HUT53867A - Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds - Google Patents

Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds Download PDF

Info

Publication number
HUT53867A
HUT53867A HU90654A HU65490A HUT53867A HU T53867 A HUT53867 A HU T53867A HU 90654 A HU90654 A HU 90654A HU 65490 A HU65490 A HU 65490A HU T53867 A HUT53867 A HU T53867A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
pyrrolidine
dihydroxyphenyl
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU90654A
Other languages
English (en)
Other versions
HU900654D0 (en
Inventor
Motosuke Yamanaka
Tomonori Hoshiko
Shinji Suda
Naoki Yoneda
Nobuyuki Mori
Mitsumasa Shino
Hiroki Ishihara
Mamoru Saito
Toshiyuki Matsuoka
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP1254349A external-priority patent/JP2928288B2/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU900654D0 publication Critical patent/HU900654D0/hu
Publication of HUT53867A publication Critical patent/HUT53867A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új pirrolidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására .
A japánok több mint 20 %-a, azaz legalább 20 millió japán szenved a magas vérnyomástól, mely tünet egy fontos rizikótényező a legkülönbözőbb keringési- és szívmegbetegedéseknél többek között. Napjainkban a magas vérnyomás farmakoterápiás kezelésére a klinikai gyakorlatban különböző vérnyomáscsökkentőket, diuretikumokat, béta-blokkolókat, kalcium-antagonistákat és ACE-inhibitorokat használnak többek között.
A magas vérnyomásnak azonban az eredete igen különbözői lehet, továbbá a patológiai körülmények is igen különbözőek lehetnek, így rendkívül nehéz jelentősen csökkenteni a magas vérnyomás legkülönbözőtt típusait egyetlen hatóanyaggal. Továbbá ami a kezelés biztonságát illeti, például a béta-blokkolóknak olyan mellékhatásaik vannak, mint a kardiális depresszió és a hörgők összehúzódása, míg a diuretikumoknak olyan mellékhatásaik vannak, mint a hyperuricemia, a cukrok metabolizmusában jelentkező rendellenességek, valamint a zsírok metabolizmusában jelentkező rendellenességek.
Ilyen körülmények között a hatásmechanizmusok vonatkozásában egymástól különböző, hatékonyabb vérnyomáscsökkentőkre folyamatosan fennáll az igény.
E körülményeket figyelembe véve intenzív és sok éven át tartó kutatómunkát végeztünk elsősorban a dopamin-agonisták vonatkozásában azzal a céllal, hogy kifejlesszünk egy, a magas vérnyomás csökkentésére alkalmas olyan hatóanyagot, amely főleg a renális (azaz vese) véráramot növelő hatású. E kutatómunka • ♦ · ·
- 3 eredményeképpen azt találtuk, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő pirrolidin-származékok kiváló hatásúak.
Magas vérnyomást csökkentő hatású pirrolidin-származékok meglehetősen ritkák a szakirodalomban. Bár a 2 852 526 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy pirrolidin-származékot, ez a vegyület kémiai szerkezetében különbözik a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől, ráadásul gyógyhatása is jelentősen eltérő, mint ez nyilvánvaló abból a tényből, hogy az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a vegyületnek csak hörgőtágító, antihisztamin és antikolinerg hatása van.
Bár a Fenoldopam (SKF-82526) triviális nevű vegyületet leírták mint a renális véráramot növelő hatású vegyületet, ez a vegyület egy benzazepin-származék és így szerkezete alapvetően eltérő a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekétől.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrolidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben
X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
Y jelentése - általános képletű csoport (ebben képletben n értéke 0, 1 vagy 2), -S(0) - általános képletű csoport (ebben a képletben p értéke 0, 1 vagy 2), oxigénatom vagy iminocsoport, és
R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált naftilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-csoport.
• ·· ♦· ·· ···· • · · ·· · « * * • · · · · β • · · · · · ··· ·· ···· ···· ·
- 4 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyösen transz-formájúak.
Előnyös továbbá, ha az (I) általános képletben Y jelentése általános képletű csoport és az utóbbiban n értéke 0.
R jelentése előnyösen valamely (II) általános képletű
3 csoport, és az utóbbi csoportban R , R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi-, tri-
5 fluor-metil- vagy -NR R általános képletű csoportot jelentenek,
5 és az utóbbi csoportban R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent.
3
R , R és R előnyösen hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent .
Előnyös, ha R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, és a helyettesítő halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, trifluor-metil- vagy hidroxilcsoport.
R heteroarilcsoportként előnyösen adott esetben helyettesített tienilcsoportot jelent, illetve a helyettesítő hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilosoport.
Előnyös vegyület a 3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, különösen a (+)-transz-3-(2-klór3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin és a (-)-transz-3-(2-klór-3-hidroxi -feni 1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin.
További előnyös vegyületeket ismertetünk a következőkben, ezek előnyösebben hasznosíthatók transz-formában.
3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(2-metil-fenil)-pirrolidin, 3-(2-klór-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, 3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, 3-(3,4-dihidroxi-feni 1)-4-(3-meti1-tienil)-pírrólidin-hidfobromid, (3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-pirrolidin, 3-(7-benzotiofenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, 3-(3-klór-6-hidroxi-fenil)-l-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
2- (2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
3- (3-klór-2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, 3-(3,5-difluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin és 3-(3-fluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként terápiásán hatásos mennyiségben valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinációban. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények felhasználhatók olyan megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, amelyek esetében L-dopamin-agonista aktivitás hatásos, továbbá a magas vérnyomás kezelésére vagy megelőzésére és a szívelégtelenség megelőzésére vagy kezelésére.
Visszatérve az (I) általános képletű vegyületek he• ·· · • 4 • 4
4 4 · · · • · · 4 · «
444 ·· 4444 44·· 4
- 6 lyettesítőire, az (I) általános képletben X, illetve a (II)
2 3 4 5 általános képletben R , R , R , R és R jelentésében az
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, terc-butil-, π-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- és az n-hexilcsoportot. A leginkább előnyös alkilcsoportok a metilés az etilcsoportok.
Az (I) általános képletben X jelentésében, illetve a
3 (II) általános képletben R , R és R jelentésében a halogénatom alatt klór-, jód-, bróm- vagy fluoratomot értünk.
3
R , R és R jelentésében az 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport alatt az előzőekben ismertetett alkilcsoportokból leszármaztatható alkoxicsoportokat értjük, előnyös példaként említhetjük a metoxi- és etoxiosoportot.
R jelentésében a szubsztituált naftilcsoport alatt előnyösen olyan naftilcsoportot értünk, amely egy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoporttal, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal, különösen előnyösen metoxi- vagy etoxicsoporttal, hidroxicsoporttal, trifluor-metilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve .
R jelentésében a heteroaril-csoport alatt adott esetben szubsztituált heterociklusos csoportokat értünk. A heterociklusos csoportok tartalmazhatnak egy vagy több nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot. Példaképpen megemlíthetjük az imidazolilcsoportokat (így például az 1-imidazolil- vagy 2-imidazolilcsoportot), a piridilcsoportokat (így például a 3-piridil- vagy • · · · • · · · · · ··· ·· ·«·· ···· ·
- 7 a 4-piridilcsoportot), a pirrolilcsoportokat (így például az 1-pirrolil- vagy 3-pirrolilcsoportot), nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoportokat (így például a pirazolil-, indolil-, indazolil-, izokinolil-, kinolil-, kinoxalinil-, kiriazolinil- vagy az imidazo-piridilcsoportot), az oxigénatomot és nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoportokat (így például az oxazolil- vagy izoxazolilcsoportot) és a kénatomot tartalmazó heteroarilcsoportokat (így például a tiofén- vagy benzotiofén-csoportot). A leginkább előnyös példaként említhetjük a piridil-, imidazolil-, tienil- vagy a benzotiofenil-csoportot.
Az említett heteroarilcsoportok helyetesítve lehetnek
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal (így például metilvagy etilcsoporttal), 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal (így például metoxi- vagy etoxicsoporttal) vagy halogénatommal .
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése (II) általános képletű csoport, azaz a (III) általános képletű vegyületek - a képletben X, r\ 2 3
R és R jelentése a korábban megadott, míg Y jelentése -^^2^n- általános képletű csoport és az utóbbiban n értéke 0.
A (III) általános képletben X jelentése a leginkább
3 célszerűen hidrogénatom, míg R , R és R egymástól függetlenül előnyösen hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxi- vagy trifluor-metilcsoportot jelentenek.
A (III) általános képletű vegyületek még előnyösebben 1 vagy 2 szubsztituenst, azaz halogénatomot vagy hidroxilcsoportot hordoznak. Ilyen esetekben előnyös a 3-helyzetű hidroxilcsoport, il···· ·· · ·· ··4 • · 4 · ·« • · 4 · ·« •44 ·« 4«·· ····«
- 8 letve a 2-helyzetű halogénatom, különösen a klóratom.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknél R jelentése heteroarilcsoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, kénsavval, hidrogén-bromiddal vagy foszforsavval, szerves savakkal, így például hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsawal, maleinsavval, fumársavval, borkősavval, metán-szulfonsavval, benzol-szulfonsavval vagy toluol-szulfonsavval, illetve fémsókká alakíthatók, például nátrium- vagy káliumsókká.
Egyes vegyületek hidrátokat is képezhetnek, így szakember számára nyilvánvaló, hogy ezeket a hidrátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Miként a kémiai szerkezetből egyértelműen kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek különböző izomerek formájában lehetnek. Közelebbről, a vegyületek lehetnek helyzet-izomerek, azaz cisz- és transz-izomerek formájában, illetve optikailag aktív D- és L-izomerek formájában. Szakember számára az is érthető, hogy ezeket az izomereket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A sztereoizomerek közül általában előnyösebbeknek tartjuk a transz-izomereket.
Miként említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek lényegesen csökkentik a magas vérnyomást és növelik a renális véráramot. Minthogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek nagy az affinitása az L-dopamin-receptorokhoz és így stimulálják azokat, ezek a vegyületek • V • ·· · • · · · · · «·· ·· «*·· ···· ·
- 9 magas vérnyomást csökkentő hatású, renális véráramot növelő hatású és diuretikus hatású vegyületek értágító hatáson alapulva, így rendkívül előnyösen hasznosíthatók magas vérnyomás csökkentésére, ugyanakkor biztonságuk is kiváló.
Az említett hatásaikra tekintettel a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek előnyösen hasznosíthatók szívelégtelenség kezelésére. Ugyancsak előnyösen hasznosíthatók különböző magas vérnyomásos tünetek, azaz például eszenciális magas vérnyomás és renális magas vérnyomás, valamint szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményeket beadhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Szakember számára érthető, hogy a hatóanyag dózisa számos tényezőtől, így például az adott tünetegyüttestől, a kezelendő személy korától, nemétől, testtömegétől és érzékenységétől, a beadás módjától, a beadás időpontjától és időtartamától, végül a gyógyászati készítmény jellegétől, tulajdonságaitól és előállítási módjától függhet, éppen ezért nem adható meg semmilyen különösebb korlátozás a dózis vonatkozásában.
Orális beadás esetén a dózis 1-1000 mg, előnyösen 50-600 mg, különösen előnyösen 150-400 mg, méginkább előnyösen 300-400 mg lehet naponta felnőtt esetében, rendszerint 1-4-szeri beadással. Injektálás esetén a dózis rendszerint 0,3-100 yug/kg, előnyösen 1-10 yug/kg.
Orális beadásra alkalmas szilárd készítmények előállítása esetén a hatóanyagot összekeverjük egy hordozóanyaggal és kívánt esetben egy kötőanyaggal, szétesést elősegítő anyaggal, csúsztatóval, színezékkel vagy ízesítőszerrel többek között, és ezek • · *<···
- 10 után a gyógyszergyártásból jól ismert módszerekkel például tablettákat, bevonatos tablettákat, pilulákat, porokat vagy kapszulákat állítunk elő.
A hordozóanyagra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, kukoricakeményítőt, szaccharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és a szilícium-dioxidot. A kötőanyagra példaképpen megemlíthetjük a poli(vinil-alkohol)-t, poli(vinil-étpr)-t, etil-cellulózt, metil-cellulózt, agar-agart, tragakantgyantát, zselatint, sellakot, hidroxil-propil-cellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, kalcium-citrátot, dextrint és a pektint. A csúsztatóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumot, poli(etilén-glikol)-t, szilícium-dioxidot és a hidrogénezett növényi olajokat. A gyógyszergyártásban szokásosan használt színezékek bármelyikét használhatjuk, feltéve, hogy hivatalosan engedélyezik ezeknek a színezékeknek a használatát. Az ízesítőszerekre példaképpen megemlíthetjük a kakaóport, mentolt, aromasavat, mentaolajat, kámfort és a porított fahéjat. Szakember számára érthető, hogy a tabletták és pilulák elláthatók bevonattal például cukorból vagy zselatinból és kívánt esetben más bevonóanyagokból .
Az injektálható készítmények előállítása során a hatóanyagot kívánt esetben összekeverhetjük pH-modifikátorokkal, pufferekkel, szuszpendálószerekkel, szolubilizálószerekkel, stabilizálószerekkel, tonicitást beállító ágensekkel és konzerválóanyagokkal többek között, majd ezután szokásos módon intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injektálásra alkalmas készítményeket állíthatunk elő. Kívánt esetben ezeket a készítményeket liofilizálhatjuk szokásos módon.
·· · ·· * · ♦ • · · · · • · · · · · ··* ·· ·««····· ·
A szuszpendálószerekre példaképpen megemlíthetjük a metil-cellulózt, Polysorbate 80 márkanevű anyagot, hidroxi-etil-cellulózt, gumiarábikumot, porított tragakantgyantát, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és a poli(oxi-etilén)-szorbitánmonolaurátot.
A szolubilizálószerekre példaképpen megemlíthetjük a hidrogénezett poli(oxi-etilén)-törökvörösolajat, a Polysorbate 80 márkanevű anyagot, a nikotinamidot, poli(oxi-etilén)-szorbitán-monolaurátot, a Macrogol márkanevű anyagot, valamint a törökvörösolaj zsírsavakkal és etanollal képzett észtereit.
A stabilizátorokra példaképpen megemlíthetjük a nátrium-szulfitot, nátrium-metaszulfitot és a dietil-étert, míg a konzerválószerekre a 4-hidroxi-benzoesav-metil-észtert, a 4-hidroxi-benzoesav-etil-észtert, a szorbinsavat, fenolt, krezolt és a klór-krezolt.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következőkben ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó (la) általános képletű vegyületek - a képletben X és R jelentése a korábban megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítását ismertetjük először.
Ezek a vegyületek tehát előállíthatok az A reakcióvázlatban bemutatott 1. előállítási eljárással. Bár ezek a vegyületek lehetnek mind transz-, mind cisz-izomerek formájában, az A reakcióvázlatban bemutatott eljárás a transz-izomerek előállítására vonatkozik. Az A reakcióvázlatban X és R jelentése a korábban megadott, R? jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó,alkilcsoport és R^ jelentése hidroxi-védőcsoport.
• ·· ·· ·· ···· ········ » • · · · · · • · · · · · ··· ·· »«,·««·· ·
- 12 A következőkben az 1. előállítási eljárás egyes lépéseit ismertetjük részletesebben.
1. lépés
Ebben a lépésben valamely (IV) általános képletű’fenil-ecetsav-(1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-észtert reagáltatunk valamely (V) általános képletű béta-nitro-aril-etén-származékkal, egy (VI) általános képletű vegyületet kapva.
Ezt a reagáltatást szokásos módon hajtjuk végre, például úgy, hogy egy oldószert, így egy étert (például dietil-étert, tetrahidrof uránt vagy diglyme-t), egy szénhidrogént (így például benzolt vagy toluolt) vagy más oldószert (így például N,N-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot) használunk egy bázis jelenlétében .
Az előnyös reakciókörülményekre példaképpen megemlítjük azt, amikor n-butil-lítiumból és diizopropil-aminból alacsony hőmérsékleten tetrahidrofuránban lítium-diizopropil-amidot állítunk elő, az így kapott termékhez hozzáadjuk valamely (IV) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatát és ezután a kapott elegyet reakcióba visszük valamely (V) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatával.
A (IV) általános képletű vegyületeknél - miként említettük - r6 jelentése hidroxi-védőcsoport. Ilyen védőcsoportként bármely olyan csoportot hasznosíthatunk, amely alkalmas ismert módon hidroxilcsoport megvédésére. Reprezentatív példaként utalhatunk az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilesöpörtokra (így például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportra), aralkilcsoportokra (így például a benzil- vagy fenetilcsoportra), acilcsoportokra (így például az acetil-, propionil-, butiroil- vagy • · * · · · ··· ·· ···· ···· ·
- 13 pivaloilcsoportra) és a tetrahidropiranil-csoportra. Továbbá két r6 csoport együtt egy alkiléncsoportot, így például metiléncsoportot alkothat.
Az említett védőcsoportok közül a leginkább előnyösek a rövidszénláncú alkilcsoportok, így például a metil- vagy az etilcsoport, illetve két csoport által együtt képzett metiléncsoport (amely végülis egy metilén-dioxicsoportot alkot).
Az 1. lépés szerinti reagáltatáshoz kiindulási anyagként használt (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok például a B reakcióvázlatban bemutatott módon. A B reakcióvázlatban R^, R7, X és R jelentése a korábban megadott.
2. lépés
Ebben a lépésben valamely (VI) általános képletű nitro-vegyületet egy fémmel és fémsóval redukálunk, vagy katalitikus redukálásnak vetünk alá, egy (VII) általános képletű amino-vegyület előállítása céljából. Fémként, illetve fémsóként használhatunk például cinket, vasat vagy ón(IV)-kloridot, míg a katalitikus redukáláshoz katalizátorként használhatunk például szénhordozós palládiumkatalizátort, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt.
3. lépés
Ebben a lépésben valamely (VII) általános képletű vegyületet ciklizálunk úgy, hogy oldószer távollétében vagy egy szokásosan alkalmazott szerves oldószerben melegítést vagy hevítést végzünk, egy (VIII) általános képletű öttagú laktámot kapva. Ezt a reagáltatást rendszerint oldószerként egy alkoholban (így például metanolban, etanolban vagy butanolban), egy alkil-halogenidben (így például diklór-metánban, kloroformban, dibróm-etán14 • ·· ·· ·· ···· • · · ♦ · · _ · a · « · · •·· ·· ···· ···· · bán vagy diklór-etánban), egy szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban), egy éterben (így például tetrahidrof uránban vagy diglime-ben) vagy más oldószerben, például Ν,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajt juk 'végre.
Ha a 2. lépésben kapott nitro-vegyület redukálását magas hőmérsékleten, adott esetben egy autoklávban végezzük, akkor egy (VIII) általános képletű ciklizált vegyület előállítható a (VII) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül.
4. lépés
Ebben a lépésben egy cisz-formájú öttagú laktámnak és egy transz-formájú öttagú laktámnak a (VIII) általános képlettel jelölt elegyét hevítjük egy szerves oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, hogy a cisz-laktámot izomerizáljuk és így csak egy (IX) általános képletű transz-laktámot kapjunk. E lépést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az említett izomer-elegyet etanolban vagy etanol és xilol elegyében kálium-terc-butilát jelenlétében, vagy pedig xilolban kálium-trimetil-szilanolát jelenlétében hevítjük.
5. lépés
Ebben a lépésben valamely (IX) általános képletű transz-konfigurációjú öttagú laktámot diboránnal vagy fémből és hidrogénből álló komplex vegyülettel redukálunk egy (X) általános képletű pirrolidin-származék előállítása céljából. Fémből és hidrogénből álló komplex vegyületekként előnyösen alumínium-lítium-hidridet vagy bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-hidridet használunk, és a redukálást egy éterben (így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy diglime-ben) vagy egy aromás szén15 hidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban) hajtjuk végre.
6. lépés
Ebben a lépésben valamely (X) általános képletű vegyületet bór-tribromiddal, bór-trikloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy bármely más, a védőcsoport eltávolítása céljából az éterkötés felhasítására képes ágenssel kezeljük, így egy (la1) általános képletű célvegyületet kapva.
2. előállítási eljárás
Az (la) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk cisz-formában például úgy, hogy az 1. előállítási eljárás 1. lépésében kapott (VI) általános képletű adduktot vagy az 1. előállítási eljárás 2. lépésében kapott (VII) általános képletű amino-észtert szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá a kívánt izomer elkülönítése céljából, majd ezt követően ugyanúgy járunk el, mint az 1. előállítási eljárásnál, kivéve a 4. lépést.
3. előállítási eljárás
Miként említettük, a cisz- és transz-formájú helyzetizomereken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek lehetnek optikailag aktív D- és L-izomerek formájában. Az optikai izomerek rezolválását szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy elegyüket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, például királis oszlopot használva, vagy pedig úgy járunk el, hogy először egy optikailag aktív savval, így például ( + )-borkősavval, ( + )-kámforsavval, ( + )-dibenzoil-tartaráttal, ( +)-10-kámfor-szulfonsavval vagy (+)-mandulasavval vagy ezek valamelyikének (-)-formájával sót képzünk, majd a sót frakcionált kristályosítás16 nak vetjük alá egy alkalmas oldószerből és az izolált formát végül szabad bázissá alakítjuk.
Előállíthatjuk az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket ügy is, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik származékát az előzőekben ismertetett módszerrel optikai rezolválásnak vetjük alá, majd ezután hajtjuk végre a 6. lépés szerinti reakciót.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállíthatok transz-formában, azaz előállíthatok a (XI) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik a C reakcióvázlatban bemutatott
1. előállítási eljárással. A C reakcióvázlatban X, Y és R jelentése a korábban megadott, R^ jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R? jelentése hidroxi-védőcsoport.
1. lépés
Ebben a lépésben valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű béta-nitro-aril-etánnal reagáltatunk, egy (VI) általános képletű vegyületet kapva.
A reagáltatást szokásos módon hajthatjuk végre, például ügy, hogy egy bázis jelenlétében oldószerként egy éterben (így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy diglime-ben), egy szénhidrogénben (így például benzolban vagy toluolban), vagy más oldószerben (így például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban) dolgozunk.
Az előnyös reagáltatási módszerekre specifikus példaként említhetjük azt, amikor n-butil-lífiúmból és diizopropil-aminból alacsony hőmérsékleten tetrahidrofuránban lítium-diizopropil17
-amidot állítunk elő, majd az utóbbi reakciótermékhez hozzáadjuk valamely (IV) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatát, és végül végrehajtjuk a reagáltatást úgy, hogy az így kapott elegyet valamely (V) általános képletű vegyület tetrahidrofuránnal készült oldatával elegyítjük.
Az (V) általános képletben R7 jelentése hidroxi-védőcsoport. E célra bármely olyan ismert csoportot használhatunk, amely képes egy hidroxilcsoportot megvédeni. Reprezentatív példaként említhetjük az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat (így például a metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot), az araikilcsoportokat (így például a benzil- vagy fenetilcsoportot), az acilcsoportokát (így például az acetil-, propionil-, butiroil- vagy pivaloilcsoportot) és a tetrahidropiranil-csoportot. Továbbá két R7 csoport együtt egy alkiléncsoportot, így például metiléncsoportot alkothat.
A felsorolt védőcsoportok közül a leginkább előnyösek az 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, így például a metilvagy az etilcsoport, valamint két R7 csoport által együttesen alkotott metiléncsoport (amely végülis egy metilén-dioxicsoportot képez).
