NO179233B - Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO179233B
NO179233B NO914759A NO914759A NO179233B NO 179233 B NO179233 B NO 179233B NO 914759 A NO914759 A NO 914759A NO 914759 A NO914759 A NO 914759A NO 179233 B NO179233 B NO 179233B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
acid
preparation
Prior art date
Application number
NO914759A
Other languages
English (en)
Other versions
NO179233C (no
NO914759L (no
NO914759D0 (no
Inventor
Mitsumasa Shino
Sachiyuki Hamano
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO914759D0 publication Critical patent/NO914759D0/no
Publication of NO914759L publication Critical patent/NO914759L/no
Publication of NO179233B publication Critical patent/NO179233B/no
Publication of NO179233C publication Critical patent/NO179233C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilførsel omfattende en eller flere katekolforbindelser.
Disse og andre trekk ved oppfinnelsen fremgår av patentkravene.
Uttrykket "katekolforbindelse og farmasøytisk tålbart salt
derav" som anvendt i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelser med en katekolgruppe med følgende formel (IV) eller en katekolring med følgende formel (V) i molekylet:
hvori to OH-grupper er i orto-stilling til hverandre.
Eksempler på katekolforbindelsene inkluderer pyrrolidin-derivater med følgende generelle formel (I) og forbindelser med følgende formler (II) og (III): hvori X er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, Y er en gruppe med formelen -(CH2)n- hvori n er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen
hvori p er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen -0- eller en gruppe med formelen -NH-, og R er fenyl,
naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl eller imidazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl.
De ovennevnte forbindelsene har en dopamineffekt og kan anvendes som et medikament, dvs. som et hypotensivt middel med en akselererende effekt på den renale blodsirkulasjon.
En patentsøknad rettet på forbindelsene med den ovennevnte generelle formel (I) og anvendelse derav som medikament er allerede innsendt (japansk patentsøknad nr. 254349/1989)
(tilsvarer NO C 173988).
Når forbindelsene inneholdt i preparatet fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse tilføres oralt er migreringen av disse inn i blodsirkulasjonen bare ubetydelig. Når forbindelsene anvendes i en effektiv mengde, er f.eks. biotilgjengeligheten bare fra 4 til 5 % når forbindelsene gis til hunder ved oral tilførsel, noe som er vist i de etterfølgende forsøkseksempler. Skjønt grunnene til dette ikke er full-stendig klarlagt, er det mulig at da disse forbindelser har en katekolgruppe eller en katekolring i sin struktur, vil de lett underkastes konjugering og er egnet til å gjennomgå den første passeringseffekt på absorpsjonsstedet. I en nøytral til alkalisk sone er de kjemisk ustabile og har derfor en tilbøye-lighet til å underkastes en oksydativ nedbrytning i tarm-kanalen som er absorpsjonsstedet.
Etter omfattende undersøkelser som er gjennomført med det formål å forbedre biotilgjengeligheten av de ovennevnte forbindelsene under de ovennevnte forhold, er det nå overraskende funnet at dette kan oppnås ved innlemmelse av minst en forbindelse valgt fra gruppen bestående av organiske syrer og salter derav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral
tilførsel omfattende en eller flere katekolforbindelser som er kjennetegnet ved at en katekolforbindelse representert ved den generelle formel (I) eller et farmasøytisk tålbart salt derav:
hvori X er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og Y er en gruppe med formelen -(CH2)n- hvori n er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen hvori p er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen -0- eller en gruppe med formelen -NH-, og R er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl eller imidazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, eller en katekolforbindelse med formel (II) eller (III) eller et farmasøytisk tålbart salt derav:
blandes med en eller flere organiske syrer valgt fra askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, asparaginsyre og cystein eller deres salter i en mengde fra 5 til 80 vekt% basert på den totale vekt av preparatet, og eventuelt med ett eller flere farmasøytisk tålbare hjelpe- eller bærerstoffer.
Forbindelsene som anvendes i forbindelse med fremgangsmåten i henhold til den foreliggende oppfinnelse er katekolforbindelser, dvs. forbindelser med en katekolgruppe med følgende formel (IV) eller en katekolring med følgende formel (V) i molekylet:
hvori de to OH-grupper er i orto-stilling til hverandre.
Eksempler på disse katekolforbindelser inkluderer pyrrolidin-derivater med den ovennevnte generelle formel (I) og farmako-logisk tålbare salter derav.
De substituerte eller usubstituerte fenylgrupper som er representert ved R i den generelle formel (I) er dem med følgende formel (VI):
hvori R<1>, R<2> og R<3> som er like eller forskjellige hver representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
De lavere alkylgrupper i forbindelse med definisjonen av X i formelen (I) og R<1>, R2 og R<3> i formelen (VI) inkluderer rettkjedede og forgrenede alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, som gruppene metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-metylpropyl- tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl og n-heksyl. De mest ønskelige grupper er metyl og etyl.
Halogenatomene i forbindelse med definisjonen av X i formelen (I) og R<1>, R<2> og R<3> i formelen (VI) indikerer klor, jod, brom og fluor.
De lavere alkoksygrupper i forbindelse med definisjon av R<1>, R<2> og R<3> indikerer dem som er avledet fra de ovennevnte lavere alkylgrupper. Eksempler på foretrukne lavere alkoksygrupper inkluderer metoksy og etoksy.
De substituerte naftylgrupper i forbindelse med definisjonen av R er dem som er substituert med en lavere alkylgruppe som f.eks. metyl eller etyl, eller en lavere alkoksygruppe som f.eks. metoksy eller etoksy, et halogenatom, en hydroksylgruppe eller en trifluormetylgruppe.
Foretrukne forbindelser som er representert ved den ovennevnte generelle formel (I) er dem hvori R er en gruppe som er representert ved formelen (VI). De kan være representert ved følgende generelle formel (VII):
hvori X, Y, R1, R<2> og R<3> er som angitt over.
I den ovennevnte generelle formel (VII) er X mest foretrukket et hydrogenatom og R<1>, R<2> og R<3> er hver foretrukket en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller et halogenatom.
Enda mer foretrukne forbindelser er dem som er disubstituert med et halogenatom og en hydroksylgruppe. I disse forbindelser er hydroksylgruppen mest ønskelig i m-stillingen og halogenatomet som et kloratom er i o-stillingen.
Særlig foretrukne forbindelser er dem hvori R er en hetero-arylgruppe.
Andre eksempler på katekolforbindelsene inkluderer dem som er representert ved følgende formel (II) eller (III):
[(heretter omtalt som forbindelse (II)]
[(heretter omtalt som forbindelse (III)]
Forbindelsen (III) kalles generelt "fenoldopam".
