NO173988B

NO173988B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinderivater

Info

Publication number: NO173988B
Application number: NO90900417A
Authority: NO
Inventors: Motosuke Yamanaka; Tomonori Hoshiko; Shinji Suda; Naoki Yoneda; Nobuyuki Mori; Mitsumasa Shino; Hiroki Ishihara; Mamoru Saito; Toshiyuki Matsuoka
Original assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-02-03
Filing date: 1990-01-30
Publication date: 1993-11-22
Also published as: PT93045A; DK0381235T3; EP0381235B1; NZ232334A; CA2009162A1; AU619943B2; RU2024506C1; ES2058620T3; NO900417D0; HU900654D0; KR900012903A; DE69002338D1; ATE92043T1; DE69002338T2; NO900417L; US5444083A; EP0381235A2; AU4901390A; KR920003892B1; FI900353A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinderivater.

Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet.

Omtrent 20 % av japanerne eller mer, dvs. omtrent 2 0 milli-oner eller flere japanere, lider av hypertensjon som er en viktig risikofaktor med hensyn til forskjellige cerebrale sykdommer, hjertesykdommer osv. På det nåværende tidspunkt er faktisk hypotensive og diuretiske midler, S-blokkere, Ca-antagonister, ACE-inhibitorer osv. anvendt for kliniske formål innen farmakoterapi av hypertensjon.

Hypertensjonen skyldes en rekke forhold og patologiske tilstander, og det er svært vanskelig å kontrollere alle typer av hypertensjon med kun ett legemiddel. Videre, når det gjelder sikkerhet, gir for eksempel S-blokkere bivirkninger som kardialdepresjon og bronkokonstriksjon, mens det diuretiske middel gir bivirkninger som hyperuricemi, og forstyrrelser i sakkarometabolisme og lipidmetabolisme.

På bakgrunn av det ovennevnte, er det ønskelig med bedre hypotensive medikamenter med forskjellig virkningsmekanisme.

Etter inngående undersøkelser i årevis, særlig på en dopamin-1-agonist i den hensikt å utvikle et hypotensivt medikament, særlig ett med en renal blodstrømsøkende aktivitet, har man som et resultat nå funnet at et pyrrolidinderivat som beskrives nærmere i det etterfølgende, utviser en utmerket aktivitet.

Pyrrolidinderivater med hypotensiv aktivitet er lite kjent.

Skjønt US-PS 2.852.52 6 beskriver et pyrrolidinderivat, er denne forbindelse forskjellig fra forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen når det gjelder kjemisk struktur og også betydelig forskjellig i farmasøytisk virkning, noe som fremgår fra det faktum at ovennevnte US-patent kun beskriver at forbindelsen utviser bronkodilator, antihistamin og anticholinergisk aktivitet.

Skjønt Fenoldopam (SKF-82526) er foreslått som en forbindelse med en renal blodstrømsøkende aktivitet, er denne forbindelse en benzazepinforbindelse og har forskjellig struktur fra forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive pyrrolidinderivateter med generell formel (I)

hvori X er hydrogen, halogen eller lavere alkyl,

Y er -(CH2)n- hvor n er null, 1 eller 2,

-S(0)p- hvor p er null, 1 eller 2,

-0- eller -NH- og

R er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl eller imidazolyl som eventuelt er substituert med en "eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl,

i henholdsvis trans- eller cis-formen, og farmasøytisk tålbare salter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

1) en forbindelse i trans-form og med generell formel (!')

hvori X og R er som angitt over, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<6> er en beskyttelsesgruppe, R<7> er en lavere alkylgruppe, og R og X er som angitt over, reduseres for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (VII) hvor R<6>, R<7>, R og X er som angitt over, hvorpå det gjennomføres en ringdannelse med oppnåelse av en forbindelse i form av en blanding av cis- og trans-former, med generell formel (VIII) hvor R6, X og R er som angitt over, hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen"av en forbindelse med generell formel (IX)

hvor R6, X og R er som angitt over, som deretter redu-

seres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel (I')» og om ønsket, for fremstilling av den tilsvarende cis-formen, behandles forbindelsen med den ovennevnte generelle formel (VI) eller (VII) hvor R<6>, R<7>, R og X er som angitt over, for å isolere den ønskede isomer som deretter reduseres og avbeskyttes på tilsvarende måte som trans-isomeren, eller

2) en forbindelse i trans-form og med generell formel

hvor X, Y og R er som angitt over med den betingelse at Y ikke er -(CH2)n- hvor n er null, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (VI'): hvor R<6> er en lavere alkylgruppe, R7 er en beskyttelsesgruppe og X, Y og R er som angitt over, reduseres for oppnåelse av en forbindelse med formel (VII'):

hvor R<6>, R<7>, X, Y og R er som angitt over, hvorpå det gjennomføres en ringdannelse med oppnåelse av en forbindelse, i form av en blanding av cis- og trans-

former, med generell formel (VIII')

hvor R7, X, Y og R er som angitt over, hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen av en forbindelse med generell formel (IX') hvor R<7>, X , Y og R er som angitt over, som deretter reduseres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel (I''), og om ønsket, for fremstilling av den tilsvarende cis-formen, behandles forbindelsen med den ovennevnte generelle formel (VI') eller (VII') hvor R<6>, R<7>, X, Y og R er som angitt over, for å isolere den ønskede isomer som deretter reduseres og avbeskyttes på tilsvarende måte som trans-isomeren, eller en forbindelse i trans-form og med generell formel hvor X og R er som angitt over, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (XII): hvor R7 og X er som angitt over, beskyttes til å gi en forbindelse med generell formel (XIII) hvor R7 og X er som angitt over og G er en beskyttelsesgruppe, som deretter alkyleres for oppnåelse av en forbindelse, i form av en blanding av cis- og trans-former, med generell formel (XIV)

hvor R<7>, X, G og R er som angitt over,

hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen av en forbindelse med generell formel (XV)

hvor R<7>, X, G og R er som angitt over,

som deretter reduseres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel {!'''), og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til deres farmasøytisk tålbare salter derav.

En foretrukket forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen er 3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin, særlig ( + )-trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3 , 4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin og (-)-trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin.

Ytterligere foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i det etterfølgende. Forbindelsene er mest effektive i trans-formen.

3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(2-metylfenyl)pyrrolidin, 3-(2-klorfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin, 3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin,

3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin-hydrobromid,

(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin, 3-(7-benzotiofenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin, 3-(3-klor-6-hydroksyfenyl)-l-metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyrrolidin,

3-(2,6-dihydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-

pyrrolidin,

3-(3-klor-2,6-dihydroksyfenyl)metyl-4-(3 , 4-dihydroksyfenyl)-pyrrolidin,

3-(3,5-difluor-2-hydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfeny-1)pyrrolidin, og

3-(3-fluor-2-hydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-pyrrolidin.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse eller dens salt og en farmakologisk tålbar bærer. Preparatet anvendes for behandling eller forebygging av en sykdom der dopamin-1-agonistaktivitet er effektiv, for behandling eller forebygging av hypertensjon og for behandling eller forebygging av sviktende hjertefunksjon.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle eller forebygge en sykdom hvor dopa-min-l-agonistaktivitet er effektiv, ved tilførsel av en terapeutisk eller forebyggende effektiv mengde av en forbindelse eller dens salt til en pasient som lider av nevnte sykdom, eller for behandling eller forebygging av hypertensjon ved tilførsel av en terapeutisk eller forebyggende effektiv mengde av en forbindelse eller dens salt til en pasient som lider av hypertensjon, eller behandling eller forebygging av sviktende hjertefunksjon som omfatter til-førsel av en terapeutisk eller forebyggende effektiv mengde av en forbindelse eller dens salt til en pasient som lider av sviktende hjertefunksjon.

Betegnelsen "lavere alkyl" som anvendt heri skal bety en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 kar-bonatomer, og eksempler derpå omfatter metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. Eksempler på de mest ønskelige lavere alkylgrupper omfatter metyl- og etylgrupper.

Betegnelsen "halogen" som anvendt heri skal bety klor, jod, brom eller fluor.

Betegnelsen "lavere alkoksy" som anvendt heri skal bety en lavere alkoksygruppe avledet fra ovennevnte lavere alkylgruppe, og foretrukne eksempler derpå omfatter metoksy- og etoksygrupper.

Foretrukne eksempler på forbindelser (I) fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter dem som er representert ved den generelle formel (III):

hvor X er som angitt over, R<1>, R2 og R<3> er valgt blant substituentene som definert i forbindelse med R, og Y er

-(CH2)n- hvor n er null.

En forbindelse med to substituenter er særlig foretrukket, dvs. med et halogenatom og en hydroksylgruppe som substituenter. Det er mest ønskelig at forbindelsen er substituert med en hydroksylgruppe i m-stillingen og med et halogenatom, som et kloratom, i o-stillingen.

I overensstemmelse med oppfinnelsen omfatter eksempler på farmakologisk tålbare salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, salter av uorganiske syrer som hydroklorid, sulfat, hydrobromid og fosfat, og salter av organiske syrer som format, acetat, trifluoracetat, maleat, fumarat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluen-sulfonat, og et metallsalt derav som saltet med natrium og kalium.

Enkelte forbindelser kan danne hydrater, og det er unød-vendig å si at disse hydrater faller innenfor rammene for den foreliggende oppfinnelse.

Ut fra den kjemiske struktur er det klart at forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan være tilstede i form av forskjellige isomerer. Spesielt kan forbindelsene være tilstede i form av posisjonsisomerer, som cis- og trans-formen, foruten optisk aktive d- og 1-isomerer. Blant stereoisomerene er trans-formen foretrukket .

Forbindelsen fremstilt i overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse utviser utmerket hypotensiv og renal blodgjennomstrømningsøkende aktivitet. Da forbindelsene har stor affinitet for dopamin-1-reseptor og stimulerer den samme, har de hypotensiv, renal blodgjennomstrømningsøkende og diuretisk aktivitet basert på vasodilatorvirkningen noe som er ønskelig i forbindelse med et hypertensivt medikament. Forbindelsene er dessuten meget sikre, noe som gjør dem gunstige som hypotensivt medikament eller terapeutisk middel for sviktende hjertefunksjon.

Forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan derfor anvendes som terapeutiske og forebyggende midler for ulike hypertensjoner som essensiell hypertensjon og renal hypertensjon og videre som terapeutiske og forebyggende midler for sviktende hjertefunksjon.

Når forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen anvendes som de ovennevnte medikamenter, kan de tilføres enten oralt eller parenteralt. Dosen vil variere betydelig avhengig av symptomene, alder, kjønn, vekt og pasientenes følsomhet overfor medikamentet, tilførselsmåte, tid og intervaller anvendt for tilførsel og egenskaper, sammensetning og type farmasøytisk preparat, type aktiv bestanddel osv., slik at der er ingen spesiell begrensning vedrørende dosering.

I tilfellet med oral tilførsel, kan dosen være fra 1 til 1000 mg, foretrukket fra 50 til 600 mg, enda mer foretrukket fra 150 til 400 mg og ytterligere foretrukket fra 300 til 400 mg pr. døgn pr. voksen person, vanligvis i én til fire porsjoner. Ved injeksjon, er dosen vanligvis fra 0,3 til 100 ug/kg, foretrukket fra 1 til 10 jig/kg.

Ved fremstilling av et fast preparat for oral tilførsel, blandes den aktive bestanddel med en bærer og om nødvendig et bindemiddel, et oppløsningsmiddel, et smøremiddel, et fargestoff, et smakstilsetningsmiddel osv., og tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere, kapsler osv. fremstilles derfra ved en vanlig anvendt metode.