2. lépés
Ebben a lépésben valamely (VI) általános képletű nitro-vegyületet egy fémmel és fémsóval redukálunk, vagy katalitikus redukálásnak vetünk alá, egy (VII) általános képletű amino-vegyület előállítása céljából. Fémként, illetve fémsóként használhatunk például cinket, vasat vagy ón(IV)-kloridot, míg a katalitikus redukáláshoz katalizátorként használhatunk például szénhordozós palládiumkatalizátort, platina-oxidot vagy Raney-nikkelt.
* · • · • · · · ·
3. lépés
Ebben a lépésben valamely (VII) általános képletű vegyületet ciklizálunk úgy, hogy oldószer távollétében vagy egy szokásosan alkalmazott szerves oldószerben melegítést vagy hevítést végzünk, egy (VIII) általános képletű öttagú laktámot kapva. Ezt a reagáltatást rendszerint oldószerként egy alkoholban (így például metanolban, etanolban vagy butanolban), egy alkil-halogenidben (így például diklór-metánban, kloroformban, dibróm-etánban vagy diklór-etánban), egy szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban), egy éterben (így például tetrahidrofuránban vagy diglime-ben) vagy más oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hajtjuk végre.
Ha a 2. lépésben kapott nitro-vegyület redukálását magas hőmérsékleten, adott esetben egy autoklávban végezzük, akkor egy (VIII) általános képletű ciklizált vegyület előállítható a (VII) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül.
4. lépés
Ebben a lépésben egy cisz-formájú öttagú lakiamnak és egy transz-formájú öttagú laktámnak a (VIII) általános képlettel jelölt elegyét hevítjük egy szerves oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében, hogy a cisz-laktámot izomerizáljuk és így csak egy (IX) általános képletű transz-laktámot kapjunk. E lépést előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az említett izomer-elegyet etanolban vagy etanol és xilol elegyében kálium-terc-butilát jelenlétében, vagy pedig xilolban kálium-trimetil-szilanolát jelenlétében hevítjük.
• · ·
5. lépés
Ebben a lépésben valamely (IX) általános képletű transz-konfigurációjú öttagú laktámot diboránnal vagy fémből és hidrogénből álló komplex vegyülettel redukálunk egy (X) általános képletű pirrolidin-származék előállítása céljából. Fémből és hidrogénből álló komplex vegyületekként előnyösen alumínium-lítium-hidridet vagy bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-hidridet használunk, és a redukálást egy éterben (így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy diglime-ben) vagy egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban) hajtjuk végre.
6. lépés
Ebben a lépésben valamely (X) általános képletű vegyületet bór-tribromiddal, bór-trikloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy bármely más, a védőcsoport eltávolítása céljából az éterkötés felhasítására képes ágenssel kezeljük, így egy (XI) általános képletű célvegyületet kapva.
2. előállítási eljárás
Az (la) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk cisz-formában például úgy, hogy az 1. előállítási eljárás 1. lépésében kapott (VI) általános képletű adduktot vagy az 1. előállítási eljárás 2. lépésében kapott (VII) általános képletű amino-észtert szilikagélen oszlopkromatográfiás tiszításnak vetjük alá a kívánt izomer elkülönítése céljából, majd ezt követően ugyanúgy járunk el, mint az 1. előállítási eljárásnál, kivéve a 4. lépést.
3. előállítási eljárás
Miként említettük, a cisz- és transz-formájú helyzetizomereken túlmenően az (I) általános képletű vegyületek lehetnek optikailag aktív D- és L-izomerek formájában. Az optikai izomerek rezolválását szokásos módon végezhetjük, például úgy, hogy elegyüket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, például királis oszlopot használva, vagy pedig úgy járunk el, hogy először egy optikailag aktív savval, így például (+)-borkősavval, (+)-kámforsavval, (+)-dibenzoil-tartaráttal, (+)-10-kámfor-szulfonsavval vagy (+)-mandulasavval vagy ezek valamelyikének (-)-formájával sót képzőnk, majd a sót frakcionált kristályosításnak vetjük alá egy alkalmas oldószerből és az izolált formát végül szabad bázissá alakítjuk.
Előállíthatjuk az (I) általános képletű optikailag aktív vegyületeket úgy is, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet vagy ennek valamelyik származékát az előzőekben ismertetett módszerrel optikai rezolválásnak vetjük alá, majd ezután hajtjuk végre a 6. lépés szerinti reakciót.
4. előállítási eljárás
Az Y helyén metiléncsoportot (azaz n értéke 1) tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz a transz-konfigurációjú (XVIII) általános képletű vegyületek előállíthatok a D reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban X, R? és R jelentése a korábban megadott, míg G jelentése az amidcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó védőcsoport.
7. lépés
Ebben a lépésben valamely (XII) általános képletű vegyületbe a nitrogénatomon védőcsoportot viszünk be. Az amidcsoport ·*«·
- 21 megvédésére alkalmas védőcsoportokra példaképpen megemlíthetünk adott esetben helyettesített benzil-, aril- és alkoxi-alkilcsoportokat. Ezek közül előnyös a benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil- és a metoxi-metilcsoport.
Ezt a lépést szokásos módon hajtjuk végre úgy, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet az említett, adott esetben helyettesített benzil- vagy acilcsoportoknak megfelelő halogeniddel reagáltatjuk, egy (XIII) általános képletű vegyületet kapva. Előnyösen a reagáltatást egy bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisokra megemlíthetjük példaképpen az alkil-ammónium-hidroxidokat (így például a tetrabutil-ammónium-hidroxidot), a tercier aminokat és a fém-hidrideket (így például a nátrium-hidridet). Ebben az esetben oldószerként előnyösen például tetrahidrofuránt, dietil-étert, benzolt, toluolt vagy xilolt használunk.
8. lépés
Ebben a lépésben valamely (XIII) általános képletű vegyületbe a karbonilcsoporthoz képest alfa-helyzetben egy szubsztituenst viszünk be.
E szubsztituens bevitelének előnyös módszere az, amikor valamely (XIII) általános képletű vegyületnek tetrahidrofuránnal készült oldatához valamely R-Ch^-Z általános képletű vegyületet - a képletben Z jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, egy toluol-szulfonil-oxicsoport vagy egy metán-szulfonil-oxicsoport - adunk lítium-diizopropil-amid vagy nátrium-hidrid jelenlétében, és az így kapott reakcióelegyet reagálni hagyjuk.
9. lépés
A reagáltatást úgy hajtjuk végre, mint az 1. eljárás • · ···♦
4. lépésénél ismertetett eljárást. Közelebbről egy cisz-formájú öttagú gyűrűs laktámnak és egy transz-formájú öttagú gyűrűs laktámnak a (XIV) általános képlettel jelölt elegyét melegítjük adott esetben egy bázis jelenlétében a cisz-laktám izomerizálása céljából, amikor csak a (XV) általános képletű transz-laktám képződik. E lépés végrehajtásának előnyös módszere az, amikor az említett elegyet kálium-terc-butilát jelenlétében etanol és xilol elegyében, vagy pedig kálium-trimetil-szilanolát jelenlétében xilolban melegítjük.
10. lépés
Ezt a lépést az 1. előállítási eljárásnál említett 5. lépés szerinti módszerrel hajtjuk végre. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XV) általános képletű, öttagú gyűrűs laktámot redukálunk diboránnal vagy egy, fémből és hidrogénből álló komplex vegyülettel egy (XVI) általános képletű pirrolidin-származék előállítása céljából. A fémből és hidrogénből álló komplex vegyületekre előnyös példaképpen említhetjük a lítium-alumínium-hidridet és a bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-nátrium-hidridet, és a reagáltatást oldószerként például egy éterben (így például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy diglime-ben) vagy egy aromás szénhidrogénben (így például benzolban, toluolban vagy xilolban) hajtjuk végre.
11. lépés
Ebben a lépésben a 7. lépésben bevitt védőcsoportot távolítjuk el. E lépés végrehajtásának módja függ a 7. lépésben alkalmazott reagenstől. Ha azonban a 7. lépésben egy benzil-halogenidet használunk, akkor ebben a lépésben hidrogénezést végzünk egy fémkatalizátor, így például szénhordozós palládiumkatalizátor • · ·· ·· · ·· · • · · · · • · · • · · ··»« ···· ·
- 23 vagy Raney-nikkel jelenlétében. Egyes esetekben ez a lépés végrehajtható a 12. lépéssel egyidejűleg.
12. lépés
A reagáltatást az 1. előállítási eljárásnál említett
6. lépés szerinti módszerrel hajthatjuk végre. Közelebbről úgy járunk el, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületet bór-tribromiddal, bór-trikloriddal, hidrogén-bromiddal vagy bármely más olyan ágenssel reagáltatunk, amely képes éterkötés hasítására a védőcsoport eltávolítására és így egy (XVIII) általános képletű vegyület előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat felhasználhatjuk a gyógyszergyártásban, miként ezt a következőkben ismertetésre kerülő farmakológiai kísérletek igazolják.
1. Patkány striatumában a Dl és D2 receptorokhoz való specifikus kötés
Patkányok striatumát kimetsszük, majd 0,05 mólos Tris-pufferrel homogenizáljuk és ezután 20 000 g-vel centrifugálást végzünk a Synaptosome-frakciő elkülönítése céljából. Az üledéket többször mossuk 0,25 mólos Tris-pufferrel és ezután olyan 0,05 mólos Tris-pufferben szuszpendáljuk, amely 120 mmól nátrium-kloridot, 5 mmól kálium-kloridot, 2 mmól kalcium-kloridot és 1 mmól magnézium-kloridot tartalmaz. A szuszpenziót ezután kis adagokban lefagyasztjuk -80 °C-on. A szuszpenzió adagjaihoz egy mintával együtt a Dl receptorok esetében 3H-Sch23390 jelzésű anyagot adunk 0,3 nmól végső koncentrációban, míg a D2 receptorok esetében 3H-Spiperone márkanevű anyagot 0,2 nmólos végső koncentrációban. Az így kapott keverékeket 37 °C-on 15 percen • · ·· ···· • · · · · ·« · · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ···· ···· ·
- 24 át inkubáljuk. Ezután a Whatman cég által GF/B jelzéssel szállított szűrőn átszűrjük a keverékeket, majd folyadékszcintillációs számlálóban vizsgálatot végzünk. A nem-specifikus kötés meghatározásához SKF-82526 és Spiperone márkanevű anyagokat használunk. Ennél a vizsgálatnál az IC^g a kísérleti vegyületnek azt a koncentrációját jelzi, amely a rádióizotóppal jelzett Sch23390 vagy Spiperone jelzésű anyagok kötésének 50 %-a esetében helyettesíthető. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg. A kísérleti vegyületekként használt A.-L. vegyületeket a következőkben soroljuk fel.
Kísérleti vegyületek:
A. vegyűlet: transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-fenil-pirrolidin-
-hidrobromid
B. vegyűlet: transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(2-metil-fenil)-
-pirrolidin-hidrobromid
C. vegyűlet: transz-3-(2-klór-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-
-pirrolidin-hidrobromid
D. vegyűlet: transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-
-fenil)-pirrolidin-hidrobromid
E. vegyűlet: transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-
-pirrolidin-hidrobromid
F. vegyűlet: cisz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-
-pirrolidin-hidrobromid
g. vegyűlet: transz-3-(7-benzotiofeni1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid
H. vegyűlet: transz-3-(3-klór-6-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin • · _ · · ·· ····
I. vegyűlet: transz-3-(2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-
-dihidroxi-fenil)-pirrolidin
0. vegyűlet: transz-3-(3-klór-2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pírrólidin
K. vegyűlet: transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin
L. vegyűlet: transz-3-(3-fluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-
-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin.
1. táblázat
Kísérleti vegyűlet ic50 (10 6M) Dl D2
A 4,80 88
B 0,60 10
C 0,60 7
D 0,38 5,3
E 0,17 90
F 9,00 50
G 0,40 6,0
H 0,3 0,3
I 0,2 0,07
J 0,13 1,0
K 0,13 2,0
L 0,2 5,0
dopamin 5,50 2,0
• · • · ·· ····
- 26 2. Kardiohemodinamikus hatás érzéstelenített kutyákon
Közel 10 kg tömegű korcskutyákat érzéstelenítünk 20 mg/kg dózisban tiopentál-nátrium-intravénás beadása útján. Ezután endotracheális csövön keresztül oxigéngáz, kéjgáz és enflurane alkotta kombinációt juttatunk szervezetükbe mesterséges lélegeztetés céljából, míg az érzéstelenítési állapotot az Acoma cég által ARF-860E márkanéven szállított mesterséges lélegeztetővel és ugyanazen cél által EM-A márkanéven szállított érzéstelenítő berendezéssel tartjuk fenn. A baloldali ventrikulumban az aortás nyomást és az internális nyomást a femorális artériákon át bevezett, ún, micro-tip típusú katéterrel összekötött, a Miller cég által gyártott és MPC-500 márkanéven forgalmazott nyomásrögzítővel állapítjuk meg. A renális vérnyomást úgy határozzuk meg, hogy a renális artériát laparotómiának tesszük ki a Nihon Kohden Corp. által MFV-2100 márkanéven szállított elektromágneses véráramlásmérő útján. A kapott eredményeket az utóbb említett cég által RM-6000 márkanéven forgalmazott poligráf-rendszerrel rögzítjük.
A kísérleti mintát feloldjuk 0,9 %-os konyhasóoldatban, majd a brachiális vénán át adagoljuk az abba bevezetett katéteren keresztül. Ha a beadást a nyombélen keresztül végezzük, akkor a nyombélbe beiktatott katéteren át a nyombelet a közepén bemetszésnek vetjük alá. A kapott eredményeket a renális véráram százalékos növekedéseként és az átlagos vérnyomás százalékos csökkenéseként adjuk meg a kísérleti vegyület beadása hatására. Ezek az eredmények a következők:
Kísérleti vegyület Beadagolt mennyiség Renális nyomás növekedése (%) Átlagos vérnyomás csökkenése (%)
intravénásán
B 10 (mikrog/kg) 13 23
C 10 19 21
D 3 20 15
E 10 20 15
H 3 20 15
I 3 25 29
3 1 33 22
K 1 15 17
L 3 26 21
nyombélen át
E 1,0 20 13
K 1,0 16 11
3. Érzéstelenített kutyáknál akut szívelégtelenség elleni hatás
A kutyákat a 2. kísérletnél ismertetett módon kezeljük, majd baloldali bemetszést végzünk a negyedik bordaközi területen mellükön. Elektromágneses áramlásmérőt helyezünk el az aorta körül a szívből kiáramló vérmennyiség meghatározása céljából. Az ún. baloldali anteriorális koszorúeret (az angolszász szakirodalomban használt rövidítéssel: LAD) szabaddá tesszük az első diagonális elágazásnál, majd sebkötöző fonallal elkötjük. Az akut szívelégtelenséget a következőképpen hozzuk létre.
óra leforgása alatt 500 ml 0,9 %-os sóoldatot adagolunk intra·· • » *· **··
- 28 vénás infúzió útján, majd mintegy 30 perc leforgása alatt gyorsan infúzió útján beadunk 500 ml, 10 mg propranolol-t és 300 mg kreatinint tartalmazó, a Midori űuji japán cég által szállított 6 %-os Dextran 70 márkanevű injekcióból 500 ml-t abból a célból, hogy a baloldali ventrikuláris diasztolés végnyomást (az angolszász szakirodalomban használt rövidítéssel: LVEDP) közel 20 mmHg értékre növeljük. A pangás fenntartása céljából ugyanezen dextrán-injekció infúziós sebességét az eredeti közel harmadára csökkentjük. Miután a pangási állapot stabillá vált, elkötjük a LAD-t a pangás rosszabbodásának előidézésére. A LVEDP 25 mmHg érték fölé nő. Ekkor megkezdjük a D. vegyület hidrokloridsójának intravénás infúzió útján való beadását 0,3 mikrogramm/kg/perc dózisban. Az LVEDP az infúzió hatására 3 mmHg értékkel csökken. A LAD elkötése hatására a szívből kiáramló vérmennyiség és a renális véráram 20 %-kal, illetve 10 %-kal csökken.
A D. vegyület hidrokloridsójának infúzió útján történő beadása a vérből kiáramló vér mennyiségét közel 10 %-kal növeli és a renális véráramot az elkötést megelőző szint fölé növeli. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy ez a vegyület illetve a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szívelégtelenség esetén hatásosak.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa (j;)-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid (XIX) képletű vegyület • · ··»· (i) 84 g 2-klór-3-metoxi-benzaldehid, 200 ml nitro-metán és 38 g ammónium-acetát keverékét 50 ml ecetsavban viszszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet 1,5 1 vízbe öntjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 58 g mennyiségben a 98-100 °C olvadáspontú 2-klór-3-metoxi-béta-nitro-sztirolt kapjuk.
(ii) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 19,3 g (0,19 mól) vízmentes izopropil-amint, majd az így kapott oldatot -60 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük szárazjégből és acetonból álló fürdőben, és ezután ezen a hőmérsékleten keverés közben cseppenként beadagolunk 120 ml, n-hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 40,37 g (0,18 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-etil-észter 200 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát. 15 percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez cseppenként hozzáadjuk 38,45 g (0,18 mól) 2-klór-3-metoxi-béta-nitro-sztirol 400 ml vízmentes tetrahidrof uránnal készült oldatát, a csepegtetési sebességet úgy megválasztva, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -50 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése után 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyhez kis mennyiségű vizet adunk, és a tetrahidrofurán egy részét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz megsavanyítása céljából 6N sósavoldatot adunk, majd ezután diklór-metánnal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot kétszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban •w ····
- 30 bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 75,1 g mennyiségben viszkózus állapotú nyers 3-(2-klór-3-metoxi-fenil)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-vajsav-etil-észtert kapunk.
(iii) 1000 ml etanolban feloldunk az előző lépésben kapott nitro-észterből 148,9 g-ot (0,34 mól) és 200 ml tömény sósavoldatot, majd az így kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután kis adagokban 112,4 g (1,72 mól) cinkport adagolunk a reakcióelegyhez, majd az adagolás befejezését követően keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forralást végzünk. Ezt követően a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, majd az így kapott elegyet 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átbocsátjuk a kicsapódott szilárd rész eltávolítása céljából, majd a szűrőréteget diklór-metánnal alaposan átmossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd az így kapott elegyet szerves fázisra és vizes fázisra szétválasztjuk.
A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük egymással. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 135 g mennyiségben viszkózus állapotú nyers 4-amino-3-(2-klór-3-metoxi-feni1)-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk.
E termék egy részét szilikagélen oszlopkromatográfiás • 9 ···· kitisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol : 2 térfogatarányu elegyét használva, majd az így tisztítót anyagot etanolban hidrogén-kloriddal hidrokloridsóvá alakítjuk. Olvadáspontja 239-241 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a x HC1 képlet alapján:
számított: C % = 56,76, H % = 6,12, N % = 3,15, talált: C % = 56,52, H % = 6,08, N % = 3,01.
(iv) Az előző lépésben ismertetett módon előállított amino-észterből 69,5 g (0,17 mól) 500 ml xilollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a xilolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz megszilárdítása céljából dietil-étert adunk, amikor
60.5 g mennyiségben a cisz- és transz-formák elegyének formájában 3-(2-klór-3-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidont kapunk.
(v) Az előző lépésben ismertetett módon előállított, a cisz- és transz-formák elegyeként kapott 2-pirrolidon-származékból 108 g-ot (0,3 mól) feloldunk 1600 ml xilolban, majd a kapott oldathoz keverés és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben kis adagokban 5,2 g (0,04 mól) kálium-trimetil-szilanolátot adunk. Az adagolás befejezése után a keverés közben viszszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 2 órán át folytatjuk, majd a xilolt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz diklór-metánt adunk. Az ekkor kapott elegyet híg sósavoldattal kétszer, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor
63.5 g mennyiségben a 149-151 °C olvadáspontú transz-3-(2-klór·· ·· ·· ··♦· *·«··· · • · 4 4 · • · · · · • ·· ···· ···· ·
-3-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidönt kapjuk.
CD-jOD) <í :
(ÍH,
NMR (400 MHz,
3,45 dd,
J = 10 Hz, 10 Hz), 3,82 (3H, s),
3,83 (3H,
3,86 (ÍH, dd, J = 8 Hz, 10 Hz),
3,89 (3H,
3,94 (ÍH, d,
J = 10 Hz), 4,32 (ÍH, ddd, = 8 Hz, 10 Hz,
Hz), 6,78 (ÍH, dd,
J = 2 Hz,
Hz), 6,84 (ÍH, d, J = 2
Hz), 6,90 (ÍH, d, J
Hz), 6,90 (ÍH, d, J
Hz), 7,01 (ÍH, dd, J = 1 Hz, 8
Hz), 7,22 (ÍH, dd, J = 1 Hz,
Hz), 7,34 (ÍH, dd,
J = 8 Hz, 8 Hz).
A 2-pirrolidon-gyűrű és a 3,4-dimetoxi-fenil-gyűrű
4-helyzetű hidrogénatomja (J: 4,32) hidrogénatomjai (í : 6,78 és 6,84) között 3 % és 5 % értékű nukleáris Overhauser-effektusok (a to vábbiakban rövidítve: NOÉ) figyelhetők meg.
(vi) Az előző lépésben kapott transz-2-pirrolidin-származékből 18,5 g-ot (0,051 mól) feloldunk 700 ml forró tetrahidrofuránban, majd az így kapott oldatot cseppenként hozzáadjuk 180 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borán-oldathoz, miközben az utóbbin jeges vizes fürdővel végzett hűtés közben nitrogéngázt áramoltatunk át. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd állni hagyjuk, hogy lehűljön. Ezután a reakcióelegyhez kis adagokban 50 ml 6N sósavoldatot adunk, majd a reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, hogy a képződött amin-borán komplexet elbontsuk. Miután a reakcióelegyet lehűtöttük, a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz meglúgosítása céljából 10 %-os vizes nátrium-hidroxid• ** ·· ·· ···« • •••••·· · • · · · · · • · * · · · ··· ·· ···· ···· ·
-oldatot adunk. A meglúgosított maradékot diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású, szilikagélből készült oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét, majd csak metanolt használva. így 11 g mennyiségben a viszkózus állapotú transz-3-(2-klór-3-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint kapjuk.
(vii) Az előző lépésben kapott transz-pirrolidin-származékból 2,6 g-ot feloldunk vízmentes diklór-metánban, majd a kapott oldatot jeges vízben lehűtjük, majd cseppenként hozzáadunk 33,7 ml, diklór-metánnal készült 1 mólos bór-tribromid-oldatot, miközben az elegyet keverjük nitrogéngáz-áramban. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 5 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük -20 °C-ra, majd 10 ml metanolt adunk hozzá. Ezután vákuumban az oldószereket ledesztilláljuk, majd a maradékhoz metanolt adunk. Az így kapott oldatot vákuumban ismét desztillálásnak vetjük alá. Ezt a műveletsort háromszor megismételjük, majd a kapott maradékot végül etanol és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. így 1,36 g mennyiségben a 218-219 °C olvadáspontú transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromidot kapjuk.
NMR (400 MHz, 020): £ :
3,45 (1H, t, J = 11 Hz), 3,56 (1H, t, 3 = 11 Hz),
3,80-3,89 (1H, m), 4,00 (1H, dd, J = 11 Hz, 11 Hz),
• * ·
- 34 4,10 (IH, dd, J = 11 Hz, 11 Hz), 4,31 (IH, ddd,
J = 11 Hz, 11 Hz, 8 Hz), 6,85 (IH, dd, J = 8 Hz,
Hz), 6,91 (IH, d, 3 = 8 Hz), 6,96 (IH, d, 3 = 2 Hz), 7,04 (IH, dd, 3 = 8 Hz, 2 Hz), 7,18 (IH, d, 3 = 8 Hz), 7,32 (IH, d, 3 = 8 Hz).