De ovennevnte farmasøytisk tålbare salter inkluderer salter av uorganiske syrer som hydroklorider, sulfater, hydrobromider og fosfater, og salter av organiske syrer som formater, acetater, trifluoracetater, maleater, fumarater, tartrater, metansul-fonater, benzensulfonater og toluensulfonater.
Katekolforbindelsene har isomerer, noe som fremkommer fra deres kjemiske struktur. De har geometriske isomerer som cis-og trans-isomerer så vel som d og C optisk aktive substanser. Disse isomerer kan også anvendes i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse.
Når det gjelder stereoisomerene er trans-formene foretrukne.
Når katekolforbindelsene anvendes som et hypotensivt middel, blir det vanligvis gitt i en mengde fra 15 til 200 mg pr. person hver gang. Dosen kan reduseres i overensstemmelse med effekten.
Et eksempel på en katekolforbindelse som foretrukket kan anvendes som et hypotensivt middel er trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidinhydrobromid med følgende st ru"-turf ormel (VIII):
Denne forbindelse har et smeltepunkt fra 218 til 219°C og følgende NMR data:
NMR (400 MHz i D20) 6
3,45 (1H, t, J=llHz), 3,56 (1H, t, J=llHz),
3,80 - 3,89 (1H, m) , 4,00 (1H, dd, J=11HZ, llhZ),
4,10 (1H, dd, J=11HZ, llhZ), 4,31 (1H, ddd,
J=llHz, 11Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz),
6,91 (1H, d, J=8HZ) 6,96 (1H, d, J=2Hz), 7,04
(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 7,18 (1H, d, J=8Hz), 7,32
(1Hz, d, J=8Hz)
Denne forbindelse vil heretter omtales som "forbindelse (VIII)". Det tilsvarende hydrokloridet, i stedet for hydrobromidet, vil omtales som "forbindelse (IX)".
De organiske syrer som kan anvendes i forbindelse med fremgangsmåten for oppfinnelsen inkluderer askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, asparaginsyre og cystein og deres salter. Mengden av en eller flere forbindelser valgt fra gruppen bestående av de organiske syrer og saltene derav er fra 5 til 80 vekt% basert på den totale vekt av preparatet som fremstilles i henhold til oppfinnelsen. Fra de etterfølgende forsøkseksempler vil det klart fremkomme at biotilgjengeligheten av forbindelsen (IX) som var 1 når det ikke var innlemmet syre deri, økte til 7,0, 3,3 og 2,7 ved innlemmelse av henholdsvis askorbinsyre, sitronsyre og vinsyre. Dette faktum indikerte at skjønt resultatene som ble oppnådd med askorbinsyre var særlig utmerkede, økte de 3,3 og 2,7 ganger selv ved anvendelse av henholdsvis sitronsyre og vinsyre.
Det skal også forståes at biotilgjengeligheten av forbindelsen (IX) som var 1 uten tilsetning, økte til omtrent 1,6 og 2,5 ved innlemmelse av henholdsvis L-cystein og L-asparaginsyre. Dette faktum indikerte deres forbedrede effekt.
Når det gjelder forbedringen av biotilgjengeligheten av forbindelsene (II) og (III) ved innlemmelsen av askorbinsyre, fant man at biotilgjengeligheten som var 1 uten innlemmelse av syre økte til omtrent 1,4 for forbindelsen (II) og til omtrent 3,3 for forbindelsen (III) med innlemmelse av syre. Det skal forståes at en forbedret effekt også oppnås med disse forbindelser .
Uttrykket "biotilgjengelighet" som anvendt heri er definert som følger: en kurve for plasmakonsentrasjon versus tid for et medikament, etter at det er tilført en gang, fremstilles for både intravenøs og oral tilførsel av den samme mengden medikament, og tilgjengeligheten representert ved forholdet
(F) av arealet under kurven plasmakonsentrasjon versus tid i tilfellet med oral tilførsel ([AUC]P0) og arealet under den
samme kurve i tilfellet med intravenøs injeksjon ([AUC]IV) :
Forholdet mellom en AUC verdi som er oppnådd når en eller flere forbindelser valgt fra gruppen bestående av organiske syrer og salter derav er tilsatt og en AUC verdi som er oppnådd når det ikke er tilsatt en eller flere slike forbindelser vil i det følgende omtales som "addisjonseffekt-forhold".
Det faste preparat for oral tilførsel som fremstilles i overensstemmelse med oppfinnelsen kan være enhver vanlig form for et slikt preparat som pulver, granuler, tabletter og kapsler og som er produsert ved hjelp av ordinære prosedyrer for dette formål.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Fig. 1 er en kurve som viser korrelasjonen mellom AUC- verdien og dosen. Fig. 2 er en kurve som viser plasmakonsentrasjon versus tid for forbindelsen (IX), og viser således resultatene for en kontrollprøve. Fig. 3 er en kurve som viser plasmakonsentrasjonen versus tid for forbindelsen (IX), og viser resultatene oppnådd ved tilsetning av askorbinsyre. Fig. 4 er en kurve som viser plasmakonsentrasjon versus tid for forbindelsen (IX), og viser resultatene oppnådd ved tilsetning av sitronsyre. Fig. 5 er en kurve som viser plasmakonsentrasjon versus tid for forbindelsen (IX), og viser resultatene oppnådd ved tilsetning av vinsyre. Fig. 6 er et stolpediagram som viser AUC verdiene for
prøvene til sammenligning med hverandre.
Eksempler
De etterfølgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
De etterfølgende synteseeksempler illustrerer fremgangsmåter for syntetisering av forbindelsene (II) og (III) som anvendes i de etterfølgende eksempler.
Synteseeksempel 1 [fremgangsmåte for syntetisering av forbindelse (II)] .
Forbindelse (II) ble syntetisert ved hjelp av følgende synteserute:
Trinn 1 Syntese av a-[\ 2, 3- dimetoksybenzyl) amino1 metyl]-3, 4- dimetoksybenzvlalkohol
cc-aminometyl-3, 4-dimetoksybenzylalkoholhydroklorid (5,84 g,
25 mmol) ble suspendert i metanol (30 ml). 2,3-dimetoksybenz-aldehyd (5 g, 30 mmol) ble tilsatt til suspensjonen og tri-etylamin (3,83 ml, 27,5 mmol) ble tilsatt dråpevis under omrøring ved romtemperatur. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet med tilbakeløp i 30 min. og deretter ble natriumbor-hydrid (1,4 g, 37 mmol) sakte tilsatt under omrøring og under avkjøling med is. Etter endt skumming, ble oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Vann ble tilsatt til resten som deretter ble surgjort med 3 N saltsyre og vasket med eter. Blandingen ble gjort basisk med vandig ammoniakk og deretter underkastet ekstråksjon med diklormetan. Diklormetanlaget ble vasket med vann og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og de oppnådde krystaller ble vasket med isopropyleter til å gi 6,56 g a-[[(2,3-dimetoksybenzyl)amino]-
metyl] - 3 , 4-dimetoksybenzylalkohol.