Eksempler på ovennevnte bærer omfatter laktose, mais-stivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemidlet omfatter polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcel-lulose, akasie, tragakant, gelatin, skjellakk, hydroksypro-pylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremidlet omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og hydrogenert vegetabilsk olje. Ethvert fargestoff hvis tilsetning til farmasøytiske preparater er offisielt til-latt, kan anvendes som nevnte fargestoff. Eksempler på smakstilsetningsmidlet omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk syre, mintolje, kampfer og pulverformet kanelbark. Det er en selvfølge at et sukkerbelegg, et gelatinbelegg og om nødvendig passende andre belegg kan påføres på de ovennevnte

tabletter og granuler.

Ved fremstilling av injeksjoner, blandes den aktive bestanddel om nødvendig med et pH-modifiserende middel, en buffer, et suspenderingsmiddel, et solvatiserende middel, en stabi-lisator, et tonisk middel, en konserveringsmiddel osv., etterfulgt av fremstilling av en intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon i overensstemmelse med en vanlig kjent metode. I dette tilfellet er det om nødvendig mulig å frysetørke preparatene i overensstemmelse med en vanlig anvendt metode.

Eksempler på det suspenderende middel omfatter metylcellu-lose, Polysorbat 80, hydroksyetylcellulose, gummiarabikum, pulverformet tragakant, natriumkarboksymetylcellulose og polyoksyetylensorbitan-monolaurat.

Eksempler på det solvatiserende middel omfatter polyoksy-etylen-hydrogenert ricinusolje, Polysorbat 80, nikotinamid, polyoksyetylensorbitan-monolaurat, Makrogol og etylestere av ricinusolj e-fettsyrer.

Eksempler på stabilisatorer omfatter natriumsulfitt, natriummetasulfitt og eter, og eksempler på konserverings-midler omfatter metyl-p-hydroksybenzoat, etyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre, fenol, kresol og klorkresol.

Fremstilling av forbindelsene kan gjennomføres ved hjelp av de etterfølgende utførelsesformer.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er pyrrolidinderivater og farmasøytisk tålbare salter derav som er representert ved den generelle formel:

hvori X og R er som avgitt over.

Representative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene vil nå beskrives i det etterfølgende.

Framstillingsprosess 1

a) Skjønt forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan være tilstede i både trans- og cis-formen som beskrevet over, vil fremstilling av trans-formen nå beskrives:

I de ovennevnte formler er X og R hver er som angitt over, R<7 >er en lavere alkylgruppe og R6 er en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe.

(Trinn 1)

I dette trinn omsettes et derivat av et lavere alkylfenyl-acetat som er representert ved den generelle formel (IV) med S-nitroaryleten som er representert ved den generelle formel (V) for å fremstille en forbindelse med den generelle formel

(VI) .

Reaksjonen gjennomføres i overensstemmelse med en vanlig anvendt metode. Reaksjonen gjennomføres for eksempel ved anvendelse av et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym, et hydrokarbonløsningsmiddel som benzen eller toluen eller andre løsningsmidler som N, N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en base.

Et spesifikt eksempel på foretrukne reaksjonsmetoder om-fatter fremstilling av litiumdiisopropylamid fra n-butyllitium og diisopropylamin ved en lav temperatur i tetrahydrofuran, hvorpå en løsning av en forbindelse representert ved den generelle formel (IV) i tetrahydrofuran tilsettes til reaksjonsproduktet og hvorpå den oppnådde blanding reageres med en løsning av en forbindelse som er representert ved den generelle formel (V) i tetrahydrofuran.

I den generelle formel (IV) , representerer R6 en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe. Denne beskyttelsesgruppe kan være enhver gruppe som kan beskytte en hydroksylgruppe. Representative eksempler derpå omfatter lavere alkylgrupper som metyl, etyl, propyl og butyl, aralkylgrupper som benzyl og fenetyl, acylgrupper som acetyl, propionyl, butyroyl og pivaloyl, og en tetrahydropyranylgruppe. To R<6->grupper kan ytterligere kombineres til å danne en alkylengruppe, som en metylengruppe.

Blant disse er en lavere alkylgruppe som en metyl- eller etylgruppe, eller en metylengruppe (som til slutt danner en metylendioksygruppe) dannet ved kombinasjon av to R<6->grupper, mest ønskelig.

I reaksjonen i trinn 1, kan en forbindelse som er representert ved den generelle formel (VI) fremstilles ved at man gjennomfører den samme reaksjonen som beskrevet over ved anvendelse av følgende forbindelse som utgangsforbindelse:

hvori R<6>, R<7>, X og R er som angitt over.

(Trinn 2)

I dette trinn reduseres en nitroforbindelse som er representert ved den generelle formel (VI) med metall og metallsalt, eller reduseres katalytisk for fremstilling av en aminoforbindelse som er representert ved den generelle formel (VII). Sink, jern, tinnklorid osv. anvendes som metallet og metallsaltet, mens palladium/karbon, platinaoksyd, Raney-nikkel osv. anvendes som katalysatoren i den katalytiske reduksjon.

(Trinn 3)

I dette trinn ringsluttes en forbindelse som er representert ved den generelle formel (VII) ved oppvarming i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et vanlig anvendt organisk løsningsmiddel for fremstilling av et fem-leddet laktam som er representert ved den generelle formel (VIII). Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et alkoholløsningsmiddel som metanol, etanol eller butanol, et alkylhalidløsningsmiddel som diklormetan, kloroform, dibrometan eller dikloretan, et hydrokarbonløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen, et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller diglym eller andre løsningsmidler som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.

Når reduksjonen av nitrogruppen i trinn 2 gjennomføres ved høy temperatur, eventuelt i en autoklav, kan en ringsluttet forbindelse (VIII) fremstilles uten isolering av forbindelsen (VII).

(Trinn 4)

I dette trinn oppvarmes en blanding av et fem-leddet laktam i cis-formen og et fem-leddet laktam i trans-formen, hver representert ved den generelle formel (VIII), i nærvær eller fravær av en base i et organisk løsningsmiddel for å isomerisere cis-laktamet og derved oppnå kun trans-laktamet som er representert ved den generelle formel (IX). Et foretrukket eksempel på reaksjonsmetodene er en metode hvori reaksjonen gjennomføres ved oppvarming av blandingen enten i etanol eller et blandet løsningsmiddel omfattende etanol og xylen i nærvær av kalium-tert-butoksyd, eller i xylen i nærvær av kaliumtrimetylsilanolat.

(Trinn 5)

I dette trinn reduseres det fem-leddede laktam i trans-form representert ved den generelle formel (IX) med diboran eller et metall-hydrogenkompleks for fremstilling av et pyrrolidinderivat som er representert ved den generelle formel (X). Foretrukne metall-hydrogenkompleks-forbindelser omfatter aluminiumlitiumhydrid og bis(2-metoksyetoksy)-aluminiumnatriumhydrid, og reduksjonen gjennomføres i et eterløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran eller diglym, eller i et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen.

(Trinn 6)

I dette trinn behandles forbindelsen representert ved den generelle formel (X) med bortribromid, bortriklorid, hydrobromsyre, hydrojodsyre, eller ethvert annet middel som gir spalting av eterbinding for å fjerne beskyttelsesgruppen, idet man dermed oppnår en forbindelse som er representert ved den generelle formel (I').

b) Cis-formen av forbindelsene fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved behandling av

adduktet representert ved den generelle formel (VI) og oppnådd i trinn 1 eller aminoesteren (VII) oppnådd i trinn 2 med silikagel-kolonnekromatografering for å isolere en ønsket isomer hvorpå den samme prosedyre som angitt i prosess a (unntatt trinn 4) gjennomføres. c) Forbindelsen representert ved den generelle formel (I) inneholder optisk aktive d- og 1-isomerer foruten posisjonsisomerer av cis- og trans-former. Oppløsning av de optiske isomerer gjennomføres ved en vanlig metode, og eksempler derpå omfatter en metode hvori blandingen føres gjennom en kolonne for separering av optiske isomerer, som en chiral kolonne, og en metode hvori isomerene separeres i form av et salt med en optisk aktiv syre, som (+)-vinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-dibenzoyltartrat, (+)-10-kamfersulfonsyre, eller (+)-mandelsyre fra et passende løsningsmiddel ved hjelp av fraksjonell krystallisasjon. (-)-formen kan anvendes.

Den optisk aktive forbindelse som er representert ved den generelle formel (I) kan oppnås ved at forbindelsen representert ved den generelle formel (X) eller et derivat derav underkastes en optisk oppløsning i forbindelse med den samme metode som beskrevet over hvorpå reaksjonen i trinn 6 gj ennomføres.

Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er et pyrrolidinderivat og farmasøytisk tålbare salter derav som er representert ved den generelle formel (I):

hvori X, og R er som angitt over og Y er en gruppe som er representert ved formelen -(CH2)n- hvori n er et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen hvori p er 0 eller et helt tall 1 eller 2,

en gruppe representert ved formelen -0- eller en gruppe representert ved formelen -NH-.

En representativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene vil nå beskrives i det etterfølgende.

Fremstillingsprosess 2

a) Skjønt forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan være tilstede i både trans- og cis-formene som beskrevet over, vil fremstilling av trans-formen beskrives i det etterfølgende:

hvori X, Y og R hver er som angitt over, R6 er en lavere alkylgruppe og R<7> er en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe .

(Trinn 1)

I dette trinn omsettes en forbindelse representert ved den generelle formel (IV) med et S-nitroaryletan representert ved den generelle formel (V) for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (VI').

Reaksjonen gjennomføres ved hjelp av en vanlig anvendt metode. Reaksjonen gjennomføres for eksempel ved anvendelse av et eterløsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller diglym, et hydrokarbonløsningsmiddel som benzen eller toluen eller andre løsningsmidler som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd i nærvær av en base.

Et spesifikt eksempel på foretrukne reaksjonsmetoder omfatter fremstilling av litiumdiisopropylamid fra n-butyllitium og diisopropylamin ved lav temperatur i tetrahydrofuran, tilsetning av en løsning av en forbindelse representert ved den generelle formel (IV) i tetrahydrofuran til reaksjonsproduktet, og med påfølgende reaksjon av den oppnådde blanding med en oppløsning av en forbindelse representert ved den generelle formel (V) i tetrahydrofuran .

I den generelle formel (V), representerer R<7> en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe. Denne kan være enhver gruppe så lenge den kan beskytte en hydroksylgruppe. Representative eksempler derpå omfatter lavere alkylgrupper som metyl, etyl, propyl og butyl, aralkylgrupper som benzyl og fenetyl, acylgrupper som acetyl, propionyl, butyroyl og pivaloyl og tetrahydropyranylgruppe. Videre kan to R<7->grupper kombineres til å danne en alkylengruppe som en metylengruppe.

Blant disse er en lavere alkylgruppe som en metyl- eller etylgruppe, eller en metylengruppe (som til slutt danner en metylendioksygruppe) dannet ved kombinering av to R<7->grupper, mest ønskelig.

(Trinn 2)

I dette trinn reduseres en nitroforbindelse som er representert ved den generelle formel (VI') med metall og metallsalt, eller reduseres katalytisk for fremstilling av en aminoforbindelse som er representert ved den generelle formel (VII'). Sink, jern, stannoklorid osv. anvendes som metallet og metallsaltet, mens palladium-karbon, platinaoksyd, Raney-nikkel osv. anvendes som katalysatoren for den katalytiske reduksjon.

(Trinn 3)

I dette trinn ringdannes en forbindelse som er representert ved den generelle formel (VII') ved oppvarming i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et vanlig anvendt organisk løsningsmiddel for oppnåelse av et fem-leddet laktam representert ved den generelle formel (VIII'). Reaksjonen gjen-nomføres vanligvis i et alkoholløsningsmiddel som metanol, etanol eller butanol, et alkylhalidløsningsmiddel som diklormetan, kloroform, dibrometan eller diklbretan, et hydrokarbonløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen, et eterløsningsmiddel som tetrahydrofuran eller diglym, eller andre løsningsmidler som N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd.

