufiltrieren. Die Methylenchloridphase wurde fraktioniert, mit Wasser und dann einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um 3 g Zielprodukt als ölige Substanz herzustellen.
    • (7) 3-(3-Chlor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- pyrrolidon
  • 30 ml einer Lösung von 3 g (7,1 mMol) des in obiger Stufe (6) hergestellten Aminoesters in Xylol wurden 4 h lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter mittlerem Druck an einer Kieselgelsäule chromatographiert [Chloroform : Methanol = 99:1 (V/V)], um 1,87 g Zielprodukt als öliges Material herzustellen.
    • (8) trans-3-(3-Chlor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2- pyrrolidon
  • Eine Mischung aus 1,85 g (4,92 mMol) des in obiger Stufe (7) hergestellten Lactams mit 2,76 g (24,6 mMol) t-BuOK, 30 ml Ethanol und 30 ml xylol wurde unter Rückfluß über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert. Methylenchlorid wurde dem Rückstand zugefügt und die Mischung mit 2 N Salzsäurelösung angesäuert. Die Methylenchloridphase wurde fraktioniert, mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter mittlerem Druck an einer Kieselgelsäule chromatographiert [Chloroform : Methanol 99 : 1 (V/V)], um 1,06 g Zielprodukt als öliges Material herzustellen.
    • (9) 3-(3-Chlor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 30 ml einer Lösung von 1,06 g (2,82 mMol) des in obiger Stufe (8) hergestellten trans-Pyrrolidons in THF wurden unter einem Stickstoffstrom zu 10 ml (l0 mMol) einer Lösung von 1 M BH&sub3;/THF-Komplex in THF unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser gegeben und die Mischung unter Rückfluß über Nacht erwärmt. Eine 6 N Salzsäurelösung wurde der Reaktionsmischung unter Rühren und Kühlung mit Eiswasser vorsichtig zugefügt, bis die Blasenbildung aufhörte, und die Mischung wurde unter Rückfluß 2 h lang erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und Methylenchlorid dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die Methylenchloridphase wurde fraktioniert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand unter mittlerem Druck an einer Kieselgelsäule chromatographiert. Elution erfolgte zuerst mit einer 97:3-Chloroform/Methanol-Mischung und dann mit Methanol allein. 510 mg Zielprodukt wurden als öliges Material aus der mit Methanol eluierten Fraktion erhalten.
    • (10) trans-3-(2-Hydroxy-3-chlorphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • 6,5 ml (6,5 mMol) einer Lösung von 1 M Bortribromid in Methylenchlorid wurden in Anteilen zu 30 ml einer Lösung von 510 mg (1,41 mMol) des in obiger Stufe (9) hergestellten Pyrrolidins in Methylenchlorid unter einem Stickstoffstrom unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser gegeben. Anschließend wurde die Mischung bei Raumtemperatur 4,5 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und Methanol in Anteilen dem Rückstand unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser zugefügt. Methanol wurde im Vakuum abdestilliert und eine Ethanol/Hexan-Mischung dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Ausgefallene Kristalle wurden aus Acetonitril/Benzol umkristallisiert, um 250 mg Zielsubstanz herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 207 bis 209
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;NO&sub3;Cl HBr
  • C H N
  • berechnet (%): 50,75 4,79 3,49
  • gefunden (%): 51,02 4,70 3,32
  • NMR (D&sub2;O) δ: 2,77 2,83 (1H, m), 2,94 3,03 (2H, m), 3,13 3,31 (3H, m), 3,74 3,82 (2H, m), 6,72 6,76 (2H, m), 6,83 6,87 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz).
    • Beispiel 44 (±)-trans-3-(3,5-Difluor-2-hydroxybenzyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid (1) 3,5-Difluor-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzylamin
  • 51,72 g (0,40 Mol) 2,4-Difluorphenol wurden in 46 ml Ethanol gelöst und 91 ml einer 50%igen wäßrigen Dimethylamin-Lösung und 40 ml einer 37%igen Formalin-Lösung dieser Lösung zugefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 h lang erwärmt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und dann einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um 76 g (quantitativ) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 63 bis 64 (EtOH)
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,27 (6H, s), 3,55 (2H, s), 6,23 6,78 (2H, m), 10,79 (1H, s).