NMR (CDCL3) 5:
2,67 (1H, dd), 2,86 (1H, dd)
"3,76 ~ 3,89 (14H, m) , 4,60 ~ 4,70 (1H, m)
6,78 ~ 7,04 (6H, m)
Trinn 2 Syntese av 7, 8- dimetoksy- 4-( 3, 4- dimetoksyfenyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
a-[[(2,3-dimetoksybenzyl)amino]metyl]-3,4-dimetoksybenzyl-alkohol (6,56 g, 18,9 mmol) ble oppløst i trifluoreddiksyre (50 ml). Konsentrert svovelsyre ble tilsatt til oppløsningen under omrøring og under avkjøling med is og reaksjonen ble gjennomført under disse forhold i 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Vann ble tilsatt til resten og blandingen ble gjort basisk med vandig ammoniakk under omrøring og under avkjøling med is. Etter ekstraksjon med diklormetan, ble diklormetanlaget vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og de oppnådde krystaller ble vasket med isopropyleter til å gi 5,23 g 7,8 dimetoksy-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Smp 104 ~ 105°C
NMR (CDCI3) 8:
3,04 (1H, dd), 3,32 (1H, dd) 3,83 (3H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (3H, s) 3,99 (1H, m) 4,14 (2H, q) 6,58 (1H, d), 6,63 (1H, d), 6,64 (1H, d) 6,71 (1H, d), 6,78 (1H, d) Trinn 3 Syntese av 7, 8- dihydroksy- 4-( 3, 4- dihydroksyfenyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolinhydrobromid 48 % hydrobromsyre (30 ml) ble tilsatt til 7,8-dimetoksy-4-(3,4-dimetoksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin (1,5 g,
4,5 mmol) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i en nitrogenstrøm i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og de således dannede krystaller ble separert ved filtrering og rekrvstallisert fra metanol/kloroform til å ai 0.4 a
7,8-dihydroksy-4-(3,4-dihydroksyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroiso-kinonhydrobromid.
Elementanalyser for C15H16N04Br
C(%) H(%) N(%)
Beregnet 50,87 4,55 3,95
Funnet 50,48 4,45 3,57
Smp 230°C eller over
MS (FAB) 274 (M<+>+l)
NMR (DMS0-d6) 8:
3,17 (1H, m) , 3,47 (1H, m)
4,04 ~ 4,25 (3H, m)
6,09 (1H, d), 6,46 (1H, dd)
6,49 (1H, d), 6,64 (1H, d), 6,68 (1H, d)
8,80 ~ 9,11 (5H, m), 9,39 (1H, s)
Synteseeksempel 2 [fremgangsmåte for syntetisering av
forbindelse (III)]
Forbindelse (III) (fenoldopam) ble syntetisert ved hjelp av følgende synteserute:
Trinn 1 Syntese av 2- klor- 3- hvdroksy- 4- metoksvbenzaldehvd 41,2 g (0,271 mol) isovanillin ble oppløst i 160 ml 90 % AcOH under oppvarming. 29,41 g t-BuOCl ble tilsatt dråpevis til oppløsningen mens den ble holdt ved 35 til 40°C. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble det tilsatt 2 00 ml eter. Blandingen fikk stå over natten og de dannede krystaller ble separert ved filtrering og vasket med eter. 42,0 g av de urene krystaller ble rekrystallisert fra acetonitril til å gi 35 g 2-klor-3-hydroksy-4-metoksybenz-aldehyd (69 %) .
Smp 203 ~ 205°C
NMR (90 MHz, DMSO-d6) 8:
3,94 (3H, s), 7,10 (1H, d), 7,42 (lH,d),
9,84 (1H, s), 10,16 (1H, s)
Trinn 2 Syntese av 2- klor- 3, 4- dimetoksvbenzaldehvd
184 g (0,986 mol) 2-klor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd ble oppløst i 2 i CH3CN. 204 g (1,476 mol) K2C03 og 298 g (2,096 mol) CH3I ble tilsatt til oppløsningen som ble oppvarmet med tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble krystallene separert ved filtrering og moderluten ble konsentrert under redusert trykk. 800 ml vann og 600 ml CHC13 ble tilsatt til resten for å gjennomføre ekstraksjon. CHCl3-laget ble vasket med 500 ml 10 % NaOH og en mettet vandig NaCl oppløsning. Det ble tørket over MgS04 og konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 189,49 g (96 %) 2-klor-3,4-dimetoksy-benzaldehyd.
Smp 70 ~ 72°C
NMR (90 MHz, CDC13) 8:
3,88 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,92 (1H, d), 7,72
(1H, d) , 10,28 (1H, s)
Trinn 3 Syntese av 2- klor- 3, 4- dimetoksy- S- nitrostyren
189 g 2-klor-3,4-dimetoksybenzaldehyd ble oppløst i 517 ml AcOH ved oppvarming. 64 g AcONH4 og 169 ml CH3CN ble tilsatt til oppløsningen ved 60°C og reaksjonen ble gjennomført ved 100°C i 2 timer. Etter endt reaksjon ble 350 ml vann tilsatt til blandingen for å avkjøle denne og blandingen fikk stå over
natten. De dannede krystaller ble separert ved filtrering og rekrystallisert fra 600 ml MeOH til å gi 139,73 g (utbytte: 60,9 %) 2-klor-3,4-dimetoksy-S-nitrostyren.
Smp 86 ~ 90°C
NMR (90 MHz, CDC13) 5:
3,88 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,90 (1H, d), 7,38
(1H, d), 7,56 (1H, d), 8,36 (1H, d)
Trinn 4 Syntese av 2-( 2- klor- 3, 4- dimetoksyfenyl) etylamin 28,8 g LiAlH4 ble dispergert i 920 ml THF i en nitrogenstrøm. En oppløsning av 100 g A1C13 i 1220 ml THF ble tilsatt dråpevis til dispersjonen under avkjøling ved 0°C. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i 1 time og en oppløsning av 92 g 2-klor-3,4-dimetoksy-S-nitrostyren oppnådd i trinn 3 i 1440 ml THF ble tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur over natten ble 122 ml vann forsiktig tilsatt dråpevis til blandingen under avkjøling med is og deretter ble 122 ml konsentrert NH4OH tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i 1 time og de dannede krystaller ble separert ved filtrering og moderluten ble konsentrert under redusert trykk. 300 ml etylacetat og en 10 % vandig NaOH opp-løsning ble tilsatt til resten for ekstraksjon. Etter vasking med vann etterfulgt av tørking over MgS04 og konsentrering til tørrhet under redusert trykk ble det oppnådd 63,9 g (79 %)
2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin.