Når reduksjonen av nitrogruppen i trinn 2 gjennomføres ved høy temperatur, eventuelt i en autoklav, kan en ringsluttet forbindelse (VIII') fremstilles uten isolering av forbindelsen (VII' ) .

(Trinn 4)

I dette trinn oppvarmes en blanding av et fem-leddet laktam i cis-formen med et fem-leddet laktam i trans-formen, hver representert ved den generelle formel (VIII'), eventuelt i nærvær av en base i et organisk løsningsmiddel for å isomerisere cis-laktamet og derved oppnå kun trans-laktamet som er representert ved den generelle formel (IX'). Et foretrukket eksempel på reaksjonsmetodene er en metode hvor reaksjonen gjennomføres ved oppvarming av blandingen i enten metanol eller et blandet løsningsmiddel omfattende etanol og xylen, i nærvær av kalium-tert-butoksyd, eller i xylen i nærvær av kaliumtrimetylsilanolat.

(Trinn 5)

I dette trinn reduseres det fem-leddede laktam i trans-formen representert ved den generelle formel (IX') med diboran eller et metall-hydrogen-kompleks for fremstilling av et pyrrolidinderivat representert ved den generelle formel (X'). Foretrukne metall-hydrogen-kompleks forbindelser omfatter aluminiumlitiumhydrid og bis(2-metoksyetoksy)aluminiumnatriumhydrid, og reduksjonen gjennomføres i et eterløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran eller diglym, eller i et aromatisk hydrokar-bonløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen.

(Trinn 6)

I dette trinn behandles forbindelsen representert ved den generelle formel (X') med bortribromid, bortriklorid, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller ethvert annet middel som gir spalting av eterbinding for å fjerne beskyttelsesgruppen og dermed fremstille en forbindelse representert ved den generelle formel (I").

b) Cis-formen av forbindelsen fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen kan f.eks. fremstilles ved behandling av

adduktet som er representert ved den generelle formel (VI') og oppnådd i trinn 1 eller aminoesteren (VII') oppnådd i trinn 2 med silikagel-kolonnekromatografering for å isolere en ønsket isomer hvorpå den samme prosedyre som i prosess a)

(unntatt trinn 4) deretter gjennomføres.

c) Forbindelsen representert ved den generelle formel (I") inneholder optisk aktive d- og 1-isomerer foruten posisjonsisomerer i cis- og trans-former. Oppløsning av de optiske isomerer gjennomføres ved en vanlig anvendt metode, og eksempler derpå omfatter en metode hvori blandingen føres gjennom en kolonne for separering av de optiske isomerer, som en chiral kolonne, og en metode hvori isomerene separeres i form av et salt med en optisk aktiv syre, som (+)-vinsyre, (+)-kamfersyre, (+)-dibenzoyltartrat, (+)-10-kamfersulfonsyre, eller (+)-mandelsyre fra et passende oppløsningsmiddel ved fraksjonell krystallisasjon. Syren kan anvendes i (-)-formen.

Den optisk aktive forbindelse representert ved den generelle formel (I") kan oppnås ved at forbindelsene representert ved den generelle formel (X') eller et derivat derav underkastes optisk oppløsning ved samme metode som den som er beskrevet over hvorpå reaksjonen i trinn 6 gjennomføres.

Framstillingsprosess 3

Når Y i den generelle formel (I) er en gruppe representert ved formelen -CH2- (dvs. når n er 1), kan forbindelsene også fremstilles ved følgende prosess: hvori X, R<7> og R er som angitt over og G er en beskyttelsesgruppe for et amid-nitrogenatom.

(Trinn 7)

I dette trinn beskyttes nitrogenatomet i forbindelsen som er representert ved den generelle formel (XII). Eksempler på beskyttelsesgruppen for amidet omfatter substituert og usubstituert benzyl, aryl og alkoksyalkylgrupper. Blant disse er benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl og 3-metoksymetyl-grupper foretrukne.

Ovennevnte trinn gjennomføres ved hjelp av en vanlig anvendt metode. Et halid av ovennevnte substituerte eller usubsti-tuerte benzyl- eller acylgruppe eller lignende kan foretrukket omsettes med en forbindelse (XII) for fremstilling av en forbindelse (XIII). Ovennevnte reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av en base. Eksempler på basen omfatter alkylammoniumhydroksyd som tetrabutylammoniumhydrok-syd, tertiært amin og metallhydrid som natriumhydrid. I dette tilfellet, anvendes tetrahydrofuran, eter, benzen, toluen, xylen osv. foretrukket som et løsningsmiddel.

(Trinn 8)

I dette trinn innføres en substituent i a-stillingen til karbonylgruppen til en forbindelse representert ved den generelle formel (XIII).

En foretrukket metode for innføring av substituenten omfatter tilsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel R-CH2-Z, hvori Z er en utgående gruppe, som halogen, en toluensulfonyloksygruppé eller en metansul-fonyloksygruppe, til forbindelsen representert ved den generelle formel (XIII) i tetrahydrofuran og i nærvær av litiumdiisopropylamid eller natriumhydrid, hvorpå de rea-gerer med hverandre.

(Trinn 9)

Reaksjonen gjennomføres i overensstemmelse med metoden i trinn 4 som er beskrevet detaljert i det foregående.

En blanding av et fem-leddet ringformet laktam i cis-form og et fem-leddet ringformet laktam i trans-form representert ved den generelle formel (XIV) oppvarmes spesifikt eventuelt i nærvær av en base for å isomerisere cis-laktamet og derved oppnå kun trans-laktamet som er representert ved den generelle formel (XV). En foretrukket metode for gjennomføring av dette trinn omfatter oppvarming av ovennevnte blanding, enten i nærvær av kalium-tert-butoksyd i et blandet løs-ningsmiddel omfattende etanol og xylen eller i nærvær av kaliumtrimetylsilanolat i xylen.

(Trinn 10)

Reaksjonen gjennomføres i henhold til metoden i det ovennevnte trinn 5.

Det fem-leddede laktam i ringform representert ved den generelle formel (XV) reduseres med diboran eller en metall-hydrogen-kompleksforbindelse for fremstilling av et pyrrolidinderivat representert ved den generelle formel (XVI). Foretrukne eksempler på metall-hydrogen-kompleksforbindelsen omfatter litium-aluminium-hydrid og bis(2-metoksyetoksy)-aluminium-natrium-hydrid, og reaksjonen gjennomføres i et eterløsningsmiddel som eter, tetrahydrofuran eller diglym, eller et aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel som benzen, toluen eller xylen.

(Trinn 11)

I dette trinn fjernes beskyttelsesgruppen som er innført i trinn 7. Metoden for gjennomføring av dette trinn varierer avhengig av anvendt reaksjonskomponent i trinn 7. Når benzylhalid anvendes i trinn 7, gjennomføres imidlertid hydrogenering i nærvær av en metallkatalysator som palladium/karbon eller Raney-nikkel. I enkelte tilfeller, kan dette trinn gjennomføres samtidig med trinn 12.

(Trinn 12)

Reaksjonen gjennomføres i henhold til metoden for trinn 6 beskrevet detaljert i det foregående.

En forbindelse representert ved den generelle formel (XVII) behandles med bortribromid, bortriklorid, hydrobromsyre eller ethvert annet middel som gir spalting av eterbinding for å fjerne beskyttelsesgruppen, for oppnåelse av en forbindelse representert ved den generelle formel (I"').

Forbindelsene og deres salter fremstilt i overensstemmelse med oppfinnelsen er anvendbare innen det farmasøytiske området. Noen forbindelser ble testet farmakologisk. Prosedyrer og resultater er beskrevet i det etterfølgende.

1. Test vedrørende spesifikk binding av Dl- og D2-reseptorer i striatum fra rotte

Striatum fra rotter ble fjernet, homogenisert med en 0,05 M Tris-buffer og deretter sentrifugert ved 20 000 x g for å samle synaptosomfraksjonen. Sedimentet ble vasket flere ganger med en 0,25 M Tris-buffer og suspendert i en 0,05 M Tris-buffer inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2. Suspensjonen ble oppdelt i porsjoner og plassert i frossen tilstand ved -80°C. <3>H-Sch23390 med en sluttkonsentrasjon på 0,3 nM i tilfellet med Dl og <3>H-Spiperone med en sluttkonsentrasjon på 0,2 nM i tilfellet med D2 ble tilsatt til porsjonene av suspensjonen, sammen med et spesimen. Blandingene ble inkubert ved 37°C i 15 minutter. Etter filtrering med et Whatman GF/B-filter, ble blandingene undersøkt med en flytende scintillasjonsteller. SKF-82526 og Spiperone ble hver anvendt for bestemmelse av ikke-spesifikk binding. IC50 betyr en konsentrasjon av testmate-rialet hvor 50 % av bindingen kan erstattes med radioaktivt merket Sch23390 eller Spiperone. Resultatene er vist i tabell 1. Testforbindelsene A til L er angitt i det etter-følgende .

Testforbindelser:

Forbindelse A: trans-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-fenyl- pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse B: trans-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(2-metylfenyl)pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse C: trans-3-(2-klorfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse D: trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse E: trans-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse F: cis-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse G: trans-3-(7-benzotiofenyl)-4-(3,4-dihydroksyf enyl )pyrrolidin-hydrobromid

Forbindelse H: trans-3-(3-klor-6-hydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin

Forbindelse I: trans-3-(2,6-dihydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin

Forbindelse J: trans-3-(3-klor-2,6-dihydroksyfenyl)

metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin

Forbindelse K: trans-3-(3,5-difluor-2-hydroksyfenyl)

metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin

Forbindelse L: trans-3-(3-fluor-2-hydroksyfenyl)metyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin

2. Kardiohemodynamisk virkning i bedøvede hunder

Mongrel-hunder på omtrent 10 kg ble bedøvd ved intravenøs tilførsel av 20 mg/kg natriumtiopental. Hundene ble deretter behandlet idet oksygengass, nitrogenoksydgass og enfluran sammen ble innført gjennom et rør i luftrøret for å oppnå kunstig respirasjon og med en Acoma kunstig respirator ARF-850E (varebetegnelse) og et Acoma anestesiapparat EM-A (varebetegnelse) for å opprettholde bedøvelsen. Aorta-trykket og det indre trykk i venstre ventrikkel ble bestemt med en mikrotip-kateter trykktransduktor, MPC-500 (varebetegnelse fra Miller) som er innført i de femorale arterier. Det renale blodtrykk ble bestemt ved at den renale arterie ved hjelp av laparotomi ble utsatt for en sonde med en elektromagnetisk blodstrømningsmåler, MFV-2100 (varebetegnelse fra Nihon Kohden Corp). Resultatene samles ved hjelp av et polygrafsystem, RM-6000 (varebetegnelse fra Nihon Kohden Corp).

Prøven ble oppløst i en 0,9 % saltoppløsning og tilført gjennom et kateter i brakialvenen. Når tilførselen ble gjennomført i duodenum, ble et kateter innført i duodenum ved hjelp av et midtre snitt. Resultatene er vist som økning i prosent av den renale blodstrøm og fall i prosent av gjennomsnittlig blodtrykk når testforbindelsen ble tilført.