Elemzési eredmények a Ο^Η^ΟΙΝΟ^ x HBr x 0,3 H^O képlet alapján: számított: C % = 49,00, H % = 4,38, N % = 3,57, talált: C % = 49,04, H % = 4,30, N % = 3,43.
2. példa (±)-transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-pirrolidin-hidrobromid - (XX) képletű vegyület (i) 6,31 g (0,05 mól) 3-metil-tienil-karboxaldehid 40 ml ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 13 ml nitro-metánt és 3,85 g ammónium-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd 70 ml 70 %-os etanolt adunk hozzá. A képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor a 65-67 °C olvadáspontú 3-metil-2-(2-nitro-vinil)-tiofént kapjuk.
(ii) 2,44 ml diizopropil-amin 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát -60 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük száraz jégből és acetonból álló fürdőben, majd keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,88 ml, n-hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. A cseppenkénti adagolás befejezése után az elegyet 15 percen át keverjük, majd hozzáadjuk 3,54 g (0,0158 mól) 3,4-dimetoxi-fenil-ecetsav-etil-észter 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként ugyanezen a hőmérsékleten. A cseppenkénti adagolás befejezése után • · * · ·
- 35 az elegyet további 15 percen át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,86 g (0,0158 mól) 3-meti1-2-(2-nitro-vinilén)-tiofén 16 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakciőelegyet 30 percen át keverjük, majd 0,5 ml vizet adunk hozzá. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban és az így kapott oldatot először 3N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A kapott diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így nyers 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(3-meti1-tienil)-4-nitro-vajsav-etil-észtert kapunk.
(iii) Az előző lépésben kapott nitro-észterből 3,68 g (9,35 mmól) 17 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 5,61 ml tömény sósavoldatot és 0,61 g cinkport, majd az így kapott reakciőelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezt követően a reakciőelegyet lehűtjük, a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, majd az így kapott elegyet 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően az elegyet Celite márkanevű szűrőanyagon átbocsátjuk a kicsapódott szilárd anyag eltávolítása céljából. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk , vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztítás• · ♦ * ♦ · • · • · · · · · '
- 36 nak vetjük alá, eluálószerként diklór-metán és metanol 95 : 5 térfogatarányu elegyét használva. így 1,2 g mennyiségben
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-2-pirrolidont és
1,6 g 4-amino-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(3-metil-tienil)-vájsav-etil-észtert kapunk.
(iv) Az előző lépésben kapott 2-pirrolidon-származékból 1,1 g 20 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 50 ml kálium- terc-butilátot , majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően az elegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml diklór-metánban feloldjuk. Az így kapott oldatot először 2N sósavoldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 0,9 g mennyiségben a 138-140 °C olvadáspontú transz-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metil-fenil)-2-pirrolidont kapjuk.
(v) Nitrogéngáz-áramban hűtés közben 22,8 ml, tetrahidrof uránnal készült 1 mólos borán-oldathoz cseppenként hozzáadjuk az előző lépésben ismertetett módon előállított transz-2-pirrolidon-származékból 1,81 g (5,7 mmól) 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott elegyet 15 percen át keverjük és ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával órán át forraljuk. Miután a reakcióelegyet lehűtöttük, 5 ml 6N sósavoldatot adunk hozzá, majd 60 °C-on 30 percen át melegítjük. Lehűtése után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékhoz 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk.
Ezt követően diklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extrák tumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét, majd ezután metanolt használva. így 0,96 g mennyiségben olajos transz-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-pirrolidint kapunk.
(vi) Az előző lépésben kapott transz-pirrolidin-származékból 1,32 g (4,35 mmól) 5 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 13,1 ml, diklór-metánnal készült 1 mólos bór-tribromid-oldatot. A cseppenkénti adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd -20 °C-on 3 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, majd ismét metanolt adunk hozzá. Ismét bepárlást végzünk, majd a kapott maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 1,4 g mennyiségben a 271-272 °C olvadáspontú (bomlik) transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metil-tienil)-pirrolidin-hidrobromidot kapjuk.
NMR (400 MHz CD^OD) á :
1,89 (3H, s), 3,26-3,32 (1H, m), 3,37 (1H, dd, = 7 Hz, 9 Hz), 3,44 (1H, t, J = 11 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 7 Hz, 11 Hz), 3,83-3,92 (2H, m),
6,56 (1H, dd, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 6,64 (1H, d, 3=2 Hz), 6,72 (1H, d, 3 = 5 Hz), 7,19 (1H, d, 3 = 5 Hz).
Elemzési eredmények a Cj3H-^yN02S x HBr képlet alapján:
számított: C % = 50,57, H % = 5,09, N % = 3,93, • · ·
- 38 talált: C % = 50,37, H%= 4,99, N % = 3,96.
3. példa (±)-transz-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-hidroklorid - (XXI) képletű vegyület (i) Nitrogéngáz-áramban -70 °C-on tetrahidrofurános közegben lítium-diizopropil-amidot állítunk elő 5,2 ml (37 mmól) diizopropil-aminból és 23 ml (37 mmól), n-hexánnal készült 1,6 mólos n-buti1-lítium-oldatból, majd ezután -70 °C-on a reakcióelegyhez beadagoljuk cseppenként 6,8 g (35 mmól) 2-metoxi-fenil-ecetsav-etil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 15 perc elteltével ugyanezen a hőmérsékleten beadagoljuk cseppenként 6,76 g (35 mmól) 3,4-(metilén-dioxi)-béta-nitro-sztirol 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát.
percen át tartó keverést követően a reakcióelegyhez kis mennyiségű vizet adunk, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz megsavanyítása céljából 3N sósavoldatot adunk, majd a megsavanyított maradékot diklór-metánnal extrahálásnak vetjük alá. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen .oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként n-hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva, így 12,13 g mennyiségben 2-(2-metoxi-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-4-nitro-vajsav-etil-észtért kapunk.
(ii) Az előző lépésben kapott nitro-észter-származékból
8,36 g (21,6 mmól) 45 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 12,6 ml tömény sósavoldatot és 4,2 g cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a szilárd részt kiszűrjük, majd az anyalúgot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, majd az így kapott oldatot meglúgosítjuk 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és ezután Celite márkanevű szűrőanyagon átbocsátjuk a kicsapódott szilárd anyag eltávolítása céljából. A diklór-metános fázist ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,9 g mennyiségben 4-amino-2-(2-metoxi-fenil)-3-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-vajsav-etil-észtert kapunk.
(iii) Az előző lépésben kapott amino-észterből 2,79 g (7,8 mmól) 15 ml xilollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 30 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 0,1 g kálium-terc-butilátot adunk. Az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz megszilárdítása céljából kis mennyiségű etanolt adunk, így 1,12 g mennyiségben transz-3-(2-metoxi-fenil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2-pirrolidont kapunk.
(iv) Az előző lépésben kapott transz-2-pirrolidon-származékból 1,1 g (3,53 mmól) 70 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát lehűtjük, majd nitrogéngáz-áramban cseppenként hozzáadunk 11 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borán-oldatot. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjsza- • ♦· ·
- 40 kán át forraljuk, majd lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 5 ml 6N sósavoldatot. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, majd az így kapott elegyet 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglűgosítjuk. A képződött szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol 96 : 4 térfogatarányú elegyét, majd metanolt használva. így 360 mg mennyiségben 3-(2-metoxi-fenil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-pirrolidint kapunk.
(v) Az előző lépésben ismertetett módon kapott pirrolidin-származékból 350 mg (1,18 mmól) 15 ml diklór-metánnal készült oldatához hűtés és keverés közben hozzáadunk 4,7 ml, diklór-metánnal készül 1 mólos bőr-triklorid-oldatot cseppenként, majd az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez -20 °C-on metanolt adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.
A maradékhoz ismét metanolt adunk, majd vákuumban ledesztilláljuk. Ezt a műveletsort többször megismételjük, végül a maradékot acetonból kristályosítjuk. így 250 mg mennyiségben a 212-213 °C olvadáspontú transz-3-(3,4-dihidroxi-feni 1)-4-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-hidrokloridot kapjuk.
NMR (400 MHz 0?0) á :
3,52 (1H, t, 0 = 11 Hz), 3,63 (1H, t, J = 11 Hz),
3,83-4,04 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,83 (1H, dd, • · ♦ · · ·
- 41 3 = 8Hz , 2 Hz), 6,92 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,93
C1H, d, 3 = 2 Hz), 7,09 (1H, t, 3 = 8 Hz), 7,16
C1H, d, 3 = 8 Hz), 7,39 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,43
(1H, t, 3 = 8 Hz) .
Elemzési eredmények a C^H^ N03 x HC1 képlet alapján
számított : C % = 61,72, H % = 6,41, N % = 4,23,
talált: C % = 61,84, H % = 6,23, N % = 4,14.
4. példa (-)-transz-3-(2-klor-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid és -hidroklorid (i) 27,6 g, az 1. példa (vi) lépésében ismertetett módon előállított transz-3-(2-klór-3-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin 210 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 10 g trietil-amint, majd ezt követően cseppenként beadagoljuk 8,8 g acetil-klorid 17 ml kloroformmal készült oldatát.
A reakcióelegyet ezután 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2N sósavoldattal és ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 24,6 g menynyiségben amorf transz-l-acetil-3-(2-klór-3-metoxi-fenil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidint kapunk.
(ii) Az előző bekezdés szerinti módon kapott acetil-pirrolidin-származékból 4 g-ot felviszünk egy, optikai izomerek szeparálására alkalmas oszlopra (a Daicel Chemical Industries japán cég által Chiralcel 00 márkanéven szállított oszlop), majd • ···
- 42 szeparálást és tisztítást végzünk, eluálószerként n-hexán, izopropanol és dietil-amin 5:2: 0,005 térfogatarányú elegyét használva. így 1,38 g mennyiségben olyan (-)-izomert kapunk az először eluálódó frakcióból, amelynek értéke -38,6 0 (c = 1,0 %, metanol). A később eluálódó frakcióból a (-Ó-izomer különíthető el, amelynek értéke +36,7° (c = 1,1 %, metanol).
(iii) Az előző lépés szerint előállított (-)-izomerből
1,38 g-ot 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldattal 22 órán át hevítünk, majd az elegyet lehűtjük és a hidrogén-bromidot vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz metanolt adunk, majd a metanolt is vákuumban ledesztilláljuk. Ezt a műveletsort többször megismételjük, végül a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. így 0,82 g mennyiségben a 217-219 °C olvadáspontű (-)-transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)
-pirrolidin-hidrobromidot kapjuk.
/^/28 = -55,0° (C = 1,01, metanol)
Elemzési eredmények a Ο^Η-^ΟΙΝο^ x HBr képlet alapján:
számított: C % = 49,69, H % = 4,44, N % = 3,62, talált: C % = 49,74, H % = 4,43, N % = 3,49.
(iv) Az előző lépés szerinti módon előállított hidrobro- midsót feloldjuk vízben, majd a kapott oldatot átbocsátjuk a
Tosoh Corporation japán cég által OEAE-toyopearl 650S márkanéven forgalomba hozott ioncserélő gyantán. így a 262 °C olvadáspontú hidrokloridsót kapjuk.
M/26 = -62,8° (c = 1 %, metanol).
D
NMR (400 MHz, 0?0) :
- 43 3,39 (1Η, t, 3 = 11 Hz), 3,52 (1H, t, 3 = 11 Hz),
3,80 (1H, ddd, 0 = 11 Hz, 11 Hz, 8 Hz), 3,98 (1H, dd, 3 = 11 Hz, 11 Hz), 4,07 (1H, dd, 3 = = 11 Hz, 11 Hz), 4,26 (1H, ddd, 3 = 11 Hz, 11 Hz,'
Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,86 (1H, d,
3=8 Hz), 6,95-6,98 (2H, m), 7,09 (1H, d, 3 = 8 Hz),
7,22 (1H, t, 3 = 8 Hz).
Elemzési eredmények a C 16 H17 CINo-jS x HC1 képlet alapján:
számított : C % = 56,15, H % = 5,02, N % = 4,09,
talált: C % = 56,05, H % = 5,02, N % = 4,09.
5. példa
A 3. példa (ii) lépésben ismertetett módon előállított (+)-izomert ugyanúgy kezeljük, mint a 4. példa (iii) lépésében, így a 218-220 °C olvadáspontú (+)-transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromidőt kapjuk. /et/26 = +50j0° (c = o,96, metanol).
Az 1-5. példákban ismertetett módszerekkel állíthatók elő a 6-40. példa szerinti vegyületek, amelyeket a 2-4. táblá zatokban sorolunk fel.
• ·
I
I I
I I
I I
I
I
I
I I
I I
I I
I
I I I
I I
I
I
I
I I
I (la) általános képletű vegyületek
I I
I
I
I
I I
I
I
I I
I I
I
I
I I
I I
I
I I
I
I I
I I
I I
I I I
I I
I
I
I I
I I
I
I I I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I
rx •X n X • 1
N “D Ό z^x 1
-P X II Ό X UK 11 N 1
rx Ό rx <± X 1 r.
rx r—l 1-5 “□ X II rx n | X rx rx KO
X f—4 TD r> r—l r* CM 1 i—< z—s X CM r* II
f—I r X x„z γό •X 1 X^_Z E t—l rx
II ΊΟ rx f—< r· Ό * 1 x-z II r* O
Ό X z UN rx Ζ~·χ N 1 rx
r* o r—l CD Ό N r· X 1 Kű X X O rx rx
un ·. x_z f—l r. X X 1 rx X Z~X TD
•X •X X rN \0 rx r—l X 1 PN S^Z rx rx N
H r—l rx Σ 1 MD TJ X <χ
LJ X—z r—l r» r—l II 1 rx r—l X
rx Ό e> rx OK | z~x r—l r« rx X r—l
N r-l ,-F r· N NI O 1 N z-x X x_z
X rx o Z'-X X r—l X *X 1 X N i—1 II
X rx *x X σ\ r* * 1 X k-^ r«N
r—l r—l /*—\ 1—1 X •X X Ό 1 r—l KO o CN
r—l X-Z X KO r *O 1 r—l OK X rx
rx r—l ex *x II Z~N | rx CN rx r*
II r- Z~X N N rx NI * 1 V© II rN II -P
V CD N r. X X ^-x o X X 1 KO rx
z—s o * X N N r—l 1 Z~N o rx O
O l*N X ι—1 r—l X rx X ^z 1 o z—\ rx X
CM rx CD r—l r—l -P 1 CM rx N rx/—x i—4
O -P * r—l CXI “O II CM 1 O -P X Ό NI x_z rx
z*x rx r—l rx rx KO 1 X X
·* rx NI N N N rx rx o ** 1 •X rx r—l rx CM
N X X X rx X X N X r- i N X rp X X UN K__Z
X r—l N X <-1 rx | f—l r—1 rx
X i—1 r—l X r—l r—l x-z -P - 1 x-z II II r*
r—l r—l r—’ i—í X z—s 1 t*N
O CD r—1 KO rx N 1 O X o FN Γ-J rx X
O II II i-H II II II KN X X 1 o X z~s rx
<± *x rx r-4 1 rx rx rx rx N r^·
k_z KN O ΓΌ II o O o Γ- x_> CO 1 K-Z K5 Ή ΧΟΌΧ 1
Hz).
o\°
c *r4 4-»
'05 E r4 X
E 'CD 'CD
T5 NI r-l
05 cn cd
t-l 4->
05 ü ·· o\e
•Ρ O l-i X
ω cn □
'CD cn
N »o
ε Φ Ό
ω r-l cn o\°
r—1 05 r-l
LU q-ι CD o
P 1 F
X i m
X 1 X
-P 1
QJ • 1 ·
r—l CM 1 CXI
Q. O 1 o
'05 z 1 X
r—1 i rx
05 o 1 u_
05 KO 1 XO
NI i—1 1 i—1
cn X 1 X
cn KO i r-
:o r—l 1 r—l
O 1 o 1
z*\ 1 1
X
N CD
N c
ω Cü
•r-4 P
ω -P
1 1 u
r—l o ro
'05 cn ε
Q.
CD NI
«1 TZ) CD
CO
Ν 'CD r—I X XO +>
X e\ II ι—1 CO 1 X r> X r»
r—1 z—s n 1 p·M z—s 04 X
X_Z E rs Γ' 00 r> « | ky N S—/ rH
e· N N c\ Ό z~x I X K_fi
XO «> Ό x X ·* Ν 1 rH rH O
LfX x Ό »—1 r—< XO ·* X 1 ux rH LfX f—l
*» r—1 1—* X OX 1 ·* II o
ΓΌ ___· II *» r—I II 1 ΓΟ O <± fi
X O z~x ο I 1 r*
N X f—l CO Kx 1 x_z r-l o Ί0 TD X pH H II X ro X0 ι—I o- Ό ! 1 N X f—» -H X rx z“s N X 04 O z~x N X OJ
ι--H r—l ·* ** Γ-) X_Z X 1 r-l rH ·* CD
II 00 X *s f—l 1 II x—z z—x II •X fi
z~\ O •V pH fi <± Z—X x^z | z—X Π) N O r* N
o ΓΟ X^Z TD OX N 1 O OJ X 1 X
OJ • z~x X * X r* ι OJ •X rH rH •x f—1 CO •
Q Ή E O Ό xo CXI ΓΌ I n -H> ** rH Ό ro II fi~\
z~x f—1 1 II ·» I II fi Γ0 M
·* *> N • ·* \Ű o r* ι *» O *» r* X
N X X X X 00 | Ixl X <X X r» 04
pH rH ro rH *> ** 1 X rH z~x fi f—l ·* Ό
X~fi rH X^Z *» X0 TD z“'x j Σ N 4-> z~s Ό rx
II /—x Ν 1 x<_ X N N
o r* o ox N LÍX *X ·* X 1 o X0 pH r» rH X fi X
o CD X 04 fi~\ X 04 J o <3· rH X OX CO X 00
<± ·* ·* ·* <—l e* N t—l '1 1 •X II t—l fi II pH II
x—' HX -P ro t—1 X x—fi O 1 X-Z ΓΟ O x^z XO o X-z ro
N N 1 N
CD CD 1 CD
N C C 1 c
CD CD CO 1 co
•H Ul Ul 1 Ul
ω +J +-> 1 -H
····
I I I
I I
I I
I I
I I
I I I
I
A pél- cisz/ o.p. Elemzési eredmények da sor- transz X R Összegképlet felső sor: számított NMR száma ' alsó sor: talált ©\® o\e X ©\o
CJ
t—1 N X . 1 - 46 - X P 1 1
ro r- co Z—x z-~x 1 z~x II 1 -P rx
CX •N II ω E i N •x Z~X X 1 o r. Z—X
co <3“ o 1 X X N r* z—x 1 r« o X rx N
σχ »» rx | rx rx CO X X rx rx N | X rP X o
•N «Ν *N •N X X 1 X ζ—χ 04 r« -P X 1 r—l Χχ_z “O CM UK
ro X r—1 CM 1 r-l -P N •x •X II r* X 00 1 X__z II rx
1 N N X-_-Z | X N X O II | rx rx Γ-)
O X X r> 1 r> rP X r—l •X •x o 1 O z—S o X
ok rP CO X KO 1 CD X r—4 P x^z •x X 1 kű E r—4 rx o
rx r-l r—l OK <r ι KO r—l II r—l X N i—4 e« | X^Z Ό
fO II <X ** 1 rx K_/ o ι—H X K_Z X 1 rx rx
o nj KO r- ι 04 r- 00 •x Oxi X rx ro rx r-
rx X o 1 □k rx N •x X <fr •x 1 r» 04 z—X ro X
z~x t—1 co *» ~ 1 •X -P X KO r-4 rx X 1 N r—4 rx
N -P rp ζ—·χ 1 Z—\ rx r—4 x_z N r. rP 1 N X K0 x^_Z z—X
X KO N Ν 1 N ro •X r—l rx X r* K_Z !^t> 1 X ro OJ N
í-1 •X •χ X X 1 X X II r—4 00 rP Γ- rp rx OJ X
r-4 X N •X CO 00 1 r^· <X r—l o E Ok 11 rx KO r—l rx z—X Ok <t
II r—1 X /—\ II II 1 II ·» o z—x KO | II ro •X N rx II
z—x O 'x-z' r—l N o ο 1 o N rx rx kű N r> 1 as O 1 N X KO O
o t—i X 1 CD X KD u X rx X r* 1 CD CD X CM
04 ** r* II ι—1 ** • 1 04 ·χ r> KO n rx rx X CM 1 OJ rx r* rP rx rx
Q -P rP O <—1 -0 -P 1 a -H rx X X •X 1 o -P II Z—X XJ
rx II | rx rx N ro o rx N
»» rx o rj *x • 1 rx N rx irx X •x N N 1 rx N X rx
N X Ό X X 1 N X X •X X O CM X x X 1 N X rx rx X ro X •
1—< »x Ό •x r-4 r—l 1 X r—l o- Z—s r—l rx rp CD CM 1 X r—1 /—X u r- rP Z—X
X X—Z z—x Ό -P ' 1 Ϊ x^_z> II N x^z’ r. X—z II 1 S ✓ IM u H rx X^Z E
E 1 o X | IM O rx X o N
O ΓΟ rx rx CD ο 1 O ro <t <t r* X ro N 1 O i—4 r> X rx
o KO •X X X CO ro ι O CD rx r—4 00 Ok co rx rx X 1 o LO rp X rx 04 OK X
rx CM r—l r—l • 1 =t ·» *c II rx •X II ·» -P CO 1 II r—l O II rx UK
K—z rx KO r- i 1 ι—1 u O rx ro o r** x 11 1 k_z 1 ro O X—z O o KO K-z
I ··*· • ·
-Ρ
Φ Ν Χϋ ι—I JD ΧΟ -Ρ
s-\ 1 - 4’ 7 - 1 /—X N
— ι Ν | rx 1 Ν X
Ρ X I •X X X co
ο σχ 1 — /—X 1 CM Γ“-Ι r-4 II
- — II 1 II ζ—χ •X Ν *χ ΧΟ r- σχ o
X <ί ο 1 ι-> Ε X X X 1
ι—Ι | r-4 ΙΑ ι—Ι 1 ΓΑ r« XO ~
κ_ζ - — • 1 r. rx rx •X s^z II Χχ_Ζ 1 1 Ν Ό
z~s “Ο /—'s | Ό ΣΕ Ζ^Χ — Ο 1 CO X
σχ Ε Ε 1 Ό ΓΑ Ν Ν CM 1 ΙΑ r* Ζ—X rx
— 1 κ_ζ X X Ν ΧΟ — r—l 1 rx II Ν X
— - X * 1 *» CM CXI X <χ X) •X 1 ΓΑ X X ι—1
ι—Ι X r—4 X 1 X ο r—l ι—Ι C0 ΧΟ r* 1 CO
OJ / <—1 1 r-4 C0 •X rx rx
— κ_ζ 1 χ-ζ - X rx /—Ν X -ΓΑ
ζ—s σχ | γα Ν Ν Ν ζ—χ r-4 ζ—χ 1 Ν Ό ν σχ
Ν ο Γ'*· Ο 1 σχ ι X X X Ν κ_ζ Ν 1 X X -
X t_) — ΓΑ 1 ΙΑ -sí r- r* cm X X ~*Ό r-4 r. CXI XO
ζ—\ r-4 — ΧΟ - 1 ζ—s -ΧΟ II II II CM ΙΑ 1 /—X ι-4 X II
ο r-4 Γ** 1 ο ΓΑ - ο Γ-> ο II ΙΑ II Q II o -
α II 1 rx 1 ο ΓΑ ο r* ο Ο Ο Χχ^Ζ z—x
γα η r-4 /—\ - 1 ΓΑ rx •X rx rx •X 1 ΓΑ •X f\J
ο rx σχ Ε 1 α Ζ—S — Ο Ό Ό rx ΧΟ •X α •X XD X X
ο Η — Ε 1 C-) (ί) Ό Ό Ό Ό X CJ -Ρ σχ Ό CM
ΓΑ ** I Ν •X rx II
•X ·* X *· 1 rx -X rx rx rx •X 1 1 •χ ΓΑ -o
Ν X — CSI X 1 Ν ΧΝΧ X X X Ν X 1 1 Ν X X
X ι—1 X—Ζ CM ι X γα γη ι—1 ι-4 ι-4 ι—Ι X ι—Ι • 1 X ι—Ι rx i-4 ·*
X κ_ζ Ν 1 X χ^ζ CD Σ x_z X
X σχ 1 *» II Ν 1 1
ο αο r-l γ—1 'Ό 1 ο <t Ν χο <Γ ι—1 ΙΑ Ο -sj- X 1 ο ο rx CM
ο CM ι—4 ·» C0 1 ο ΟΧ X CO CM ΓΑ ΓΑ r-4 ΙΑ 1 ο ΙΑ X CD X
-3· — II * 1 -r* II 1 1 <± CM
γα ο 1 χο 1 χ—ζ r—1 II ΓΑ <t \D ΧΟ Ό Γ- r-j ι 1 ^Ζ ΓΑ K-Z XO x-^
• z—X ^χ ι
CL C_3 LA 1 XO
• O r4 r-l 1 IA
O x-z CM —1 1 CM
| E 1 1
CXI O 1 LA
r4 rx 1 LA
CM x—z’ 1 CM
X CJ 1 CM
ΓΜ N
\ CD CD
N C C
CD Cü CD
•r4 P P
CJ -P -P
1 1 P
r—4 Q Φ
'CD ω E ΓΑ
'CU r—l
CD N
< O CD
·♦··· · 4 · 4 • · · · · a • * · · · .
