JP3210663B2 - カテコール化合物を含有する経口用固形製剤 - Google Patents

カテコール化合物を含有する経口用固形製剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はカテコール化合物又はその薬理学的に許容さ
れる塩を含有する経口用固形製剤に関し、さらに詳しく
は吸収性の向上を目的とした同上製剤に関する。
〔従来の技術〕
本発明におけるカテコール化合物およびその薬理学的
に許容される塩（以下、本発明における化合物と呼ぶ）
とは、分子中に下記式（IV）で示されるカテコール基、
あるいは下記式（Ｖ）で示されるカテコール環を有する
化合物を言う。
（ただし、式中の２つのOHはオルト位である。） このようなカテコール化合物としては、例えば、下記
一般式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体、あるいは下
記式（II）、（III）で表される化合物を挙げることが
できる。
〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を意味する。Ｙは式−（CH2）ｎ−（式中ｎは０又は
１〜２の整数を意味する）で示される基、式 （式中ｐは０又は１〜２の整数を意味する）で示される
基、式−Ｏ−で示される基又は式−NH−で示される基を
意味する。Ｒは置換若しくは無置換のフェニル基、置換
若しくは無置換のナフチル基又はヘテロアリール基を意
味する。〕 本発明における化合物はドパミン作用があり、腎血流
増加作用を有する降圧剤として医薬用途に使用されるこ
とが期待される。また本発明における前記一般式（Ｉ）
で表される化合物についての物質および医薬の発明はす
でに特開平１−254349号として特許出願されている。
ところで本発明における化合物は経口投与された場合
に循環血への移行がすこぶる悪く、後記実験例によって
も示されるごとく、例えばビーグル犬の経口投与におけ
る薬効用量附近のバイオアベイラビリティーは４〜５％
にすぎない。その原因としては、構造式中にカテコール
基あるいはカテコール環を有するので容易に抱合代謝を
受け吸収部位における初回通過効果を受けやすいこと、
また中性からアルカリ性域においては化学的に不安定で
あるので、吸収部位である腸管内で酸化分解を受けやす
いこと等が推測されるが判然としていない。
〔本発明の開示〕
前記の状況に鑑み、本発明者は本発明における化合物
のバイオアベイラビリティーを向上させることを目的と
して種々の検討を行った。その結果、有機酸およびその
塩よりなる群から選ばれる少なくとも１以上の化合物を
配合することによって意外にも本発明の目的が達成され
ることを知り、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、有機酸及びその塩より選ばれる少な
くとも１以上が配合されることを特徴とするカテコール
化合物を含有する経口用固形製剤を提供するものであ
る。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における化合物は、カテコール化合物であり、
具体的には分子中に下記式（IV）で示されるカテコール
基、あるいは下記式（Ｖ）で示されるカテコール環を有
する化合物である。
（ただし、式中の２つのOHはオルト位である。） このようなカテコール化合物としては、例えば、前記
一般式（Ｉ）で表されるピロリジ誘導体又はその薬理学
的に許容される塩を挙げることができる。
一般式（Ｉ）において、Ｒで表される置換若しくは無
置換のフェニル基とは、具体的には次の式（VI）で示さ
れる基をいう。
〔式中、R1,R2,R3は同一又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、
トリフルオロメチル基、又は式 （式中R4,R5は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
キル基を意味する）で示される基を意味する〕 式（Ｉ）の定義中のＸ、上記式（VI）で表される基の
定義中のR1,R2,R3,R4,R5にみられる低級アルキル基と
は、炭素数１〜６の直鎖若しくは分枝状のアルキル基、
例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−
ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、イソアミ
ル、ｎ−ヘキシルなどを意味するが、最も好ましい例と
しては、メチル基、エチル基などをあげることができ
る。
また式（Ｉ）の定義中のＸ、式（VI）の定義中のR1,R
2,R3にみられるハロゲン原子とは、塩素、ヨウ素、臭
素、フッ素を意味する。
更にR1,R2,R3の定義中にみられる低級アルコキシ基と
は、上記低級アルキル基から誘導された低級アルコキシ
基を意味するが、好ましい低級アルコキシ基としては、
例えばメトキシ基、エトキシ基をあげることができる。
Ｒの定義中の置換されたナフチル基とは、好ましくは
メチル基、エチル基などで代表される低級アルキル基、
メトキシ基、エトキシ基などで代表される低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、水酸基、トリフルオロメチル基な
どで置換されたナフチル基をいう。
Ｒの定義にみられるヘテロアリール基とは、置換若し
くは無置換の複素環基を意味する。複素環は１つ又はそ
れ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含んでもよ
い。具体例をあげれば、１−イミダゾリル基、２−イミ
ダゾリル基などのイミダゾリル基、３−ピリジル基、４
−ピリジル基などのピリジル基、１−ピロリル基、３−
ピロリル基などのピロリル基、ピラゾリル基、インドリ
ル基、インダゾリル基、イソキノリル基、キノリル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基、イミダゾピリジル
基などの窒素原子を含んだヘテロアリール基、オキサゾ
リル基、イソオキサゾリル基など窒素原子のほかに酸素
原子を含んだヘテロアリール基、チオフェン、ベンゾチ
オフェンから誘導される基である硫黄原子を含んだヘテ
ロアリール基などをあげることができるが、最も好まし
いヘテロアリール基としては、ピリジル基、イミダゾリ
ル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基などをあ
げることができる。
これらのヘテロアリール基は、例えばメチル基、エチ
ル基などの低級アルキル基、メトキシ基、エトキシ基な
どの低級アルコキシ基、ハロゲン原子などで置換されて
いてもよい。
本発明における前記一般式（Ｉ）で表される化合物に
おいて好ましい化合物群としては、Ｒが式（VI）で表さ
れる基である場合である。即ち、下記の一般式（VII）
で表すことができる。
（式中、X,Y,R1,R2,R3は前記の意味を有する。） 上記一般式（VII）において、Ｘとしては水素原子で
ある場合が最も好ましく、R1,R2,R3は水酸基、低級アル
コキシ基、ハロゲン原子である場合が好ましい。
更に好ましくはハロゲン原子、水酸基の２置換体をあ
げることができ、その場合ｍ位に水酸基、ｏ位に塩素原
子などのハロゲン原子が置換されている場合が最も好ま
しい。
更に好ましい化合物群としては、Ｒがヘテロアリール
基である場合である。
本発明におけるカテコール化合物の他の例としては、
下記式（II）、（III）で表される化合物を挙げること
ができる。
化合物（III）は一般名フェノールドーパムと呼ばれ
る。
本発明において、薬理学的に許容される塩とは、例え
ば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩などの無機酸
塩、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸
塩をあげることができる。
本発明における化合物は、化学構造式から明らかな如
く、各種異性体が存在しうる。即ち、シス、トランスの
位置異性体のほかに、d,l光学活性体が存在する。これ
らの異性体が本発明の範囲に属することはいうまでもな
い。
本発明においては、立体異性体の中ではトランス体が
好ましい。
本発明における化合物を降圧剤として使用する場合の
通常投与量は15〜200mg/人・回であるが、本発明の効果
により使用量は減少させることが可能である。
本発明における化合物の中で降圧剤として好ましい一
例の化合物は下記構造式（VIII）で表わされるトランス
−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−
（3,4−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン臭化水素酸
塩である。
本化合物の融点は218〜219℃であり、NMRは下記のと
おりである。
・NMR（400MHz in D2O）δ； 3.45（1H,t,J＝11Hz）,3.56（1H,t,J＝11Hz）,3.80〜
3.89（1H,m）,4.00（1H,dd,J＝11Hz,11Hz）,4.10（1H,d
d,J＝11Hz,11Hz）,4.31（1H,ddd,J＝11Hz,11Hz,8Hz）,
6.85（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,6.91（1H,d,J＝8Hz）,6.96
（1H,d,J＝2Hz）,7.04（1H,dd,J＝8Hz,2Hz）,7.18（1H,
d,J＝8Hz）,7.32（1H,d,J＝8Hz） 本化合物を以下化合物（VIII）と呼ぶことにする。ま
た臭化水素酸塩ではなく、塩酸塩としたものを化合物
（IX）と呼ぶことにする。
本発明において用いられる有機酸としては、アスコル
ビン酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、システイ
ン等が挙げられる。有機酸及びその塩よりなる群から選
ばれる１以上の化合物の配合量は本発明における化合物
の配合量により適宜選択すればよく、特に限定されない
が、通常は本発明製剤中に５〜80W/W％であればよい。
後記実験例によれば、化合物（IX）に対して、アスコル
ビン酸、クエン酸、酒石酸の各配合におけるバイオアベ
イラビリティーの向上を比較してみると、無添加の場合
のバイオアベイラビリティーを１とした場合に、7.0,3.
3,2.7となり、アスコルビン酸が格別によい結果を示す
が、クエン酸、酒石酸も無添加の場合に比較すればそれ
ぞれ3.3倍、2.7倍もの改善効果を示すことが知られる。
また、同じく化合物（IX）に対して、Ｌ−システイ
ン、Ｌ−アスパラギン酸の各配合におけるバイオアベイ
ラビリティーの向上を比較してみると、無添加の場合の
バイオアベイラビリティーを１とした場合にそれぞれ約
1.6、2.5となり、改善効果を示すことが知られる。
また化合物（II）及び（III）に対してアスコルビン
酸の配合におけるバイオアベイラビリティーの向上を求
めてみると、無添加の場合のバイオアベイラビリティー
を１とした場合に化合物（II）では約1.4、化合物（II
I）では約3.3となり、これらの化合物に対しても改善効
果を示すことが知られる。
なお、本発明においてはバイオアベイラビリティーは
次のように定義される。すなわち１回投与後の薬物の血
漿中濃度−時間曲線を同一投与量で静注投与による場合
と経口投与による場合とについて求め、静注投与による
血漿中濃度−時間曲線下面積（［AUC］IV）に対する経
口投与による血漿中濃度−時間曲線下面積（［AU
C］PO）の比（Ｆ）をもってアベイラビリティーを示
す。
また有機酸およびその塩よりなる群から選ばれる１以
上の化合物を添加しなかった場合のAUCに対する添加し
た場合のAUCの比を求め、これを添加効果比率と呼ぶこ
とにする。
本発明の経口用固形製剤の形態は通常の経口用固形製
剤の形態であればいずれでもよく、粉末剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤等を適宜に選定し、それぞれにおける通
常の方法によって製造すればよい。
〔図面の簡単な説明〕
図１はAUCと投与量との間の相関を示すグラフであ
る。
図２は化合物（IX）の血漿中濃度−時間曲線であり、
対照試料についての結果を示すグラフである。
図３は化合物（IX）の血漿中濃度−時間曲線であり、
アスコルビン酸添加の場合の結果を示すグラフである。
図４は化合物（IX）の血漿中濃度−時間曲線であり、
クエン酸添加の場合の結果を示すグラフである。
図５は化合物（IX）の血漿中濃度−時間曲線であり、
酒石酸添加の場合の結果を示すグラフである。
図６は各試料におけるAUCを比較するための棒グラフ
である。
〔実施例〕
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
尚、実施例で用いた化合物（II）及び（III）の合成
方法を合成例として以下に示す。
合成例１（化合物（II）の合成法） 以下に示す合成ルートに従って化合物（II）を合成し
た。
工程１ α−［〔（2,3−ジメトキシベンジル）アミ
ノ〕メチル］−3,4−ジメトキシベンジルアルコールの
合成 α−アミノメチル−3,4−ジメトキシベンジルアルコ
ール塩酸塩（5.84g、25mmol）をメタノール（30ml）に
懸濁し、2,3−ジメトキシベンズアルデヒド（5g、30mmo
l）を加えた後、室温撹拌下にトリエチルアミン（3.83m
l、27.5mmol）を滴下した。この溶液を30分加熱還流後
氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（1.4g、37mmol）
をゆっくり加え、発泡終了後、溶媒を減圧下留去した。
残査に水を加え3N塩酸で酸性とし、エーテルで洗浄し
た。水槽をアンモニア水で塩基性とし、ジクロロメタン
で抽出した。ジクロロメタン層を水、飽和食塩水の順で
洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄
し、α−［〔（2,3−ジメトキシベンジル）アミノ〕メ
チル］−3,4−ジメトキシベンジルアルコール6.56gを得
た。
・NMR（CDCl3）δ： 2.67（1H,dd）,2.86（1H,dd） 3.76−3.89（14H,m）,4.60−4.70（1H,m） 6.78−7.04（6H,m） 工程２ 7,8−ジメトキシ−４−（3,4−ジメトキシフェ
ニル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンの合成 α−［〔（2,3−ジメトキシベンジル）アミノ〕メチ
ル］−3,4−ジメトキシベンジルアルコール6.56g、18.9
mmol）をトリフルオロ酢酸（50ml）に溶解し、氷冷撹拌
下に濃硫酸を加え、そのまま40分間反応を行った。反応
液を濃縮し、残査に水を加え、氷冷撹拌下にアンモニア
水を加えて、塩基性としジクロロメタンで抽出した。ジ
クロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた結晶を
イソプロピルエーテルで洗浄し5.23gの7,8−ジメトキシ
−４−（3,4−ジメトキシフェニル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを得た。
・mp 104〜150℃ ・NMR（CDCl3）δ： 3.04（1H,dd）,3.32（1H,dd） 3.83（3H,s）,3.84（3H,s）,3.87（3H,s） 3.99（1H,m）,4.14（2H,q） 6.58（1H,d）,6.63（1H,d）,6.64（1H,d） 6.71（1H,d）,6.78（1H,d） 工程３ 7,8−ジヒドロキシ−４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化
水素酸塩の合成 7,8−ジメトキシ−４−（3,4−ジメトキシフェニル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを（1.5g、4.5mm
ol）に48％臭化水素酸（30ml）を加え窒素気流下に３時
間加熱還流した。反応液を冷却後析出した結晶を濾取、
メタノールクロロホルムより再結晶して、0.4gの7,8−
ジヒドロキシ−４−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得
た。
・元素分析値 C15H16NO4Br Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 計算値 50.87 4.55 3.95 実測値 50.48 4.45 3.57 ・融 点 230℃以上 ・質量分析 （FAB） 274（M+＋１） ・NMR（DMSO−d6）δ： 3.17（1H,m）,3.47（1H,m） 4.04−4.25（3H,m） 6.09（1H,d）,6.46（1H,dd） 6.49（1H,d）,6.64（1H,d）,6.68（1H,d） 8.80−9.11（5H,m）,9.39（1H,s） 合成例２（化合物（III）の合成法） 以下に示す合成ルートに従って化合物（III）（フェ
ノールドーパム）を合成した。
工程１ ２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒドの合成 イソバニリン41.2g（0.271モル）を90％AcOH160mlに
加熱溶解後35〜40℃に保ちながらｔ−BuOCl29.41gを滴
下した。室温で３時間撹拌したのちエーテル200mlを加
え一夜放置し、析出した結晶を濾取、エーテル洗浄し
た。粗結晶42.0gをアセトニトリルより再結晶すると35g
の２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド（69％）を得た。
・mp 203〜205℃ ・NMR（90MHz,DMSO−d6）δ： 3.94（3H,s）,7.10（1H,d）,7.42（1H,d）， 9.84（1H,s）,10.16（1H,s） 工程２ ２−クロロ−3,4−ジメトキシベンズアルデヒ
ドの合成 ２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド 184g（0.986モル）をCH3CN2に溶解後、K2CO3204g
（1.476モル）、CH3l298g（2.096モル）を加え４時間加
温還流した。
冷却後結晶を濾去し、母液を減圧濃縮した。残査に水
800mlとCHCl3600mlを加えて抽出し、CHCl3層を10％NaOH
500mlと飽和NaCl水で洗浄、MgSO4脱水後減圧濃縮乾固
し、２−クロロ−3,4−ジメトキシベンズアルデヒド18
9.49g（96％）を得た。
・mp 70〜72℃ ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 3.88（3H,s）,3.96（3H,s）,6.92（1H,d）,7.72（1H,
d）,10.28（1H,s） 工程３ ２−クロロ−3,4−ジメトキシ−β−ニトロス
チレンの合成 ２−クロロ−3,4−ジメトキシベンズアルデヒド189g
をAcOH517mlに加熱溶解し60℃にてAcONH464g及びCH3CN1
69mlを加え、100℃で２時間反応した。反応後水350mlを
加え冷却し一夜放置した。析出結晶を濾取、MeOH600ml
で再結晶し２−クロロ−3,4−ジメトキシ−β−ニトロ
スチレン139.73g（収率:60.9％）を得た。
・mp 86〜90℃ ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 3.88（3H,s）,3.95（3H,s）,6.90（1H,d）,7.38（1H,
d）,7.56（1H,d）,8.36（1H,d） 工程４ ２−（２−クロロ−3,4−ジメトキシフェニ
ル）エチルアミンの合成 N2気流下LiAlH428.8gをTHF920mlに分散し、撹拌下、A
lCl3100gをTHF1220mlに溶解した液を冷却下０℃で滴下
した。滴下後１時間撹拌したのち、工程３で得られた２
−クロロ−3,4ジメトキシ−β−ニトロスチレン92gをTH
F1440mlに溶解した液を滴下した。室温で一夜撹拌した
のち氷冷下に水122mlを注意深く滴下し更にConc NH4OH1
22mlを滴下した。１時間撹拌後析出結晶を濾去し、母液
を減圧濃縮した。残査に酢酸エチル300ml、10％NaOH水
溶液を加え抽出し、水洗、MgSO4脱水後減圧濃縮乾固し
２−（２−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル）エチル
アミン（63.9g、79％）を得た。
・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 1.42（2H,br）,2.85（2H,d）,2.93（2H,d）,3.86（3
H,s）,3,87（3H,s）,6.76（1H,d）， 6.94（1H,d） 工程５ ４−メトキシマンデル酸メチルの合成 ４−ヒドロキシマンデル酸50gをMeOH500mlに溶解しKO
H39.9g及びCH3l101.2gを加え55〜62℃で16時間反応し
た。反応液を減圧濃縮しMeOHを除去したのち水800ml、C
HCl3700mlを加え抽出しCHCl3層を水洗、飽和NaCl水洗
浄、MgSO4脱水後、減圧濃縮した。残査を減圧蒸留し35.
14gの４−メトキシマンデル酸メチルを得た。
・b.p 120〜140℃/1〜2mmHg ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 3.48（1H,br）,3.75（3H,s）,3.79（3H,s）,5.10（1
H,br）,6.87（2H,d）,7.30（2H,d） 工程６ Ｎ−（２−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル
エチル）−４−メトキシマンデルアミドの合成 工程４で得られた（２−クロロ−3,4−ジメトキシフ
ェニル）エチルアミン16.86gと工程５で得られた４−メ
トキシマンデル酸メチル15.33gをN2ガス雰囲気下130〜1
40℃で1.5時間反応した。冷却後酢酸エチル30mlで溶解
後、シリカゲルクロマト精製した。展開は酢酸エチル/n
−ヘキサン＝1/1、次いで酢酸エチルで行い、Ｎ−（２
−クロロ−3,4−ジメトキシフェニルエチル）−４−メ
トキシマンデルアミド20.6g（69％）を得た。
・mp 68〜70℃ ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 2.81（2H,t）,3.44（2H,q）,3.75（3H,s）,3.82（6H,
s）,4.22（1H,d）,4.86（1H,d）,6.50（1H,br）,6.57−
6.70（2H,m）,6.80（2H,d）,7.20（2H,d） 工程７ Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕−２−（２−クロロ−3,4−ジメトキ
シフェニル）エチルアミンの合成 Ｎ−（２−クロロ−3,4−ジメトキシフェニルエチ
ル）−４−メトキシマンデルアミド10.58gをトルエン10
5.8mlに溶解したビトリット（Vitrite）16.5mlをトルエ
ン16.5mlに溶解したものを室温で滴下した。その後50℃
４時間反応し冷却後10％NaOH100mlを滴下し一夜放置し
た。析出結晶を濾取し水洗、乾燥しＮ−（２−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）エチル〕−２−（２
−クロロ−3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミン7.8
7gを（収率77.2％）を得た。
・mp 117〜120℃ ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 2.35（3H,br）,2.70−2.90（5H,m）,3.80（3H,s）,3.
85（6H,s）,4.64（1H,dd）,6.64−6.98（3H,m）,7.10−
7.36（3H,m） 工程８ ６−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−7,8−ジ
メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−1H−３−ベ
ンズアゼピンの合成 Ｎ−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）エチル〕−２−（２−クロロ−3,4ジメトキシフェ
ニル）エチルアミン7.87gをCF3COOH59mlに溶解し、Conc
H2SO41.7mlを加え４時間反応した。反応後減圧濃縮
し、残渣にCHCl3100mlと10％NaOHz50mlを加え抽出し水
洗とMgSO4脱水後、減圧濃縮乾固し、６−クロロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−7,8−ジメトキシ−１−（４−メト
キシフェニル）−1H−３−ベンズアゼピン6.25g（収率8
3.5％）を得た。
・mp 139〜142℃ ・NMR（90MHz,CDCl3）δ： 2.00（1H,br）,2.80−3.24（4H,m）,3.30−3.50（2H,
m）,3.66（3H,s）,3.78（3H,s）,3.82（3H,s）,4.18（1
H,dd）,6.33（1H,s）,6.82（2H,d）,7.00（2H,d） 工程９ ６−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−1H−３−ベンズアゼピン
−7,8−ジオール臭化水素酸塩の合成 工程８で得られた６−クロロ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−7,8−ジメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）
−1H−３−ベンズアゼピン6.10gをCH2Cl2176mlに溶解し
−25℃にて2M BBr3のCH2Cl2溶液88.3mlを20分間で滴下
した。滴下後室温で３時間撹拌したのち−20℃に冷却し
MeOH50mlを滴下した。
反応液を減圧濃縮しCH2Cl2を除去、スラリー状残査に
酢酸エチル20mlを加え冷却し、析出結晶を濾取、酢酸エ
チル洗浄後乾燥し６−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−１−（４−ヒドロキシフェニル）−1H−３−ベンズア
ゼピン−7,8−ジオール臭化水素酸塩6.01g（収率88.6
％）を得た。
・mp 275℃分解 ・NMR（90MHz,DMSO）δ： 2.64−3.60（6H,m）,4.32−4.56（1H,m）,6.04（1H,
s）,6.76（2H,d）,6.97（2H,d）,8.90（3H,br）,9.40
（2H,br） 工程10 ６−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
（４−ヒドロキシフェニル）−1H−３−ベンズアゼピン
−7,8−ジオールメタンスルホン酸塩の合成 工程９で得られた臭化水素酸塩5.8gをMeOH90mlに溶解
し５％NaHCO3水溶液を加え、10分間撹拌した。析出結晶
を濾取し、水250mlで洗浄した。結晶をMeOH90mlに懸濁
させメタンスルホン酸1.17mlを加え反応液を減圧下乾固
し5.08gの粗生成物を得た。
MeOH（200ml）から再結晶し3.6g（61％）の６−クロ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−1H−３−ベンズアゼピン−7,8−ジオールメ
タンスルホン酸塩を得た。
・mp270℃分解 ・NMR（400MHz,DMSO）δ： 2.32（3H,s）,2.90（1H,dd）,3.15−3.22（1H,m）,3.
33−3.45（4H,m）,4.44（1H,dd）,6.09（1H,s）,6.81
（2H,d）,7.00（2H,d）,8.79（1H,br）,8.93（1H,br）,
8.99（1H,s）,9.46（1H,s）,9.47（1H,s） ・元素分析値 C17H20ClNO6S Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 50.81 5.02 3.49 実測値 50.95 5.04 3.32 ・質量分析 （FAB） 306（Ｍ＋１） 実施例１ 化合物（IX）9gにアスコルビン酸20gと乳糖7gを乳鉢
にて良く混合し、これを１カプセル当たり360mgとなる
ように２号ゼラチンカプセルに充填して、本発明の経口
製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（IX） 90mg アスコルビン酸 200mg 乳 糖 70mg 全 量 360mg （２号ゼラチンカプセル充填） 実施例２ 化合物（IX）6gにクエン酸ナトリウム20gおよびアス
コルビン酸20gとＤ−マンニトール6gを乳鉢にて良く混
合し、これを１カプセル当たり520mgとなるよう１号ゼ
ラチンカプセルに充填して、同様に経口製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（IX） 60mg クエン酸ナトリウム 200mg アスコルビン酸 200mg Ｄ−マンニトール 60mg 全 量 520mg （１号ゼラチンカプセル充填） 実施例３ 化合物（IX）3gに酒石酸15gとＤ−マンニトール9gを
乳鉢にて良く混合し、これを１カプセル当たり270mgと
なるよう３号ゼラチンカプセルに充填して、同様に経口
製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（IX） 30mg 酒石酸 150mg Ｄ−マンニトール 90mg 全 量 270mg （３号ゼラチンカプセル充填） 実施例４ 化合物（II）9gにアスコルビン酸20gと乳糖7gを乳鉢
にて良く混合し、これを１カプセル当たり360mgとなる
ように２号ゼラチンカプセルに充填して、本発明の経口
製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（II） 90mg アスコルビン酸 200mg 乳 糖 70mg 全 量 360mg （２号ゼラチンカプセル充填） 実施例５ 化合物（III）9gにアスコルビン酸20gと乳糖7gを乳鉢
にて良く混合し、これを１カプセル当たり360mgとなる
ように２号ゼラチンカプセルに充填して、本発明の経口
製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（III） 90mg アスコルビン酸 200mg 乳 糖 70mg 全 量 360mg （２号ゼラチンカプセル充填） 実施例６ 化合物（IX）3gにＬ−アスパラギン酸15gとＤ−マン
ニトール9gを乳鉢にて良く混合し、これを１カプセル当
たり270mgとなるよう３号ゼラチンカプセルに充填し
て、同様に経口製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（IX） 30mg Ｌ−アスパラギン酸 150mg Ｄ−マンニトール 90mg 全 量 270mg （３号ゼラチンカプセル充填） 実施例７ 化合物（IX）3gにＬ−システイン15gとＤ−マンニト
ール9gを乳鉢にて良く混合し、これを１カプセル当たり
270mgとなるよう３号ゼラチンカプセルに充填して、同
様に経口製剤とした。
１剤当たり含量 化合物（IX） 30mg Ｌ−システイン 150mg Ｄ−マンニトール 90mg 全 量 270mg （３号ゼラチンカプセル充填） 実施例８ トランス−３−ベンジル−４−（3,4−ジヒドロキシ
フェニル）ピロリジン・臭化水素酸塩9g（化合物
（Ｘ））にアスコルビン酸20gと乳糖7gを乳鉢にてよく
混合し、これを１カプセル当たり360mgとなるように２
号ゼラチンカプセルに充填して、本発明の経口製剤とし
た。
１剤当たり含量 化合物（Ｘ） 90mg アスコルビン酸 200mg 乳糖 70mg 全 量 360mg （２号ゼラチンカプセル充填） 〔発明の効果〕 以下、実験例をもって本発明の効果を示す。
実験例１ 化合物（VIII）をビーグル犬に1mg/kgで静脈内投与
し、血漿中濃度−時間曲線を求めたところ、半減期は三
相性（ａ相、ｂ相、ｃ相）であった。薬物動態パラメー
タは表１のとおりであった。
表中MRTは血漿中における平均滞留時間を示す。
実験例２ 化合物（VIII）または化合物Ｖを乳糖10倍散とし、カ
プセル剤によってビーグル犬に0.3〜30mg/kgの範囲の投
与量で経口投与し、血漿中濃度−時間曲線を求めた。こ
れに基づいてAUCと投与量（Dose）との間の相関を求め
たところ図１のごとくであり、回帰直線式は log'（AUC）＝1.218log（投与量）＋0.894 となった。傾きが1.218であるので、10倍の投与量でAUC
は16.5倍増となる。この回帰直線から計算されるバイオ
アベイラビリティーを表２に示す。
経口薬効用量３〜5mg/kgの附近でのバイオアベイラビ
リティーは４〜５％であることが知られる。
実験例３ ＜試 料＞ 化合物（IX）とアスコルビン酸、クエン酸または酒石
酸を秤取しメノウ乳鉢で良く粉砕・混合の後、再び混合
物として分取し、ゼラチンカプセル（１号または00号）
に詰め隙間に乳糖を更に充填してカプセル剤を作成し検
体試料とした。別に化合物（IX）を乳糖５倍散とし同様
にカプセルに充填して対照試料を用意した。
なお、化合物（IX）は全ての場合に投与量が3mg/kgと
なるように調整し、またアスコルビン酸は3mg/kg,9mg/k
g,15mg/kgの３水準、クエン酸と酒石酸は15mg/kgの各１
水準となるように調整した。
＜方 法＞ （イ）投与および採血 一晩絶食（14hr）したビーグル犬（４頭、平均体重9.
53kg）に化合物（IX）のカプセル剤を水30mlと共に経口
投与し、実験は絶食下にクロスオーバー投与法によって
行った。採血はヘパリン処理した注射筒を用い、前肢静
脈から全血3mlを採取し、直ちに氷水にて冷却し遠心分
離（1200rpm,3min,4℃）の後に血漿を分取し、クエン酸
緩衝液（pH3.5,50μ）を加えてpH5.0に調整し−20℃
で凍結保存した。採血ポイントは、投与前および投与後
10,20,30,45分と1,1.5,2,3,4,5,6時間であった。
（ロ）血漿中未変化体濃度の分析法 血漿1mlに内部標準物質（IS50ng in 50μ）を添加
した後、酢酸エチル5mlで抽出した。溶媒留去の後、ク
エン酸緩衝液（pH3.5）100μを加えて再溶解し、ジエ
チルエーテル1mlで洗浄し下層を分取した。これにメタ
ノール50μを加え、その50〜100μを高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）に注入して測定した。別に既知
量の化合物（IX）とISを添加した血漿を処理して添加回
収検量線を作成し、ISに対する化合物（IX）のピーク高
比により定量した。本法の検出限界は0.2ng/ml血漿であ
った。
（ハ）HPLC測定条件 HPLCポンプは東洋ソーダ製のCCPDを用い、クエン酸緩
衝液（pH3.5）−メタノール80:1（V/V）を1.5ml/minの
流速で流した。サンプル注入はWaters製のWISP 710Bオ
ートサンプラーを用い約50min間隔で注入した。分析カ
ラムは逆相系Nucleosil（商標）7C6H5（4.6×250mm）を
プレフィルター付きで使用した。検出器はエイコム製EC
D−100電気化学検出器を用い、印加電圧を＋650mV（対S
EC電極）として測定した。
クエン酸緩衝液（pH3.5）は、クエン酸26.25g、無水
酢酸ソーダ16.58g、苛性ソーダ12.25g、エチレンジアミ
ン四酢酸・二ナトリウム0.8375g、氷酢酸93.8ml、60％
過塩素酸35.9mlを蒸留水2500mlに溶解して調製した。
＜結 果＞ 結果を図２〜図５に示す。図２は対照試料について、
図３は検体試料のうちアスコルビン酸15mg/kg投与の場
合について、図４は検体試料のうちクエン酸15mg/kg投
与の場合について、図５は検体試料のうち酒石酸15mg/k
g投与の場合についての各血漿中濃度−時間曲線を示
す。
またこれらの曲線から各々における０〜６時間でのAU
Cを求めた。結果を図６に示す。図６は各試料におけるA
UCを比較するための棒グラフである。
また得られたデータから各試料における薬物動態パラ
メータを求めた。結果を表３に示す。
表３より以下のことが判明した。すなわち、アスコル
ビン酸、クエン酸、酒石酸の添加により最高血漿中濃度
（Cmax）および血漿中濃度推移曲線下面積（AUC）の増
大効果は著しく良好となり、無添加に比べアスコルビン
酸添加が最良でAUCで７倍の増加を示した（化合物（I
X）3mg/kg,アスコルビン酸15mg/kg。クエン酸あるいは
酒石酸添加でもそれぞれ3.3倍、2.7倍のAUC増加を示し
た。
実験例４ ＜試 料＞ 化合物（IX）70mgにＬ−システイン350mgと乳糖70mg
を加え乳鉢で良く粉砕・混合の後、化合物（IX）が3mg/
kgとなるよう２号ゼラチンカプセルに充填し、製剤とし
た。
同様にＬ−システインの替わりにＬ−アスパラギン酸
350mgを添加したものを混合し、化合物（IX）が3mg/kg
となるよう２号ゼラチンカプセルに充填し、製剤とし
た。
別に対照としてのアミノ酸無添加の製剤は、化合物
（IX）の乳糖５倍散とし化合物（IX）が3mg/kgとなるよ
うカプセルに充填した。
＜方 法＞ （イ）投与および採血 一晩絶食（14hr）したビーグル犬４頭を２群に分け、
化合物（IX）3mg/kgにＬ−システインまたはＬ−アスパ
ラギン酸を15mg/kgで添加した製剤と添加しない製剤を
水30mlと共に経口投与し、採血中も絶食で行った。採血
はヘパリン処理した注射筒を用い、前肢静脈から全血3m
lを採取し、直ちに氷水にて冷却し遠心分離（1200rpm、
3min、４℃）の後に血漿を分取し、クエン酸緩衝液（pH
3.5、100μ）を加えてpH5.0に調整し−20℃で凍結保
存した。採血ポイントは、投与前および投与後10、20、
30、45分と１、1.5、２、３、４、６、８時間であっ
た。
（ロ）血漿中未変化体濃度の分析法 血漿1mlに内部標準物質（IS20ng in200μ）を添加
した後、水2mlで希釈の後、予め0.1％酢酸含有のメタノ
ール3mlと水9mlで洗浄したBONDELUTE（商標）C18カラム
に注ぎ通過させ、更に水9mlとアセトニトリル2mlで洗浄
し、0.1％過塩素酸を含むメタノール1.2mlで溶出した。
溶媒留去の後、0.1％酢酸水溶液−メタノール（2:1、V/
V）200μに溶解し、その50〜100μのHPLCに注入し
て測定した。別に既知量の化合物（IX）とISを添加した
血漿を処理して添加回収検量線を作成し、ISに対する化
合物（IX）のピーク高比により定量した。本法の検出限
界は0.05ng/ml血漿であった。
（ハ）HPLC測定条件 HPLCポンプは東洋ソーダ製のCCPDを用い、0.1％過塩
素酸と0.01％エチレンジアミン四酢酸・二ナトリウムを
含む水溶液−メタノール80:9（V/V）を1.35ml/minの流
速で流した。サンプル注入はWaters製のWISP710Bオート
サンプラーを用い約50min間隔で注入した。分析カラム
は東洋ソーダ製の逆相系ODS−120T（4.6×250mm）をプ
レフィルター付きで使用した。検出器はエイコム製ECD
−100電気化学検出器を用い、印加電圧を＋650mV（対SE
C電極）として測定した。
＜結 果＞ 化合物（IX）3mg/kgにＬ−システインまたはＬ−アス
パラギン酸を15mg/kgで添加した製剤又は添加しない製
剤をビーグル犬に絶食下経口投与して得られたデータか
ら各試料における薬物動態パラメータを求めた。結果を
表４に示す。
表４の結果から、Ｌ−システイン添加では1.59倍の、
またＬ−アスパラギン酸添加では2.46倍のAUC増大効果
が見られ、これはアスコルビン酸添加には及ばないもの
の酒石酸添加の2.7倍に近い効果であった。
実験例５ ＜試 料＞ 化合物（II）70mgにアスコルビン酸350mgと乳糖70mg
を加え、乳鉢にて良く粉砕・混合の後、化合物（II）が
3mg/kgとなるよう２号ゼラチンカプセルに充填し、製剤
とした。
別に対照としてのアスコルビン酸無添加の製剤は、乳
糖７倍散（化合物（II）70mg＋乳糖420mg）を造り同様
に化合物（II）として3mg/kgとなるよう２号ゼラチンカ
プセルに充填して調製した。
＜方 法＞ （イ）投与および採血 一晩絶食（14hr）したビーグル犬４頭をアスコルビン
酸添加群と対照群の２群に分け、化合物（II）3mg/kgに
アスコルビン酸を15mg/kgで添加した製剤と添加しない
製剤を水30mlと共に経口投与し、採血中も絶食で行っ
た。採血はヘパリン処理した注射筒を用い、前肢静脈か
ら全血3mlを採取し、直ちに氷水にて冷却し遠心分離（1
200rpm、3min、４℃）の後に血漿を分取し、クエン酸緩
衝液（pH3.5、100μ）を加えてpH5.0に調整し−20℃
で凍結保存した。採血ポイントは、投与前および投与後
10、20、30、45分と１、1.5、２、３、４、６、８時間
であった。
（ロ）血漿中未変化体濃度の分析法 実験例４と同様の方法で行った。
（ハ）HPLC測定条件 実験例４と同様の方法で行った。
＜結 果＞ 化合物（II）3mg/kgにアスコルビン酸15mg/kgを添加
した製剤または無添加の製剤をビーグル犬に絶食下経口
投与して得られたデータから各試料における薬物動態パ
ラメータを求めた。結果を表５に示す。
表５から明らかなように、カテコール残基を持つ化合
物（II）でもアスコルビン酸添加により約1.4倍と効果
は少ないがAUC増大効果を示した。
実験例６ ＜試 料＞ 化合物（III）70mgにアスコルビン酸350mgと乳糖70mg
を加え、乳鉢にて良く粉砕・混合の後、化合物（III）
が3mg/kgとなるよう２号ゼラチンカプセルに充填し、製
剤とした。
別に対照としてのアスコルビン酸無添加の製剤は、乳
糖７倍散（化合物（III）70mg＋乳糖420mg）を造り同様
に化合物（III）として3mg/kgとなるよう２号ゼラチン
カプセルに充填して調製した。
＜方 法＞ （イ）投与および採血 一晩絶食（14hr）したビーグル犬４頭をアスコルビン
酸添加群と対照群の２群に分け、化合物（III）3mg/kg
にアスコルビン酸を15mg/kgで添加した製剤と添加しな
い製剤を水30mlと共に経口投与し、採血中も絶食で行っ
た。採血はヘパリン処理した注射筒を用い、前肢静脈か
ら全血3mlを採取し、直ちに氷水にて冷却し遠心分離（1
200rpm、3min、４℃）の後に血漿を分取し、クエン酸緩
衝液（pH3.5、100μ）を加えてpH5.0に調整し−20℃
で凍結保存した。採血ポイントは、投与前および投与後
10、20、30、45分と１、1.5、２、３、４、６、８時間
であった。
（ロ）血漿中未変化体濃度の分析法 実験例４と同様の方法で行った。
（ハ）HPLC測定条件 実験例４と同様の方法で行った。
＜結 果＞ 化合物（III）3mg/kgにアスコルビン酸15mg/kgを添加
した製剤または無添加の製剤をビーグル犬に絶食下経口
投与して得られたデータから各試料における薬物動態パ
ラメータを求めた。結果を表５に示す。
表５から明らかなように、カテコール残基を持つ化合
物（III）でもアスコルビン酸添加により約3.3倍のAUC
増大効果を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−105921（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−67219（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−258621（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−163823（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−5021（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−238524（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−240649（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−178837（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−196715（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−154723（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−115222（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72418（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開286293（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/40 A61K 31/472 A61K 31/55 A61K 47/22 A61P 9/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、アス
    パラギン酸及びシステインから選ばれる１種以上の有機
    酸又はその塩からなる、下記一般式（Ｉ）、（II）又は
    （III）で表されるカテコール化合物又はその薬理学的
    に許容される塩を含有する経口用固形製剤の吸収促進
    剤。 ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル
    基を意味する。Ｙは式−（CH2）ｎ−（式中ｎは０又は
    １〜２の整数を意味する）で示される基、式 （式中ｐは０又は１〜２の整数を意味する）で示される
    基、式−Ｏ−で示される基又は式−NH−で示される基を
    意味する。Ｒは置換若しくは無置換のフェニル基、置換
    若しくは無置換のナフチル基又はヘテロアリール基を意
    味する。］
  2. 【請求項２】置換若しくは無置換のフェニル基が式 ［式中、R1,R2,R3は同一又は相異なる水素原子、低級ア
    ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、
    トリフルオロメチル基、又は式 （式中R4,R5は同一又は相異なる水素原子又は低級アル
    キル基を意味する）で示される基を意味する］ で示される基である請求項１記載の吸収促進剤。
  3. 【請求項３】カテコール化合物がトランス−３−（２−
    クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−４−（3,4−ジヒ
    ドロキシフェニル）ピロリジンである請求項１記載の吸
    収促進剤。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW482675B (en) * 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
GB0127559D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Syngenta Participations Ag Organic compounds
MX2007008849A (es) * 2005-01-24 2007-08-21 Sicor Inc Proceso para la preparacion de mesilato de fenoldopam.
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56138112A (en) * 1980-03-31 1981-10-28 Teijin Ltd Suppository containing ascorbic acid or sodium ascorbate
JPS5788126A (en) * 1980-11-19 1982-06-01 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Agent for promoting peroral and transvaginal absorption and preparation containing the same
ATE15762T1 (de) * 1981-12-08 1985-10-15 Smithkline Beckman Corp Pharmazeutische zusammensetzungen mit gehalt an 7,8-dihydroxy-1-(hydroxy-phenyl)-2,3,4,5tetrahydro-1h-3-benzazepin-derivaten und an einem beta-adrenergischen blocker.
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
US4711894A (en) * 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4876261A (en) * 1987-03-27 1989-10-24 Akihiro Tanaka Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them
US4888354A (en) * 1987-12-21 1989-12-19 Theratech, Inc. Skin penetration enhancement using free base and acid addition salt combinations of active agents
EP0365134A1 (en) * 1988-09-16 1990-04-25 Smithkline Beecham Corporation Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and angiotensin converting enzyme inhibitors
US5444083A (en) * 1989-02-03 1995-08-22 Eisai Co., Ltd. Pyrrolidine compound and pharmaceutical use

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