3. Virkning på akutt sviktende hjertefunksjon hos bedøvde hunder

Hundene ble behandlet på samme måte som vist i test 2 og deres bryst ble åpnet i det fjerde interkostale rom av venstre terakotomi. En sonde for elektromagnetisk strøm ble plassert rundt begynnelsen av aorta for å bestemme minuttvolumet. Den venstre, fremre nedadstrømmende koronararterie (LAD) ble dissekert fri lengst borte fra den første dia-gonale gren, og en tråd ble plassert rundt denne for å underbinde. Den akutte hjertesvikt ble forberedt som følger. 500 ml 0,9 % saltløsning ble infusert intravenøst i omtrent 2 timer, og deretter ble 500 ml 6 % Dextran 70 fra Midori Juji Co., Ltd. inneholdende 10 mg propanolol og 300 mg kreatinin infusert raskt i omtrent 3 0 minutter for å øke det diastoliske trykk i venstre ventrikkel (LVEDP) til omtrent 20 mm Hg. Infusjonshastigheten av samme dekstranin-jeksjon ble nedsatt til omtrent en tredjedel for å opprettholde kongestion. Etter at kongestiontilstanden ble stabil ble LAD underbundet for å forverre kongestion. LVEDP økte til mer enn 25 mm Hg. På dette tidspunkt, ble intrave-nøs infusjon av 0,3 mikrogram/kg/min. av hydrokloridsaltet av forbindelse D startet. LVEDP falt omtrent 3 mm Hg ved denne infusjon. Minuttvolumet og den renale blodstrøm falt omtrent henholdsvis 20 % og 10 % ved underbinding av LAD.

Infusjon av hydrokloridet av forbindelse D gjenvant minuttvolumet med omtrent 10 % og økte den renale blodstrøm over nivået før underbinding. Disse resultater foreslår at forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen er effektiv ved sviktende hjertefunksjon.

Eksempel 1

( ±)- trans- 3-( 2- klor- 3- hydroksyfenyl)- 4-( 3, 4- dihvdroksy-fenyl) pyrrolidin- hydrobromid

(i) 84 g 2-klor-3-metoksybenzaldehyd, 200 ml nitrometan og 38 g ammoniumacetat ble behandlet med tilbakeløp i 50 ml eddiksyre i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i 1,5 1 vann og utfelte krystaller ble separert ved filtrering og rekrystallisert fra etanol, idet 58 g 2-klor-3-metoksy-£-nitrostyren ble oppnådd med smp. 98-100°C. (ii) 19,3 g (0,19 mol) tørr isopropylamin ble oppløst i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -60°C eller lavere i et bad av tørris/aceton, og 120 ml av en oppløsning av 1,6 M n-butyllitium i n-heksan ble tilsatt dråpevis dertil ved denne temperatur med omrøring. Blandingen ble omrørt i 15 min. og en løsning av 40,37 g (0,18 mol) etyl-3,4-dimetoksyfenylacetat i 200 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved den samme temperatur. Etter omrøring i ytterligere 15 min., ble en løsning av 38,45 g (0,18 mol) 2-klor-3-metoksy-S-nitrostyren i 400 ml vannfri tetrahydrofuran tilsatt dråpevis med omrøring og ved en slik hastighet at temperaturen i systemet ikke overskred -50°C. Etter omrøring i 30 min., ble en liten mengde vann tilsatt dertil og tetrahydrofuran ble til en viss grad avdestillert i vakuum. En 6 N saltsyreløsning ble tilsatt til resten for surgjøring, og den surgjorte rest ble ekstrahert to ganger med diklormetan. Den oppnådde organiske fase ble vasket to ganger med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (eluert med en n-heksan/etylacetat-blanding

i et forhold n-heksan/etylacetat på 2:1) for oppnåelse av 75,1 g viskøs uren etyl-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrobutyrat. (iii) 148,9 g (0,34 mol) av ovennevnte nitroester og 200 ml konsentrert saltsyre ble oppløst i 1000 ml etanol og løsningen ble omrørt med tilbakeløp. 112,4 g (1,72 mol) sinkstøv ble tilsatt i porsjoner. Etter omrøring med tilbakeløp i 2 timer, ble den faste substans fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Diklormetan ble tilsatt til resten, og blandingen ble gjort basisk med en 10 % vandig natriumhydroksydløsning. Deretter ble blandingen ført gjennom Celite for å fjerne utfelt fast substans ved filtrering og vasket godt med diklormetan. Filtratet ble separert i en organisk fase og en vandig fase. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med diklormetan, og de organiske faser ble kombinert med hverandre. Den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum for oppnåelse av 135 g av viskøst urent etyl-4-amino-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-2-(3,4-dimetoksyfenyl)butyrat.

En del av produktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (eluert med kloroform/metanol i et forhold 98:2) og omdannet til et hydroklorid med hydrogenklorid i etanol. Smp.: 239-241°C (spaltet).

Elementanalyser: som C21H26C1N05 ■ HC1

(iv) 69,5 g (0,17 mol) av ovennevnte aminoester ble behandlet med tilbakeløp i 500 ml xylen i 5 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, ble xylen avdestillert i vakuum, og eter ble tilsatt til resten for oppnåelse av en fast forbindelse, dvs. fremstilling av 60,5 g 3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-pyrrolidon (en blanding av cis- og trans-formene). (v) 108 g (0,3 mol) av ovennevnte 2-pyrrolidonderivat omfattende en blanding av cis- og trans-formene ble oppløst i 1600 ml xylen, og 5,2 g (0,04 mol) kalium-trimetyl-silinolat ble tilsatt i porsjoner under tilbakeløp med omrøring. Etter omrøring med tilbakeløp i 2 timer, ble xylen avdestillert i vakuum, og diklormetan ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket to ganger med fortynnet saltsyre og deretter med en mettet saltløsning, og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert, og resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 63,5 g trans-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-pyrrolidon. Smp.: 149-151°C. NMR (400MHz i CD30D) 3 ; 3. 45(1H, dd, J=10Hz, 10Hz), 3. 82 (3H. s), 3. 83(3H, s), 3. 86(1H, dd, J = 8Hz; lOHz), 3. 89(3H, s), 3. 94UH, d, J = 10Hz), 4. 32

(1H, ddd, J = 8Hz, 10Hz, 10Hz), 6. 78 (1H. dd,

J = 2Hz, 8Hz), 6. 84(1H, d, J=2Hz), 6.90

(1H, d, J = 2Hz), 6. 90(1H, d, J = 8Hz), 7.01

(1H, dd, J = lHz, 8Hz), 7. 22(1H, dd, J=lHz,

8Hz), 7. 34(1H, dd, J = 8Hz, 8Hz)

Nukleær-Overhauser-effekter (NOE) på 3 og 5% ble observert mellom hydrogen (§: 4,32) i 4-stillingen i 2-pyrrolidon-ringen og hydrogener (8: 6,78, 6,84) på 3,4-dimetoksyfenyl-ringen. (vi) 18,5 g (0,051 mol) av ovennevnte trans-2-pyrrolidonderivat ble oppløst i 700 ml varm tetrahydrofuran, og løsningen ble tilsatt dråpevis til 180 ml av 1 M boran/- tetrahydrofuranløsning mens en nitrogenstrøm ble tilført med avkjøling i isblandet vann. Deretter ble blandingen omrørt med tilbakeløp i 5 timer og fikk deretter svtå for avkjøling. Til reaksjonsblandingen ble 50 ml av en 6 N saltsyreløsning gradvis tilsatt og blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 1 time for å spalte amin-borkomplekset. Etter avkjøling av blandingen, ble tetrahydrofuran avdestillert i vakuum og en 10 % natriumhydroksydløsning ble tilsatt til resten for å gjøre denne alkalisk. Den alkaliske rest ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. Diklormetanløsningen ble vasket to ganger med en mettet saltløsning og deretter tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdestillert, og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (eluert først med en kloroform/metanol-blanding i et forhold 95:5 og deretter med bare metanol) til å gi 11 g viskøs trans-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin. (vii) 2,6 g av det ovennevnte trans-pyrrolidinderivat ble oppløst i tørr diklormetan og avkjølt med isvann, og 33,7 ml 1 M bor-tribromid i diklormetan ble tilsatt dråpevis dertil under omrøring i en nitrogenstrøm. Etter endt tilsetning, ble temperaturen i blandingen bragt tilbake til romtemperatur, og blandingen ble deretter omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -20°C og 10 ml metanol ble tilsatt. Løsningen ble avdestillert i vakuum, og metanol ble tilsatt til resten. Den oppnådde løsning ble igjen destillert i vakuum. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger, og resten ble rekrystallisert fra etanol/acetonitril til å gi 1,36 g trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin-hydrobromid. Smp.: 218-219°C. NMR (400MHz i 0,0) d ; 3: 45(1H, t, J=llHz). 3. 56 (1H, t, J = HHz), 3. 80 -3. 89 (1H, m), 4. 00 (1H. dd, J=HHz,

11Hz), 4. 10(1H, dd, J = HHz. 11Hz), 4. 31

(1H, ddd, J=HHz, HHz, 8Hz), 6. 85(1H, dd,

J=8Hz, 2Hz), 6. 9K1H. d, J=8Hz), 6. 96

(1H, d, J=2Hz), 7. 04(1H, dd, J=8Hz, 2Hz),

7. 18QH, d, J=8Hz), 7. 32 (1H, d, J=8Hz)

Elementanalyser: som C16H17C1N03 ■ HBr • 0,3H2O

Eksempel 2 ( ±)- trans- 3-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 4-( 3- metyltienyl) pyrrolidin- hydrobromid (i) 6,31 g (0,05 mol) 3-metyltienylkarboksaldehyd ble oppløst i 40 ml eddiksyre og 13 ml nitrometan og 3,85 g ammoniumacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt med tilbakeløp i 2,5 timer. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, og 70 ml 70 % etanol ble tilsatt. Den dannede krystall ble fjernet ved filtrering til å gi 3-metyl-2-(2-nitrovinyl)tiofen. Smp.: 65-67°C. (ii) 2,44 ml diisopropylamin ble oppløst i 15 ml vannfri tetrahydrofuran og løsningen ble avkjølt til -60°C eller lavere i et bad av tørris/aceton. 9,88 ml av en løsning av 1,6 M n-butyllitium i n-heksan ble tilsatt dråpevis med omrøring. Etter endt tilsetning, ble blandingen omrørt i 15 min. og en løsning av 3,54 g (0,0158 mol) etyl-3,4-dimetoksyfenylacetat i 7 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere 15 min. og en løsning av 2,86 g (0,0158 mol) 3-metyl-2-(2-nitro-vinylen)tiofen i 16 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter endt tilsetning, ble blandingen omrørt i 30 min, og 0,5 ml vann ble tilsatt. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert i vakuum. Resten ble oppløst i 100 ml diklormetan, og løsningen ble vasket med en 3 N saltsyreløsning og deretter med en mettet saltløsning. Den oppnådde diklormetanfase ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi urent etyl-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(3-metyltienyl)-4-nitrobutyrat. (iii) 3,68 g (9,35 mmol) av ovennevnte nitroester ble oppløst i 17 ml etanol og 5,61 ml konsentrert saltsyre og 0,61 g pulverformet sink ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 24 timer. Etter avkjøling av blandingen ble den faste substans fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Diklormetan ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort alkalisk med en 2 N vandig natriumhydroksydløsning. Deretter ble blandingen ført gjennom Celite for å fjerne utfelt fast substans ved filtrering. Den organiske fase av filtratet ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert to ganger med diklormetan, og de organiske faser ble kombinert med hverandre. Den kombinerte organiske fase ble vasket to ganger med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Deretter ble løsningsmidlet avdestillert i vakuum og resten ble separert og renset med silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (diklormetan : metanol =95 : 5) til å gi 1,2 g 3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)-2-pyrrolidon og 1,6 g etyl-4-amino-2-(3,4-dimetoksyfenyl)-3-(3-metyltienyl)butyrat. (iv) 1,1 g av det ovennevnte 2-pyrrolidonderivat ble oppløst i 20 ml etanol. 50 mg kalium-tert-boksyd ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling av blandingen, ble løsningsmidlet avdestillert og 50 ml diklormetan ble tilsatt til resten for oppløsning. Løsningen ble vasket med en 2 N saltsyreløsning og deretter med en mettet saltløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Diklormetan ble avdestillert i vakuum, og resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 0,9 g trans-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(3-metylfenyl)-2-pyrrolidon. Smp.: 138-140°C. (v) En løsning av 1,81 g (5,7 mmol) av ovennevnte trans-2-pyrrolidonderivat i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til 22,8 ml 1 M boran/tetrahydrofuran i avkjølt tilstand i en nitrogenstrøm. Blandingen ble omrørt i 15 min. og oppvarmet med tilbakeløp i 10 timer. Etter av-kjøling av reaksjonsblandingen ble 5 ml av en 6 N saltsyre-løsning tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 30 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og en 2 N vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt til resten. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet ble vasket med en mettet saltløsning bg tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (eluert først med en kloroform/metanol-blanding i et forhold 95 : 5 og deretter med bare metanol) til å gi 0,96 g oljeaktig trans-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin. (vi) 1,32 g (4,35 mmol) av ovennevnte trans-pyrrolidinderivat ble oppløst i 5 ml diklormetan og 13,1 ml av en løsning av 1 M bortribromid i diklormetan ble tilsatt til løsningen under avkjøling på is. Etter endt tilførsel ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og 3 ml metanol ble tilsatt ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og metanol ble tilsatt igjen. Blandingen ble konsentrert og resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 1,4 g trans-3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(3-metyltienyl)pyrrolidin-hydrobromid. Smp.: 271-272°C (spaltet).