*♦· ·· ···· ··»· 4
I I I
I I
I I
I I I
I I
I
I I ex
Φ - 48 -
z~x | 1 •A 1 r> •A
•X •A NI 1 1 x •A 1 •A X Ό 1 1 Z“X
Ό Z~X X 1 1 PN 1 Z~X OJ E
O E UN 1 1 X_Z •A •A NI N· 1 E •a r-
1 1 Z“*X X X X 1 X 1 1 <A
r. ΙΛ * 1 1 o NI ·—I r-1 ro | - O N >—1 • 1 1 X
X X O N 1 1 o X X_Z II 1 X O X z“x 1 1 ΓΟ
r—l Ol Z~X •A X 1 1 •A CO O •A • 1 ro •A CD ni i x_z
x_z x_.Z NI r- rH 1 1 OJ N z~x 1 x_z ro X 1
X 1 II 1 1 1 *x Ok •A X N 1 1 - OJ Lf\ | Γ-
<t r- OJ Ol O 1 1 o N r X rH X 1 o o Ni ·> 11 I 1 •A
O\ o ι—( o 1 1 00 X ko u Π m i KD ok x r* O | 1 KO
r *x »» *· 1 1 •X OJ O | •A •A OJ 1 1 |
hN •A r-· “O 1 1 ΓΌ II r •A *A | ΓΟ ΓΌ II ~ 1 1 LO
1 N Ό 1 1 o ^a X r> NI 1 1 O “□ 1 1 •A
•A O X *A 1 í t-Q •A NI i—1 O X 1 o N 1 1 KO
O CD z~x ** 1 1 •A X ro I UN Z~X -X ·, 1 1 '•ö
E •A II Ε X l 1 s'' E Ό OJ II 1 r> Ε U co X i 1 •A
<F o r—l 1 1 o O II o ** O 1 r-N X II i—1 1
I I
I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I
I I
I I
I I
I táblázat (folytatás)
I I I
I I
I
I I
I
I I
I I
I
I
I I I
I I
I
-X -+-9
CD O
X4-9 o\°
c Ή -H
>(D E r—1 z
E 'CO 'CÜ
TJ NJ r—l
CD en cü
U -p
<U u ·· o\e
•rH O Ch X
CD en o
'(D en
N o
E en ό
CD i—i en o\e
r-t (D r-4
LU «Η Cü C_)
I I
I I
I
I
I +-9
CD rH
CL 'CD -X o CD N en en :o ex o
CJ o
I I
I I I
I
I
I I I I I I
I
I
I
I
I
I I I I I
I I
I
I I
N en
N c
en aj
•r-1 u
CJ -H
I
1 C-i
r-1 O Cü
OJ en E
□. 'Cü
CÜ N
<X Ό en
o r*N /—x X Ol CO 1 o i-n X •A r* χ—' Ό 1 OJ Z—X rH X •X <t 1 ΓΟ •X
CJ K_z N X r-N i CJ x_z r—l Ό TD 1 o Cü X-Z rH Ό ΓΝ I Q X X^Z
X *» 1 x_z •x 1 x^z - 1 CJ KO
•A Ol ** O* 1 ·* ΓΝ Z-X OJ - 1 rx *» LfK •X Γ- 1 x_z KO
NJ KD <—1 X Ok 1 N KD Ol X N * X 1 N X CO o X 1 •A UN
X r—l •A ·χ | X CD !-H X Γ- rH 1 X ΓΟ rx 00 r—l ** 1 NI KO ex
X KO 1 X r\ ΟΟ x—** 1 X x_z ΓΟ rx z—χ | X r KD
1 N 1 1 | KO II 1 | KO N 1 X 1
O kd X UN Ol ** 1 o f-N rH ΓΌ CO 1 o OK O <t X 1 1 K0
o 00 CD CN X 1 o ·* OK N <± 1 o r-l r* •X Ok UN 1 o r—4 Ok
< *» II *» •ΌΙ 1 <d· *X Z^X •A rX •A | •A •A II 1 CN •X •X
r-N o KO KO x-' 1 X_r/ ro E KO Ό UN r- i X—z Ol KN E KO ΓΝ 1 x_-^ KD
·· ·«♦·
I I I
I
I I
I
I
I I I
I I I
I
A pél- cisz/ o.p. Elemzési eredmények da sor- transz X R Összegképlet felső sor: számított NMR száma alsó sor: talált o\° g\°
X ©\®
CD
CD - 49 - r—l
E 00 1 1 • 1 <t 00 *
r. 1 1 1 1 z—X 1 i r-
** r- 1 •x 1 E 1 <r - Ξ
X 1 1 1 U 1 rx 1
r—1 A 1 X 1 1 1 z—X •X 1 A
X_z •χ 1 rx r> rH 1 1 *x rx 1 E X 1 rxX
r* 1 rx X z-s X_Z | X Z—X 1 1 •xz-x A
KO 1 Z*·~s N 1 1 r—l N 1 •X Xs_Z 1 z-x N
Γ*· ♦» • 1 CD r» X LA 1 x_z X 1 X 1 CD X
z~x | X CN ~ 1 1 CM ! KO A 1 0s a
<r E 1 rx r—4 II h* 1 <t II 1 X-Z rx 1 #χ II rx
1 1 X x_z o 1 1 1 LA O 1 r- 1 X r-j γ-
CM ** - 1 A A 1 1 •X O | 1 Α I
A X X 1 x_-z KO rx ·> 1 1 KO •X 1 •X CD 1 ^Z rsfXJ
·* r—l i-1 1 — X r~~ i 1 Ό 1 rx 1 Ό OK
1 00 K0 1 1 *X 1 1 K0 1 __ CD
e. r^- 1 r—l 1 o rx X X1 | 2= JC 1 1 r—l i O ~MD X
z—X /“X rx z·X CM ΖX i—l E 1 1 z-x r—l z—x 1 z-“x A z-x i CM r—l **z-x
Q E KO 00 1 Q E x-z 1 o ω 1 o E 1 o K.ZZ-S E
O | 1 o — rx 1 1 o X 1 o •X 1 o rx N
A rx ok 1 A z-x — 00 X 1 1 A KO KŰ * 1 A z-\ rx 1 Ar^ KO X ~
o X z~x ·* I O cd X r* A I 1 o K0 X) 1 o (D X 1 o ω x
c_> LA TD r* i CJ KO 1 CJ •X 1 cd A 1 CJ ' KO II r-l
X-Z 1 *χχ_ζ Kű 1 1 KŰ *x 1 1 ** Ο MX
rx rx rx I X A I 1 σκ X 1 ·* X 1 ** X -
N CM Xz-x 1 N (A i—1 <\ ·* 1 1 N •X •X LA 1 N A r- 1 N A z-s ~LA
X rx CM E 1 X x-z r- i 1 X A 1 X X-Z rx 1 X k-z £ Ό *
X 1 IM 1 1 1 Σ 1 IM 1 X K0 1 X r*
1 ·* 1 CM 1 X CM | 1 xo X 1 OO 1 1 CM *x * |
o r—1 KO X 1 o OK OK OK · 1 1 o LA CM CM 1 o r—1 1 o σκ x x a
σ\ rx •s MD 1 cr\ rx rx II —z^x | 1 OK r» II rx •X rx i σχ ~KO r-l *
A KO 1 1 1 i—1 ΓΑ Ο Kű E 1 1 1 x_z 1 A o 1 ! CM KO 1 1 r—l K-Z χ_ζ Γ*·
a i—1 1 1 r- 1 i oo A 1 1 1 o i—1 1 1 1 1 A Γ-
KO LA CD r* 1 1 r~- 00 1 o o 1 A Α
·* •x rx ·* 1 ** •X 1 rx 1 rx
A a 1 I 1 A 1 A 1 1 | 1 A 1 A 1 1 1 A 1 A
A OK 1 1 1 1 o o 1 1 1 1 CM r—l 1 1 1 K0 A 1 1 i <r σκ
(Sl f—1 1 i—1 CD 1 1 K0 K0 i r- Kű i oo r-
•x 1 rx rx 1 1 •X 1 rx 1 ·* rx
LA LA 1 1 I KO K0 1 1 1 1 1 LA 1 LA 1 A 1 A
KO KO 1 1 1 Γ' 1 1 1 1 1 1 LA OK 1 1 o Γ- 1 1 1 1—1 i—1
A r-- A CN 1 00 00 1 A ΟΟ 1 K0 A
·* rx 1 *» rx 1 1 ·* •X 1 ~ rx 1 •X
CM 1 1 1 OS 00 1 1 r—l i—1 i oo r~~ 1 LA LA
KO KO 1 1 LA LA 1 1 1 LA 1 LA 1 LA 1 1 LA 1 <t 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ul
1 1 1 Ul 1 1 CD
1 1 1 1 CD 1 Ul 1 -J-
Ul 1 1 Ul 1 1 X 1 oo 1
CD 1 1 00 1 1 1 X 1 ·
X 1 1 X 1 1 · 1 1 A
1 1 · 1 1 CM 1 . 1 o
• 1 1 1 1 o 1 1 CXI
esi 1 1 CM 1 z 1 CM 1 >-l
o 1 o 1 1 rd 1 o 1 o
Z. 1 1 z 1 1 CJ 1 z 1 z
OK 1 rH 1 K0 i σκ 1 LA
r—1 1 1 CM 1 1 r—l 1 r-l 1 r-l
X 1 1 X 1 1 X 1 X 1 X
o 1 CD 1 KO i r* 1 K0
CM 1 1 r—l 1 1 r-l 1 r-l 1 1—1
CD 1 1 CJ 1 1 1 1 O 1 1 o 1 1 o 1
1 1 1 1 1 1 1 z—X 1 1 z—x 1 1
A 1 1 1 1 o 1 A
KO •r—l •r—l 1 1 K0 •r—l 1 00 •i—I 1
CM l-H i—l 1 1 CM 1—1 1 CM r—l
1 E E 1 1 1 E ε 1
r—H o 1 1 A o 1 CD O 1 o o 1 CM
KO JO 1 1 CD .Ο 1 1 LA X) 1 00 _Q i r*
CM 1 1 1 CM 1 I X_Z 1 1 CM 1 1 X_Z 1 CM 1 X-Z 1 Ol 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ul •r—l
1 1 1 1 1 1 1 1 Ό X
r—1 1 1 <—1 1 1 1 1 1 r-l o
•rd 1 ·ι—1 1—1 1 1 1 1 r—l 1 Ul 1
-H 1 1 Ή •r-l 1 1 r-l 1 -H r—l 1 -Η X Γ—1
4-1 1 0) C 1 1 -H 1 4-9 •i—1 1 Ό •í—1 *»—1
CD 1 1 E CD 1 1 c i ω c 1 1 X C
c I | 44 1 1 CD 1 E CD 1 <t 1 CD
1 1 1 CM 1 1 4-1 1 1 4-1 1 rx <m
CM 1 1 1 CM I 1 esi i i
X 1 X 1 o 1 1 1 CM 1 i <—1 1 C_) 1 1 1 LTX 1 1 X 1 1 1 X 1
N 1 1 NI ! N 1 1 N 1 N
CD 1 CD 1 CD 1 (D 1 CD
C 1 C 1 C 1 C 1 C
CD 1 Cü 1 CD i ra 1 CD
Ut 1 Ul 1 Ul 1 Ul 1 Ul
+-> 1 +-> 1 -P 1 -H 1 +->
o 1 r—l 1 CM 1 A 1 <t
CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM
I I I
I ω 'CO co -ρ
ο cm
-ρ co Ν
ΧΟ ι-1 X)
-Ρ
CN
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I I
I
I I
I I
I I
I
I I
I I
I I
I
I I I
I I
I
I
I
I
I I I
I I
I
- 50 -
z—s
1 · Ε l I E 1
1 E 1 * 1 1
t X 1 X 1
1 <t 1 A 1 r—4
1 X '-ζ 1 x^z I
1 XO 1 1
1 j r—4 1 1 1 CT
1 e· | CN 1
ι σχ r- ι 1 ND r
1 ** 1 1 ex 1 -X
ι a σχ ι XO ι fa cn
1 1 - 1 1 1
1 ko KO 1 LA 1
| Ke n. 1 * 1 K0 1 v-B 'O · 1 E ND
1 A /'“x 1 z“*x E 1 Z-X r g
ι a Ε 1 a a 1 O r ND
1 o 1 o z~X • 1 O X 1
X 1 ΓΛ s—' 1 γα e X ι ia cn <t x
Σ ι a cn x ι a I ο '-z ~<í·
Ζ 1 CJ A I o 1 CJ ND N>
X_Z | X 1 <±
1 X 1 •s K0 1 r r—| r
1 N CA r- ι N 'X-Z' A | N -
1 X Ν-. - 1 X 1 X FA Ε Γ-
1 X K0 1 LA r- 1 Σ 1 1
1 | | 1 1 1 ND ~
1 O CN LA 1 CD σχ 1 O CN X CD
ι σχ * 1 σχ rx •X 1 OS r <t
1 CN | xű 1 1 A XO I fa n^ nd
+-> 1 1 1 1 1 1
-X -Η cu ο >>4-> 1 1 1 o ox 1 LA A 1 1 ND CD
C Η Η 1 O CD | σχ CO 1 ND
Ό) Ε Η o\e | e. * 1 rn 1 r r
ΕΞ 'CD '03 □ Ν Η Z 1 A 1 1 A A ι ia rx
(D CD CÜ U -Η CU ·· 1 1 Xű o 1 1 IA i—4 ! <t o
U ·· o\° ι r- r* 1 00 OX 1 IA rH
•Η Ο t-l | r* | rx ex 1 r r
tn tn ο ό tn X 1 A LA 1 1 1 <t <t 1
Ν »ο Ε cn Ό 1 1 1 1 1
cu γ-ι ιη o\e ι r* xo 1 ΙΑ O 1 1—1 LA
Η 03Η 1 CN r-< | CN r-4 1 ND A
CD Μ—1 CD CJ | *x e» | •X | r r
1 oo ao 1 -«t 1 <—1 ι—1
1 LA LA 1 1 LA A 1 IA LA 1
Η-» 1 1 1 1 Ch
ω 1 1 P i m
rH 1 P | CO 1 X
CL 1 CD | X
'CD 1 X | 1 ·
JÉ 1 1 • 1 CN
CD 1 1 CN 1 O
ω 1 CN | CD 1 z
N 1 o 1 Z 1 CN
cn 1 X | L1_ 1 Ll_
cn ι σχ 1 KO 1 LA
:o 1 >—ι 1 i-4 1 rH
1 X 1 X 1 X
ι r- 1 XO 1 ND
1 r-1 | ι—1 1 <—1
1 o 1 1 1 o 1 O 1
1 1 s-' 1 1 1 1 z—X
1 A JÉ 1 r~4 1 t~~ z
• 1 r-1 *r4 1 A •rH ι r~ ·γη
CL CJ 1 CN 1—I 1 CN rH 1 CN rH
• O 1 1 E | 1 E 1 1 E
O 1 CN O | o o 1 la CD
1 <—1 -D 1 IA XD I r~ xd
1 CN x-x I 1 | CN v_z 1 CN N_z |
! 4 1 1 f—1 1 1 1
1 »H 1 •r4 1 rH
1 c 1 C 1 Ή
1 0) 1 ω 1 c
az 1 4-1 1 CM 1 tu
1 1 1 1 1 Mh
1 I—1 1 P 1 1
1 -H | o 1 CH
1 -P 1 ZJ 1 CD
ι ao | r—4 1 D
1 E 1 CM 1 rH
1 1 1 1 1 9H
1 A 1 1 ! CN 1 1 1 CN 1
X 1 1 1 X 1 ! 1 X 1 1 1 1 Ll. I 1
1 1 1 1 1 1 CN 1
N 1 1 [ 1
\ tn 1 N 1 N 1 N
N C ι cn 1 cn ι in
cn ro 1 c 1 c 1 c
rH LH 1 co 1 ro t ro
CJ +» 1 P | P t P
! 4-5 1 1 -p 1 -P 1
1 1 u ! 1 1 1
í—ι o ro 'tu cn e 1 1 1 1 1
□. 'CD 1 A 1 XO ι r*
ro n 1 CN 1 CN 1 CN
c ό cn 1 1 1
I I
I
I
I I
I
I I
I
I
I
I I
I I I
I
I I
I
I I I I I I
I
I I I
I I I
I I I
I I I I I
I I I I I I I I I
I I
I I I I I I ι I I I I
I I
I I I I
I
I
I I
I I
I
I I I
I I
I I I
I
I I I I I I
I
I
I I I
I I I
- 51 •V ···*
I I I
I
I I
I
I I
I
I (la) általános képletű vegyületek
I I I
I I
I I
I I
I
I I
I I
I
I I I
I I
I I
I I I I I I I I
I I I I I I 1 I I
I I
I I I I I I I I I I I I I I I I
I I I I I I I I I I I I I I
I I I I I I i I
- 1 -X
LA •s X 1 <\H CO
O TD γα i n χ-ζ» σχ rA
1 X ~rA
1 r—1 O X0 -
1 X LA | «—ι O r-
LA rH O 1 II ~ *
σχ x^_z ~ 1 O <t z-x ~
r» r* i N ^x
rA 1 1 - -X N
σχ σχ i -H /*x CO X
rs σχ ι N II CXJ
XO •s | -X o II
CD XO 1 X co o
r* 1 r—|
~ 1 x-z ~“Ο -
X N 1 N X
rA X N 1 XO X ·*
CO X 1 ΙΛΗ X ·*
II ΓΑ · 1 *x rH r~H
r* o II z-x 1 fA x—z r—|
co Ο N 1 •χ x_z
i ^x X - 1 1 . rH II
1 E r—1 X - 1 1 X-O (—1 o ~
1 x-^ rH -Η 1 1 II z-\ •X •
X 1 ·* x»z | 1 ^-s O - N
X 1 o X γα ·* ι 1 o Ό X N N
X 1 esi CO LT\ x 1 1 esi *“O Cxl X X
1 o χ—z ·* σχ f~H ι ι a -Η “O CXJ CO
1 XO **x-^ 1 1 *» II II
1 . LA χο 1 1 * ~ N o o
1 N r* *x rH 1 1 N XXX
1 ZZ o<x *s<t 1 1 ZE ι—1 r—| CO *x •s
1 SZ ΓΑ E ** ι 1 Σ XZXZ II •a tj
.** ·♦ ···· ···♦···« · • · · · « · • · · · · · * ··· ·· ·♦♦· «»*· ·
- 52 ι I I I I I
I
I
I I I
I I I (Ia) általános képletű vegyűletek
I
I
I
I
I
I
I I
I
I I I
I I
I I I
I I
I I
I I I
I I I
I I
I I I
I I
I I I I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I I
I I
I
I
I I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
1 1 »
1 1 1 1 Ίξ la
1 1 os
| - 1 rx r» ex
1 Ό 1 X \O z-x
l 1 -«t N
1 » · | X—Z r»
| X z-x 1 z-x CD
| f—1 Ν 1 CSJ Ν II
1 x-z X 1 0X0
| CD 1 »co
1 CSJ It | <t II
| OD Ο I 1 o Ό
| ** 1 O\
| \O ~ I CO » »
1 Ό 1 »Π X
I » 1 A i-d
1 /'x « | *x-«Z
1 ε x ι »X
1 f—1 1 Z-S r—1 OS
1 *»X—z | E ^z Csj
1 X 1 ex
1 csj a ι »a r-
1 x-z | X OS
1 » 1 lH ex es
1 i—t r* ι x-z kő z—x
1 ο 1 ε
1 » » 1 CSI »
1 z-x 1 XŰ z—x «
| 1 Ε 1 - Ν X
| sű 1 A X CSJ
1 OS - 1 CSJ x-z
1 »x ι ex
| A A 1 z^x «r-H ·
j x-z | Ν Ν O z-x
1 » 1 XX » N
1 z->x SO I rH CO r- X
E OX 1 VQ 1—1 II oo
Qí 1 » 1 IIO »11
X 1 »SO 1 zx r-j z—x rj
Z 1 o X 1 1 Ο » NI
1 CSI OS 1 Csj »O X »
1 o x-z 00 1 Ο -Ρ Ό CSJ “O
1 * 1 II
1 » O sű 1 «X ex ex r.