NMR (90 MHz, CDCl3) 8:
1,42 (2H, br), 2,85 (2H, d), 2,93 (2H, d) ,
3,86 (3H, s), 3,87.(3H,s), 6,76 (1H, d),
6,94 (1H, d)
Trinn 5 Syntese av metyl- 4- metoksymandelat
50 g 4-hydroksymandelsyre ble oppløst i 500 ml MeOH. 39,9 g KOH og 101,2 g CH3I ble tilsatt til oppløsningen og reaksjonen ble gjennomført ved 55 til 62°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og MeOH ble fjernet. 800 ml vann og 700 ml CHC13 ble tilsatt til blandingen for å ekstrahere denne. CHCl3-laget ble vasket med vann r\ rr ^orot-for mari cam tranHi rr mot-hoh TJ ja Pl — rir-* ri 1 rtcn i nrr i-ArVoh rwr& V
MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble destillert under redusert trykk til å gi 35,14 g metyl-4-metoksymandelat.
Kokepunkt: 120 ~ 140°C/1 ~ 2 nimHg
NMR (90 MHz, CDC13) 5:
3,48 (1H, br), 3,75 (3H, s), 3,79 (3H, s), 5,10
(1H, br), 6,87 (2H, d), 7,30 (2H, d)
Trinn 6 Syntese av N-( 2- klor- 3, 4- dimetoksyfenyletyl)- 4-metoksymandelamid
16,86 g (2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin oppnådd i trinn 4 ble reagert med 15,33 g metyl-4-metoksymandelat oppnådd i trinn 5 ved 130 til 140°C i en atmosfære av nitrogengass i 1,5 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen oppløst i 30 ml etylacetat og renset ved silikagelkromatografi. Etter utvikling med etylacetat/n-heksan (1/1) og deretter med etylacetat, ble det oppnådd 20,6 g (69 %) N-(2-klor-3,4-dimetoksy-fenyletyl)-4-metoksymandelamid.
Smp 68 ~ 70°C
NMR (90 MHz, CDC13) 5:
2,81 (2H, t), 3,44 (2H, q), 3,75 (3H, s), 3,82
(6H, s), 4,22 (1H, d), 4,86 (1H, d), 6,50 (1H, br),
6,57 ~ 6,70 (2H, m), 6,80 (2H, d), 7,20 (2H, d)
Trinn 7 Syntese av N-[ 2- hydroksv- 2-( 4- metoksyfenyl)- etyl]- 2-( 2- klor- 3, 4- dimetoksvfenyl) etylamin
10,58 g N-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyletyl)-4-metoksymandelamid ble oppløst i 105,8 ml toluen. En oppløsning av 16,5 ml Vitrite i 16,5 ml toluen ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved romtemperatur. Reaksjonen ble gjennomført ved 50°C i 4 timer. Etter avkjøling ble 100 ml av en 10 % NaOH-oppløsning tilsatt dråpevis og blandingen fikk stå over natten. Dannede krystaller ble separert ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi 7,87 g (utbytte: 77,2 %) N-[2-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin.
Smp 117 ~ 120°C
NMR (90 MHz, CDC13) 8:
2,35 (3H, br), 2,70 ~ 2,90 (5H, m), 3,80 (3H, s), 3,85 (6H, s), 4,64 (1H, dd), 6,64 ~ 6,98 (3H, m),
7,10 ~ 7,36 (3H, m)
Trinn 8 Syntese av 6- klor- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 7, 8- dimetoksv-1-( 4- metoksyfenyl)- lH- 3- benzazepin
7,87 g N-[2-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-(2-klor-3,4-dimetoksyfenyl)etylamin ble oppløst i 59 ml CF3COOH. 1,7 ml konsentrert H2S04 ble tilsatt til oppløsningen og reaksjonen ble gjennomført.i 4 timer. Etter endt reaksjon og konsentrering under redusert trykk, ble 100 ml CHC13 og 50 ml 10 % NaOH tilsatt til resten for å gjennomføre ekstraksjon. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert til tørrhet under redusert trykk til å gi 6,25 g (utbytte: 83,5 %) 6-klor-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksyfenyl)-1H-3-benzazepin.
Smp 139 - 142°C
NMR (90 Mz, CDC13) 8:
2,00 (1H, br), 2,80 ~ 3,24 (4H, m), 3,30 ~ 3,50
(2H, m), 3,66 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,82 (3H, s),
4,18 (1H, dd), 6,33 (1H, s), 6,82 (2H, d), 7,00 (2H, d)
Trinn 9 Syntese av 6- klor- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- l-( 4- hydroksy-fenyl)- lH- 3- benzazepin- 7, 8- diolhydrobromid
6,10 g 6-klor-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimetoksy-l-(4-metoksy-fenyl) -lH-3-benzazepin oppnådd i trinn 8 ble oppløst i 176 ml CH2C12. 88,3 ml av en oppløsning av 2 M BBr3 i CH2C12 ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved -25°C i løpet av 20 min. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter avkjølt til -20°C hvorpå
50 ml MeOH ble tilsatt dråpevis.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og CH2C12 ble fjernet. 20 ml etylacetat ble tilsatt til resten i en slurryform. Blandingen ble avkjølt og dannede krystaller ble separert ved filtrering, vasket med etylacetat og tørket til å gi 6,01 g (utbytte: 88,6 %) 6-klor-2,3,4,5-tetrahydro-1-(4-hydroksyfenyl)-lH-3-benzazepin-7,8-diolhydrobromid.
• Srmo 275°C (soaltina)
NMR (90 MHz, DMSO) 5:
2,64 ~ 3,60 (6H, m), 4,32 ~ 4,56 (1H, m), 6,04 (1H, s), 6,76 (2H, d), 6,97 (2H, d), 8,90 (3H, br), 9,40 (2H, br) Trinn 10 Syntese av 6- klor- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- l-( 4- hydroksy- fenyl)- lH- 3- benzazepin- 7, 8- diolmetansulfonat 5,8 g av hydrobromidet oppnådd i trinn 9 ble oppløst i 90 ml MeOH. En 5 % vandig oppløsning av NaHC03 ble tilsatt til MeOH-oppløsningen og blandingen ble omrørt i 10 min. De • dannede krystaller ble separert ved filtrering og vasket med 250 ml vann. Krystallene ble suspendert i 90 ml MeOH.
1,17 ml metansulfonsyre ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble tørket under redusert trykk til å gi 5,08 g av det urene produkt. Dette ble rekrystallisert fra MeOH (200 ml) til å gi 3,6 g (61 %) 6-klor-2,3,4,5-tetrahydro-l-(4-hydroksyfenyl)-lH-3-benzazepin-7,8-diolmetansulfonat.