    • (2) 3,5-Difluor-2-hydroxy-N,N,N-trimethylbenzylammoniumjodid
  • 74 g (0,40 Mol) 3,5-Difluor-2-hydroxy-N,N-dimethylbenzylamin wurden in 300 ml Chloroform gelöst und 200 ml Methyljodid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluß 3 h lang erwärmt, worauf sich ein gelber Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, um 114 g (Ausbeute: 87 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 170 bis 173
    • (3) 3,5-Difluor-2-hydroxybenzaldehyd
  • 114 g (0,35 Mol) 3,5-Difluor-2-hydroxy-N,N,N- trimethylammoniumjodid wurden in 714 ml 50%iger Essigsäurelösung gelöst und 214 g (1,53 Mol) Hexamethylentetramin zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Eine 3 N Salzsäurelösung wurde zugefügt und die Mischung 5 min lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ether extrahiert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, um ein Rohprodukt herzustellen. Ein Teil des Rohprodukts wurde ausreichend getrocknet, während der Rest als solcher für die nachfolgende Reaktion eingesetzt wurde.
  • Schmelzpunkt (ºC): 89 bis 90
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=1,8 Hz), 10,70 (1H, bs).
    • (4) 3,5 Difluor-2-methoxybenzaldehyd
  • 3,5-Difluor-2-hydroxybenzaldehyd in Form eines Rohprodukts (entsprechend 0,35 Mol) wurde in 800 ml Acetonitril aufgelöst. 110 g (0,8 Mol) Kaliumcarbonat und 61 ml (0,96 Mol) Methyljodid wurden zugefügt und die Mischung unter Rückfluß 5 h lang erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung wurden unlösliche Anteile abfiltriert und die Mutterflüssigkeit eingeengt. 1,3 l Ether wurden dem Konzentrat zugefügt und die Mischung 2mal mit 500 ml Wasser gewaschen. Dann wurde die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die Ether-Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um 39,6 g (Ausbeute: 66 %) Zielprodukt (in zwei Stufen) herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 37 bis 39
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 4,02 (3H, d, J=2Hz), 6,78 7,29 (3H, m), 10,23 (1H, 4Hz).
    • (5) 3,5-Difluor-2-methoxybenzylalkohol
  • 39,6 g (0,23 Mol) 3,5-Difluor-2-methoxybenzaldehyd wurden in 80 ml Ethanol gelöst und 35 ml einer Lösung von 4,35 g (0,115 Mol) Natriumborhydrid in Ethanol bei 0ºC über eine Dauer von 5 min zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt, und es wurden 115 ml Wasser zugefügt um die Reaktion abzustoppen. Die Reaktionsmischung wurde 4mal mit 115 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Ether wurde im Vakuum abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt destilliert, um 21,2 g (Ausbeute: 53 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Siedepunkt: 108 bis 110ºC/2 mmHg
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,60 (1H, br), 3,88 (3H, d, J=2Hz), 3,63 (2H, s), 6,57 6,92 (2H, m).
    • (6) 3,5-Difluor-2-methoxybenzylchlorid
  • 10 g (57,4 mMol) 3,5-Difluor-5-methoxybenzylalkohol wurden in 100 ml Methylenchlorid gelöst. 25 ml (287 mMol) Thionylchlorid und 7 Tropfen Dimethylformamid wurden zugefügt und die Mischung 1 h lang unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, eingeengt und 2mal mit Benzol azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, 2mal mit Wasser und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das so erhaltene ölartige Material destilliert, um 9,72 g (Ausbeute: 88 %) Zielprodukt (97 bis 98ºC/24 bis 25 mmHg) herzustellen.
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,95 (3H, d, J=2Hz), 4,58 (2H, s), 6,60 6,90 (2H, m).