NMR(400MHz i CD30D) 3 ;

1.89(3H.s), 3. 26 -3. 32 (1 H, m), 3.37

(1H, dd, J=7Hz-, 9 Hz), 3. 44(1H, t, J=l 1 Hz),

3. 79(1H, dd, J=7Hz, 11Hz). 3. 83-3. 92

(2H,m), 6. 56(1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.64

(1H, d, J=2Hz), 6. 72(1H. d, J=5Hz), 7. 19

(1H. d, J=5Hz)

Elementanalyser: som C15H17N02S • HBr

Eksempel 3 ( ±)- trans- 3-( 3, 4- dihydroksyfenyl)- 4-( 3- metoksvfenvl) pvrro-lidin- hydroklorid (i) Litiumdiisopropylamid ble fremstilt ved -70°C i tetrahydrofuran i en nitrogenstrøm fra 5,2 ml (37 mmol) diisopropylamin og 23 ml (37 mmol) av en løsning av 1,6 M n-butyllitium i 23 ml (37 mmol) n-heksan, og en løsning av 6,8 g (35 mmol) etyl-o-metoksyfenylacetat i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved -70°C. Etter 15 min. ble 6,76 g (35 mmol) 3,4-metylendioksy-S-nitrostyren oppløst i 200 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved samme temperatur. Etter omrøring i 30 min. ble en liten mengde vann tilsatt til blandingen, og reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Deretter ble en 3 N saltsyreløsning tilsatt til resten for surgjøring, og den surgjorte rest ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat, og diklormetan ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering (eluert med en n-heksan/- etylacetat-blanding i et forhold 3:1) til å gi 12,13 g etyl-2-(2-metoksyfenyl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-nitrobutyrat. (ii) 8,36 g (21,6 mmol) av ovennevnte nitroesterderivat ble oppløst i 45 ml etanol. 12,6 ml konsentrert saltsyre og 4,2 g pulverformet sink ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 5,5 timer. Etter avkjøling av blandingen ble den faste substans avfiltrert og modervæsken ble konsentrert i vakuum. Diklormetan ble tilsatt til resten og den oppnådde løsning ble gjort alkalisk med en 10 % vandig natriumhydroksydløsning og ført gjennom Celite for å fjerne utfelt fast substans. Diklormetanfasen ble separert og vasket med en mettet saltløsning. Den vaskede diklormetanfase ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble renset med silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (eluert med en kloroform/metanol-blanding i et forhold 97 : 3) til å gi 2,9 g oljeaktig etyl-4-amino-2-(2-metoksyfenyl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)butyrat. (iii) 2,79 g (7,8 mmol) av ovennevnte aminoester ble oppvarmet i 15 ml xylen over natten med tilbakeløp. Etter avkjøling av blandingen ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble oppløst i 30 ml etanol. 0,1 g kalium-tert-butoksyd ble tilsatt til løsningen og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 time. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og en liten mengde etanol ble tilsatt til resten for oppnåelse av en fast substans, d.v.s. 1,12 g trans-3-(2-metoksyfenyl)-4-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-pyrrolidon. (iv) 1,1 g (3,53 mmol) av ovennevnte trans-2-pyrroiidonderi-vat ble oppløst i 70 ml tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt og deretter tilsatt dråpevis til 11 ml av en løsning av 1 M boran i tetrahydrofuran i en nitrogenstrøm. Blandingen ble oppvarmet over natten med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 5 ml av en 6 N salt-syreløsning ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1,5 time og tetrahydrofuran ble avdestillert. Diklormetan ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort alkalisk med en 10 % vandig natriumhydrok-sydløsning. Den oppnådde organiske fase ble separert, vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (først eluert med en kloroform/metanol-blanding i forholdet 96 : 4 og deretter med bare metanol) til å gi 360 mg 3-(2-metoksyfenyl)-4-(3,4-metylen-dioksyf enyl )pyrrolidin. (v) 350 mg (1,18 mmol) av ovennevnte pyrrolidinderivat ble oppløst i 15 ml diklormetan og 4,7 ml av en løsning av 1 M bortriklorid i diklormetan ble tilsatt dråpevis til løs-ningen under avkjøling og med omrøring. Etter endt tilsetning, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og metanol ble tilsatt ved -20°C. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Metanol ble igjen tilsatt til resten og avdestillert i vakuum. Denne prosedyre ble gjentatt flere ganger og resten ble krystallisert fra aceton til å gi 250 mg trans-3-(3 , 4-dihydroksyf enyl)-4-(3-metoksyfenyl)pyrrolidon-hydroklorid. Smp.: 212-213°C.

NM R (400MHz i D20) 5 ;

3. 52 (1H. t, J=l 1 Hz), 3. 63(1H, t, J = HHz),

3. 83 ~4.04 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.83

(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6. 92 (1H, d, J=8Hz),

6. 93(1H, d, J=2Hz), 7. 09 (1H, t, J = 8Hz),

7. 16UH. d, J=8Hz), 7. 39(1H, d, J = 8Hz),

7. 43(1H, t, J = 8Hz)

Elementanalyser: som C17H19N03 ■ HC1

Eksempel 4 (-)- trans- 3-( 2- klor- 3- hydroksyfenyl)- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid og hydroklorid (i) 27,6 g trans-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-4-(3 , 4-dimetoksyf enyl) pyrrolidin fremstilt i trinn (vi) i eksempel 1 ble oppløst i 210 ml kloroform og 10 g trietylamin ble tilsatt til løsningen. Deretter ble en løsning av 8,8 g acetylklorid i 17 ml kloroform tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, vasket med en 2 N saltsyreløsning og deretter med en vandig natriumbikarbonat-løsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og den oppnådde rest ble renset med silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk (kloroform : metanol = 99 : 1) til å gi 24,6 g amorf trans-l-acetyl-3-(2-klor-3-metoksyfenyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin. (ii) 4 g av det ovennevnte acetylpyrrolidin ble tilført til en kolonne for separering av optiske isomerer (Chiralcel OD, et produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd.) og separert og renset ved anvendelse av et blandet løsningsmiddel omfattende n-heksan, isopropylalkohol og dietylamin (5:2: 0,005) som elueringsmiddel. 1,38 g av (-)-isomeren med en [OC]<27>D-verdi på -38,6° (C = 1,0 i MeOH) ble oppnådd fra en tidlig fraksjon, og ( + )-isomeren med en [ct]<26>D-verdi på 36,7° (C = 1 i MeOH) ble oppnådd fra en senere eluert fraksjon.. (iii) 1,38 g av den ovennevnte (-)-isomeren ble oppvarmet i en 47 % hydrobromsyreløsning i 22 timer. Etter avkjøling av blandingen ble hydrobromsyren avdestillert i vakuum. Metanol ble tilsatt til resten og avdestillert i vakuum. Denne prosedyre ble gjentatt flere ganger og resten ble rekrystallisert fra acetonitril til å gi 0,82 g (-)-trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyf enyl) - pyrrolidin-hydrobromid. Smp.: 217-219°C.

[a]<28>D: -55,0° (C = 1,01 i MeOH)

Elementanalyser: som C16H17C1N03 • HBr

(iv) Ovennevnte hydroklorid ble oppløst i vann og løsningen ble ført gjennom en ionebytterharpiks omfattende DEAE Toyopearl 650S (et produkt fra Tosoh Corporation) til å gi et hydroklorid. Smp.: 262°C

[a]26D: -62,8° (C = 1,00 i MeOH)

NMR(400MHz i 020) 6 ;

3. 39 (1H, t, J=HHz). 3. 52(1H, t, J = HHz),

3. 80(1H, ddd, J = HHz, HHz, 8Hz), 3. 98

(1H, dd, J=liHz, 11Hz), 4. 07(1H. dd, J=H

Hz, 11Hz), 4. 26 (1H, ddd, J = HHz, 11 Hz. 8

Hz), 6. 79(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.86(1H.

d, J=8Hz), 6. 95 ~6. 98(2H, ar), 7. 09(1H,

d, J = 8Hz), 7. 22 (IK, t, J=8Hz)

Elementanalyser: som C16H17C1N03S • HC1

Eksempel 5

(+)-isomeren fremstilt i trinn (ii) i eksempel 3 ble behandlet på samme måte som i trinn (iii) til å gi (+)-trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin-hydrobromid. Smp.: 218-220°C.

[a]26D: 50,0° (C = 0,96 i MeOH).

Forbindelser fremstilt i overensstemmelse med metodene som beskrevet i eksemplene 1 til 5 er angitt som henholdsvis eksemplene 6 til 40 i tabellene 2 til 4.

Eksempel 41 trans- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

(1) Etyl- 2- benzyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 4- nitrobutyrat

10 g (56,1 mmol) etylfenylpropionat ble tilsatt dråpevis ved -78°C i 300 ml THF til litium-diisopropylamid fremstilt fra 9,04 ml (64,5 mmol) diisopropylamin og 38,6 ml (64,5 mmol) 1,6 M n-butyllitium. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 15 min. og en løsning av 11,74 g (56,1 mmol) 2-(3,4-dimetoksyfenyl)nitroeten i 200 ml THF ble tilsatt dråpevis til blandingen. Deretter ble omrøring fortsatt i 30 min. 20 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen for å stanse reaksjonen og THF ble avdestillert i vakuum. 100 ml av en 3 N saltsyreløsning ble tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert to ganger med 300 ml metylenklorid. Det oppnådde organiske lag ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel; etylacetat : n-heksan =1:2) til å gi 16,55 g av det tilsiktede produkt (utbytte: 80 %). I dette tilfellet, ble treo-isomeren først eluert og deretter ble erytro-isomeren eluert (treo : erytro =8 : 6). Erytro-isomeren var krystallinsk, mens treo-ispmeren var oljeaktig.