1 N r* ι Ν X HZ X
l X » » I X ι—1 r—1 — rH
ι £ A z“x | s: χ>χ>-o<_/
1 1 Ν 1
1 o CSJ X | ο o la -<t
1 o LA CO 1 Ο LA CD X tA
1 <t » II 1 <t - -r-H -
1 x-z 1 1 1 I A Ο 1 1 1 1 1 χ-z rx xo χ-' r~
1 1 1 1 1 rH 1 1 1 1 rH
1 -H 1 •rd
1 c 1 c
1 CD 1 ω
1 MH | 1 1 I «Η |
QJ 1 1 1 ·Η 1 1 1 •rd
1 X 1 X
1 o | o
ι (h | C-i
1 Ό | Ό
1 ·<Η 1 •rd
1 JZ 1 1 1 I z 1
ι A 1 1 1 1 1 1 1 I CSJ
X ! l X 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X
N ! 1 1 1 1 1 t 1
in 1 1
c 1 1
Cü 1 1
P 1 N 1 N
-P 1 CD 1 cn
1 C 1 c
N 1 Cü 1 Cü
cn 1 P | f-4
•r—I 1 +-> | -P
ω 1 1 1 1 t
1 P 1 1 1 1 1 1 1
rH O Cü 1 1
'0) in E 1 o 1 r—I
Q 'Cü 1 A 1 A
Cü N I I
c *o cn 1 1
1 1 E
1 1 X OS 1
1 A » | X
esi - I X—z \O 1 r—1
OS x | »r-d 1 A x-z | A » » SO z-x 0 1 1 1 r*
1 » N 1 o
»<r ι A X » 1
z“x CSJ | 1 csj x 1
ε » ι r* ι O <—1 A »s-z 1 1
» 1 » N 1 z—X
X » 1 A X O | N
A 1 CO O | X
^z Ε 1 »11 » 1 rH
| z-x r-j r* 1 r—1
O » 1 ε 1 II
rH X 1 »s e\ 1 o Z-x
»1—1 1 1 E
X-Z 1 ION 1
1 1 CN X 1 -P »
A A 1 r CM 1 X
00 O 1 X II | » A
» ex | Η Η Γ) | X ^z
a r- ι ΙΛ 1 <—1
1 1 • 1 x> A
»A 1 CN ΙΑ X z—\ 1 A
z-x CD 1 1 00 Ν 1 *«t »
ε - 1 o » » X 1 oo r*
\O . | <r so x A 1 » 1
» z—x 1 » rH II 1 A OS
x »ε ι CSJ »x-z Γ-) 1 O
r—1 z—x | z—X 1 •s ·*
s^ Ε » 1 » E <± z-x r*
X 1 Z^ OS Ο 1 N
SO »1—1 1 N » » 1 X »
A X x-z I X X SO » 1 ι—1 z—x
'-'D »r—1 I ^*-0 Γ-* A X 1 í—1 E
A ^-z CA 1 II - 1—1 1 II
A 1 z-x r-j 1 z-x O -
,o »A » I O N 1 O X
MzxfA > I CM -r- X CN 1 CN — tA
CD E - 1 α +> -co •e ι Ο “H x-z
ex <· - 1 - Z~X | st II - - 1 o r* ι - -<t
N X -NI Ν X ND 1 Ν X <t
X r-H z-x X 1 X IA CTx - » 1 X r-H -
x s_z tn vo ι X x-z ·* Ό /—x | S x-z
II 1 A Ν 1 1
o LA -Γ-J 1 o X 1 O CN XO
o st X 1 ο σχ -x la ι o r- cn
-rA - ι «^· »z—x j-Η II 1 <t - -
X-Z rA TQ 1 1 i x-z rH Ε '«-z Ο | 1 x-z rA -+
r—d 1 1 1 1 1 1 1
•rd | 1 rH
c 1 1 X
ω 1 1 □
q~i 1 1 C-i
1 | I | X)
•rd 1 r—1 1 •rH
X 1 Ή 1 z
o 1 c 1 •rH
-P 1 ω 1 T3
CD 1 •iH 1 1
ε 1 +> 1
1 1 1 l Λ
A | 1 I CSJ > 1 A
P 1 1 rH 1 Ρ H
Ό 1 •iH 1 Ό -H
rH 1 -P 1 rH C
JÉ 1 ω 1 CD
1 1 1 1 1 «Ρ
CSJ 1 1 A 1 1 1 CSJ |
X ! 1 1 1 1 ! X 1 ! 1 1 1 X
N 1 1 1 1 1 I N 1 1 1 1 1 1 N
CD 1 CD 1 ω
C 1 e 1 c
Cü 1 ro 1 Cü
f-l 1 P 1 P
-P 1 1 1 1 -p 1 1 1 1 -P
esi 1 1 1 1 1 A 1 t 1 1 1 1
A 1 A 1 A
I I
I I I I I I
I
I I
I I
I
I
I
I
I I 1
I
I
I
I I I
I
I I I I I
I I
I I I I I I I I
I I I I I I
I I I I I I I I I
I
I I I I I I I I I I I I
I I
I
I I
I
I I
I I
I
I
I I
I I I
I I
I I
I
- 53 TD
TD táblázat (folytatás)
! N X * 1 X 1 N X N í -e ·
1 1 r—l r—l 1 f—I _1_ — 1 Z-^x
1 1 rx rx. r-4 K—z •X rx f-l CO TD 1 r* r. N
1 1 X /—X 1 X <-k r—l II 1 r^ r- x
1 1 r—l N rx KO r—I N -Ok r-j - 1 CO
s_z X IN O X^z X Ν - X 1 * II
1 1 ι——1 X •x ! r-l X XO ->—1 1 1 z-' o
r—l r—l r- r*· r—l r-4 -H X-> 1 r—l N
r-* r—l í CO r—l - | d\ X *
1 1 ·> II rx ♦X *x II X-X -co 1 rx LfS Ό
1 1 γα N O Z~\ A N rj ni x ox 1 II
1 1 X N 1 X X r-d - 1 o ~
1 1 ·> r-4 X 1 *x r-l -oo χ-^ r~ 1 rx X
z“s r-l TD r-l 1 z—s r-l Ό II 1 Z~X rx |
1 1 N II TD 1 N II Ό OH - 1 N Ό k-z
1 1 X o Ό *x 1 X ΓΌ Ό irx 1 X
r—1 N 1 r—l - - isi 1 rH rx Γ*.
1 1 <—1 rx rx X 1 r-d •X -td r- x 1 r—l x r*
1 1 II “O X CO 1 II ”O X ux 1 II r—l ·*
o “O r-4 II 1 O Ό r-l - - II 1 ΓΌ r·*
1 1 s_z o 1 x> I <xr“) 1
1 1 •X 1 rx *x <—l N | rx \O rx
1 1 4-> X A rx ♦ 1 -P X ΙΛΧ>Ι - | -P
1 1 r-l CN TD 1 r—l rx urx td 1 - Ξ
1 1 rx TD Ν 1 - <t II 1 rv r*
X <t X 1 X <t aoo - 1 X rx
1 1 r-1 CO < CO 1 r-l KO - X 1 r—l *x
1 1 O rx X II 1 o - KŰ -r-l |
r-l Ο 1 r-s TD | N v^z
1 1 CN A N s-z 1 X N - | Os X
1 1 LA X ·* 1 \o X ^-x -r~ 1 KO CN <t
1 1 *χ *» Γ—1 UX d-> 1 *» ♦x r—l Ν X XO 1 •X II LT>
1 1 ia r—1 OK 1 a r-l X r-d - 1 r's O -
1 1 N rx ** 1 N CO x-Τ' XO 1 r*
1 1 *x X *» KO X 1 rx X - II 1 rx * 1
z—\ CO N r—1 | Z“*x ro n roco - 1 z-s Ό OK
1 1 N X *χΧχ_/ 1 N x <r /-x 1 N
1 1 X rx r—l Z—x 1 X *x r-l - - N 1 X •X rx
1 1 r-l N ι-1 CD CO 1 r—1 N HO>I 1 rH x r*
1 1 rH X II r-l 1 -Ό r-l X II co ι '-Ό r—l r-l
oc II r-1 O •X ** 1 II r—1 ro - - II 1 II V-Z rx
X 1 1 /~κ n r-l x r~ ι Z~S n r-H ι<χη 1 Ο Z^S
z 1 1 ο rx CN 1 O -r—l N 1 o LA N
1 1 CN ~ »χ TD^ ·* 1 CM rx •X TD X> X - 1 CN •X Γ- X
1 ο -p N TD /—x | CD 4-9 N TD CSI TD 1 Q -P rxQO
1 1 X CO Ν 1 X e ii 1 KO ||
1 1 rx r—l rx <± X 1 r. rx r—l -co r-D - 1 rx o
1 1 Ν X r-l X rx r-l 1 N X r-l X - X 1 N X
1 1 X ι—1 II ι—1 KO 1 X r—l II >—ι xo -,—ι · 1 X r-l Z—\ rx
1 1 DE '«—Z ΓΌ s-z - 1 Σ \_z O x_z TD 1 X Ε n
1 1 •X N 1 - N 1
1 1 ο CN * ΓΛ<χΤ 1 CD KO rx •st r-s -CD X 1 o rx rx
1 1 Q Ό O N CO 1 CD MD TD r-d Ν X XO CO 1 o ko X X
1 1 ·* Ό X II 1 st •X TD -X r—l - II 1 <t •X ι—1
1 1 j 1 χ—' 1 1 fA ZJ CD O | 1 S_Z rx TJ <d· co χ-^ r- ο 1 S-Z 1 V-^K-Z
1 1 1 1 I ι τ 1 1 1 1 1
1 ι ω 1
1 I 1 «Η I 1 1 t 1
1 1 1 1 1 -rd 1 1 1 1 1 1
1 1 X 1 r—l 1 1—1
1 1 ο 1 •rd 1 H
1 1 (-1 1 CZ 1 c
1 1 TD 1 ω 1 0)
1 1 -rd 1 1 «Μ
1 1 JC 1 o 1 o
az 1 1 1 1 •rd 1 -H
1 1 ΓΛ 1 +> 1 -P
1 1 1 □ 1 o
1 1 Cd 1 NI 1 N
1 Ό 1 C 1 c
1 <—1 I 1 CD ι ω
1 ι αζ r-d 1 _Q 1 J0
1 ι ι •H 1 1 1 1
1 1 I 1 CN ι ι I c 1 1 1 ι r* 1 1
1 1 1 1 1 1 1 1 r—l 1 1 1 1
X I 1 1 ο 1 1 ! X 1 1 X
1 1 1 1 ΙΑ 1 1 1 1 1 t 1 1
N 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
(D 1 1 1 1
C 1 1 1 1
ro 1 1 Ν 1 N 1 N
Cd 1 ι ω 1 CD ι ω
-H 1 1 C 1 CZ 1 c
I cü 1 ro 1 CÜ
N 1 1 Ρ 1 td 1 P
(D 1 -Ρ 1 +» 1 -P
•r-1 1 1
□ 1 1 1 ι I 1 1 1 1 1 1 1 1 1
ί 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1
ο CÜ ι 1 1
cn ε ί ι la 1 xo ι r*
'CÜ 1 ι γα 1 NX ι
ro Ν 1 I 1 1
τζ> ω ι 1 1
• ·· ·· ·· ···· **·»···· · • · · · · · • · · · · · ··· ·· ···· ···· 4
- 54 ι I I I I I I I I I I táblázat (folytatás)
I I
I I
I I I
I I
I I
I
I I I
I
I I
I
I
I I I
I I I
I I I
I I
I
I
I I I
I I I
I I I
I I I
I I I
I I I
I I I
I
I I I
I I I
I I I
I I
I I
I I
I I I
I
I I
I I
I
I
Qí
N cn c ra
N co •r—l cj
I
I
I
I
I
I I
ra ni <t Ό CO
•>X - 1
Z~X r—l ΟΝ Ό 1
N '—S r 1
X XO ·* 1
r—l r—l X 1
r-l CM -CN
- <t NI !
N X o
X - CO O 1
r* FS 1
ii ε -X 1
o NI 1
fa X - 1
-X CM z-x 1
4-> CM II N 1
Onz o x
CD 1
-la » II 1
X r—l Tű O
r—l *» Tű 1
N-Z 9, · 1
1 r-Oz-X
XO xo X N
r* o r-l -X !
FA FS x_/ X r-- 1
FA <± r-l II 1
LA n-z o 1
fa fa CD
ZX z“x -X -
N N kű σ\ Ό !
X X CA
r—l r—1 -NO - I
r-l r—l X
II II NI -CM 1 z-x
Z*X o o X z-xx-z 1 FA
O CM N 1 i—1
CM fa fa r-l X CD 1 CJ
O -F -F cm r* 1 o
- II 1 CJ
·* rs fa Ν Ο X 1
N X X X 1
X r—l r—l X - - 1 NI
X X-Z x—z II 1 X
Ο N 1 X
o CO *X 1
o MJ CD *χ Γ- 1 o
·» ·» ΤΟ r-l II
x_z ιλ r) ·ο<ζο ! S· ! 1
1 1 1 1 r—l
1 ··—1
1 r—1
1 o
1 NI
ι ra
1 TJ
1 *H
1 ι ε
r—l 1 ·Η
•r—l 1 1
Ό 1 1—1
•rd 1 ·Η
Ul 1 -F
•r-l 1 0)
Q. I
1 1 1 1 CM 1
X ! 1 X 1 1 1
NI 1 1 ! 1 Ν
(D 1 10
C I c
ra ι ra
t-l 1 u
+-> 1 -F 1 1 1 1
co 1 1 1 1 1 ON
fa 1 ΓΑ
- 1 z-> 1 NI 1 X <t 1 1 FA 1 X 1 1 FA -
r-l o r—l *> II X o CT 5x1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ό sű Ό \D rx x r-l X r—l N_Z on X
Mű X CM 1 1 1 1 Z—x Ν X r- z-x
- II 1 1 X O Fs N
X O 1 1 r—l — X
r—l 1 1 ι—1 N <t
X_Z - 1 1 II X II
Ό CM 1 1 rj - Z-X X o
LA - 1 1 - IXJ Fs FA
-X LA r—l 1 1 1 1 -F X r-l Ν Ό X
X-Z 1 1 — r-l CM FA
FS 1 1 X II X
z-s CD E lA 1 1 1 1 1 1 r—l — x-z NI X O r—l x_z
— Γ- LA Γ* Tű ON
X LA - 1 1 NO II -O O <±
N 1 1 1 1 FA X X
X X 1 1 -Ό r—l FA
-CM II 1 ro 1 1 1 1 1 1 z-x Tű N X * ι—1 cn
LA | r-l X X FA
FA FS 1 1 'Ό r—l r—l •S X
FA Tű • 1 O 1 1 1 ''“n II x^ Mű rH Γ0 NZ
fs rs Ν 1 1 o CM Fs
z-x X χ· 1 1 CM -o <r
cn fa CM 1 1 o -F - NI •3·
X-Z II 1 1 -3· X FA
FS X X Ο ι 1 1 1 NI x - r—l r-l X
FA X - 1 1 X 1------1 FA
x_z — MŰ Tű 1 1 1 X 1 a-^ E NI Z—X NI
Mű 1 * 1 ι α QO - X X
\o ι ι 1 o LPi X Γ— X
*s fs r-l 1 1 <t •OSI II II
CN KŰXZ | 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1—1 1 ·ι—1 1 “O 1 -H 1 Ul 1 -r-l 1 Οι I 1 FA 1 1 1 1 1 X 1 1 1 1 1 1 1 1 N 1 CD 1 c ι ra 1 Ul 1 -F 1 1 1 1 1 1 1 o 1 <t o
I I I
I
I I I
I
I I
I I I
I I
I I I
I I
I I I
I I
I I
I
I
I I
I
I I
I I
I I
I
I
I I
I I I I I I
I I I I
I I I I
I I
I
I I
I I I
I
I
I
I I
I
I I I I
I I
I
I I
I
I
I
I I • ·· ·· ·· ···· ······· e « • · · * · · • · · · · · ··· ·· ···· ···· ·
41. példa transz-3-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid - (XXII) képletű vegyület (1) 2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-vajsavetil-észter
-78 °C-on 10 g (56,1 mmól) fenil-propionsav-etil-észter
300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 9,04 ml (64,5 mmól) diizopropil-aminból és 38,6 ml (64,5 mmól) 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatból előállított lítium-diizopropil-amidhoz, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük, és ezután cseppenként hozzáadjuk 11,74 g (56,1 mmól) 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-nitro-etén 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 30 percen át keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá a reakció megszakítása céljából. Ezt követően a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml 3N sósavoldatot adunk. Ezután 300-300 ml metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 1 : 2 térfogatarányú elegyét használva, így 16,55 g (80 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk. Először a treo-izomer eluálódik, ezután az eritro-izomer, az előbb említett izomernek az utóbb említett izomerre vonat koztatott tömegaránya 8 : 6. Az eritro-izomer kristályos, míg a treo-izomer olaj formájú.
• ··
- 56 treo-izomer:
NMR (90 MHz, CDCl-j) d :
1,02 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,48-3,08 (3H, m),
3,48-3,70 (ÍH, m), 3,76 (3H, s), 3,78
(3H, s), 3,95 (2H, q, J = 7 Hz), 4,52-4,72
(2H, m), 6,60-6,76 (3H, m), 6,84-7,20
(5H, m).
eritro-izomer:
NMR (90 MHz, CDCl^) cí : 0,96 (3H, d, J = 7 Hz), 2,76-3,20 (3H, m)
3,50-3,80 (ÍH, m), 3,82 (6H, s) , 3,83
(2H, q, J = 7 Hz), 4,67-4,82 (2H, m) ,
6,57-6,72 (3H, m), 6,92-7,24 (5H, m).
o.p. = 94-96 °C.
(2) treo-4-amino-2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észter
8,1 g (20,9 mmól) treo-2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-vajsav-etil-észter 38 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 12,5 ml tömény sósavoldatot, majd 5,47 g (84 mmól) cinkport, miközben a reakcióelegyet vízfürdőn melegítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk meglűgosítása céljából. Az így kapott oldatot metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így nyers formában a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet felhasználunk külön izo• · lálás és tisztítás nélkül a következő lépésben.
(3) transz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
Az előző lépésben kapott nyers treo-4-amino-2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észtert feloldjuk 200 ml xilolban, majd a kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezt követően a xilolt vákuumban ledesztilláljuk, amikor a lépés címadó vegyületét kapjuk nyers formában.
Ezt a nyers terméket etanolból végzett kristályosítással tisztít juk, amikor 2,75 g (39 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 116-118 °C.
NMR (90 MHz, CDC13) á ;
2,88 (1H, ddd, J = 5 Hz, 6 Hz, 9 Hz), 2,99 (1H, dd, = 5 Hz, 14 Hz), 3,07 (1H, dd, 3 = 6 Hz, 14 Hz),
3,20 (1H, dt, 3 = 8 Hz, 9 Hz), 3,23 (1H, t, 3 = 8 Hz),
3,51 (1H, t, 3 = 8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,86 (3H, s),
6,24 (1H, széles s), 6,55 (1H, d, 3 = 2 Hz), 6,69 (1H, dd, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 6,79 (1H, d, 3 = 8 Hz),
7,13-7,24 (5H, m).
(4) transz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin
0,81 g (2,6 mmól) transz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)
-2-pirrolidon 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borán-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd szobahőmérsékleten óvatosan cseppenként hozzáadunk 10 ml 6N sósavoldatot. Az így kapott elegyet ezután 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk meglúgosítása céljából. Ezt köv.etőert metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95 : 5 térfogatarányú elegyét használva. Az eluálást megismételve 0,37 g (48 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(5) transz-3-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid
0,37 g (1,24 mmól) transz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 10 ml, metilén-kloriddal készült 1 mólos bór-tribromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékhoz metilén-kloridot és ezután cseppenként 3 ml metanolt adunk. Az így kapott elegyet ismét bepároljuk. Ezt a műveletsort többször megismételjük. Végül a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 70 mg (16 %) mennyiségben a 182-184 °C olvadáspontú célvegyületet kapjuk.
Elemzési eredmények a C Η Μη
19nu2
HBr képlet alapján számított: C % = 58,30, H % = 5,76, N % = 4,00, talált: C % = 58,56, H % = 5,86, N % = 3,79.
NMR (D20) :
2,76-2,83 (2H, m), 2,85-2,93 (1H, m), 3,17-3,28 (1H, m), 3,37 (1H, t, J = 12 Hz), 3,66 (1H, dd, J =
- 59 = 7 Hz, 12 Hz), 3,82 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 12 Hz),
6,90 (1H, dd, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 6,93 (1H, d, 3 = = 2 Hz), 6,99 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,27 (2H, d, = 8 Hz), 7,32-7,42 (3H, m).
42. példa cisz-3-benzil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid
- (XXIII) képletű vegyület (1) eritro-4-amino-3-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észter
A lépés címadó vegyületet. ugyanúgy állítjuk elő, mint a megfelelő treo-izomert, 6,01 g (15,51 mmól) eritro-2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-vajsav-etil-észterből, 4,06 g (62,1 mmól) cinkporból, 28 ml etanolból és 9,3 ml tömény sósavoldatból kiindulva. A lépés címadó vegyületének olvadáspontja 74-80 °C.
(2) cisz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
A lépés címadó vegyületét nyers eritro-4-amino-2-benzil-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észterből állítjuk elő ugyanúgy, mint a megfelelő treo-izomert, azzal a különbséggel, hogy a reakcióidőt 12 órára állítjuk be. így 3,18 g (66 %, fokozatban) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 137-139 °C.
NMR (CDC1-,) S :
2,30 (1H, dd, 3 = 11 Hz, 14 Hz), 3,11 (1H , ddd, 3 = 4 Hz,
8 Hz, 11 Hz), 3,17 (1H, dd, 3 = 4 Hz, 14 Hz), 3,42
(1H, d, 3 = 10 Hz), 3,51 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 8 Hz) ,
3,73 (3H, s) , 3,76 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 10 Hz) , 3,88
• · ·
- 60 (3Η, s), 6,45 (1H, d, 3 = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, 3 = 2 Hz,
Hz), 6,79 (1H, d, 3 = 8 Hz), 6,91 (1H, d, 3 = 9 Hz), 7,12-7,22 (3H, m) .
(3) cisz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidih
0,45 g (56 %) hozammal állítható elő a lépés címadó vegyülete 0,84 g (2,70 mmól) cisz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidonból a transz-izomer szintézisére alkalmazott módszerrel .
(4) cisz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi~fenil)-pírrólidin-hidrobromid
0,10 g (22 %) mennyiségben állítható elő a lépés és egyben a példa címadó vegyülete 0,45 g (1,51 mól) cisz-3-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidinből ugyanazzal a módszerrel, mint amelyet a megfelelő transz-izomer előállításánál alkalmaztunk. A termék olvadáspontja 209-210 °C (bomlik).
7,45 % mértékben NOÉ figyelhető meg a C^-H és a C^-H jelek között.
Elemzési eredmények a C17H19N02 HBr H20 képlet alapján számított: C % = 55,45, H % = 5,02, N % = 3,80, talált: C % = 55,65, H % = 5,65, N % = 3,76.
NMR (D20) :
2,32 (1H, dd, 3 = 11 Hz, 14 Hz), 2,77 (1H, dd, 3 = 6 Hz,
Hz), 3,00-3,07 (1H, m), 3,31 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 12
Hz), 3,49 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 12 Hz), 3,70-3,82 (2H,
m), 3,88 (1H, dd, 3 = 7 Hz, 11 Hz), 6,81 (1H, dd, 3 = 2 Hz,
Hz), 6,85 (1H, d, 3 = 2 Hz), 7,03 (1H, d, 3 = 8 Hz),
7,19 (2H, d, 3 = 7 Hz).
• · • ·
43. példa transz-3-(2-hidroxi-3-klőr-fenil-metil)-4-(3,4-dihidroxi-feniD-pirrolidin-hidrobromid - (XXIV) képletű vegyület (1) 3-klór-2-metoxi-benzil-bromid
20,36 g (0,13 mól) 3-klór-2-metoxi-toluol, 23,2 g (0,13 mól) N-bróm-szukcinimid, 0,6 g (2,47 mmól) benzoil-peroxid és 200 ml tetraklór-metán elegyét 300 nm vagy ennél magasabb hullámhosszú fénnyel besugározzuk 5 órán át Pyrex-szűrőt, illetve a besugárzáshoz nagynyomású 400 W-os higanylámpát használva. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk metilén-kloridban, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és a metilén-kloridot vákuumban ledesztilláljuk. így 29,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyag formájában.
(2) 2-(3-klór-2-metoxi-benzil)-malonsav-dietil-észter
4,75 g (0,118 mól) nátrium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jég, szárazjég és metanol keverékével készült hűtőfürdővel végzett’hűtés közben kis adagokban hozzáadjuk keverés közben 20,64 g (0,128 mól) malonsav-dietil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd ezután a fenti (1) bekezdés szerinti módon előállított bromid -származékból 29,2 g (0,124 mól) 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát.
Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot metilén-kloridban feloldjuk. Az így kapott oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuum• ·« · bán ledesztilláljuk. A maradékot vákuumdesztillálásnak vetjük alá, amikor 18,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 144-155 °C.