  • m/z: 192
    • (7) Diethyl-2-(3,4-dimethoxybenzyliden)malonat
  • 200g (1,2 Mol) Veratrumaldehyd und 220 ml (1,4 Mol) Diethylmalonat wurden unter Rückfluß in 400 ml Benzol in Gegenwart von 12 ml Pyrrolidin und 6,6 Veratrumsäure 6 h lang erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurden 700 ml Ethylacetat zugefügt und die Mischung mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde ferner mit verdünnter Salzsäure, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand destilliert, um 360,0 g (Ausbeute: 97 %) Zielprodukt (Siedepunkt: 193 bis 200ºC/0,5 bis 2,0 mmHg) herzustellen.
    • (8) Ethyl-3-cyano-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propionat
  • Eine Lösung von 40,4 g (0,61 Mol) Kaliumcyanid in 72 ml Wasser wurde zu 1,44 l einer Lösung von 180,0 g (0,58 Mol) des Diesters (7) in Ethanol gegeben und die Mischung bei 70ºC 10 h lang erwärmt. Die Reaktionsinischung wurde abgekühlt und eingeengt. 0,5 l Wasser und 1,5 l Ethylacetat wurden zugefügt und die entstandene organische Phase von der Mischung abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und dann einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, um 201 g (0,76 Mol) (Ausbeute: 66 %) Zielprodukt herzustellen.
    • (9) 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
  • 100,5 g des Cyanoesters (8) wurden bei 100ºC 24 h lang in einer Wasserstoff-Atmosphäre von 50 kg/cm² in Gegenwart von Raney-Cobalt in einer Menge von ca. 50 ml pro l Ethanol hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, um 53,5 g (Ausbeute: 64 %) Zielprodukt herzustellen.
    • (10) 1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
  • 30 g (0,136 M) des Pyrrolidons (9) wurden mit Triton B (60 ml einer 40%igen Methanollösung) in 400 ml Benzol behandelt. Benzol wurde im Vakuum abdestilliert, und 400 ml Benzol wurden erneut dem Rückstand zugefügt. Dieser Vorgang wurde 3mal wiederholt, und 25,31 g 3,4- Dimethoxybenzylchlorid wurden bei Raumtemperatur zugefügt. Die Mischung wurde bei 60ºC 6 h lang gerührt und Wasser der Reaktionsmischung zugefügt. Die entstandene organische Phase wurde abgetrennt und 2mal mit Wasser und einmal einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert, um 41,54 g (Ausbeute: 82 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC) : 117 bis 118
  • NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,40 2,80 (2H, m), 2,80 3,60 (3H, m), 3,74 3,82 (12H, m), 4,40 (2H, s), 6,54 6,76 (6H, m).
    • (11) 3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon
  • 2,1 ml (15 mMol) Diisopropylamin wurden in 30 ml THF in einer Stickstoffatmosphäre gelöst. 9,4 ml (15 mMol) 1,6 M n-Butyllithium wurden bei -78ºC zugetropft und die Mischung bei derselben Temperatur 10 min lang stehen gelassen. 100 ml einer Lösung von 3,71 g (10 mMol) N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidon in THF wurden zu dieser Lösung bei -78ºC getropft. Dann wurde das Produkt (6) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt, und es wurden 10 ml Wasser zugefügt, um die Reaktion abzustoppen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und Methylenchlorid dem Rückstand zugefügt. Die Mischung wurde mit Wasser und dann einer Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Entwicklungslösungsmittel: Ethylacetat : n-Hexan = 3:1), um 4,65 g (Ausbeute: 88 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 94 bis 96
    • (12) 3-(3,5-Difluor-2-metoxybenzyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4- (3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 200 ml einer Lösung von 17,78 g (33,8 mMol) 3-(3,5-Difluor-2- methoxybenzyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidon in THF wurden bei 0ºC in einer Stickstoffatmosphäre zu 150 ml einer 1 M Lösung von Boran/THF-Komplex in THF getropft. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2h lang erwärmt, dann abgekühlt, und es wurden 50 ml 6 N Salzsäurelösung zugefügt. Die Mischung wurde bei 60ºC erwärmt. Nach 2h Rühren wurde das THF im Vakuum eingeengt, und es wurde 2mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Ethylacetat : n-Hexan = 4:1), um 12,46 g (Ausbeute: 72 %) Zielprodukt herzustellen.