Treo- isomer:

NMR (90MHz. COCI3) S ; 1. 02(3H, t, J=7Hz), 2. 48-3. 08(3H. m), 3. 48-3. 70(lH,m), 3.76 (3H, s), 3.78

(3H, s). 3. 95(2H. q. J = 7Hz), 4.52-4.72

(2H,'m), 6. 60 -6. 76 (3H, m), 6.84-7.20

(5H. ra)

Erytro- isomer:

NMR (90MHz, CDC13) ;

0. 96 (3H, d, J=7Hz), 2.76 -3. 20 (3H,m),

3.50 -3.80 (lH,m), 3. 82 (6H, s), 3.83

(2H, q, J = 7Hz), 4. 67 -4. 82 (2H. m), 6. 57

~6.72(3H,(n), 6. 92 -7. 24 (5H. m)

Smp.: 94-96°C.

(2) Etyl- treo- 4- amino- 2- benzyl- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl) butyrat

8,1 g (20,9 mmol) etyl-treo-2-benzyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitobutyrat ble oppløst i 38 ml etanol og 12,5 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til løsningen. 5,47 g pulverformet sink (84 mmol) ble tilsatt til blandingen i porsjoner på et vannbad. Etter endt tilsetning, ble blandingen oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og en 10 % vandig natriumhydroksydløsning ble tilsatt for å gjøre resten basisk. Den oppnådde løsning ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med en mettet saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi et tilsiktet urent produkt. Det urene produkt ble anvendt i neste trinn uten isolering og rensing.

(3) Trans- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- pyrrolidon Etyl-treo-4-amino-2-benzyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)butyrat i form av et urent produkt ble oppløst som sådan i 2 00 ml xylen og oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer. Xylen ble avdestillert i vakuum til å gi et tilsiktet urent produkt. Det urene produkt ble renset fra etanol til å gi 2,55 g (utbytte: 39 %) av et tilsiktet produkt. Smp.: 116-118°C. NMR (9 OM Hz, CDC13) d ; 2. 88 (1H, ddd, J=5H.z,6Hz, 9Hz), 2.99 (1H.

dd. J=5Hz. 14Hz), 3. 07 (1H. dd. J=6Hz. 14

Hz), 3.20(lH.dt, J=8Hz,9Hz). 3.23UH.

t.J=8Hz), 3.5K1H. t, J=8Hz), 3. 8K3H,

s). 3.86C3H.S), 6.24(lH,bs), 6.55 (1H,

d,J=2Hz), 6. 69(1H, dd. J=2Hz, 8Hz), 6.79

(lH.d, J=8Hz), 7. 13—7. 24 (5H, m)

(4) Trans- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- pyrrolidin

10 ml av 1 M boran/THF-kompleks ble tilsatt til 10 ml av en løsning av 0,81 g (2,6 mmol) trans-3-benzyl-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-pyrrolidon i THF og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 6 timer. Etter endt avkjøling ble 10 ml av en 6 N saltsyreløsning forsiktig tilsatt dråpevis ved romtemperatur og blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 min. THF ble avdestillert i vakuum og resten ble gjort basisk med en 10 % vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Den oppnådde organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi et urent produkt. Det urene produkt ble adsorbert på silikagel for å eluere forurensninger (metylen : metanol =95 : 5), og eluering ble gjennomført på nytt til å gi 0,37 g (utbytte: 48 %) av et tilsiktet produkt.

(5) Trans- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

0,37 g (1,24 mmol) trans-3-benzyl-4-(3 , 4-dimetoksyf enyDpyr-rolidin ble oppløst i metylenklorid og 10 ml av en oppløs-ning av 1 M bor-tribromid i metylenklorid ble tilsatt til den oppnådde løsning. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum. Deretter ble metylenklorid tilsatt til konsentratet og metanol (3 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble igjen konsentrert i vakuum. Denne prosedyre ble gjentatt flere ganger og en utfelt krystall ble fjernet ved filtrering til å gi 70 mg av et hydrobromid som et tilsiktet produkt (utbytte: 16 %). Smp.: 182-184°C.

Elementanalyser: som C17H19N02 • HBr

NMR (Da0) 8 ; 2.76~2.83(2H,tn), 2. 85 —2. 93 (1H. m). 3. 17-3. 28 (lH.-m). 3. 37 (1H. t, J=12Hz), 3. 66 (1H, dd, J = 7H-z, 12Hz), 3. 82(1H. ddr

J=8Hz, 12Hz), 6. 90 (1H, dd, J = 2Hz, 8Hz),

6. 93(1H, d, J=2Hz), 6. 99(1H, d, J=8Hz).

7. 27(2H, d, J=8Hz), 7. 32 -7. 42 (3H, m) Eksempel 42 cis- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

(1) Etvl-erytro-4-amino-3-benzyl-3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-butyrat

Det tilsiktede produkt ble fremstilt på samme måte som ved fremstilling av treo-isomeren ved anvendelse av 6,01 g (15,51 mmol) etyl-erytro-2-benzyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-4-nitrobutyrat, 4,06 g (62,1 mmol) pulverformet sink, 28 ml etanol og 9,3 ml konsentrert saltsyre. Smp.: 74-80°C. (2) Cis- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- pyrrolidon Det tilsiktede produkt ble syntetisert fra det urene produkt av etyl-erytro-4-amino-2-benzyl-3-(3,4-dimetoksyfenyl)butyrat på samme måte som ved fremstilling av treo-isomeren, unntatt at reaksjonstiden var 12 timer. Utbyttet var 3,18 g (66 %, i to trinn). Smp.: 137-139°C.

N M R (C D C13) ;

2. 30(1H. dd, J = HHz, 14Hz), 3. 1K1H. ddd,

J=4Hz, 8Hz, 11Hz), 3. 17(1H. dd. J=4Hz, 14

Hz), 3. 42 (1H, d, J=10Hz). 3. 5K1H, d"d,

J = 7Hz,8Hz), 3.73(3H,s), 3.76(lH,dd,

J = 7Hz, 10Hz),. 3. 88(3H, s), 6. 45 (1H, d,

J=2Hz), 6. 70 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 6.79

(1H, d, J=8Hz), 6. 9K1H, d, J=9Hz), 7. 12

~7. 22(3H, m) (3) Cis- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyrrolidin 0,45 g (utbytte: 56 %) av det tilsiktede produkt ble fremstilt fra 0,84 g (2,70 mmol) cis-3-benzyl-4-(3,4-dimetoksyf enyl) -2-pyrrolidon på samme måte som ved syntesen av trans-isomeren. (4) Cis- 3- benzyl- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

0,10 g (utbytte: 22 %) av et hydrobromid som det tilsiktede produkt ble fremstilt fra 0,45 g (1,51 mmol) cis-3-benzyl-4-(3 , 4-dimetoksyf enyl) pyrrolidin på samme måte som ved syntesen av trans-isomeren.

NOE (7,45 %) ble observert mellom C3-H og C4-H. Smp.: 209-210°C (spaltet).

Elementanalyser: som C17H19N02 • HBr • H20

NMR(D 2 0) 8 ; 2. 32(1H, dd, J=HHz, 14Hz), 2. 77 (1H, dd,

J = 6Hz,14Hz). 3.00 -3. 07 (1 H. id) , 3.31

(1H, dd, J=7Hz, 12Hz), 3. 49(1H, dd, J = 7Hz,

12Hz), 3.70 ~3.82(2H,m), 3. 88 (1H. dd.

J = 7Hz, HHz), 6. 8K1H, dd, J = 2Hz, 8Hz). 6. 85(1H, d, j=2Hz), 7. 03 (1H. d. J = 8Hz),

7. 19 (2H, d, J = 7Hz)

Eksempel 43

trans- 3-( 2- hvdroksv- 3- klorfenylmetyl)- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

(1) 3- klor- 2- metoksybenzyl- bromid

En blanding av 20,36 g (0,13 mol) m-klor-o-metoksytoluen med 23,2 g (0,13 mol) N-bromsuccinimid, 0,6 g (2,47 mmol) benzoylperoksyd og 200 ml tetraklormetan ble bestrålt med lys (> 300 nm) fra en høytrykks-kvikksølvlampe (400 W) i 5 timer ved anvendelse av et Pyrex-filter. Uoppløselige substanser ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid og vasket med vann. Den oppnådde metylenkloridfase ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi 29,2 g av det tilsiktede produkt i form av en oljeaktig substans.

(2) Dietyl- 2-( 3- klor- 2- metoksybenzyl) malonat

100 ml av en suspensjon av 4,7 5 g (0,118 mol) natriumhydrid

1 THF ble avkjølt med is/tørris/metanol, og 50 ml av en løsning av 20,64 g (0,12 8 mol) dietylmalonat i THF ble tilsatt i porsjoner med omrøring. 50 ml av en løsning av 2 9,2 g (0,124 mol) av halidet fremstilt i ovennevnte trinn (1) i THF ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble fortynnet med metylenklorid, vasket med vann og deretter med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet vakuum-destillasjon til å gi 18,8 g av det tilsiktede produkt med et kokepunkt på 144°C til 155°C.

(3) 3-( 3- klor- 2- metoksyfenyl) propionsyre

En blanding av 18,8 g (59,7 mmol) av et malonsyrederivat oppnådd i ovennevnte trinn (2) med 142 ml av en 8 N salt-syreløsning ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til å gi en utfelt krystall ved filtrering. Krystallen ble vasket med vann og tørket til å gi 11,14 g av det tilsiktede produkt.

(4) Etyl- 3- klor- 2- metoksvfenyl- propionat

En blanding av 11,14 g (51,9 mmol) av et propionsyrederivat fremstilt i ovennevnte trinn (3) med 0,96 ml konsentrert svovelsyre og 40 ml etanol ble oppvarmet med tilbakeløp i 2,5 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet en silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk [heksan : etylacetat =5:1 (v/v)] til å gi 7,37 g av det tilsiktede produkt som en oljeaktig substans .

(5) Etyl- 2-( 3- klor- 2- metoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-4- nitrobutyrat

11,1 ml (17,8 mmol) 1,6 M n-butyllitium i heksan ble tilsatt i porsjoner til 2 0 ml av en løsning av 2,5 ml (17,8 mmol) diisopropylamin i THF under omrøring og avkjøling med tørris/aceton. 15 min. etter endt tilsetning ble 30 ml av en løsning av 4,13 g (17 mmol) av esteren fremstilt i ovennevnte trinn (4) i THF tilsatt i porsjoner ved -50°C eller lavere. Blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 10 minutter og 100 ml av en løsning av 3,55 g (17 mmol) av et nitroolefin i THF ble tilsatt i porsjoner. Blandingen ble omrørt i 30 min. og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble surgjort med en 2 N saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid.

Metylenkloridfasen ble vasket med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk [heksan : etylacetat =3:1 (v/v)] til å gi 3,8 g av det tilsiktede produkt som en oljeaktig substans.

(6) Etyl- 4- amino- 2-( 3- klor- 2- metoksybenzyl)- 3-( 3, 4- dimetoksyf enyl ) butyrat

2,73 g (41,7 mmol) sink ble tilsatt i porsjoner til en blanding av 3,73 g (8,25 mmol) av nitroesteren fremstilt i ovennevnte trinn (5) med 5,2 ml konsentrert saltsyre og 35 ml etanol under omrøring og avkjøling med isvann,, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Overskudd av sink ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Metylenklorid ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort basisk med en 10 % natriumhydroksydløsning. Den basiske blanding ble ført gjennom Celite for å fjerne utfelte uoppløselige substanser ved filtrering. Metylenklo-ridf asen ble fraksjonert, vasket med vann og deretter med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi 3 g av det tilsiktede produkt som en oljeaktig substans.