(3) 3-(3-klór-2-metoxi-fenil)-propionsav
A fenti (2) lépésben kapott malonsav-származékból 18,8 g (59,7 mmól) 142 ml 8N sósavoldattal alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és a kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat ezután vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 11,14 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(4) 3-klór-2-metoxi-fenil-propionsav-etil-észter
A fenti (3) lépésben kapott propionsav-származékból 11,14 g (51,9 mmól) 0,96 ml tömény kénsavoldattal és 40 ml etanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 5 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 7,37 g menynyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként.
(5) 2-(3-klór-2-metoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-nitro-vajsav-etil-észter
2,5 ml (17,8 mmól) diizopropil-amin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés, valamint szárazjégből és acetonból álló fürdővel végzett hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 11,1 ml (17,8 mmól), hexánnal készült 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot. Az adagolás befejezése után 15 perccel a fenti (4) lépésben ismertetett módon előállított észterből 4,13 g (17 mmól) 30 ml tét-
- 63 rahidrofuránnal készült oldatát beadagoljuk kis adagokban
-50 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd kis adagokban beadagoljuk 3,55 g (17 mmól) nitro-olefin 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Ezt követően 2N sósavoldattal savanyítást, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként.
(6) 4-amino-2-(3-klór-2-metoxi-benzil)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsav-etil-észter
A fenti (5) lépés szerinti módon előállított nitro-észterből 3,73 g (8,25 mmól), 5,2 ml tömény sósavoldat és 35 ml etanol keverékéhez keverés és jeges vízzel végzett hűtés közben kis adagokban hozzáadunk 2,73 g (41,7 mmól) cinkport, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezt követően a fölös cinkport szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz metilén-kloridot adunk, majd az így kapott elegyet 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, ezután pedig Celite márkanevű szűrőanyagon átbocsátjuk a kicsapódott oldhatatlan rész kiszűrése céljából. A metilén-kloridős fázist frakciónáljuk, vízzel, majd teli- 64 tett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként.
(7) 3-(3-klór-2-metoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
A fenti (6) lépés szerint előállított amino-észterből g (7,1 mmól) 30 ml xilollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot közepes nyomású, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,87 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként.
(8) transz-3-(3-klór-2-metoxi-benzi1)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
A fenti (7) lépés szerinti módon előállított laktámból
1,85 g (4,92 mmól), 2,76 g (24,6 mmól) kálium-terc-butilát, ml etanol és 30 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz metilén-kloridot adunk, majd az így kapott elegyet 2N sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután a metilén-kloridos fázist frakciónáljuk, először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot közepes nyomású, szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként kloroform és metanol 99 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,06 g • · • · ··· ·
- 65 mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk olajos anyagként.
(9) 3-(3-klór-2-metoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin
A fenti (8) lépés szerinti módon előállított transz-pirrolidon-származékból 1,06 g (2,82 mmól) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz-áramban keverés és jeges vízzel végzett hűtés közben hozzáadjuk 10 ml (10 mmól), tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borán-tetrahidrofurán-komplex-oldathoz, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 éjszakán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez keverés és jeges vízzel végzett hűtés közben óvatosan 6N sósavoldatot adagolunk mindaddig, míg a buborékképződés alábbhagy. Ezt követően a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Az így kapott elegyet 10 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a metilén-kloridos fázist frakciónáljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot közepes nyomású, szilikagélből álló oszlopon kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először kloroform és metanol : 3 térfogatarányű elegyét, majd ezután csak metanolt használva. így 510 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk a metanollal eluálódott frakcióból olajos anyagként.
(10) transz-3-(2-hidroxi-3-klór-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenip-pirrolidin-hidrobromid
A fenti (9) lépés szerinti módon előállított pirrolidinszármazékból 510 mg (1,41 mmól) 30 ml metilén-kloriddal készült
·· · ·· ·
- 66 oldatához nitrogéngáz-áramban keverés és jeges vízzel végzett hűtés közben hozzáadunk 6,5 ml (6,5 mmól), metilén-kloriddal készült 1 mólos bór-tribromid-oldatot kis adagokban. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz kis adagokban metanolt adunk keverés és jeges vízzel végzett hűtés közben. Ezután a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz etanol és hexán elegyét adjuk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kicsapódott kristályokat elkülönítjük, majd acetonitril és benzol elegyéből átkristályosítjuk. így 250 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 207-209 °C. Elemzési eredmények a C-^yH^gNO^Cl x HBr képlet alapján:
számított: C % = 50,75, H % = = 4,79, N % = 3,49,
talált: C % = 51,02, H % = = 4,70, N % = 3,32.
NMR (D20) í :
2,77-2,83 (1H, m), 2,94- -3,03 (2H, m), 3,13- -3,31
(3H, m), 3 ,74-3,82 (2H, m), 6,72-6,76 (2H, m),
6,83-6,87 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,23
(1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz).
44. példa (x)-transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-benll)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid - (XXV) képletű vegyület (1) 3,5-difluor-2-hidroxi-N,N-dimetil-benzil-amin
51,72 g (0,40 mól) 2,4-difluor-fenol 46 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 91 ml 50 %-os vizes dimetil-amin oldatot és 40 ml 37 %-os vizes formalin-oldatot. Az így kapott re··· · ·· ·« • · .· . i .· .· .· ·· ·♦ ···» 9999 9
- 67 akcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 76 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 63-64 °C etanolból végzett kristályosítás után.
NMR (90 MHz, CDCl-j) & :
2,27 (6H, s), 3,55 (2H, s), 6,23-6,78 (2H, m),
10,79 (1H, s).
(2) 3,5-difluor-2-hidroxi-N,N-N-trimetil-benzil-ammónium-
-jodid g (0,40 mól) 3,5-difluor-2-hidroxi-N,N-dimetil-benzil-amin 300 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 200 ml metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ekkor sárga csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk. így 114 g (87 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 170-173 °C.
(3) 3,5-difluor-2-hidroxi-benzaldehid
114 g (0,35 mól) 3,5-difluor-2-hidroxi-N,Ν,N-trimetil-benzil-ammónium-jodid 714 ml 50 %-os ecetsavoldattal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 214 g (1,53 mól) hexametilén-tetramint, majd az adagolás befejezése után az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 3N sósavoldatot adunk, majd az ekkor kapott elegyet 5 percen át melegítjük. Ezt követően dietil-éter• ·· ·
V
- 68 rel extrahálást végzünk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az étert vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott nyers termék egy részét szárítjuk, míg a többi részét felhasználjuk a következő reakciólépésben. A lépés címadó vegyületének olvadáspontja 89-90 °C.
NMR (90 MHz, CDCl^) <í :
7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s), 9,87 (1H, d, 3 = 1,8 Hz), 10,70 (1H, széles s).
(4) 3,5-difluor-2-metoxi-benzaldehid
Az előző lépésben nyers termékként kapott 3,5-difluor-2-hidroxi-benzaldehidet (0,35 mólnak felel meg) feloldjuk 800 ml acetonitrilben, majd a kapott oldathoz 110 g (0,8 mól) kálium-karbonátot és 61 ml (0,96 mól) metil-jodidot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd hozzáadunk 1,3 1 dietil-étert. Az ekkor kapott elegyet 500-500 ml vízzel kétszer mossuk, majd ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal végzünk mosást. Ezt követően az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 39,6 g (66 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk két részletben. Olvadáspontja 37-39 °C. NMR (90 MHz, CDCl-j) 5 ;
4,02 (3H, d, J = 2 Hz), 6,78-7,29 (3H, m), 10,23 (1H, 4 Hz).
(5) 3,5-difluor-2-metoxi-benzil-alkohol
39,6 g (0,23 mól) 3,5-difluor-2-metoxi-benzaldehid 80 ·· ····
- 69 ml etanollal készült oldatához 0 °C-on 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 4,35 g (0,115 mól) nátrium-bor-hidrid 35 ml etanollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és ezután 115 ml vizet adunk hozzá a reakció megállítása céljából. Ezt követően a reakcióelegyet 115-115 ml dietil-éterrel négyszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban az étert ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket desztillálásnak vetjük alá, amikor 21,2 g (53 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 108-110 °C 2 mmHg nyomáson.
NMR (90 MHz, CDClj) á :
2,60 (1H, széles), 3,88 (3H, d, 3 = 2 Hz), 3,63 (2H,
s), 6,57-6,92 (2H, m).
(6) 3,5-difluor-2-metoxi-benzil-klorid g (57,4 mmól) 3,5-difluor-2-metoxi-benzil-alkohol 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 25 ml (287 mmól) tionil-kloridot és 7 csepp dimetil-formamidot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, bepároljuk, majd benzollal kétszer azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A maradékot dietil-éterben feloldjuk, majd a kapott oldatot kétszer vízzel és ezután egyszer telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajos anyagot ezután desztillálásnak vetjük alá, amikor 9,72 g (88 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forrás• · ··*. .··. ··*:
' : ·· .· .·
- 70 pontja 97-98 °C 24-25 mmHg nyomáson.
H-NMR (90 MHz, CDCl-j) :
3,95 (3H, d, J = 2 Hz), 4,58 (2H, s), 6,60-6,90 (2H, m).
Tömegspektrum (m/z): 192.
(7) 2-(3,4-dimetoxi-benzilidén)-malonsav-dietil-észter
200 g (1,2 mól) veratraldehid és 220 ml (1,4 mól) malonsav-dietil-észter 400 ml benzollal készült, 12 ml pirrolidint és 6,6 g veratronsavat tartalmazó elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és 700 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, híg sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot desztillálásnak vetjük alá, amikor 360 g (97 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek forráspontja 193-200 °C 0,5-2,0 mmHg nyomáson.
(8) 3-ciano-3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propionsav-etil-észter
A fenti (7) lépés szerinti módon előállított diészterből 180 g (0,58 mól) 1,44 1 etanollal készült oldatához hozzáadjuk 40,40 g (0,61 mól) kálium-cianid 72 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 10 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 0,5 1 vizet és 1,5 1 etil-acetátot adunk, majd a képződött szerves fázist elkülönítjük. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes •β ··»·
- 71 magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 201 g (0,76 mól, 66 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(9) 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
A fenti (8) lépés szerinti módon előállított ciano-észterből 100,5 g-ot hidrogénezésnek vetünk alá 100 °C-on 24 órán át 50 kg/cm nyomású hidrogéngáz-atmoszférában Raney-kobalt jelenlétében, az utóbbit 1 liter etanolra vonatkoztatva közel 50 ml mennyiségben használva. A katalizátor eltávolítása után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 53,5 g (64 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(10) l-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
A fenti (9) lépés szerinti módon előállított pirrolidon-származékból 30 g-hoz (0,136 mól) hozzáadjuk Triton B 40 %-os metanolos oldatából 60 ml 400 ml benzollal készült elegyét. A benzolt ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz ismét 400 ml benzolt adunk. Ezt a műveletsort háromszor megismételjük, majd végül szobahőmérsékleten 25,31 g 3,4-dimetoxi-benzil-kloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 6 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A képződött szerves fázist elkülönítjük, vízzel kétszer és telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor 41,54 g (82 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadás·· ··♦·
pontja 117-118 °C.
NMR (90 MHz, CDCl-j) $ :
2,40-2,80 (2H, m), 2,80-3,60 (3H, m), 3,74-3,82 (12H, m), 4,40 (2H, s), 6,54-6,76 (6H, m).
(11) 3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon
Nitrogéngáz-atmoszférában 2,1 ml (15 mmól) diizopropil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on cseppenként hozzáadunk 9,4 ml (15 mmól), 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percen át állni hagyjuk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként beadagoljuk 3,71 g (10 mól) N-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidon 100 ml tetrahidrof uránnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a reakció megállítása céljából 10 ml vizet adagolunk. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz metilén-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 4,65 g (88 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 94-96 °C.
(12) 3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 17,78 g (33,8 mmól) 3·· ♦”· ·“- ···:
f
- 73 -(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-N - (3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidon 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 150 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos borán-tetrahidrofurán-komplex-oldathoz, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, majd 50 ml 6N vizes sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően 60 °C-ra melegítjük az így kapott elegyet, majd 2 órán át keverjük és ezután a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és n-hexán 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 12,46 g (72 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
(13) 3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)~ -pirrolidin
2,5 g (5,9 mmól) 3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-N-(3,4-dimetoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin etanollal készült oldatát 0,4 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében vissza!olyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd az így kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként először metanol és metilén-klorid 5 : 95 tériogatarányú elegyét, majd csak tiszta metanolt használva. így 1,07 g (63 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
*:
·*♦ ··* ···· ··,» · (14) (±)-transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-benzil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid
1,06 g 3-(3,5-difluor-2-metoxi)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidinhez hozzáadunk tömény vizes hidrogén-bromid-oldatot, majd az így kapott keveréket 100 °C-on 12 órán át keverjük olajfürdőben. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékhoz benzolt adunk és kétszer azeotrop desztillálást végzünk. Végül a maradékhoz acetonitrilt adunk kristályosítása céljából. Az így kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 0,76 g (63 %) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 217-219 °C.
NMR (D20) :
2,79 (1H, ddd, J - 5 Hz, 10 Hz, 10 Hz), 2,95-3,02 (2H, m), 3,16-3,23 (1H, m), 3,29 (2H, dd, J = 12 Hz,
Hz), 3,77-3,83 (2H, m), 6,71-6,89 (5H, m).
Elemzési eredmények a ^γΗ^Ε^Ο^ x HBr képlet alapján:
számított: C % = 50,76, H % = 4,51, N % = 3,48, talált: C % = 50,57, H % = 4,45, N % =3,36.
Tömegspektrum (El, m/z): 321.
45. példa (-)-transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-benzil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromid (1) transz-N-acetil-3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-4-
-(3,4-dimetoxi-fenil)-pirrolidin
A 4. példa (13) lépésében ismertetett módon előállítható transz-3-(3,5-difluor-2-metoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)··♦· tt
-pirrolidinból 2,17 g-ot (6,17 mmól) feloldunk 30 ml kloroformban, majd az így kapott oldathoz először 0,75 g (7,4 mmól) trietil-amint, majd jeges hűtés közben cseppenként 0,5 ml (7,0 mmól) acetil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá a reakció megszakítása céljából. Ezután a reakcióelegyet vízzel, 2N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk a megadott sorrendben, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 97 : 3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,5 g (kvantitatív hozam) mennyiségben a lépés címadó vegyületet kapjuk.
(2) Az előző lépésben ismertetett módon előállított ace- til-pirrolidin-származékból 2,5 g-ot felviszünk egy, optikai izomerek elválasztására alkalmas oszlopra (a korábban említett Chiralcel 0D típusú oszlop), majd szeparálást és tisztítást végzünk n-hexán, izopropanol és dietil-amin 5:2: 0,005 térfogatarányú elegyét mint eluálószert használva. így egyrészt 1,06 g mennyiségben ( + )-izomert {/^/q8 = +20,2° (c = 1,05 %, metanol)J másrészt 1,09 g mennyiségben (-)-izomert = -20,1° (c = 1,05 %, metanol)^ kapva.
(3) Az előző lépésben ismertetett módon kapott (-)-izomerből 1,09 g-ot 47 %-os vizes hidrogén-bromid-oldatban visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forralunk, majd a hidrogén-bromidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékhoz benzolt ad·· -·· ·· ···« ········ * • · · · · · • · t · , ··· ·· ···♦ ···· · va kétszer azeotróp desztillálást végzünk. A maradékot feloldjuk etanolban, majd a kapott oldatot aktív szénnel kezeljük, az aktív szént kiszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 1,05 g mennyiségben (-)-transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-benzi1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromidot kapunk.
/^,/^8 = -18,5° (c = 1,05 %, metanol).
Az 5. példa szerinti (2) lépésben ismertetett módon előállított (+)-izomert a fenti (3) lépésben ismertetett módon kezeljük, amikor (+)-transz-3-(3,5-difluor-2-hidroxi-benzil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin-hidrobromidot kapunk. Μ/*8 = +16,6° (c = 1,01 %, metanol).
46-70. példák
A következő táblázatban felsorolt pirrolidin-származékokat a fentiekben ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő.
- 77 ·· .··. .·· ·· ···- • · ί ,* * · * • · · » ·* .· ··· ·· ···· ···· · (I1) általános képletű vegyületek
N
rx ·* x^· X <r CN
X -P CO CN CD XO
r—1 ** II rx rx
~ fa o ·* rx ΓΑ
X TD
rX rH ~ rx II II
O\ Z\ TD rx ©\® ©\e
- M *O X z Z
N > X rH
rx cn rx •x
•X rx 1—| X oo ro
z-χ fa r—l CD o o
e OX •x •x
- N rx Mű XO
-Zs X ι—| Mű
X EN ŰX II II
CN r—l *» ·* • ©\° ©\°
1 * II Mű X X
x n> N 'e
V-J\ rH CN ** X rx rx
CDsz - CN rx LA σχ
* Ό N H X ro o
ΝΗΌ X O ·· rx rx
cü Ο ι rx CN s-z ox o\
s: CN CN ~ rH rx 03 lA LA
z CD F-- ΓΑ X O LO >>
- 1 r-l r* CN tz II II
* CM IN rx rx '03
N CN X X r* E o\° ©\e
X * *UX CN f—1 Π
S s* MŰ rH s-z CN 03 CJ CJ
cn II CN Ul
CD ~rX O CN »X 03 ··
o OX r* p
<t X N rx rx Ή -P
x^ rO X x~x O Mű rx cn O ··
N Ό z-\ '03 -P -H
az ii x rx N N VH rH
X H l“3 CN X E E *CÜ
Z 04 rH X N CD 03 'CD rH
ι ·> ii rH X II r—l N ω
1 x 04 cm x_z co O LlI cn w
Ul
m
X
•
CN
o
CD-P Z
03 03 rH
i N rH CN
cn CL X
cn Ό3 CD
:C3 rH
CJ
1 z~x
CL O r*
• O CN
o x-z CN f
1 M0
CN
CN
Ul
1 fxl CD
1 rH
1 •iH
c
ω
«Η
cc rH
1 •rH
4->
1 *r CN
>- CN
X
cj
X X
N N
cn ω
N c c
cn ra Cü
rH u Ui
ω -P -H
1 ι—1 ro
'03 ι E MQ
CL c-< 'ro
Cü O N
1 <Z Ό cn cn
X -
rH Ό N
x-Z TD - X 1
z—s 1 CN
Ο - N □0 •X 1 r-
XO X X LA I r> rx
»Ή CN •X N 00 CD 1 rx **
CN Nz rH N X rx rx | NZ>
X CD rx rx ι -X N
~CO rx CN II 1 z-Sf-HX
z-x rx N 11 O 11 π 1 E r-l 00
N -X o ©\® ©\β 1 II II
X rX CN *x z Z 1 •ΌΓ-3
•^· rH •X 1 z:
rH ** II “O rx rO r r
II /xn Ό CD Ο 1 ! TJT3
Π) Ξ X CD r-H I T3
•X •X r—l rx * 1 1 LO
r. r.-Q X X-z XO XO 1 1 ro -Ί
υΐ T3H 1 1 -Χί-Η
Ό rH X-Z rx II II 1 1 ro r—|x—
X-Z rx CD ©\® ©\® 1 1
- X CN rx X X 1 f-ι o
^0 X 0X rH CD r- ι 04 04 OX
rH ^D X-Z «X rx ** 1 *O0 **
Z*X X-Z rx Mű rx ·· LA Οχ | 1 ro r-xo
o no z—X zz rx rH 1 1 o ro
CN rH 1 LA *X ΓΝ • 03 •X * 1 1 CN rx rx
CD fa r> ·χ X z—x >xCJX 0\ I 1 o Z\ \
•Ό rx E 04 E c LA LA 1 1 E^-E
* CN *χ II Ό3 1 ·* N
N ΓΑ ~ •X o •X E II II 1 1 N „HZ ~
X ** z-x X X U o\® ©\° 1 1 X X O4X
X z-x *χ N ΓΑ «X 03 O CJ 1 1 X ro .-4 04
cnz-χχ x_z P 1 1 II x-z
CD N CN 03 ·· 1 1 CD r>
Ο -X rH rx •X o -H 1 1 o ro lo
x <r o\ X rx •iH -H 1 1 <t O ou
S-Z rX rH rH •X cn CD ·· 1 1 x-z ·>□ -
xz II N ro r* HD -H 4-» 1 1 ro Oxű
Cü Ο X 1 1 N SH rH 1 1 X 1 1
X OX CN XO r—1 E E 'Cü 1 1 X <4- »<XI
Z rH r—l r- X CN ω KCÜ rH 1 1 z □X xco
1 ~TD II *x •X rH IN Cü 1 1 1 r |—| ·*
X CNDO ΓΑ XO r* LxJ cn +> 1 1 1 1 X 1 04 x^xo
1 1 1 1 1 1 Ul
Ul 1 1 CD
co 1 1 X
X 1 1 ·
• 1 1 CN
CN 1 o
O 1 1 z
z 1 1 r—l
rH 1 1 CD
CN 1 CD
X 1 rH
CD 1 1 X
rH 1 ι r*
CJ 1 1 i“4
1 CJ
z> l l
OX JÜ 1 1
LA ·ιΗ 1 1 rH
CN ι—1 1 ι rx
1 E 1 1 CN
XO o 1 1 1
LA XD 1 1 ox
CN x-z 1 1 CN
1 1 CN
Ul 1 1
CD 1 1 Ul
1 1 1 CD 1
rH 1 1 1 1 1 1 1
•iH 1 1 rH
c 1 1 -H
Φ 1 1 c
«Η 1 1 Φ
1 1 1 4H
rH 1 1 1
•H 1 1 Ul
-H 1 1 Ό
0) 1 1 <—1
E | 1 1 JÜ I 1
CN 1 1 1 1 1 CN
CN 1 1 1 CN
X 1 1 X
o 1 1 CJ
X 1 1 1 1 1 X 1
N 1 1 1 1 1 1 IN
(D 1 ι cn
•H 1 1 c
o 1 1 Cü
1 1 Ul
1 1 I 1 4-» 1
r* 1 1 1 1 1 1 CD
«d* 1 1
I táblázat (folytatás)
LA
LA N ν'
v> ΓΑ X z—x
JZ o ν' 1 LA ι—1 E
rH o 1 Γ—* rH
ν' 1 CO 1 * II V ox rH
r* CN MD XO | ΓΑ Γ“3 X CM
CN ΓΑ *> ** 1 ΓΑ V. W
CO ν' V. γα ΓΑ 1 ν' ν' γα γα
ν' Z~X Γ''- | Ό
xo N II II 1 Ε T3 O II II
X ν' ©\® ©\® 1 □X ©\° ©\®
CN X X 1 ~ -s *> X X
σχ σχ ι CM ν' ν' X σχ m ι 00 r-
O ν' ·* 1 V. v\ ν' X Ό ι—1 i ΓΑ rH «
<· <· 1 Z“X ΓΑ z“x ΓΑ • <7 •e ι ΓΑ CO Ό <
VS 1 N N x^z V, 1 ν' ν'
r* II II 1 X ν' X X LA E II II 1 ΓΑ ΓΑ V. II II
I ©\® ©\° 1 <r rH CN CM rH CN ©\® ©\® 1 1 /—χ o\° ©\°
xo X X 1 l_____ r—1 CM rH □X x_z V» ν' X X 1 Ο ν' Ε X X
ΓΑ 1 'Ti •s r^· X 1 V-n CN ζ-\
♦* V» - 1 ν' ΓΑ v\ ΓΑ r- 1 <—1 ν' - 1 V ν' Ν V» v\ rs
Γ- ·· co <7 1 N 1 N 1 co CN .. CO CN I ΓΑ X X • · LA \O
a ο 1 CD X LA X V, CN o CO 1 O CN CN Ζ-χ D£. OX o\
~ CD ν' 1 CM <7 rH CM Γ** XD ν' θ' CD ν' ·* 1 CM ν' r—l χ_ζ Ν ω vx VK
>> ΓΑ ΓΑ | O rH e. 1—1 r*- e >, ΓΑ CN I Q ζ—χ X >> o o
ε c LA LA 1 II ΓΑ II ΓΑ r - c LA LA 1 ε ν' ΓΑ CO C LA LA
'CD ·* o o z~x v\ r- '(D 1 ** Ν C0 II 'CD
- E II II 1 N ·* vs N Z~X 1 E II II 1 N νχ X ν' ο Ε II It
X TD e\° ©\° 1 □Z X N r~ tj β\β o\° 1 X X CN ΚΟ ΤΟ ©\* ©\®
γα ω CJ CJ 1 O N td N CD X CD CJ CJ 1 Z ΓΑ rH 1 V. CD CJ CJ
P 1 TD X TD X CO - u 1 Χ-Ζ II σχ -Ρ C4
ω ·· 1 o <7 CN <* II r~ ω ·· 1 o Ο r* CD ··
o -P 1 o ·* rH V, t-H N o -P | a LA V, V» -P
ΓΑ -H -P 1 X X X ·* *r“l -P 1 CD \ű X Ή -P
~ cn o ·· 1 K-Z r-H V* rH v\ CM z-s tn CD ·· 1 ν' TD rH CD O ··
r- ό -P -P 1 N x—z N II TD Ε Ό •P •P 1 ΓΑ TD 'CD -P -P
1 N Ή ·—1 1 az X X O N Ή rH 1 az | Ζ~Χ N 'rH rH
CM Ξ E 'CO 1 Σ ΓΑ <7 OX CM V* - Ξ E 'CO 1 Σ CN Ν ι-1 E E 'CD
cm ω 'CO rH 1 Z <r rH ΓΑ r~1 ν' X x ω 'CO ι—1 1 Z οχ X X γ—1 CD 'CO r-H
** rH IN CO 1 1 ν' II »* II td rH l—1 r—l N CO 1 1 ν' rH rH ν\ r—l N CD
r* uj cn -P 1 X CM Π) ΓΑ O TD LlJ to -P 1 X CN Χ_Ζ rH r* Lkl cn •P
táblázat (folytatás)
I I
I I I I
I
I
I I I I I
I I I I I
I I I I I
I I I I I
I I I I
I I I
I I
I
I I
I I I I
I
I I I I
I I
I I I I I
I I I I
I I I I I
I I
I I
I I I
I I
I I
I I
I I
I I I
I I
I I
I I I I I I I I
1 CN ~ rx 1 <fr
1 KO CM NI 1 K0
1 e ·* κο CM X 1 •x
1 A /—x CN rx OM 1 A ι
1 - N - r- n 1 CM
| *X X KO o 1 • r—1
1 z“x r-< 00 rx 1 Z“X rx
| E χ—' · /—X ·* 1 ε r-
1 rx/—X N -H 1
1 •Ά N NI X 0 1 rx rx
| χ oo χ x CO X z-x
1 A **CM CO II 1 a ε
| x—’ A II II o x 1 X-Z
1 1 O o r-d 1 rx
1 a co •X-Z 1 rM X
1 a r* - - -H •d A
1 • -ό -q CM 1 rxx^z
| a a ό r. fA 1 A
| 1 X - 1 1 CM
| •d - -X ι—ι r- A O
1 . H<xZH x_z 1 r—1 ·
ι r N r-d rx 1 • Ν-
1 a x v-z OK 1 Α ι
Qí 1 o CM OK Ni 1 o d-
X 1 CM •r-d ο a •X CXI • r*
Z 1 O z^ CO CN KO CO 1 o Z“X r
1 ε · - · ε kő
1 ** N KO KO rx rx •X
1 NI •X z-χ NJ ! NI rx rx
1 X X CM - - N X 1 X X z-x
1 X a,—ι z^z^ X CM 1 Σ a ε Ίξ
1 χζ ii w m 00 II
1 o o II o 1 O rx rx
1 o N* rx rx o 1 o A X X
1 <t- CN -X X rx 1 •st O CM CM
1 ·“□ A r-d rx-O 1
1 CM ”0 k-zx_z “O “□ A
1 X I 1 az 1 UN r*
1 X CM ·Α CM rx rx, X r* ok CM
1 z X X 00 00 X X N 1 z. r* · rx
1 1 •χ 1—>| rx ι-H r—d X 1 1 •A r-
1 X 1 I CM x-z A KO x-zx-z 00 1 X CM 1 1
1 1 r-l !