Smp 270°C (spalting)
NMR (400 MHz, DMSO) 8:
2.32 (3H, s), 2,90 (1H, dd), 3,15 ~ 3,22 (1H, m),
3.33 ~ 3,45 (4H, m), 4,44 (1H, dd), 6,09 (1H, s) ,
6,81 (2H, d), 7,00 (2H, d), 8,79 (1H, br), 8,93 (1H, br), 8,99 (1H, s), 9,46 (1H, s), 9,47 (1H, s)
Elementanalyser for C17<H>20ClNO6S
• MS (FAB) 306 (M+l)
Eksempel 1
9 g av forbindelse (IX) ble inngående blandet med 20 g
askorbinsyre og 7 g laktose i en morter. 3 60 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 2 til å gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 2
6 g av forbindelse (IX) ble blandet inngående med 20 g natriumcitrat, 20 g askorbinsyre og 6 g D-mannitol i en morter. 52 0 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 1 til å gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 3
3 g av forbindelse (IX) ble inngående blandet med 15 g vinsyre og 9 g D-mannitol i en morter. 270 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 3 til å gi preparatet for oral til-førsel .
Eksempel 4
9 g av forbindelse (II) ble blandet inngående med 20 g askorbinsyre og 7 g laktose i en morter. 3 60 mg av blandingen
ble fylt i gelatinkapsler nr. 2 til gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 5
9 g av forbindelse (III) ble blandet inngående med 20 g askorbinsyre og 7 g laktose i en morter. 3 60 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 2 til å gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 6
3 g av forbindelse (IX) ble blandet inngående med 15 g L-asparaginsyre og 9 g D-mannitol i en morter. 270 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 3 til å gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 7
3 g av forbindelse (IX) ble blandet inngående med 15 g L-
cystein og 9 g D-mannitol i en morter. 270 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 3 til å gi preparatet for oral tilførsel.
Eksempel 8
9 g trans-3-benzyl-4-(3,4-dihydroksyfenyl)pyrrolidinhydro-bromid [forbindelse (X)] ble blandet inngående med 20 g askorbinsyre og 7 g laktose i en morter. 3 60 mg av blandingen ble fylt i hver gelatinkapsel nr. 2 til å gi preparatet for oral tilførsel.
De etterfølgende forsøkseksempler vil ytterligere illustrere effekten av preparatet fremstilt ifølge fremgangsmåten for den foreliggende oppfinnelse.
Forsøkseksempel 1
1 mg/kg av forbindelse (VIII) ble tilført til beagle-hunder ved intravenøs injeksjon og kurven plasmakonsentrasjonen versus tid ble satt opp for å finne at halveringstiden besto av tre faser (fasene a, b og c). Parametre for medikamentfor-delingen er som vist i tabell 1.
MRT i tabell 1 indikerer den gjennomsnittlige oppholdstid i plasma.
Forsøkseksempel 2
Forbindelse (VIII) eller forbindelse (IX) ble omdannet til et pulver i en ti ganger fortynning med laktose. Dette ble gitt til beagle-hunder i en mengde som strekker seg fra 0,3 til 30 mg/kg i form av en kapsel og ved oral tilførsel og kurven plasmakonsentrasjon versus tid ble fremstilt. Fra kurven ble korrelasjonen mellom AUC og dosen som vist i fig. 1 oppnådd. Ligningen for regresjonslinjen var som følger:
log' (AUC) = 1,218 log(dose) + 0,894.
Da gradienten er 1,218, er AUC-verdien økt 16,5 ganger når dosen er økt 10 ganger. Den biotilgjengelighet som er beregnet ut fra ligningen for regresjonslinjen er vist i tabell 2.
Det fremgår at biotilgjengeligheten er 4 til 5 % når den effektive orale dose er rundt 3 til 5 mg/kg.
Forsøkseksempel 3
Prøver
Forbindelse (IX) og askorbinsyre, sitronsyre eller vinsyre ble veid, inngående pulverisert og blandet sammen i en agat-morter. Blandingen ble oppdelt i porsjoner og fylt i gelatinkapsler (nr. 1 eller nr. 00) og hver kapsel ble ytterligere fylt med laktose for oppnåelse av en prøve. Separat ble forbindelse (IX) omdannet til et pulver som ble fortynnet fem ganger med laktose og fylt i kapsler på lignende måte som beskrevet over for å oppnå en kontrollprøve.
Dosen av forbindelse (IX) ble justert til 3 mg/kg i alle tilfellene, mens dosen av askorbinsyre ble justert til tre nivåer, dvs. 3 mg/kg, 9 mg/kg og 15 mg/kg og sitronsyre og vinsyre ble henholdsvis justert til et nivå på 15 mg/kg.
Metode
(a) Tilførsel og samling av blodprøve.
Kapselen med forbindelse (IX) ble gitt oralt til hver av 4 beagle-hunder (gjennomsnittlig kroppsvekt 9,53 kg) sammen med 30 ml vann etter at hundene hadde fastet over natten (14 timer). Forsøket ble gjennomført ved "cross-over" tilførsels-metoden mens hundene ble holdt fastende. 3 ml fullblod ble samlet gjennom en vene i forbenet ved hjelp av en heparinisert sprøyte, avkjølt med is/vann og sentrifugert (1200 rpm, 3 min., 4°C). Blodplasmaet ble separert og en citratbuffer-oppløsning (pH 3,5, 50 }il) ble tilsatt for å justere pH til 5,0. Det behandlede plasma ble holdt nedfrosset ved -20°C. Tidspunktene for samling av blodprøver var før tilførselen og 10, 20, 30 og 45 min. ogl, 1,5, 2, 3, 4, 5 og 6 timer etter tilførselen. (b) Metode for analyse av konsentrasjonen av uforandret
substans i blodplasma.
En intern standardsubstans (IS 50 ng i 50 |xl) ble tilsatt til 1 ml blodplasma. Etter ekstraksjon med 5 ml etylacetat ble oppløsningsmidlet avdestillert. 100 (0.1 citratbuf f eroppløsning (pH 3,5) ble tilsatt for å danne en ny oppløsning som deretter ble vasket med 1 ml dietyleter. Det nedre lag ble tatt ut separat og 50 [i.1 metanol ble tilsatt. 50 til 100 ^.1 av denne blanding ble injisert inn i et apparat for høytrykksvæske-kromatografi (HPLC) for bestemmelse. Blodplasma som inneholdt kjente mengder av forbindelse (IX) og IS ble separat behandlet for å fremstille en addisjons/gjenvinnings-kalibreringskurve. Konsentrasjonen ble bestemt ut fra forholdet mellom høyden på toppen for forbindelse (IX) og den for IS. Påvisningsgrensen i denne metoden var 0,2 ng/ml plasma.