(7) 3-( 3- klor- 2- metoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2-pyrrolidon 30 ml av en løsning av 3 g (7,1 mmol) av aminoesteren fremstilt i ovennevnte trinn (6) i xylen ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk [kloroform : metanol = 9 9 1(v/v)] til å gi 1,87 g av det tilsiktede produkt som en oljeaktig substans. (8) Trans- 3-( 3- klor- 2- metoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksvfenyl)- 2- pyrrolidon

En blanding av 1,85 g (4,92 mmol) laktam fremstilt i ovennevnte trinn (7) med 2,76 g (24,6 mmol) tert-BuOK, 30 ml etanol og 30 ml xylen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Metylenklorid ble tilsatt til resten og blandingen ble surgjort med en 2 N saltsyreløsning. Metylenkloridfasen ble fraksjonert, vasket med vann og deretter med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk [kloroform : metanol = 99 : 1 (v/v)] til å gi 1,06 g av det tilsiktede produkt som en oljeaktig substans. (9) 3-( 3- klor- 2- metoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksvfenyl) pyrrolidin 30 ml av en løsning av 1,06 g (2,82 mmol) av trans-pyrrolidonet fremstilt i ovennevnte trinn (8) i THF ble tilsatt i en nitrogenstrøm til 10 ml (10 mmol) av en opp-løsning av 1 M BH3/THF-kompleks i THF under omrøring og avkjøling med isvann, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp over natten. En 6 N saltsyreløsning ble forsiktig tilsatt til reaksjonsblandingen under omrøring og avkjøling med isvann inntil boblingen opphørte, og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer. Løs-ningsmidlet ble avdestillert i vakuum og metylenklorid ble tilsatt til resten. Blandingen ble gjort basisk med en 10 % vandig natriumhydroksydløsning. Metylenkloridfasen ble fraksjonert, vasket med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering ved middels trykk. Eluering ble først gjennomført med en blanding av kloroform og metanol i et forhold 97 : 3 (v/v) og deretter med bare metanol. 510 mg av det tilsiktede produkt ble oppnådd som en oljeaktig substans fra fraksjonen eluert med metanol. (10) Trans- 3-( 2- hydroksy- 3- klorfenyl)- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

6,5 ml (6,5 mmol) av en løsning av 1 M bortribromid i metylenklorid ble tilsatt i porsjoner til 30 ml av en oppløsning av 510 mg (1,41 mmol) av pyrrolidinet fremstilt i ovennevnte trinn (9) i metylenklorid i en nitrogenstrøm under omrøring og avkjøling med isvann. Deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 4,5 time. Løs-ningsmidlet ble avdestillert i vakuum og metanol ble tilsatt i porsjoner til resten under omrøring og avkjøling med isvann. Metanol ble avdestillert i vakuum og en etanol/hek-sanblanding ble tilsatt til resten. Blandingen fikk stå ved romtemperatur. En utfelt krystall ble rekrystallisert fra acetonitril/benzen til å gi 250 mg av den tilsiktede substans. Smp.: 207-209°C.

Elementanalyser: som C17H18N03C1 • HBr

NMR (D20) o ; 2.77~2.83(lH.m), 2. 94 -3. 03 (2H, m), 3. 13-3. 31 (3H. m), 3. 7 4 -3. 82 (2H, m),

6.72~6.76(2H,m), 6. 83 -6. 87 (2H, m),

7. 09 (1H, d, J = 8Hz). 7. 23 (1H. dd. J=2Hz,

8Hz)

Eksempel 44

( ±)- trans- 3-( 3, 5- difluor- 2- hydroksybenzyl)- 4-( 3, 4- dihydroksyf enyl ) pyrrolidin- hydrobromid

(1) 3, 5- difluor- 2- hydroksv- N, N- dimetylbenzvlamin 51,72 g (0,40 mol) 2,4-difluorfenol ble oppløst i 46 ml etanol og 91 ml av en 50 % vandig dimetylaminløsning og 40 ml av en 37 % formalinløsning ble tilsatt til løsningen. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble ekstråksjon gjennomført med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med en mettet saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi 76 g (kvantitativt) av det tilsiktede produkt. Smp.: 63-64°C (EtOH)

NMR (90MHz, CDC13) ;

2.27(6H,s), 3.55(2H,s), 6.23-6.78

(2H,m), 10.79(lH,s)

(2) 3, 5- di fluor- 2- hvdroksy- N, N, N- trimetylbenzvlammonium-iodid 74 g (0,40 mol) 3,5-difluor-2-hydroksy-N,N-dimetylbenzylamin ble oppløst i 300 ml kloroform og 200 ml metyljodid ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer med avsetning av et gult presipitat. Presipitatet ble utvunnet ved filtrering til å gi 114 g (utbytte: 87 %) av det tilsiktede produkt. Smp.: 170-173°C.

(3) 3, 5- difluor- 2- hydroksybenzaldehyd

114 g (0,35 mol) 3,5-difluor-2-hydroksy-N,N,N-trimetylam-moniumjodid ble oppløst i 714 ml av en 50 % eddiksyreoppløs-

ning og 214 g (l,bJ mol) heksametylentetramin ble tilsatt dråpevis. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet med tilbakeløp i 3 timer. En 3 N saltsyreløsning ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 5 min. Blandingen ble ekstrahert med eter og tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi et urent produkt. En del av det urene produkt ble tørket tilstrekkelig, mens resten ble anvendt som sådan for den påfølgende reaksjon. Smp.: 89-90°C.

NMR (90MHz, CDC13). 8 ;

7. 07 (1H. s). 7.15(lH,s), 9. 87 (1H. d. J =

1.8Hz), 10. 70 (1H, bs)

(4) 3, 5- difluor- 2- metoksvbenzaldehyd

3,5-difluor-2-hydroksybenzaldehyd i form av et urent produkt (tilsvarende 0,35 mol) ble oppløst i 800 ml acetonitril.

110 g (0,8 mol) kaliumkarbonat og 61 ml (0,96 mol) metyljodid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling av blandingen ble uoppløselige substanser fjernet ved filtrering og modervæsken ble konsentrert. 1,3 1 eter ble tilsatt til konsentratet og blandingen ble vasket to ganger med 500 ml vann. Deretter ble blandingen vasket med en mettet saltløsning og eterlaget ble tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi 39,6 g (utbytte: 66 %) av det tilsiktede produkt (i to tilstander). Smp.: 37-39°C.

NMR (90MHz, CDC13) s'\

4. 02(3H, d, J=2Hz), 6.78~7.29(3H,m), 10. 23 (1H. 4Hz)

(5) 3, 5- difluor- 2- metoksybenzylalkohol

39,6 g (0,23 mol) 3,5-difluor-2-metoksybenzaldehyd ble oppløst i 80 ml etanol og 35 ml av en oppløsning av 4,35 g (0,115 mol) natriumborhydrid i etanol ble tilsatt dråpevis ved 0°C over en periode på 5 min. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og 115 ml vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert fire ganger med 115 ml eter. Ekstraktet ble vasket med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Eter ble avdestillert i vakuum og det urene produkt som således ble oppnådd ble destillert til å gi 21,2 g (utbytte: 53 %) av det tilsiktede produkt. Kokepunkt: 108-110°C/2 mm Hg.

NMR (90MHz, CDC13) 8 ;

2.60dH.br), 3. 88 (3H. d, J=2Hz), 3.63

(2H, s). 6.57 —6. 92 (2H, m)

(6) 3, 5- difluor- 2- metoksvbenzylklorid

10 g (57,4 mmol) 3,5-difluor-5-metoksybenzylalkohol ble oppløst i 100 ml metylenklorid. 25 ml (287 mmol) tionylklo-rid og 7 dråper dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og underkastet azeotropisk destillasjon to ganger med benzen. Resten ble oppløst i eter, vasket to ganger med vann og deretter med en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og den således oppnådde oljeaktige substans ble destillert til å gi 9,72 g (utbytte: 88 %) av det tilsiktede produkt (kokepunkt 97-98°C/24-25 mm Hg). H-NMR (90MHz, CDCL) 8 ■ 3. 95(3H, d, J=2Hz), 4.58(2H.s). 6.60 — 6. 90(2H.m)

m/z ; 192

(7) Dietvl- 2-( 3, 4- dimetoksybenzyliden) malonat

200 g (1,2 mol) veratraldehyd og 220 ml (1,4 mol) dietylmalonat ble oppvarmet med tilbakeløp i 400 ml benzen i nærvær av 12 ml pyrrolidin og 6,6 g veratrinsyre i 6 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 700 ml etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann. Den organiske fase ble ytterligere vasket påfølgende med fortynnet saltsyre, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og en saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten ble destillert til å gi 360,0 g (utbytte: 97 %) av det tilsiktede produkt (kokepunkt: 193-200°C/0,5-2,0 mm Hg). (8) Etyl- 3- cyano- 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl) propionat En oppløsning av 40,4 g (0,61 mol) kaliumcyanid i 72 ml vann ble tilsatt til 1,44 1 av en oppløsning av 180,0 g (0,58 mol) av diesteren (7) i etanol, og blandingen ble omrørt ved 70°C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. 0,5 1 vann og 1,5 1 etylacetat ble tilsatt og den oppnådde organiske fase ble separert fra blandingen. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter med en mettet saltløsning og tørket over vannfri magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum til å gi 2 01 g (0,76 mol) (utbytte: 66 %) av det tilsiktede produkt.

(9) 4-( 3 , 4- dimetoksyfenyl)- 2- pyrrolidon

100,5 g av cyanoesteren (8) ble hydrogenert ved 100°C i 24 timer i en hydrogenatmosfære på 50 kg/cm<2> i nærvær av Raney-kobolt i en mengde på omtrent 50 ml pr. 1 etanol. Etter at katalysatoren var fjernet ble løsningsmidlet avdestillert i vakuum og resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 53,5 g (utbytte: 64 %) av det tilsiktede produkt. (10) 1-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- pyrrolidon 30 g (0,136 M) av pyrrolidonet (9) ble behandlet med Triton

B (60 ml av en 40 % metanolløsning i 400 ml benzen). Benzen ble avdestillert i vakuum og 400 ml benzen ble igjen tilsatt til resten. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger og 25,31 g 3,4-dimetoksybenzylklorid ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 6 timer og vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Den oppnådde organiske fase ble separert og vasket to ganger med vann og én gang med en mettet saltløsning. Den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 41,54 g (utbytte: 82 %) av det tilsiktede produkt. Smp.: 117-118°C.

NMR (90MHz. CDC13) ;

2. 40~2. 80(2H, m). 2. 80~3. 60(3H, 01). 3. 7 4 -3. 82 U2H, m). 4. 40 (2H. s). 6.54 -6. 76(6H. m) (11) 3-( 3, 5- difluor- 2- metoksybenzyl)- N-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- 2- pyrrolidon 2,1 ml (15 mmol) diisopropylamin ble oppløst i 30 ml THF i en nitrogenatmosfære. 9,4 ml (15 mmol) 1,6 M n-butyllitium ble tilsatt dråpevis ved -78°C og blandingen fikk stå ved den samme temperatur i 10 min. 100 ml en oppløsning av 3,71 g (10 mmol) N-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-pyrrolidon i THF ble tilsatt dråpevis til løsningen ved -78°C. Blandingen ble omrørt i 30 min. og 10 ml vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og metylenklorid ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og deretter med en salt-løsning og den organiske fase ble tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og det således oppnådde urene produkt ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (elueringsmiddel; etylacetat : n-heksan =3:1) til å gi 4,65 g (utbytte: 88 %) av det tilsiktede produkt. Smp.: 94-96°C.