    • (13) 3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 2,5 g (5,9 mMol) 3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzyl)-N-3,4- dimethoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin wurden in Ethanol gelöst und unter Rückfluß 10 h lang in Gegenwart 0,4 g 10 % Palladium/Kohlenstoff erhitzt. Das so hergestellte Rohprodukt wurde an einer Kieselgelsäule chromatographiert (zuerst eluiert mit einer 5:95- Methanol/Methylenchlorid-Mischung und dann mit Methanol allein), um 1,07 g (Ausbeute: 63 %) Zielprodukt herzustellen.
    • (14) (±)-trans-3-(3,5-Difluor-2-hydroxybenzyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid
  • Konzentrierte Bromwasserstoffsäure wurde zu 1,06 g 3-(3,5- Difluor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrrolidin gegeben und die Mischung bei 100ºC 12 h lang auf einem Ölbad gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und Benzol dem Rückstand zugefügt, um 2mal azeotrop destilliert zu werden. Acetonitril wurde dem Rückstand zur Kristallisation zugefügt. Die so gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 0,76 g (Ausbeute: 63 %) Zielprodukt herzustellen.
  • Schmelzpunkt (ºC): 217 bis 219
  • NMR (D&sub2;O) δ: 2,79 (1H, ddd, J=5Hz, 10Hz; 10Hz), 2,95 3,02 (2H, m), 3,16 3,23 (1H, m), 3,29 (2H, dd, J=12Hz, 23Hz), 3,77 3,83 (2H, m), 6,71 6,89 (5H, m).
  • Elementaranalyse: als C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;FNO&sub3; HBr
  • C H N
  • berechnet (%) : 50,76 4,51 3,48
  • gefunden (%): 50,57 4,45 3,36
  • m/z (EI) : 321
    • Beispiel 45 (-)-trans-3-(3,5-Difluor-2-hydroxybenzyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid (1) trans-N-Acetyl-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin
  • 2,17 g (6,17 mMol) trans-3-(3,5-Difluor-2-methoxybenzyl)-4-(3,4- dimethoxyphenyl)pyrrolidin, hergestellt in Stufe (13) von Beispiel 44, wurden in 30 ml Chloroform gelöst und 0,75 g (7,4 mMol) Triethylamin zugefügt. 10 ml einer Lösung von 0,5 ml (7,0 mMol) Acetylchlorid in Chloroform wurden unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung bei Raumtemperatur 3 h lang gerührt. 1 ml Wasser wurde zugegeben, um die Reaktion abzustoppen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser, 2 N Salzsäurelösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Methylenchlorid : Methanol = 97:3), um 2,5 g (quantitativ) Zielprodukt herzustellen.
  • (2) 2,5 g des oben beschriebenen Acetylpyrrolidin-Derivats wurden auf eine Säule zur Auftrennung optischer Isomerer (Chiralcel OD; ein Produkt von Daicel Chemical Industries, Ltd.) gegeben und aufgetrennt und durch Verwendung eines gemischten Lösungsmittels aus n-Hexan, Isopropylalkohol und Diethylamin (5:2:0,005) als Eluierungsmittel gereinigt wobei 1,06 g (+)-Isomer {[α]D²&sup8;: +20,2ºC (C = 1,05 in MeOH)} und 1,09 g (-)-Isomer {[α]D²&sup8;: -20,1ºC (C = 1,05 in MeOH)} hergestellt wurden.
  • (3) 1,09 g oben beschriebenes (-)-Isomer wurden unter Rückfluß in einer 47 %igen Bromwasserstoffsäurelösung 20 h lang erhitzt. Die Bromwasserstoffsäure wurde im Vakuum abdestilliert und Benzol dem Rückstand zugefügt, um 2mal azeotrop destilliert zu werden. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, anschließend wurde filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum vom Filtrat abdestilliert, um 1,05 g (-)-trans-3-(3,5-Difluor-2- hydroxybenzyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • [α]D²&sup8;: -18,5º (C = 1,05 in MeOH)
  • Das in obiger Stufe (2) von Beispiel 45 hergestellte (+)-Isomer wurde in derselben Weise wie in obiger Stufe (3) behandelt, um (+)-trans-3-(3,5-Difluor-2-hydroxybenzyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin-Hydrobromid herzustellen.