(c) Betingelser for HPLC-bestemmelse.
Den HPLC-pumpe som ble anvendt var CCPD fra Toyo Soda Mfg. Co. Ltd., og 1,5 ml/min. av en citratbuffer (pH 3,5)/metanol-blanding 80:1 (V/V) ble innført. Prøven ble injisert inn i instrumentet med en WISP 710B auto-sampler fra Waters i intervaller på omtrent 50 min. En revers fase Nucleosil (handelsnavn) 7C6H5-kolonne (4,6 x 250 mm) med et prefilter ble anvendt som analysekolonnen. Den detektor som anvendes var en ECD-100 elektrokjemisk detektor fra Acome. Spenningen var +650 mV (mot en SEC-elektrode).
Citratbufferoppløsningen (pH 3,5) ble fremstilt ved å oppløse 26,25 g sitronsyre, 16,58 g vannfri natriumacetat, 12,25 g natriumhydroksyd, 0,8375 g dinatriumetylendiamintetraacetat, 93,8 ml iseddik og 35,9 ml 60 % perklorsyre i 2500 ml destillert vann.
Resultater
Resultatene er gitt i fig. 2 til 5. Fig. 2 indikerer kurven for plasmakonsentrasjon mot tid ved anvendelse av kontroll-prøven, fig. 3 indikerer den samme kurven ved anvendelse av 15 mg/kg askorbinsyre som testprøve, fig. 4 indikerer en lignende kurve når 15 mg/kg sitronsyre ble anvendt som testprøve og fig. 5 indikerer en lignende prøve når 15 mg/kg vinsyre ble anvendt som testprøve.
AUC-verdien i perioden fra 0 til 6 timer ble bestemt ut fra hver av disse kurvene. Resultatene er gitt i fig. 6 som er et stolpediagram for sammenligning av AUC-verdiene for de respektive prøver.
Medikamentfordelingsparameterne for hver prøve ble bestemt ut fra de oppnådde data. Resultatene er gitt i tabell 3.
Bemerk:
n: antall beagle-hunder,
<T>maks: tid nødvendig for oppnåelse av maksimal plasma-konsentras jon,
Cmaks<:> maksimal plasmakonsentrasjon,
AUC: areal under kurven plasmakonsentrasjon versus tid.
Fra tabell 3 ble det funnet at når askorbinsyre, sitronsyre og vinsyre ble tilsatt, ble det en markert forbedring av maksimal plasmakonsentrasjon (Cmaks) og arealet under kurven plasmakon-sentras jon versus tid (AUC) og virkningen av tilsetning av askorbinsyre var best og økte AUC-verdien 7 ganger sammenlignet med tilfellet uten tilsetning av askorbinsyre (forbindelse (IX) 3 mg/kg, askorbinsyre 15 mg/kg). Når sitronsyre eller vinsyre ble tilsatt, økte AUC-verdien henholdsvis 3,3 og 2,7 ganger, sammenlignet med det tilfellet hvor det ikke ble tilsatt syre.
Forsøkseksempel 4
Prøver
350 mg L-cystein og 70 mg laktose ble tilsatt til 70 mg av forbindelse (IX) og blandingen ble inngående pulverisert og blandet i en morter. Blandingen ble fylt i gelatinkapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (IX) vil være 3 mg/kg, for oppnåelse av et preparat.
En lignende blanding som beskrevet over ble fremstilt med unntak av at L-cystein ble erstattet med 350 mg L-asparaginsyre. Blandingen ble fylt i gelatinkapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (IX) vil være 3 mg/kg, for oppnåelse av et preparat.
Et kontrollpreparat som ikke inneholdt aminosyre besto av et pulver av forbindelse (IX) som var fortynnet 5 ganger med laktose og fylt i kapsler i en slik mengde at dosen av forbindelse (IX) vil være 3 mg/kg.
Metode
(a) Tilførsel og samling av blodprøve.
Fire beagle-hunder ble oppdelt i to grupper etter at de hadde fastet over natten (14 timer) og et preparat som omfatter 3 mg/kg av forbindelsen (IX) og 15 mg/kg av L-cystein eller L-asparaginsyre eller et kontrollpreparat som ikke inneholdt aminosyre ble gitt sammen med 30 ml vann ved oral tilførsel. Hundene fikk ikke mat under samling av blodprøver. 3 ml fullblod ble samlet gjennom en vene i forbenet ved hjelp av en heparinisert sprøyte, avkjølt med is/vann og sentrifugert (1200 rpm, 3 min. 4°C). Blodplasmaet ble separert og en citratbuf f eroppløsning (pH 3,5, 100 p.1) ble tilsatt for å justere pH til 5,0. Det således behandlede plasma ble holdt nedfrosset ved -20°C. Tidspunktene for innsamling av blodprøver var før tilførsel og 10, 20, 30 og 45 min. og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter tilførselen. (b) Metode for analyse av konsentrasjonen av uendret substans i blodplasma.
En intern standard (IS 20 ng i 200 (il) ble tilsatt til 1 ml blodplasma. Etter fortynning med 2 ml vann ble den vandige oppløsning ført gjennom en BONDELUTE (handelsnavn) C18-kolonne som først var vasket med 3 ml metanol inneholdende 0,1 % eddiksyre og 9 ml vann. Etter ytterligere vasking med 9 ml vann og 2 ml acetonitril ble prøven eluert med 1,2 ml metanol som inneholdt 0,1 % perklorsyre. Oppløsningsmidlet ble avdestillert og resten ble oppløst i 200 \ il av en 0,1 % vandig eddiksyreoppløsning/metanol-blanding (2/1, V/V). 50 til 100 ill av blandingen ble injisert inn i et instrument for HPLC bestemmelse. Blodplasma som inneholdt kjente mengder av forbindelse (IX) og IS ble separat behandlet for fremstilling av en addisjons/gjenvinnings-kalibreringskurve. Konsentrasjonen ble bestemt ut fra forholdet mellom høyden på toppen for forbindelse (IX) og den for IS. Deteksjonsgrensen for denne metoden var 0,05 ng/ml plasma.
(c) Betingelser for HPLC-bestemmelse.
HPLC-pumpen som ble anvendt var CCPD fra Toyo Soda Mfg. Co., Ltd., idet 1,35 ml/min av en vandig oppløsning inneholdende 0,1 % perklorsyre og 0,01 % av en blanding av dinatriumetylendiamintetraacetat/metanol 80:9 (V/V) ble innført. Prøven ble injisert inn i instrumentet med en WISP 710B autosampler fra Waters i intervaller på omtrent 50 min. En revers fase ODS-120 T-kolonne (4,6 x 250 mm) med et prefilter ble anvendt som analysekolonne. Detektoren som ble anvendt var en ECD-100 elektrokjemisk detektor fra Acome. Spenningen var +650 mV (mot en SEC elektrode).