(12 ) 3- ( 3, 5- difluor- 2- metoksybenzyl)- N-( 3, 4- dimetoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl) pyrrolidin

200 ml av en oppløsning av 17,78 g (33,8 mmol) 3-(3,5-difluor-2-metoksybenzyl) -N-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidon i THF ble tilsatt dråpevis ved 0°C i en nitrogenatmosfære til 150 ml av en 1 M løsning av et boran/THF-kompleks i THF. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer og avkjølt, og 50 ml av en 6 N salt-syreløsning ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 60°C. Etter omrøring i 2 timer, ble THF konsentrert i vakuum og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Den oppnådde organiske fase ble vasket med en saltløsning og tørket over vannfri natriumsulfat, og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble underkastet silikal-kolonnekromatografering (etylacetat : n-heksan =4:1) til å gi 12,46 g (utbytte: 72 %) av det tilsiktede produkt.

(13) 3- ( 3, 5- difluor- 2- metoksybenzyl)- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-pyrrolidin

2,5 g (5,9 mmol) 3-(3 , 5-difluor-2-metoksybenzyl)-N-(3,4-dimetoksybenzyl)-4-(3 , 4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin ble oppløst i etanol og oppvarmet med tilbakeløp i 10 timer i nærvær av 0,4 g 10 % palladium/karbon. Det således oppnådde urene produkt ble underkastet silikalgel-kolonnekromatografering (først eluert med en blanding av metanol med metylenklorid i et forhold 5 : 95 og deretter med bare metanol) til å gi 1,07 g (utbytte: 63 %) av det tilsiktede produkt.

(14) ( ±)- trans- 3-( 3, 5- difluor- 2- hydroksybenzyl)- 4-( 3, 4-dihydroksyfenyl) pyrrolidin- hydrobromid

Konsentrert hydrobromsyre ble tilsatt til 1,06 g 3-(3,5-difluor-2-metoksy)-4-(3 , 4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin, og blandingen ble omrørt ved 100°C i 12 timer på et oljebad. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og benzen ble tilsatt til resten for å utføre azeotropisk destillasjon to ganger. Acetonitril ble tilsatt til resten for krystallise-ring. Den således dannede krystall ble utvunnet ved filtrering til å gi 0,76 g (utbytte: 63 %) av det tilsiktede produkt. Smp.: 217-219°C.

NMR (D20) 8 ;

2.79 (1H. ddd, J=5Hz, lOHz. 10Hz), 2. 95-3.02(2H,m), 3. 16-3. 23(1H. oi), 3.29

(2H, dd, J=12Hz, 23Hz), 3. 77 -3. 83 (2H,

m), 6. 71-6. 89 (5H. m)

Elementanalyser: som C17H17F2N03 • HBr

Eksempel 4 5

(-)- trans- 3-( 3, 5- difluor- 2- hydroksybenzyl)- 4-( 3, 4- dihydro-fenyl) pyrrolidin- hydrobromid

(1) Trans- N- acetyl- 3-( 3, 5- difluor- 2- metoksybenzyl)- 4-( 3, 4-dimetoksyfenyl) pyrrolidin

2,17 g (6,17 mmol) trans-3-(3,5-difluor-2-metoksybenzyl)-4-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrrolidin fremstilt i trinn (13) i eksempel 4 ble oppløst i 30 ml kloroform og 0,75 g (7,4 mmol) trietylamin ble tilsatt. 10 ml av en løsning av 0,5 ml (7,0 mmol) acetylklorid i kloroform ble tilsatt dråpevis under avkjøling med is og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. 1 ml vann ble tilsatt for å stanse reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble vasket påfølgende med vann, en 2 N saltsyreløsning og en mettet vandig natrium-hydrogenkarbonatløsning og tørket over vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og resten

ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (metylenklorid : metanol = 97 : 3) til å gi 2,5 g (kvantitativt) av det tilsiktede produkt. (2) 2,5 g av ovennevnte acetylpyrrolidin-derivat ble tilført på en kolonne for separering av optiske isomerer (Chiralcel OD, et produkt fra Daicel Chemical Industries, Ltd.) og separert og renset ved anvendelse av et blandet løsningsmiddel omfattende n-heksan, isopropylalkohol og dietylamin (5:2: 0,005) som elueringsmiddel, med oppnåelse av 1,06 g av ( + )-isomeren {[oc]<28>D: +20,2° (C = 1,05 i MeOH)} og 1,09 g av (-)-isomeren {[a]<28>D: -20,1° (C = 1,05 i MeOH)}. (3) 1,09 g av ovennevnte (-)-isomeren ble oppvarmet med tilbakeløp i en 47 % hydrobromsyreløsning i 20 timer. Hydrobromsyren ble avdestillert i vakuum og benzen ble tilsatt til resten for gjennomføring av en azeotropisk destillasjon to ganger. Resten ble oppløst i etanol, behandlet med aktivt kull og gjenvunnet ved filtrering. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum fra filtratet til å gi 1,05 g (-)-trans-3-(3,5-difluor-2-hydroksybenzyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin-hydrobromid.

[a]<28>D: -18,5° (C = 1,05 i MeOH)

(+)-isomeren fremstilt i ovennevnte trinn (2) i eksempel 5 ble behandlet på samme måte som i ovennevnte trinn (3) til å gi (+)-trans-3-(3,5-difluor-2-hydroksybenzyl)-4-(3,4-dihydroksyf enyl )pyrrolidin-hydrobromid.

[a]<28>D: +16,6° (C = 1,01 i MeOH)

Eksemplene 4 6 til 7 0

Pyrrolidinderivatene som er angitt i den etterfølgende tabell 3 ble fremstilt i overensstemmelse med de ovennevnte metoder.

Eksempel 71

Trans-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-[(2-hydroksy-3-metylfenyl)-metyl]pyrrolidin-hydrogenbromid ble fremstilt og ble funnet å være amorf og ha formelen C17H21N03" HBr. NMR-data er som følger:

H-NMR (400 MHZ; D^))<f<:>

2.20 (3H, S) 2.79 (2H, dd, J=8Hz, 7Hz) 2.86-2.97 (1H, m) 3.11-3.19 (1H, m) 3.23 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz) 3.28 (1H, dd, J=10Hz, 10Hz) 3.67 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz) 3.78 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz) 6.77-6.79 (2H, m) . 6.84 (1H, dd, J=8Hz, 12Hz) 6.77-6.79 (2H, m) 6,84(lH,dd, J=8Hz, 8Hz) 6.90 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz) 6.99 (1H, dd, J=2Hz, 7Hz) 7.04 (1H, d, 7Hz)

Eksempel 72

Følgende tre forbindelser ble fremstilt:

3-(4-klorfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin (1) 3-(4-bromfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin (2) 3-(3,4-dihydroksyfenyl)-4-(4-metylfenyl)pyrrolidin (3)

Forbindelsene ble oppnådd i form av deres hydrogenbromid-salt. Analytiske data er som følger: (1) Smp.: 184-185°C.

MS: 290 (M<+>)

NMR (D20) 5 :

3.23 - 3.47 (4H, m)

3.72 (1H, dd, J = ll, UH )

3.74 (1H, dd, J=ll, 11H<Z>)

6.53 (1H, dd, J=2, 8H )Z

6.63 (1H, d, J=2H ) £.65 (1H, d, J=8H )

7.09 (2H, d, J=8H z ) Z 7.19 (2H, d, J=8H<Z>)

z

(2) Smp.: 197-199°C.

MS: 334 (M<*>)

NMR (D20) «T : 3-26 (1H, dd, J = ll, UH ) 3.30 (1H, dd, J=ll, 11H<Z>) 3.37 (1H, dd, J=ll, 11H<Z>) 3.43 (1H, dd, J=ll, 11H<Z>) 3.71 (1H, dd, J = ll, 11H<Z>) 3.75 (1H, dd, J=ll, 11H<Z>) 6.53 <1H, dd, 3=2, 8H )Z 6.63 (1H., d, J = 2H ) z 6.65 (1H, d, J=8HZ) 7.02 (2H, d, J=9HZ) 7.33 (2H, d, J=9HZ) (3) Smp.: 190-191°C.

MS: 270 (M<+> + 1)

NMR (D20) tf :

2.37 (3H, S) 3.52 (1H, dd, J=12, 12H )

3.55 (1H, dd, J=12, 12HZ)

3.64 (1H, dd, J=12, 12HZ)

3.72 (1H, dd, J=12, 12HZ), 3.96 - 4.02 (2H, m) 6.81 (1H, dd, J=2, 8H )

6.91 - 6.93 (2H, m) Z 7.29 (4H, S)

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutiske aktive pyrrolidinderivateter med generell formel (I) hvori X er hydrogen, halogen eller lavere alkyl, Y er -(CH2)n- hvor n er null, 1 eller 2, -S(0)p hvor p er null, 1 eller 2, -0- eller -NH- og R er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl eller imidazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, i henholdsvis trans- eller cis-formen, og farmasøytisk tålbare salter derav,karakterisert ved at 1) en forbindelse i trans-form og med generell formel (!')

hvori X og R er som angitt over, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (VI) hvor R<6> er en beskyttelsesgruppe, R<7> er en lavere alkyl

gruppe, og R og X er som angitt over, reduseres for oppnåelse av en forbindelse med generell formel (VII)

hvor R<6>, R<7>, R og X er som angitt over, hvorpå det gjennomføres en ringdannelse med oppnåelse av en forbindelse i form av en blanding av cis- og trans-former, med generell formel (VIII)

hvor R6, X og R er som angitt over, hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen av en forbindelse med generell formel (IX)

hvor R<6>, X og R er som angitt over, som deretter reduseres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel (I'), og om ønsket, for fremstilling av den tilsvarende cis-formen, behandles forbindelsen med den ovennevnte generelle formel (VI) eller (VII) hvor R<6>, R<7>, R og X er som angitt over, for å isolere den ønskede isomer som deretter reduseres og avbeskyttes på tilsvarende måte som trans-isomeren, eller 2) en forbindelse i trans-form og med generell formel

hvor X, Y og R er som angitt over med den betingelse at Y ikke er -(CH2)n- hvor n er null, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (VI'):

hvor R<6> er en lavere alkylgruppe, R<7> er en beskyttelsesgruppe og X, Y og R er som angitt over, reduseres for oppnåelse av en forbindelse med formel (VII'):

hvor R<6>, R7, X, Y og R er som angitt over, hvorpå det gjennomføres en ringdannelse med oppnåelse av en forbindelse, i form av en blanding av cis- og trans-former, med generell formel (VIII')

hvor R7, X, Y og R er som angitt over, hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen av en

forbindelse med generell formel (IX')

hvor R<7>, X , Y og R er som angitt over, som deretter reduseres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel (I''), og om ønsket, for fremstilling av den tilsvarende cis-formen, behandles forbindelsen med den ovennevnte generelle formel (VI') eller (VII') hvor R<6>, R<7>, X, Y og R er som angitt over, for å isolere den ønskede isomer som deretter reduseres og avbeskyttes på tilsvarende måte som trans-isomeren, eller 3) en forbindelse i trans-form og med generell formel

hvor X og R er som angitt over, oppnås ved at en forbindelse med generell formel (XII):

hvor R<7> og X er som angitt over, beskyttes til å gi en forbindelse med generell formel (XIII) hvor R<7> og X er som angitt over og G er en beskyttelsesgruppe, som deretter alkyleres for oppnåelse av en forbindelse, i form av en blanding av cis- og trans-former, med generell formel (XIV)

hvor R<7>, X, G og R er som angitt over,

hvoretter cis-formen isomeriseres for å oppnå kun trans-formen av en forbindelse med generell formel (XV)

hvor R<7>, X, G og R er som angitt over,

som deretter reduseres og avbeskyttes for oppnåelse av den ønskede forbindelse med den ovennevnte formel {!'''), og om ønsket omdannes de oppnådde forbindelser til deres farmasøytisk tålbare salter derav.