  • [α]D²&sup8;: +16,6º (C = 1,01 in MeOH)
    • Beispiele 46 bis 70
  • Die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Pyrrolidinderivate wurden gemäß der oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Tabelle cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans cis Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse cis trans Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans cis amorph Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans amorph Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse cis trans amorph Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans amorph Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans amorph Tabelle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans Tablle (Fortsetzung) cis/trans Schmelzpunkt (ºC) Molkularformel NMR Elementaranalyse trans amorph
    • Beispiel 71
  • Es wurde trans-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-((2-hydroxy-3- methylphenyl)methyl)pyrrolidin-Hydrobromid hergestellt, und es wurde festgestellt, daß es amorph ist und die Formel C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;NO&sub3; HBr aufweist. Die NMR-Daten sind:
  • H-NMR (400MHz; D&sub2;O) δ: 2,20 (3H, S), 2,79 (2H, dd, J=8Hz, 7Hz), 2,86 - 2,97 (1H, m), 3,11 - 3,19 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3,28 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3,67 (1H, dd, J=8Hz, 12 Hz), 3,78 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 6,77 - 6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz), 6,77 - 6,79 (2H, m), 6,84 (1H, dd, J=8Hz, 8Hz), 6,90 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 6,99 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz), 7,04 (1H, d, 7Hz).
    • Beispiel 72
  • Die folgenden 5 Verbindungen wurden hergestellt:
  • 3-(3-Chlorphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin (1)
  • 3-(3-Bromphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin (2)
  • 3-(4-Chlorphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin (3)
  • 3-(4-Bromphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin (4)
  • 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(4-methylphenyl)pyrrolidin (5)
  • Die folgenden 3 Verbindungen (3 bis 5) wurden in Form ihrer Hydrobromidsalze erhalten. Ihre analytischen Daten sind die folgenden:
  • (3)
  • Schmelzpunkt: 184 bis 185ºC
  • Masse: 290 (M&spplus;)
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,23 - 3,47 (4H, m), 3,72 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,74 (1H, dd, J=11, 11Hz), 6,53 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6,63 (1H, d J=2Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 7,09 (2H, d, J=8Hz), 7,19 (2H, d, J=8Hz).
  • (4)
  • Schmelzpunkt 197 bis 199ºC
  • Masse: 334 (M&spplus;)
  • NMR (D&sub2;O) δ: 3,26 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,30 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,37 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,43 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,71 (1H, dd, J=11, 11Hz), 3,75 (1H, dd, J=11, 11Hz), 6,53 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6,63 (1H, d, J=2Hz), 6,65 (1H, d, J=8Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 7,33 (2H, d, J=9Hz).
  • (5)
  • Schmelzpunkt 190 bis 191ºC
  • Masse: 270 (M&spplus;+1)
  • NMR (D&sub2;O) δ: 2,37 (3H, S), 3,52 (1H, dd, J=12, 12Hz), 3,55 (1H, dd, J=12, 12Hz), 3,64 (1H, dd, J=12, 12Hz), 3,72 (1H, dd, J=12, 12Hz), 3,96 - 4,02 (2H, m), 6,81 (1H, dd, J=2, 8Hz), 6,91 - 6,93 (2H, m), 7,29 (4H, S).