1 c_j 1 N
1 X 1 cn
1 · l 1 | X •
1 1 CM 1 r'X
□)4-> 1 o 1 O
(D CD 1 Z 1 X 7
N r—1 1 r-d 1 σχ
tn □. 1 CM 1 Γ“I
tn 'CD 1 X 1 X
:o 1 o 1--
1 f—1 1 r—H
1 CJ O
X 1 X 1 1 X
1 1 NI 1 1 N
N ι tn ι tn
\ tn 1 c 1 c
N C 1 Cü 1 Cü
tn cü 1 Ll 1 td
•rd M 1 +-> 1 +->
(J -M 1
-X II ·
Ό í-l O X rx rx
X ·* ι——1 X X
NI •'X-z i—d r-d
* \Q X O
X r^x CM 0 K0
r-d ·* r-H OK rH A
'-z A II ~ rx CD CM
O X KO rx
CM ·* r-d r*
A z*\ rxx_z rx
- ε 0 z-x rx rx
CM “0 ι—1 NI
rx X X NI N
-X rx *x CM X X
ζ—x t—| X KO II OO 00
N x-z r-d r-J II II
X X-Z rx o o
<t A Ζ—χ rx
t__ ι—1 r-l > ευ rx rx
rx ♦d* d-> Ό
•A rx rx rx
z-x N 1 A X X rx rx
o X X A r-l X X
CM <t O rX^ZX-Z rH r—1
O r-d ·
Π A N O CO
·* Ο X CN OO r- o
NI rx CSI r« rx CN ι—1
X rx/—N r-l A K0 rx rx
X Ό N 1 KO r*
0 X ~CM *·
o •d* IM Γ·* z-x rx rx
o • ι—1 X · N
<± X CM A X NI N
X-Z r-l · r—1 CO □Z X
x-z N II CO 00
QZ X O^-x · II II
X rH -d N N o O
z A <—1 *X X
1 - II 0 CM CM «X rx
X CM O 0 ι—1 II Ό Ί0
dt, J=lHz, 8Hz)
CM u o ε Cü
Pd co •M X o •rd -C
I CM
c ω <M
N tn ♦rd cj
I I I I
I I
I I I
I I
I I
I
I I
I
I
I I
I I I
I I I
I
I
I I
I
I I I
I I I
I
I I I
I
I I I
I I
I I I
I I
I I
I
I I
I I I
I
I
I I I
I I I
I I I
I
o σχ
es CO 1 es •s 1 e< es
-x e« 1 fxj MD X X
X r-H MD CM CO Γ**· 1 Ή r* X r—1
X es o o m 1 CM KA e. KA es S_r X
N es ex ex es 1 i-H CO e> 1 X - «—1
X Z~>s r·* r* | II es E 1 <- X r*· ^-z
x x esi cn 1 -IX Sű 1 OS .r“ co
rH *· r—| es ex ex 1 z—s •s •S 1 -X s_^ ex KO
KA II es | E - ex X 1 CM »—1 NO o
o X N NJ N 1 X Z—S CM N 1 1 LT, ex
r. m X X X | -X ISI X 1 UA r* es
UA z-s CS| CD co 1 X X C>l 1 cd r- - Z^S
-EX II II II 1 CM CM rH II -Γ~- SO N -
CM X) r- O n r-j 1 x-z X rH OA O 1 CM X ^-s
ex co 1 rH es 1 KA - CM IM
-X | Ox *s-z es MD es | es Z“\ II X
s-'* rH X ka X -R Ό | rH N | “O 1 Z-^ es M O KA
NJ '-z rH 1 -r~ “Ή 03 1 rsi^-s x II
X \^-z es •X ex ex | KA XD CM CO ex 1 X E CD •Ό
< o r-s X X X 1 1 rH ex ~T~ 1 <r ii X
rH r—1 r~ E r—1 rH rH 1 o ix II \0 rH 1 rH -X es
'-'D ·* 1 rH r-J s_z 1 X -X
KA •s •s | ex ex e« 1 KA X
z~-x N 1 m X UA MD 1 Z“X KA z^ es Z—N L*A ✓—«X | Z—\ ISI S_z Ό
o X CD ka CO O rH 1 o N X N co N 1 o X S-^ X
CM <t O ex ex ex 1 CM X X X es | CSJ <t H rH
CO r1 z—s MD r- r* 1 o z-s CM CO r- in ι o rH NA X r* ^_z
ii ka N ka 1 E r-l ex 1 11 rH r*
·» o X co ex ex 1 ex II X ex ex *1 ex O KA^ ·* CM z*^
N *· CM 1 N -r-> rH N Z~X NI N 1 SO o N
X r—1 ka N N N NI 1 X X <_z X N X 1 X ~cm na ex X
X N 1 X X X X 1 X na * CM m ι Σ X rH Γ exr* co
X X es o CD co co CD 1 X_Z -R CD II C “ II I X - -
o N r* II II II II 1 o r-« O II ο 1 CO rs so N - ex
o ** r—1 X es r-j o o O | o O - ex rn 1 CO es X r-s N
X CM NA 1 CO X KA ex *1 X - - CO N X
K_Z rH r—! •X ex ex ex I K_Z rH X ex XI <_z rH Z^x X KX
s-x N II es X X X -Η 1 CM ^-z es X X) X 1 S-T ε N -CD II
X X rj Z*S 1 OC I Z'-'x 1 QC X N II o
i. o < N ex ex ex - 1 X o <- N ex ex • 1 X r> -esi X r->
X KA r-l ex X X X X X 1 X r* na X X H~ X 1 X S0 X rH CM es
| II X CM 1—1 rH rH rH 1 1 ex ex CM rH rH rH 1 I CM II II ~ X
X CM O X r-H ^z 1 X CM KA rH 1 X CM v_z O o x X
táblázat (folytatás)
1 r-l 1 C_> 1 X 1 rH· 1 o 1 X 1 1 (Η 1 CD
1 1 1 · 1 · 1 1 · ι rx
1 1 1 IX ι cn ι ο
O)-R 1 1 o 1 CM I X
ω cd ι 1 X 1 o 1 rH
N fH 1 1 r-l 1 z 1 ο
CD CX 1 ι esi ι r- 1 CD
CD 'CD 1 1 X 1 i—1 1 r—1
:o ι 1 co 1 X 1 X
1 »—1 1 UA ι r~
1 o 1 rH 1 ι-H
1 1 1 O 1 CJ
• Z-S I 1 1 1
CX O 1 1 1
• CD l 1 1 1
O z 1 MH 1 1
1 h 1 <R 1 <M
1 1 o 1 H 1 f-i
1 1 E 1 CD 1 o
1 ι ro ι ε 1 E
1 1 1 1 ι ω ι 1 CD 1
1 CM 1 1 1 (H ι ι 1 1
1 ι m 1 rH 1 (H
I ο 1 CD
X 1 X 1 1 X
N cn 1 1 1 1 1 1 N 1 CD
N c 1 N 1 c
CD ro 1 CD 1 0)
•rH ¢-1 | ••H 1 H
ω 4-> 1 1 I CD 1 -R 1
1 1 05 1 ε ι ^· 1 1 1 1 UA
¢-1 'Cü 1 UA 1 UA
CÖ co N 1 1
TD tn CD 1 I
táblázat (folytatás)
LA
x rx r*
CM - ✓—x 1 CM 1 1 •X
KO 1 -x e 1 - Γ/Κ Ok 1 KO KO
CD OK 1 *O r-l 1 Ό - r* z~x i 1
<r -OK 1 Ό X_Z — — 1 Ό rA - E i •X CM
KŰ - 1 Ν X - 1 1 ΓΑ | ΓΑ r*
rx KO 1 -KD X KO Ό 1 -rA •X I •X
KO - 1 X FA CM x_z 1 X r-| -X 1 •X KO
z“x — ) η-1 — i—4 - 1 r-1 — z—κ \0 1 Z“X
•χ N z-χ | on ii o X 1 x-z ΓΑ N x-z | E •X
X Ν 1 O Ok r-l 1 X 1 Z-X
E CO X 1 O - x_z 1 r—1 — CM Ο 1 •X N
CD 1 LA z-x - KŰ I CD z-s f—1 OK 1 X X
rx - II 1 - ε ό i Dk 1 - E - 1 ΓΑ OK
X Ν Π) | CNI Ό l~~ OK 1 CM -KO 1 X-Z II
CM X 1 - Γ-. - 1 •X Ν 1 1 o
x^z CNI - 1 -X - - KO 1 -X X CM 1 ΓΑ
II TD 1 r-H X Xű 1 z~x f—| CM A* I ΓΑ •X
<t n i NI r-l — 1 N MZ i—1 - 1 •X Ό
CD ·> 1 X - z-x 1 X II KO 1 rA
— -X 1 <1· r~ z-s Ν 1 <t <± O 1 1 -
i Ο ΓΑ Ί0 r-l 1 r*4 i—1 rA E X r-4 OK - 1
! CM 1 Ό 1 *x LA CD 1 1
-O 1 *x rA rx »x | •x CM Ό Ν 1
1 Z“X γα r* -Ox 1 Z“X N | ΓΑ X - 1 z—X N 1 Ό X 1 Z~\
az 1 o •X X CD 1 o X r-4 rA N 1 O X 00 CM 1 o
1 CM -rA i—1 Λ 1 CM r—| — X—z X 1 CM co - r-4 | CM
Z 1 Q z-χ x^z \0 | CD r*4 rA 1 o r—l -X 1 CD z-x - ~r~
1 E - 1 II rA Ν O II 1 II CM r-l - 1 E KO r—l
1 z—x ΓΑ - 1 — O X OK o 1 — o x^ NI 1 — X—z
1 N - N CO z-x z~x I N rx CM - 1 N - X 1 N rx rx
1 X XX - N Ν 1 X rxz“X r-l hA rx 1 X -/^x CM CM 1 X X z*x
1 X fA CM \0 X X 1 Σ TD N 1 TD 1 Σ n NI 1^- r-l 1 Σ ΓΑ E 00
1 ^r-l CM CD 1 X) X -CM TD 1 Ό x - ii i X—Z rx
1 O II - II II 1 O n r* | CD <r rx o i O rx\£)
1 O CM O z-χ O O 1 O rx r—4 x - rx 1 O rx r-l 1 CD OK X
i <r Ο N I 5Í X CM rA X 1 <± X - - | <t o CM -
1 r> — — - 1 rH rx r—l r—l 1 ι—1 TD | x_.' —X-Z Z-*X
1 r> +» cd td 4-> i x_z N II - Z-N I X-Z NI E TD 1 rA E z-x
i az 1 II 1 az X O z“x Ν 1 az X 1 az 1 rA N
1 Σ rA -o - - 1 Σ <r N ΓΑ X 1 Σ. OK <d- - - | X LA CO -X
1 z 00 X XXI X rA rH -X OK CO 1 X KO r-l X X 1 X CD -X OK
1 1 — r·4 — r-4 1—I 1 1 •X II Ό CM rx II 1 1 rx ii rx r-ι i I -rA CM II
1 X CM k-z Ό x^ x-z 1 X CM O “O r-l KO O 1 X CM Γ-5 | X CM 1 x-z O
1 -H c 1 X Pl
i x ω 1 □ O 1
az 1 ·Η q-ι 1 C-l D i—1
1 TD 1 1 ID <—1 *H
1 1 »rH 1 -H «Μ C
1 Xű X 1 X i ω
1 - o 1 1 LTX A—1
1 r—1 1 TD r-l 1 rd V
i x 1 -rH 1 rA 1 r—l
•H 1 X) 1 •H
C 1 1 •r4 c
ω 1 Xű X ω
4-1 1 - o CM
1 1 CM 1
X 1 X 1 1 X 1 1 X 1
N 1 1 N 1 1 1 1 Ν
in | in 1 ι in
N c 1 c 1 N ι c
ID Cü | Cü i in ι ω
•r—l f-l | (4 1 ·Μ 1 (4
ω 4-» 1 I 4-> i ω I 1 4-» 1
1 r—l 1 I 1 1 1 1 1
'tD 1 1 r* 1 00 1 σκ
Q. Í4 KC0 1 LA 1 ΙΑ 1 LA
CD O NI 1 | 1
C TJ in in i I 1
táblázat (folytatás)
1 NI z—X
·* A X E
z~x A* ex 1 1 AJ
A NJ * 1 ex X ex 1 1 rH rH ex
A X xo rx ex | Z X X A- 1 1 FA X
♦s AJ z—S Z“X 1 rH ex rH rH <r LA 1 1 •s · xo A A
FA rH * N NI 1 •X xo LA 1 1 FA NI x_z A O
/x X X | N x' A* ex 1 1 X rx ex
r. ~ N CO CO 1 A X rH rH 1 FA FA 1 1 r· A Α» A A
z~x N X II 1 AJ rH z □X <f 1 1 Ζ“Χ ·> σχ
e X AJ 1 ex rH ex rH II II 1 E A ·» II II
A* II NI 1 FA II AJ \ű ex ©\® o\® 1 1 II xo ©\® ©\®
·* II O X - 1 o CO A* X X 1 ·*· o 1 X X
X O AJ X 1 ex ex 1 1 X A
AJ •0 II 1 z-\ ex FA z-x ex ex - 1 1 AJ •X A* rx
x-z -X n> - 1 E -P E zx CO ο 1 1 X—Z X rx AJ A
X X 1 ex N σχ σχ ι 1 X XO A O
A X - rH 1 •x ex X ex ~ 1 1 XO ex
AJ X X x—' 1 X X* NI X σχ <3 1 1 AJ rx r> A A
*» ·* r-1 X 1 rH rH X AJ II z^x 1 1 X Z~X
A X LA | AJ X-Z o E Ii II 1 1 FA rH N II II
| rH •ΌΧ 1 rH ©\® ©\® 1 1 | X-Z X ©\® ©\®
O χ^ r* X - 1 CD LA rH ex ex X X l 1 , FA AJ X -X
rH xo rH XO rH FA *» 00 X X 1 1 '“D rH <r rH
ex LA ~ 1 •X N ex AJ •x ex 1 1 ·» A- ex
A XO XO ex 1 FA FA X Ό > CO <r 1 ΓΑ •X ex ·· CD rH
o rx ΓΑ Z~x z—s ι a tA 1 X Jsí o o 1 o A N A A-
CM ·* FA - CD N N 1 AJ •X ex 00 rH rH ω ex rx 1 AJ ·* X CD ex
O z~x z“\ X X 1 o A* A* X-Z FA > FA FA 1 o z~s e* 00 >> □Γ 00
E - E XO ΓΑ CO | E N 11 ex ex E LA LA 1 E Z“X II c <3·
— z-s II II 1 X X \o rH A* Ό 1 ·* NI O 'CD
N ex N ~ •Ή O 1 N ex rH OX 1 ε II II 1 1 N ·* X E II II
Z X X X z—s 1 X X AJ ex ex •X LA ©\® ©\® I 1 5 X A ex-Q ©\® ©\®
A AJ Al E - - 1 X FA X ZX xo AJ CD C0 C0 ι ι X FA ex X CD o C_3
X-Z rH x-^ X -P 1 X-Z ex X N ex U 1 X—Z A X fM
o II ex 1 o N X ex A* ω ·· 1 1 o II CD ··
o CO O rH X - - 1 o LA X ex AJ /—S -P 1 C3 XO rj ex -P
a* CO AJ X X 1 o\ rH z rH N ex •ι—1 -P | <t CO X -H P
rx ex ex X—z rH rH 1 ex rH rH X Z*X tn o ·· 1 ·» ex rH cn o ··
AJ -Ρ ΓΑ x-z x«z 1 AJ II X_Z «X σχ E '(D -P P 1 AJ -P Χ-z Ό -P -P
□í 1 | σχ 1 QC | o N II N Ή rH ι □: 1 N Ή rH
Z σχ •'A A- XO AJ 1 X r* <± X ΓΌ ex ε E 'Cü 1 X AJ ex rH E E 'Cü
z χο X A* •Ό0 AJ 1 X A* A* 00 X ω oj rH 1 x A- X CD CD 'CU rH
1 ·* rH ·» \O ex ex 1 1 ex X ex II ex AJ r—1 N Cü 1 1 ·* rH ex f—| N CU
z AJ x-z FA 1 XO A* 1 X AJ X FA o X X-Z LU CD -P 1 X AJ X-z A LU CD -P
1 1 rH 1
1 1 ·Η 1
1 1 1 C 1
1 -H 1 CD 1 I
1 X 1 4Η ι -e ι
1 ο 1 1 1 | 1 -r-l
ctr 1 C-l r-l 1 P 1 P X 1
1 Ό -rH 1 Ό 1 Ο O rH
1 -H C 1 rH 1 □ Ρ -H
ι z ω 1 1 r-« X c
1 1 4-1 1 1 | CM -H CD
i rs ι 1 FA 1 1
1 1 1 A 1 t
1 1 AJ 1 1
>- 1 X 1 AJ 1
1 CO 1 X 1 AJ
| 1 CJ 1 X
1 1 1 U
X 1 1 X 1 1 X 1
1 1 1 1 ι X
N 1 1 N 1 1 NI ! N
\ tn ι ω 1 CD ι cn
NI C 1 c 1 C 1 c.