Resultater
Medikamentfordelingsparameterne for hver prøve ble bestemt ut fra data som ble oppnådd ved oral tilførsel av preparatet omfattende 3 mg/kg av forbindelse (IX) og 15 mg/kg L-cystein eller L-asparaginsyre eller av et kontrollpreparat uten aminosyrer, til beagle-hunder etter fasting. Resultatene er gitt i tabell 4.
Bemerk:
n: antall beagle-hunder,
<T>maks: tid nødvendig for oppnåelse av maksimal plasma-konsentras j on,
<c>maks<:> maksimal plasmakonsentrasjon,
AUC: areal under kurven plasmakonsentrasjon versus tid.
Ut fra resultatene som er gitt i tabell 4 ble det funnet at AUC-verdiene økte 1,59 og 2,46 ganger ved tilsetting av henholdsvis L-cystein og L-asparaginsyre. Effektene var således nærmest 2,7 ganger større enn det som ble oppnådd ved tilsetning av vinsyre, skjønt de var mindre enn det som ble oppnådd ved tilsetning av askorbinsyre.
Forsøkseksempel 5
Prøver •
350 mg askorbinsyre og 70 mg laktose ble tilsatt til 7 0 mg av forbindelse (II) og blandingen ble inngående pulverisert og blandet i en morter. Blandingen ble fylt i gelatinkapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (II) vil være 3 mg/kg, for oppnåelse av et preparat.
En kontrollprøve uten askorbinsyre ble fremstilt ved fremstilling av et pulver som var 7 ganger fortynnet med laktose (70 mg forbindelse (II) pluss 420 mg laktose) og fylt i kapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (II) vil være 3 mg/kg, for oppnåelse av et preparat.
Metode
(a) Tilførsel og samling av blodprøver.
Fire beagle-hunder ble oppdelt i to grupper (dvs. en gruppe hvor det ble gitt askorbinsyre og en kontrollgruppe) etter at de hadde fastet over natten (14 timer) og et preparat omfattende 3 mg/kg av forbindelse (II) og 15 mg/kg askorbinsyre eller et kontrollpreparat som ikke inneholdt askorbinsyre ble gitt sammen med 30 ml vann ved oral tilførsel. Hundene fikk ikke mat under innsamlingen av blodprøver. 3 ml fullblod ble samlet gjennom en vene i forbenet ved hjelp av en heparinbehandlet sprøyte, umiddelbart avkjølt med is/vann og sentrifugert (1200 rpm, 3 min., 4°C). Blodplasmaet ble separert og en citratbuf f eroppløsning (pH 3,5, 100 fil) ble tilsatt for å justere pH til 5,0. Det således behandlede plasma ble holdt nedfrosset ved -20°C. Tidspunktene for innsamling av blod-prøver var før tilførsel og 10, 20, 30 og 45 min. og 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter tilførselen. (b) Metode for analyse av konsentrasjonen av uendret
substans i blodplasma.
En lignende metode som i forsøkseksempel 4 ble anvendt.
(c) Betingelser for HPLC-bestemmelse.
En lignende metode som i forsøkseksempel 4 ble anvendt.
Resultater
Medikamentfordelingsparameterne for hver prøve ble bestemt ut fra de data som var oppnådd ved oral tilførsel av preparatet omfattende 3 mg/kg av forbindelse (II) og 15 mg/kg askorbinsyre eller et kontrollpreparat uten askorbinsyre, til beagle-hunder som ble holdt fastende. Resultatene er gitt i tabell 5.
Ut fra tabell 5 fremgår det at når forbindelse (II) med en katekolrest anvendes, vil tilsetningen av askorbinsyre gi en økning i AUC-verdien på omtrent 1,4 ganger, skjønt denne effekten ikke er så påfallende.
Forsøkseksempel 6
Prøver
350 mg askorbinsyre og 70 mg laktose ble tilsatt til 70 mg av forbindelse (III) og blandingen ble inngående pulverisert og blandet i en morter. Blandingen ble fylt i gelatinkapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (III) var 3 mg/kg, for fremstilling av et preparat.
En kontrollprøve uten askorbinsyre ble fremstilt ved dannelse av et pulver med 7 ganger fortynning med laktose (70 mg av forbindelse (III) pluss 420 mg laktose) og fylt i kapsler nr. 2 i en slik mengde at dosen av forbindelse (III) er 3 mg/kg, for oppnåelse av et preparat.
Metode
(a) Tilførsel og samling av blodprøver.
Fire beagle-hunder ble oppdelt i to grupper (dvs. en gruppe som ble gitt askorbinsyre og en kontrollgruppe) etter at de hadde fastet over natten (14 timer) og et preparat omfattende 3 mg/kg av forbindelse (III) og 15 mg/kg askorbinsyre eller et kontrollpreparat uten askorbinsyre ble gitt sammen med 30 ml vann ved oral tilførsel. Hundene fikk ikke mat under innsamlingen av blodprøver. 3 ml fullblod ble samlet gjennom en vene i forbenet ved hjelp av en heparinbehandlet sprøyte, avkjølt med is/vann og sentrifugert (1200 rpm, 3 min., 4°C). Blodplasmaet ble separert og en citratbufferoppløsning (pH 3,5, 100 jil) ble tilsatt for å justere pH til 5,0. Det således behandlede plasma ble holdt nedfrosset ved -20°C. Tidspunktene for innsamling av blodprøver var før tilførsel og 10, 20, 30 og 45 min. ogl, 1,5, 2, 3, 4, 6 og 8 timer etter tilførselen. (b) Metode for analyse av konsentrasjonen av uendret substans i blodplasma.
En lignende metode som i forsøkseksempel 4 ble anvendt.
(c) Betingelser for HPLC-bestemmelse.
En lignende metode som i forsøkseksempel 4 ble anvendt.
Resultater
Medikamentfordelingsparameterne for hver prøve ble bestemt ut fra de data som var oppnådd ved oral tilførsel av preparatet som omfatter 3 mg/kg av forbindelse (III) og 15 mg/kg askorbinsyre eller et kontrollpreparat uten askorbinsyre, til beagle-hunder som ble holdt fastende. Resultatene er gitt i tabell 5.
Fra tabell 5 fremgår det at når forbindelse (III) med en katekolrest anvendes, vil tilsetningen av askorbinsyre gi en økning i AUC-verdien på omtrent 3,3 ganger.
Bemerk:
n: antall beagle-hunder,
<T>maks: tid for oppnåelse av maksimal plasmakonsentrasjon, <C>maks: maksimal plasmakonsentrasjon,
AUC: areal under kurven plasmakonsentrasjon versus tid.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilførsel omfattende en eller flere katekolforbindelser, karakterisert ved at en katekolforbindelse representert ved den generelle formel (I) eller et farma-søytisk tålbart salt derav: hvori X er et hydrogenatom, et halogenatom eller en lavere alkylgruppe, og Y er en gruppe med formelen -(CH2)n- hvori n er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen hvori p er null eller et helt tall 1 eller 2, en gruppe med formelen -0- eller en gruppe med formelen -NH-, og R er fenyl, naftyl, tienyl, benzotienyl, pyridyl eller imidazolyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trifluormetyl, eller en katekolforbindelse med formel (II) eller (III) eller et farmasøytisk tålbart salt derav: blandes med en eller flere organiske syrer valgt fra askorbinsyre, sitronsyre, vinsyre, asparaginsyre og cystein eller deres salter i en mengde fra 5 til 80 vekt% basert på den totale vekt av preparatet, og eventuelt med ett eller flere farmasøytisk tålbare hjelpe- eller bærerstoffer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som katekolforbindelse anvendes trans-3-(2-klor-3-hydroksyfenyl)-4-(3 , 4-dihydroksyfenyl)pyrrolidin.
NO914759A 1990-04-06 1991-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser NO179233C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9172790 1990-04-06
PCT/JP1991/000453 WO1991015205A1 (fr) 1990-04-06 1991-04-05 Preparation buccale solide contenant un compose de catechol

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO914759D0 NO914759D0 (no) 1991-12-04
NO914759L NO914759L (no) 1992-02-04
NO179233B true NO179233B (no) 1996-05-28
NO179233C NO179233C (no) 1996-09-04

Family

ID=14034541

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO914759A NO179233C (no) 1990-04-06 1991-12-04 Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5292521A (no)
EP (1) EP0476156B1 (no)
JP (1) JP3210663B2 (no)
CA (1) CA2056405A1 (no)
DE (1) DE69121225T2 (no)
FI (1) FI915717A0 (no)
NO (1) NO179233C (no)
WO (1) WO1991015205A1 (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW482675B (en) * 1997-01-31 2002-04-11 Green Cross Corp Compositions for oral administration containing pyridazinone compounds technical field of the invention
GB0127559D0 (en) * 2001-11-16 2002-01-09 Syngenta Participations Ag Organic compounds
WO2006079090A2 (en) * 2005-01-24 2006-07-27 Sicor Inc. Process for the preparation of fenoldopam mesylate
WO2008139288A2 (en) * 2007-05-09 2008-11-20 Pfizer Inc. Substituted heterocyclic derivatives and compositions and their pharmaceutical use as antibacterials

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56138112A (en) * 1980-03-31 1981-10-28 Teijin Ltd Suppository containing ascorbic acid or sodium ascorbate
JPS5788126A (en) * 1980-11-19 1982-06-01 Kyoto Yakuhin Kogyo Kk Agent for promoting peroral and transvaginal absorption and preparation containing the same
DE3172458D1 (en) * 1981-12-08 1985-10-31 Smithkline Beckman Corp Pharmaceutical compositions comprising 7,8-dihydroxy-1(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine derivatives and a beta-adrenergic blocking compound
US4732892A (en) * 1985-07-12 1988-03-22 American Home Products Corporation L-α-amino acids as transdermal penetration enhancers
US4711894A (en) * 1986-01-16 1987-12-08 Henkel Corporation Stabilized tocopherol in dry, particulate, free-flowing form
US4793998A (en) * 1986-10-20 1988-12-27 Warner-Lambert Company Stabilized drug compositions
US4876261A (en) * 1987-03-27 1989-10-24 Akihiro Tanaka Substituted tetrahydroisoquinoline compounds and composition containing them
US4888354A (en) * 1987-12-21 1989-12-19 Theratech, Inc. Skin penetration enhancement using free base and acid addition salt combinations of active agents
EP0365134A1 (en) * 1988-09-16 1990-04-25 Smithkline Beecham Corporation Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and angiotensin converting enzyme inhibitors
US5444083A (en) * 1989-02-03 1995-08-22 Eisai Co., Ltd. Pyrrolidine compound and pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
NO179233C (no) 1996-09-04
WO1991015205A1 (fr) 1991-10-17
US5292521A (en) 1994-03-08
DE69121225T2 (de) 1997-02-06
JP3210663B2 (ja) 2001-09-17
DE69121225D1 (de) 1996-09-12
EP0476156A1 (en) 1992-03-25
EP0476156B1 (en) 1996-08-07
NO914759L (no) 1992-02-04
EP0476156A4 (en) 1992-08-05
CA2056405A1 (en) 1991-10-07
NO914759D0 (no) 1991-12-04
FI915717A0 (fi) 1991-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL116437B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
FI82051B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 6-substituerade furo-(3,4-c)-pyrinderivat.
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
US5047536A (en) Hexahydrobenzo(A)phenanthridine compounds
IE801063L (en) Benzazepines.
Baldwin et al. . beta.-Adrenergic blocking agents with acute antihypertensive activity
CS266310B2 (en) Process for preparing derivatives of benzmide
CA1264741A (en) Tetrahydronaphthalene derivatives as dopamine agonists
JPH0631262B2 (ja) オクタヒドロチアゾロ［４，５−ｇキノリン類
NO179233B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et fast preparat for oral tilförsel omfattende en eller flere katekolforbindelser
NZ228614A (en) Furo (3,4-c) pyridine enantiomers; preparation by stereospecific process and therapeutic compositions
RU2160729C2 (ru) Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение
JPS6017795B2 (ja) 新規エルゴリン誘導体の製造法
PT88780B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazol
SU1072806A3 (ru) Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей
PT2066677E (pt) Moduladores do receptor de pirido-oxazepina progesterona
CA1178275A (en) Bis-isoquinolinium salts as long duration neuromuscular blocking agents
US4255445A (en) 8-Hydroxy-6,7-(2-methyl-2,3-dihydrofuro)-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
JPH02138161A (ja) 置換ケイ皮酸アミド誘導体
JPH0670063B2 (ja) オクタヒドロ‐オキサゾロ［４，５‐ｇキノリン
KR0148755B1 (ko) 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염
CN109251151A (zh) N-(2-(取代-萘-1-基)乙基)取代酰胺类化合物、其制备及其用途
EP0246633B1 (en) Trans-benzopyran-[4,3-b]-1,4-oxazine derivatives
EP0101633B1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives
Holshouser et al. Synthesis and antitumor activity of a series of ftorafur analogs: the effect of varying electronegativity at the 1'-position