Claims (26)

1. Pyrrolidin-Verbindung sowie pharmakologisch verträgliches Salz davon-mit der Formel:
worin X Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Y -(CH&sub2;)n-, wobei n Null, 1 oder 2 ist, -S(O)p- wobei p Null, 1 oder 2 ist, -O- oder -NH- und R Phenyl; Naphthyl;
worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup4;R&sup5; sind, wobei R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind;
eine substituierte Phenylgruppe, wobei der Substituent aus einer Trifluormethylgruppe, einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe ausgewählt ist;
eine substituierte Naphthylgruppe, wobei der Substituent aus einer Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, einem Halogenatom, einer Hydroxyl-, Trifluormethylgruppe ausgewählt ist;
eine Heteroarylgruppe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazolylgruppen wie 1-Imidazolyl- und 2-Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen wie 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen, Pyrrolylgruppen wie 1- Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppen, Pyrazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Imidazopyridyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- Thienyl-
und Benzothiophenylgruppen, sind,
worin die obige Heteroarylgruppe mit einer Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, ein Halogenatom und die Thienylgruppe mit einer Hydroxygruppe substituiert sein können.
2. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin Y -(CH&sub2;)n- ist.
3. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin Y -(CH&sub2;)n- und n Null sind.
4. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin Y -(CH&sub2;)n- und n 1 oder 2 sind.
5. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin R die Formel aufweist:
worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, Trifluormethyl-, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder -NR&sup4;R&sup5; sind, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
6. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 5, worin Y -(CH&sub2;)n- und n Null sind.
7. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 5, worin Y (CH&sub2;)n und n 1 oder 2 sind.
8. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 5, worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind.
9. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 5, worin R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy- oder geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6-Kohlenstoffatomen, Y -(CH&sub2;)nund n Null sind.
10. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung 3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl) pyrrolidin ist
11. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung (±)-trans-3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin ist.
12. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung (-)-trans-3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin ist.
13. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe aus:
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(2-methylphenyl)pyrrolidin,
3-(2-Chlorphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(2-Chlor-3-hydroxyphenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3,4-methylthienyl)pyrrolidin-Hydrobromid,
(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-(3-methylthienyl)pyrrolidin,
3-(7-Benzothiophenyl)-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(3-Chlor-6-hydroxyphenyl)-1-methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(2,6-Dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(3-Chlor-2,6-dihydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(3,5-Difluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4- dihydroxyphenyl)pyrrolidin,
3-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)methyl-4-(3,4-dihydroxyphenyl)pyrrolidin.
14. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 13, worin die Verbindung in der trans-Form vorliegt.
15. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin R eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe ist, wobei der Substituent aus einer Trifluormethylgruppe, einem Halogenatom und einer Hydroxygruppe ausgewählt ist.
16. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemaß Anspruch 1, worin R eine Heteroarylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazolylgruppen wie 1-Imidazolyl- und 2-Imidazolylgruppen, Pyridylgruppen wie 3-Pyridyl- und 4-Pyridylgruppen, Pyrrolylgruppen wie 1- Pyrrolyl- und 3-Pyrrolylgruppen, Pyrazolyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Isochinolyl-, Chinolyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Imidazopyridyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thienyl-
und Benzothiophenylgruppen,
worin die obige Heteroarylgruppe durch eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, ein Halogenatom und die Thienylgruppe durch eine Hydroxygruppe substituiert sein können.
17. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin R eine Thienyl- oder eine Thienylgruppe, die durch eine Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Hydroxygruppe substituiert sein kann, ist.
18. Pyrrolidin-Verbindung und Salz gemäß Anspruch 1, worin R eine Thienylgruppe mit einer Methyl-, Ethyl- oder Hydroxygruppe ist.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung oder des Salzes gemäß Anspruch 1 und einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.
20. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die zur Verwendung zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit bestimmt ist, auf welche sich eine Dopamin 1-Agonist-Wirksamkeit auswirkt.
21. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die zur Verwendung zur Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck bestimmt ist.
22. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, die zur Verwendung zur Behandlung oder Verhinderung von Herzversagen bestimmt ist.
23. Dopamin 1-Agonist, enthaltend die Verbindung oder das Salz gemäß Anspruch 1.
24. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Verhinderung einer Krankheit, auf die sich eine Dopamin 1-Agonist-Wirksamkeit auswirkt.
25. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Verhinderung von Bluthochdruck wirksam ist.
26. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Verhinderung von Herzversagen wirksam ist.
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