tn ro 1 CÜ 1 CU ι ω
•H U 1 P 1 P ι p
o +» 1 -p 1 -P 1 +-·
• ·
• · · · ···· · táblázat (folytatás)
LA
OJ X GO X 1 ro ι—1
x—z rH * OJ * 1 r* o*
x-z \0 rH | •X •X
o II Ν 1 ro ΓΑ
r* A- rx r-j X ι z—X
rx CJX z-x r- ι E II II
ro - E • II 1 ©\° ©\°
LO rx co rx xo -X rx rx 1 1 r* rx rx
r» II -P z-x r—| X -P 1 x_z LO X
ro o ro N ^-z f—l 1 1 XO rA
•X rx X X-Z rx LO fi rx
•X Z“\ «X X rx ro f—i X 1 1 σχ LA LA
z~x N Ό rH Z—\ rH i—l Ο I—I rx
N X Ό x—z 1 N r» σχ χ-ζ Xű II II
X 00 1 X rx LfX rx 1 1 1 o\° o\®
Ol ι—1 rx LO 1 Ol Ν 1 XO 1 OJ X X
rH X o 1 rH x σχ rH 1 LO
rx r—1 rx 1 LfX o rx rx 1 1 z-x rx rx rx
Z“S •X N x-z r* 1 z~x rx II * ^-χ r* 1 1 o XO ·· σχ ΓΑ
o N X o N O LO N 1 o JÉ rA ΓΑ
OJ X rx 1 OJ X X rx 1 1 rA rx 0) rx
a CO rH LO z-'x 1 a CO rx rx X z-x 1 ι q Z*x >-x
II II rx E 1 II Όζ-χ ~ E 1 o E C LA LA
— o ΓΌ *^· 1 r. o Ό N 'CD
N •X N X N * z-x l 1 * - E II II
X rx rx fi X X rx •OJ X X Ν 1 1 N X Ό o\® ®\e
X Ί0 Ί0 z~x LO ! X Ό X rH OJ rO X l 1 X CO (D L0 O
Ό Ό N X—Z Ό i—l II x—z r* ι 1 X x-z Ul
o X o X-Z rx O II 1 1 ω ··
o fi rx OJ X 1 o rx N o Ο ι 1 o LO 4->
•5± X X rH ox 1 *ζ|· X LO X rxO 1 ox r* h +»
rH rH x-z ι-1 X X Ό * rx 1 rx (β O ··
rx Xű E 1 X-Z * II *o r* -P ; 1 FA *Q) 4-> -P
CC N 1 1 QC KX o | 1 or 1 N Ή rH
X O LO X O - 1 X O* * 1 1 X LO E E 'Cü
z σχ X σχ X 1 X LO fi fi x σχ X 1 1 X OJ CD 'CO ι—1
1 •X II ·* OJ 1 1 Ό rH ·* 04 1 1 1 * pH N CO
X ro ro o XO ' 1 X fa E Ό x-z xo χ—z ι 1 X OJ bJ CD -P
1 1 Ch 1 1
1 1 CD 1 1
1 1 X 1 ·—1 | ·
1 l 1 o 1 Ch O
1 1 1 X i m Ol
1 1 1 OJ 1 9 1 X X
D)-P 1 1 O ι γα 1 ·
ω ω ι 1 OJ 1 o ι rx oi
Ν 1—1 1 z 1 z 1 Ο Ό
CD CX ι 1 CD ι r* 1 Z r-l
CD XD 1 i-H 1 f—l ι ex
:o 1 X 1 X 1 <-H
1 1 so 1 XO 1 X
1 ι—1 1 rH 1 Γ'
1 CD 1 O 1 ί-Η
• z-χ | 1 | 1 CD
Q. CJ) 1 1 1 1
• O 1 1 1 1 Z-S
ο 1 1 1 UH 1 I UH 1 CD 34 1 rx *rH
1 1 Ch 1 Ul 1 Ol r-l
1 O 1 O 1 1 E
1 1 E 1 E 1 XO o
1 ι co 1 1 co 1 ι rx J3 1 Ol s^ |
OJ 1 Ul 1 1 rH 1 1
1 co 1 O 1 Ch
1 i 1 O 1
az 1 1 1 1 1 Ul rH
1 ι—1 1 I—1 1 Ί0 -H
1 -rH 1 Ή 1 -H C
1 c 1 c 1 X CD
ι ω 1 0) 1 1 UH
ι uh 1 UH 1 1 1
1 1 1 1 1 04
>- 1 X | 1 X
1 z 1 ! σ 1 CJ) 1
X 1 1 1 X 1 1 1 1 1 X 1 ! x 1
N t 1 1 N t 1 N 1 1 N
Ό CD 1 CD 1 CD 1 CD
N C 1 C 1 C 1 c
cd ro 1 CD 1 CO 1 co
•rH Ch 1 Ch 1 Ul 1 Ul
ω η-» 1 +-> 1 4-» 1 -P
CD 1 1 1 XO
1 E 1 1 LA 1 XO
Ul 'CD 1 XO 1 XO 1
o Ν 1 1 1
CD CD 1 1 1
I I I
I I
I
I
I I I
I I
I
I I
I I
I
I
I I
I
I I
I
I I
I
I
I I
I
I
I I I I
I
I I
I I I
I I
I
I I I I I I
I I I I I I
I I I I J I
I I
I I I I
I I I
I
I
I
I
I I
I
I
I
I
I
I
I I I
I I
I táblázat (folytatás)
I
I I I
I I
I
I
I
I
I
I
I
I
I I I I
I
I I
I
I I
I I
I I
I I I
I I I I
I f I
I I I
I I
I I I
I I
I I I
I I
I
I I I
I I
I I I I I
I
I I
I
I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I I
I
I
- 1 B4 ·*
•x e· /“x <
Z“X z—S NI XO X X
Ν IN 1 X A ~ 1—1
I X X 1 ·* *» 1 A rs •X \0
1 o l evZ-N || X 1 r—l A NJ
1 O ι—1 r—< I x n a r—1 1 X -XO
1 *» *» — a r* ι CN X x_z r—l A 1 <\ X /—x Ox
I 00 CO a <t 1 x-z CN - Ox ι N /—s II N -
1 II ·* - 1 ^E II Ό XO ~ 1 X N ΟΧ Ό
1 •S r. Γ3 1 r- o r* A A 1 o X CN z-^
l N 1 •X ι—1 — *« z~x 1 r—l r—l ·> II » N
I Ξ X - II II 1 X - -X r*· N II ii ι II ι—1 Ό η z-s x
1 A Ό ©\® ©X® 1 r—1 O r—1 X ©\® ©\® 1 O II U IN LTX
l r» ·> X X 1 x_z 1 x—✓ ·» CO X X 1 O -X II
1 X CN - I A - z~\ II 1 r% 'O rx n
1 I—1 II X — - 1 i—l ι—1 X CO N o rx ** 1 Ό rs □Z II
1 ο I—1 r-4 r* ι co -r-4 r*· X CD 1 Ό -P <—ι ** i—5 ·*
| XO A 1 •x <± x-z ·* Γ*· XO 1—1 1 X TJ
I OX - *» - 1 A KO “O ·* ** 1 •X r—l ·>
I CD Ό 00 LA LA 1 | - <f r» A A 1 X X CD<z Ό Z'
1 σ\ 1 /~κ A - N — 1 t—~l iM XO ZC
1 a II II 1 r- Ν -z' X X II II 1 ·* <—1 Z' r—l
1 1 -ko ©\® ©X® 1 — X XO IN Γ CN ©\® ©\® 1 X- r^x CD X K-Z
1 ko X X X 1 A CN X II x_z X X 1 r* XO — >—1
! CO H - 1 ‘ö r—l -CD r-3 1 z^s m CN zs v_z \O
**\^z *» - 1 ** z~x A ·» ** 1 o r> Z-S CN
1 z—x a n ·· a XO 1 z—x - E - Λ CO ·· CO A 1 o CN A N -XO -
az 1 o ox X a 1 o N Ν N Ό XO CD 1 A ZC z-x CD Γ-
X 1 CN -co a CD ·* * 1 CN X X -X “O r* ω ·* 1 a •X CN E -
z 1 o Z~X *X >>Ox Οχ 1 Q C< 00 X CN >ΓΛ A 1 CJ r-l Xű -
l Ε KO CN E C A ΙΑ 1 ι—1 II i—1 II ·* ~ c A A 1 cn E -
1 — II '(D — II X Ό 1 (D -HZ - NI
1 N - *D - E II II 1 N O CN N E 11 II 1 N rH •X NHZM
1 X X X Ό ©\® o\® 1 X -CN - X U ©\® ©\® 1 X '(D X ZIZx-z NI
1 X a e * UN CD CJ cj 1 X ·» o r* u r— cu CJ CJ 1 Σ N A □x lm
1 χ-' Ό xz Ui 1 -H Ό -TD r* u 1 cn x-z II CN CD
1 o ** CD ·· 1 o <± A ~ CD ·· o o r~- n
1 o r-4 X - O •P 1 o rx | r. »x N Ή 1 o r* -Γ-J NI
1 A CN X UN >H -H 1 <d· X X A X X -H -H 1 X r—l -XO X
1 z —K_/ ι—1 - cn O ·· 1 ^z ι—1 r-4 KO i—l r~ cn O ·· 1 v^z t—l •X tj -rx
1 A x-z r— ό -P •P 1 X_Z —X—z o II 'CD -H +> 1 X-Z A XI -U II
1 CC ι <r 1 N “rH 1—1 1 X Zs ι-} N Ή 1—1 1 az | z—' O
1 X >OCN rx E E 'co ι az A KO A N E E OJ 1 X X A -NI -
1 X a -ok •e ω 'CO /—1 1 X cn - xo x ·> (D 'Cü f-l 1 z XO o XXX -
1 1 ·* — ι—1 N CO 1 1 r> —z-X ·* 00 TD <-l N Cü 1 1 ΗΗΗΌ
1 X 1 I a ι xo Γ- L1J cn -P 1 1 i X A ΙΛ Ε Ό II n uj cn 4-» 1 X CN A X-Z 1—1 x_z 13
I 1 i—1 1 1 1 rK 1 Ul
1 o | CJ ! m
1 X 1 X 1 X
; » • 1 •
| 1 CD 1 1 CD 1 1 cn
CD-f-» 1 CN 1 1 CN
CD (D 1 o 1 o 1 Q
N r—H 1 X 1 X 1
cn CL ι r* 1 1 r*
tn 'CD 1 r—1 1 r—1 1 r-4
:o jz 1 X | X 1 X
1 KO I xo 1 A
1 r-4 | r4 1 γΉ
1 o | CJ
• z—s 1 1 l
CL CJ 1 1 z—x
• o 1 1 z—x 1 1 CO Jí
□ x-' 1 1 JÉ 1 XO •r4
1 1 •ι—1 ι—1 r—l
1 OX 1 r-4 1 1 E
1 o 1 O E 1 A O
1 CN 1 r*· O 1 XO X2
1 1 CN JD 1 r—l x-z
1 1 x„z 1
rxi 1 1 ι—1 1 1 ι—H 1 1 i P
1 o 1 1 1 1 1 1 CJ 1 1 1 CD 1
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 r—1
1 1 | 1 1 1 -r4
1 ι—1 1 r-4 1 c
az 1 ·Η 1 •H 1 ι ω
1 c 1 C 1 ·Μ
ι ω 1 ω 1 1 4-»
1 | «Μ 1 1 1
i 1 1 CN
I I 1
I
I
I
I
I
I
I
I I
I I
I I
I I I
I
I
I I
I I
I I I
I I I
I
I I
I I I
I
I I I
>- 1 1 1 1 1 X
1 1 t CD 1 1 OCA’O 1 1 I 1 CJ 1
X t 1 1 X 1 1 1 X 1 i x
1 1 NI 1 N 1 1 N 1 1 1 N
cn ι in ι cn ι ω
N CZ 1 ez 1 c 1 c
cn ro ι CD 1 co 1 CÜ
•ι—1 Ul 1 Ul 1 P 1 u
ω +·» 1 +-> 1 4-> 1 1 Ή 1
ι—1 CD ! 1 1 1 1 J
'Qi 1 Ε 1 ή- 1 co 1 Ok
CL Ul 'CD 1 χο 1 KO 1 KO
Cü Ο Ν 1 1 1
<Z “□ cn cn ι 1
I
I I I I I I I
I
I I I I I I
I I I I
I
I
I I I I
I
I I I I
I I I I I
I I I
I
I
I I
I J
I
·· • · ··· ·
- 84.a táblázat (folytatás)
1 !M
1 -X Ό <—1 X
1 1 Ό 1 >·
1 *co r* rx ·
1 X CM · N z-v
1 ι—Ι •'ΓΑ X E
1 ^_z rA LA
| rx rx rx
1 CM -z-s r-4 X
| N II CM
[ - Ε T tA r-l O
| — |—| -CM
1 -X II Ό O
1 r-Η O Ό ~
1 N x-z Γ·*
| X * 1
1 <t Ο Ή X ΓΑ
1 r-l CM r-4 OX
1 Z~N -ΓΑ X XO
or 1 o (Μ 1 >—1 r*
Σ 1 CM X \Ű ·*
z 1 Q CD O
1 1 II -MD O rA tA xo E
1 N rx rx
1 X - — |A Z-S X
1 s Ό z*s e γα
| Ό ΓΜ ** s_z
1 o X z-^ rx
1 o •Ct N X CM
1 <± X r-4 X CSI 03
1 x-z r-4 r—l X—Z r«
| S-Z rxf-4 XO
1 Qí IM II CO 1
ι x σχ χ o CO 1-4
1 z r* xo •'Γ-
1 I rx || rx ΓΑ -
1 X Ν Ο P 1 χο
N CD 1 N ι cn
IM C 1 c
CO CO ι co
r-4 P 1 N
CJ 4-> 1 +»
r-4 co
'Φ | E
Q (-1 'CO
CO CD N
C Ό en cn
·· · • ·
71. példa transz-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(2-hidroxi-3-metil-fenil-metil)-pirrolidin-hidrobromidot állítunk elő, mely vegyület amorf, és összegképlete C^jH^NOj HBr. A vegyület a (XXVI) képlettel azonosítható. NMR (400 MHz, D20) :
2,20 (3H, s), 2,79 (2H, dd, J = 8 Hz, 7 Hz), 2,86-2,97 (1H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,23 (1H, dd, J = 10 Hz, 10 Hz),
3,28 (1H, dd, 3 = 10 Hz, 10 Hz), 3,67 (1H, dd, 3 = 8Hz,
Hz), 3,78 (1H, dd, 3 = 8Hz, 12 Hz), 6,77-6,79 (2H,
m), 6,84 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 12 Hz), 6,77-6,79 (2H, m),
6,84 (1H, dd, 3 = 8 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, dd, 3 = 2 Hz,
Hz), 6,99 (1H, dd, 3 = 2 Hz, 7 Hz), 7,04 (1H, d, = 7 Hz).
72. példa
Az alábbi öt vegyületet állítottuk elő, a vegyületeket rend re a (XXVII)-(XXXI) képletekkel azonosíthatjuk.
3-(3-klór-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin(1)
3-(3-bróm-feni1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin(2)
3-(4-klór-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin(3)
3-(4-bróm-feni1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin(4)
3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(4-metil-fenil)-pirrolidin(5)
A (3)-(5) vegyületeket hidrobromid sóik formájában kaptuk.
Fizikai állandóik a következők:
(3)
o.p. 184-185 °C
Tömegspektrum: 290 (M+)
NMR (D20) á :
3,23-3,47 (4H, m), 3,72 (1H, dd, 3 = 11Hz, 11 Hz), • · r· »·« < ·
- 86 3,74 = 1H, dd, 3 = 11 Hz, 11 Hz), 6,53 (1H, dd, 3 = 2
Hz, 8 Hz), 6,63 (1H, d, 3 = 2 Hz), 6,65 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,09 (2H, d, 3 = 8 Hz), 7,19 (2H, d, 3 = 8 Hz).
(4)
o.p. 197-199 °C
Tömegspektrum.· 334 (M+)
NMR (D20) ί) :
3,26 (1H, dd, 3 = 11 Hz, 11 Hz), 3,30 (1H, dd,
3 = 11 Hz, 11 Hz) , 3,37 (1H, dd, 3 = 11 Hz , 11 Hz)
3,43 (1H, dd, 3 = 11 Hz, 11 Hz), 3,71 (1H, dd, 3 =
= 11Hz, 11 Hz ), 3, 75 (1H, dd, 3 = 11Hz, 11! Hz), 6,53
(1H, dd, 3 = 2 Hz, 8 Hz), 6,63 ( 1H, d, 3 = 2 H; z) ,
6,65 (1H, d, 3 = 8 Hz), 7,02 (2H , d, 3 = 9 3z) 9
7,33 (2H, d, 3=9 Hz)
(5)
o.p. 190-191 °C
Törne gspektrum: 2 70 (M+)
NMR (D20) í :
2,37 (3H, s), 3,52 (1H, dd, 3 = 12 Hz, 12 Hz) ,
3,52 (1H, dd, 3 = 12 Hz, 12 Hz), 3,55 (1H, dd,
3 = 12 Hz, 12 Hz) , 3,64 (1H, dd, 3 = 12 Hz , 12 Hz),
3,72 (1H, dd, 3 = 12 Hz, 12 Hz), 3,96-4,02 (2H , m),
6,91-6,93 (2H , m) , 7,29 (4H, s).
Az utóbb ismertetésre került hidrobromid sók rendre a

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű pirrolidin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    Y jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke 0, 1 vagy 2), -S(0) - általános képletű csoport (ebben a képletben p értéke 0, 1 vagy 2), oxigénatom vagy iminocsoport, és
    R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált naftilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületekből a szerves kémiából jól ismert módszerekkel állítjuk elő a tárgy szerinti vegyűleteket.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése (C^) - általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk .
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése általános képletű csoport és n értéke 0, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyűleteket használunk.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános ·· ··*« ·· · • · • · képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése -CCH2)n- általános képletű csoport és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése (II) általános képletű csoport és ebben a csoportban r\
    2 3
    R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó
    4 5 alkoxi-, hidroxi-, trifluor-metil- vagy -NR R általános képletű
    4 5 csoportot jelentenek és az utóbbiban R és R egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    6. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése (CH2)n - általános képletű csoport és n értéke 0, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    7. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése ~^^2^n~ általános képletű csoport és n értéke 1 vagy 2, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    8. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése
    12 3 (II) általános képletű csoport és az utóbbiban R , R és R egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi·· vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    9. Az 5. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél Y jelentése általános képletű csoport és n értéke 0, R jelen1 2 tése (II) általános képletű csoport és az utóbbiban R , R és R3 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot vagy hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    10. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső 3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk .
    11. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (+3-transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin és sói előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    12. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső (-)-transz-3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin és sói előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képlet alá eső következő vegyületek és sóik előállítására:
    .··. ···: : · : .· .· .· ♦·· ·· ···· ···« ·
    3-(3,4-dihidroxi-fenil)-4-(2-metil-fenil)-pirrolidin,
    3-(2-klór-feni1)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pírrólidin, 3-(2-klór-3-hidroxi-fenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
    3-(3,4-dihidroxi-feni1)-4-(3-metil-tienil)-pírrólidin-hidrobromid, (3,4-dihidroxi-feni1)-4-(3-metil-tienil)-pírrólidin, 3-(7-benzotiofenil)-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
    3--(3-klór-6-hidroxi-fenil )-me til-4 -(3,4-dihidroxi-fenil )-pirrolidin,
    3-(2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
    3-(3-klór-2,6-dihidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin,
    3-(3,5-difluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin
    3-(3-fluor-2-hidroxi-fenil)-metil-4-(3,4-dihidroxi-fenil)-pirrolidin, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy transz-formájú vegyületeket és sóikat állítunk elő.
    15. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    16. A 15. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános ’’ · · « · · · • · · · · _· · · · · *♦· ·· ···· «··« képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése halogénatommal vagy trifluor-metil-, hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    17. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport, azzal jellemezve , hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    18. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyeknél R jelentése adott esetben helyettesített tineilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    19. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyeknél R jelentése hidroxi- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített tienilcsoport, azzal jellemezve, hogy megelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket használunk.
    20. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirrolidin-származékot - a képletben
    X jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    Y jelentése általános képletű csoport (ebben a képletben n értéke 0, 1 vagy 2), -S(0) általános kép- letű csoport (ebben a képletben p értéke 0, 1 vagy
  2. 2), oxigénatom vagy iminocsoport, és
    R jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, adott esetben szubsztituált naftilcsoport vagy adott esetben szubsztituált heteroaril-csoport vagy győgyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal öszszekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU90654A 1989-02-03 1990-02-02 Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds HUT53867A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2526289 1989-02-03
JP1254349A JP2928288B2 (ja) 1989-09-29 1989-09-29 ピロリジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU900654D0 HU900654D0 (en) 1990-04-28
HUT53867A true HUT53867A (en) 1990-12-28

Family

ID=26362859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90654A HUT53867A (en) 1989-02-03 1990-02-02 Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5444083A (hu)
EP (1) EP0381235B1 (hu)
KR (1) KR920003892B1 (hu)
CN (1) CN1044652A (hu)
AT (1) ATE92043T1 (hu)
CA (1) CA2009162A1 (hu)
DE (1) DE69002338T2 (hu)
DK (1) DK0381235T3 (hu)
ES (1) ES2058620T3 (hu)
FI (1) FI900353A0 (hu)
HU (1) HUT53867A (hu)
NO (1) NO173988C (hu)
NZ (1) NZ232334A (hu)
PT (1) PT93045A (hu)
RU (1) RU2024506C1 (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5292521A (en) * 1990-04-06 1994-03-08 Eisai Co., Ltd. Solid oral preparation containing a pyrrolidine derivative with a catechol group
ES2157204T3 (es) * 1991-04-17 2001-08-16 Upjohn Co Derivados de (s)-3-fenilpiperidina sustituidos, su preparacion y uso como antagonistas de autorreceptores de dopamina.
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU707323B2 (en) * 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6294561B1 (en) * 1999-12-23 2001-09-25 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
US6514226B1 (en) * 2000-02-10 2003-02-04 Chf Solutions, Inc. Method and apparatus for treatment of congestive heart failure by improving perfusion of the kidney
CA2402384A1 (en) 2000-03-16 2001-09-20 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Benzylated pde4 inhibitors
DE10257356A1 (de) * 2002-12-09 2004-06-24 Bayer Ag Fluorhaltige Aromaten
CN101808987A (zh) * 2007-06-05 2010-08-18 Nsab神经研究瑞典公司分公司 作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷
CN103012175A (zh) * 2012-12-21 2013-04-03 东南大学 抗肿瘤含氮取代基姜黄素类似物、其盐及制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2852526A (en) * 1955-05-03 1958-09-16 Schering Corp Substituted pyrrolidines
AT232503B (de) * 1962-03-05 1964-03-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-pyrrolidinen und deren Salzen
FR2460929A1 (fr) * 1979-07-06 1981-01-30 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'a-phenyl 2-pyrrolidinemethanol et leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FI822585L (fi) * 1981-07-22 1983-01-23 Syntex Inc Kardiovaskulaersystem reglerande och antihypertensiva substituerade pyrrolidiner

Also Published As

Publication number Publication date
CA2009162A1 (en) 1990-08-03
DE69002338D1 (de) 1993-09-02
RU2024506C1 (ru) 1994-12-15
NZ232334A (en) 1991-06-25
AU619943B2 (en) 1992-02-06
AU4901390A (en) 1990-11-01
EP0381235B1 (en) 1993-07-28
ES2058620T3 (es) 1994-11-01
ATE92043T1 (de) 1993-08-15
NO900417D0 (no) 1990-01-30
DK0381235T3 (da) 1993-10-04
CN1044652A (zh) 1990-08-15
US5444083A (en) 1995-08-22
NO173988B (no) 1993-11-22
EP0381235A3 (en) 1991-04-03
DE69002338T2 (de) 1993-12-16
EP0381235A2 (en) 1990-08-08
FI900353A0 (fi) 1990-01-23
KR920003892B1 (ko) 1992-05-18
PT93045A (pt) 1990-08-31
NO173988C (no) 1994-03-02
HU900654D0 (en) 1990-04-28
NO900417L (no) 1990-08-06
KR900012903A (ko) 1990-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4954502A (en) 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
RU2095360C1 (ru) Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли
AU677644B2 (en) Piperazine derivatives
JP5072827B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
US6410582B1 (en) Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments
US6057335A (en) Pyrazole derivatives
CZ361392A3 (en) Novel azaheterocyclylmethyl-chromans
CA2068527A1 (en) Muscarinic receptor antagonists
JPH0684370B2 (ja) ムスカリンレセプター拮抗薬
AU684874B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of cns and cardiovascular disorders
CA2172986A1 (fr) Tetrahydropyridine-(ou 4-hydroxypiperidine) alkylazoles ayant une activite pour les recepteurs sigma et/ou 5ht1a
JPS63146874A (ja) インドール誘導体
JP2017506251A (ja) 心血管疾患の処置のための５−ベンジルイソキノリン誘導体
HUT73526A (en) Benzazepine derivative, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate for the same
IE912760A1 (en) Compounds
JP5052497B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体アンタゴニストとしてのピロリジン誘導体
HUT53867A (en) Process for producing new pyrrolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2418794C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И БЕНЗО[h]ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ТЕРАПИИ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРА ГИСТАМИНА H3
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
NO315852B1 (no) Piperazinoderivater som neurokininantagonister, farmasöytiske preparater som omfatter slike forbindelser, og anvendelse av forbindelsene tilfremstilling av medikamenter
EP0626373B1 (en) Quinazolinone derivatives
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
EP2513061A1 (en) Pyridone derivatives as nk3 antagonists
EP1613594B1 (en) 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors
MXPA02006699A (es) Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment