PT88780B - Processo para a preparacao de derivados de imidazol - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL
-7ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
2
R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo,com 1 2 a ressalva de que pelo menos um de R e R representa alqui
4 3 4 lo; R e R representam cada um hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação;
n representa o número inteiro 1 ou 2; e in representa o núme ro inteiro 1 ou 2; e de uma composição, contendo um tal com posto.
Estes compostos e composições são úteis em medicina.
por exemplo, em se ciclizar processo de preparação consiste, um composto de fórmula (II):
em que R1, R2, R m e n são como atrás definidos.
Este invento diz respeito a uma determinada classe de compostos heterocíclicos, com actividade como antagonistas de^2-adrenoceptores, a um processo para a preparação de tais compostos, a composições farmacêuticas contendo tais compostos, e ao emprego de tais compostos e de tais composições em medicina.
Pedido da Patente Europeia,
Publicação No. 0238753, divulga determinados compostos heterocíclicos da fórmula geral (A):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster farmaceuticamente aceitável, ou uma sua amida fairraoauticamente aceitável, em que:
Z representa um resíduo de um grupo de arilo substituído ou não substituído,
X1 representa 0 ou NR°, em que R° representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo substituído ou não substituído, um grupo arilo substituído ou não substituído, um grupo de alcanoilo substituído ou não substituído na posição alquilo, ou uma porção arilalquilo substituída ou não substituida na porção arilo,
| n1 | representa um número inteiro 1 ou 2, | |
| m1 | representa um número inteiro 1 ou 2, | |
| P | representa um número inteiro 2 ou 3, e | |
| q | representa um número inteiro no escalão de | 1 a 12 |
| Os compostos de fórmula | (A) são | |
| divulgados | como tendo uma boa actividade antagonista | de oto- |
-adrenoceptores e como sendo de um emprego potencial para o tratamento e/ou profilaxia da hiperglicemia e/ou do glauco ma e/ou para o tratamento da hipertensão e/ou da depressão e/ou para a inibição da aglomeração das plaquetas do sangue.
Uma pequena classe de compostos heterociclicos, que estão abrangidos pela fórmula geral(A), mas que não estão divulgados, especificamente, na Patente Europeia No. 0238753, revelou-se agora, com espanto, como tendo uma muito boa selectividade para ο Gt2~recePtor P°s-juncional, e, por isso, apresenta uma boa selectividade dos efeitos secundários. Estes compostos são, por isso, de importância particular no tratamento e/ou na profilaxia da hiperglicemia e/ou no tratamento da hipertensão e/ou para a inibição da aglomeração das plaquetas do sangue.
Em conformidade, o invento em consideração proporciona um composto de fórmula (I):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
2
R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo,com 1 2 a ressalva de que, pelo menos, um de R ou R represen.ta
4 3 4 alquilo; R e R representa cada um hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação;
n representa um número inteiro 1 ou 2;
e m representa um número inteiro 1 ou 2.
] 2
Adequadamente, R e R cada um •representa alquilo.
2
De preferencia, R e R ca± um representa metilo.
4
Adequadamente, R e R cada um representa hidrogénio.
4
Adequadamente, R e R em conjunto representam uma ligação.
Adequadamente, n representa 1. Adequadamente, m prepresenta 1.
Com um objectivo preferido, o invento em consideração proporciona um composto seleccionado do grupo constituído por:
2-(2H)-/7-cloro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-l,3-di-hidroisoindolJmetil)-4,5-di-hidroimidazol; e
2-(2H)-Z7-cloro-4-(3-metilbutiloxi)-l,3-di-hidroisoindol7metil)-4,5-di-hidroimidazol;
ou um seu sal farmacêuticamente aceitável.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto de fórmula (I) incluem os sais de adição de ácidos.
Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto (I) incluem os sais inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sulfato, nitrato, fosfato, borato, cloridrato e bromidrato, e os sais de adição de ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como acetato, tartarato, maleato, citrato, succinato, benzoato, ascorbato, metanossulfonato, «^cetoglutarato, ok-glicerofosfato, e glicose-l-fosfato.
De preferencia, o sal de adição de ácidos ê um hemisuccinato, um cloridrato, um ot-cetoglutarato, um <-glicerofosfato ou um glicose-l-fosfato, em particular o sal cloridrato.
Quando empregado nesta Memória Descritiva, o termo alquilo inclui os grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear contendo de 1 a 12 átomos de carbono, adequadamente de 1 a 6 átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, propilo e butilo.
invento em consideração também proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende a ciclização de um composto de fórmula (II):
3 4 em que R , R , R , R , m e n são o que ficou definido a respã to da fórmula (I); e, em seguida, se for necessário, a transformação de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I) e/ou a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (III):
ci (Ui)
3 4 em que R , R , R , R , m e n são o que ficou- definido a res peito da fórmula (I) e A representa -CN ou -CO^R, em que R representa alquilo de C^g, com 1,2-diaminoetano ou uma sua forma activada.
Uma forma activada adequada de
1,2-diaminoetano ê o aduto de trimetilaluminio de 1,2-diaminoetano. A forna activada de 1,2-diaminoetano é, geralmente, o reagente preferido, quando A representa -CC^R.
Adeqiadamente, R representa meti lo.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (IV): ‘ .
OH
(IV) em que m e n são o que ficou definido a respeito da fórmula (I) e A ê o que ficou definido a respeito da fórmula (III), com um composto de fórmula (V):
R4 1 z1
X—CH2—CH - c - R2 R3 (V)
em que R^, R^ e R^ são fórmula (I) e X representa cia um átomo de bromo.
o que ficou definido a respeito da um grupo separável, de preferenOs compostos de fórmula (V) são compostos conhecidos ou podem ser preparados empregando-se processos análogos aos empregados para preparar compostos conhecidos.
ser preparado fazendo reagir
Um composto de fórmula (IV) pode um composto de fórmula (VI):
OR
ch2a (VI) em que m e n são o que ficoi definido a respeito da fórmula (I) e A ê o que ficou definido a respeito da fórmula (III) e Ry representa um grupo de protecção de hidroxilo, com um agente de cloração, e, em seguida, removendo o grupo de protecção Ry.
Um agente de cloração adequado é qualquer agente capaz de inserir um átomo de cloro, na posição requerida no grupo de fenilo do composto de fórmula(VI), sem afectar o resto da molécula.
Convenientemente, o cloreto de sulfurilo pode ser empregado como o agente de cloração.
Um composto de fórmula (VI) pode ser preparado fazendo reagir um composto de fórmula (VII):
em cpe m, n e são o que ficou definido a respeito da. fórmula (VI) e χΐ representa um grupo de partida, com um composto de fórmula (VIII):
h2n-ch2-a (VIII) em que A ê o que ficou definido a respeito da fôrmula(III), e, em seguida, se for requerido, transformando um composto de fórmula (VI), num outro composto de fórmula (VI).
Adequadamente, X1 representa um átomo de halogénio, especialmente, um átomo de cloro ou de bromo, um grupo metanossulfonato ou um grupo p-toluenossulfonato.
De preferencia, X^ representa um átomo de bromo.
As transformações adequadas de um composto de fórmula (VI) num outro composto de fórmula (VI) incluem aquelas em que A, na fórmula (VI), ê traosformado de uma designação em outra designação: por exemplo, um composto de fórmula (VI), em que A representa o nitrilo, pode ser transformano num composto de fórmula (VI) em que A representa -CO^R, em que R ê o que ficou definido a respeito da fórmula (III), por qualquer processo convencional, por exemplo por hidrólise, para se obter o ácido carboxilico correspondente, seguido por esterificação.
As condições adequadas para a hidrólise do grupo nitrilo incluem as condições ácidas, por exemplo empregando o ácido bromídrico aquoso.
As condições adequadas pára a esterificação são bem conhecidas na técnica e incluem o tratamento com o álcool apropriado, sob condições acídicas.
Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (IX):
OR
(CH ) —0H 2 n (CH ) - 0H m
(IX) em que m, n e Ry são o q.ue ficou estabelecido a respeito
y y da fórmula (VI), com um reagente capaz de-tránsíormar uma metade -CH2-0H numa metade -CF^-X1.
Quando representa um átomo de halogênio, especialmente um átomo de cloro ou de bromo,um reagente adequado é um agente de halogenação, tal como um tri-haleto fosforoso.
Quando X1 ê cloro, um reagente preferido ê o tricloreto fosforoso.
Quando X1 é bromo, um reagente preferido ê o tribrometo ftsforoso.
Quando X1 representa um grupo de metanossulfonato, um reagente adequado ê um haleto ’de metanos sulfonilo, especialmente o cloreto de metanossulfonilo.
Quando X^ representa um grupo p-toluenossulfonato, um reagente adequado é um haleto de p-toluenossulfonilo, especialmente o cloreto de p-toluenossulfonilo.
Um composto de fórmula (IX) pode ser preparado pela redução de um composto de fórmula (X):
(X)
em que Ry ê o que ficou definido a respeito da formula (VI), r e s representam cada um quer zero, quer 1, e R ê um grupo de alquilo de Cj_g.
Um agente de redução adequado ê um hidreto complexo de metal, tal como o hidreto de alumínio e litio.
Um composto de fórmula (X) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (XI):
OH
(XI) em que R , r e s são o que ficou definido a respeito da fórmula (X), transformando o grupo hidroxi nele num grupo hidroxilo protegido -0Ry.
Adequadamente, R ê um grupo meti lo.
Adequadamente, r e s ambos representam zero.
Os compostos de fórmula (XI) são compostos conhecidos, ou podem ser preparados empregando-se processos analogos' aos utilizados para se prepararem os compostos conhecidos, por exemplo, os divulgados na Helv. Chim.Acta (1931), 14, 511.
-14As transformações.'-.adequadas de um composto de fórmula (I), num outro composto de fórmula (I),
4 incluem aquelas em que um composto, em que R e R em conjunto representam uma ligação, é transformado num composto
4 em que R e R representam cada um o hidrogénio; uma tal conversão pode ser levada a efeito empregando-se qualquer processamento convencional, tal como uma redução catalítica.
Os sais dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados pelo processamento convencional adequado.
A ciclização de compostos de fórmula (II) pode ser levada a efeito sob quaisquer condições adequadas, empregando-se qualquer sistema de solvente adequado e qualquer gama de temperaturas adequado ao composto especifico de fórmula (II), mas, habitualmente, a uma temperatura elevada.
Favorávelmente, para a preparação de um composto de fórmula (I), o composto de fórmula (II) não é isolado da reacção entre o composto adequado de fórmula (III) e 1,2-diaminoetano, ou uma sua forma activada; deste modo, o composto de fórmula (II) ê transformado, in situ, num composto de fórmula (I).
Deste modo, nesta forma favorecida do processo para a preparação de compostos de fórmula (I), o composto apropriado de fórmula (III) e o 1,2-diaminoetano são feitos reagir em conjunto, a uma temperatura elevada, por exemplo na gama de 80°C a 130°C, de preferencia a 110°C, num qualquer solvente adequado tal como o toiueno; favoravelmente para as reacções, que envolvem o 1,2-diaminoetano; a reacção é levada a efeito empregando-se o 1,2-diamino etano como solvente; de preferencia, a reacção ê levada a
efeito na presença de uma quantidade catalrbica de dissulfureto de carbono; de preferencia, a reacção ê levada a efeito sob uma atmosfera de azoto.
Deve compreender-se que, sob as condições mencionadas no precedente, o composto de fórmula (II), inicialmente formado na reacção entre o composto de fórmula (III) e 1,2-diaminoetano, ou uma sua forma activada, ê, subsequentemente, submetido a ciclização, para se obter o composto requerido de fórmula (I).
Em conformidade, com um objectivo alternativo, o invento em consideração proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), o qual compreende a reacção de um composto de fórmula (III) com o 1,2-diaminoetano, e, em seguida, se for requerido, a transformação de um composto de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
A reacção entre compostos de fórmulas (IV) e (V) pode ser levada a efeito em qualquer solvente adequado, tal como uma alquil inferior-cetona, por exemplo a butanona, a qualquer temperatura conveniente, adequadamente à temperatura do refluxo do solvente, na presença de uma base, de preferencia o carbonato de potássio
A reacção entre os compostos de fórmula (VI) e o agente de cloração pode ser levada a efeito sob condições apropriadas â natureza do agente de cloração. Deste modo, por exemplo, quando o agente de cloração ê o cloreto de sulfurilo, a reacção pode, convenientemente, ser levada a efeito em qualquer solvente adequado, tal como o diclorometano ou o ácido acético, a uma temperatura baixa até à do ambiente, convenientemente à temperatura ambiente.
Um composto de fórmula (VII) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (IX), empregando-se as condições apropriadas à natureza do reagente capaz de transformar uma porção -CH9-0H numa porção á -CHg-X , por exemplo:
(i) quando X^ representa um halogênio, especialmente um átomo de cloro ou de bromo, θ o reagente ê um tri-haleto de fósforo, a reacção pode, convenientemente, ser levada a efeito a uma temperatura baixa até à do ambiente, por exemplo a 5°C, em qualquer solvente adequado, tal como o éter dietilico;
(ii) quando X1 representa um grupo metanossulfonato ou p-toluenossulfonato eo reagente é um haleto de metanossulfonilo ou um haleto de toluenossulfonilo respectivamente, a reacção pode ser levada a efeito em qualquer solvente adequado, tal como a piridina, a uma temperatura baixa atê à do ambiente, adequadamente à temperatura ambiente.
A reacção entre os compostos de fórmulas (VII) e (VIII) pode, convenientemente, ser levada a efeito num solvente aprótico, tal como a dimetilformamida, de preferencia, a uma temperatura ligeiramente elevada,por exemplo a uma temperatura da ordem de 20°C a 60°C.
A redução do composto de fórmula (X) é levada a efeito sob condições apropriadas ao agente de redução empregado. Deste modo, quando o hidreto de alumínio e litio é o agente de redução, a reacção pode ser, convenientemente, levada a efeito num solvente aprótico, tal como o éter dietilico, a uma temperatura baixa atê â elevada mais habitualmente à temperatura do refluxo do solvente.
Nos processos mencionados no precedente, quaisquer grupos reactivos podem encontrar-se presen tes, como grupos de protecção. Grupos de protecção adequados são os empregados, convenientemente, na têcnica;por exemplo, um grupo de protecção de hidroxilo adequado Ry é um grupo benzilo.
As condições de preparação e de remoção do grupo de protecção pertinente são as empregadas, convenientemente, na técnica. Deste modo, quando ê um grupo de benzilo, o composto de fórmula (XI) pode, convenientemente, ser feito reagir com o brometo de benzilo, na presença de uma base, tal como o carbonato de potássio, num solvente tal como a dimetilformamida, convenientemente a uma temperatura elevada, por exemplo a 80°C.Também, quando Ry é um grupo benzilo, o grupo benzilo pode ser removido empregando-se um reagente tal como o complexo trifluoreto de boro-dimetiIsulfureto.
invento em consideração proporciona, também, um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para emprego como uma substância terapêutica activa.
Com um objectivo especifico, o invento em consideração proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para emprego no tratamento e/ou na profilaxia da hiper-glicemia.
Com um outro objectivo, o invento em consideração proporciona um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a inibição de aglomeração de plaquetas do sangue.
Com um outro cbjectivo, o invento
em consideração proporciona um composto da-fórmula geral(I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para emprego no tratamento da hipertensão, em mamíferos humanos ou não humanos.
Um composto da fórmula geral(I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser adminis trado per se ou, de preferencia, como uma composição farmacêutica, compreendendo, também, um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Em conformidade, o invento em consideração proporciona, também, uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável, para esse efeito.
Como empregado nesta Memória
Descritiva, o termo farmaceuticamente aceitável abrange os compostos, as composições e os ingredientes, para emprego tanto humano, como veterinário; por exemplo, o termo sal farmaceuticamente aceitável abrange um sal veterinária mente aceitável.
A composição pode, se for desejado, apresentar-se na forma de uma embalagem acompanhado de instruções escritas ou impressas, para o seu emprego.
Habitualmente, as composições farmacêuticas do invento em consideração estão adaptadas para a administração oral, se bem que as composições para a administração por outras vias, tais como por injecção e absorção percutânea, estejam, também, encaradas.
As composições, espec-lf icamente adaptadas para a administração oral, apresatam-se em formas de doses unitárias, tais como os comprimidos e as cápsulas. Outras formas de doses unitárias fixas,tais como pós apresentados em saquinhos, podem, também, ser empregados.
De acordo com a prática farmacêutica convencional, o veiculo pode compreender um diluente, um agente de enchimento, um desintegrante, um agente humectante, um lubrificante, um corante, um aromatizante ou um outro auxiliar convencional.
Os veículos típicos incluem, por exemplo, a celulose microcristalina, o amido, o glicolato de amido sôdico, de acordo com a Harry 's Cosmeticology publicada por Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences e com as Farmacopeias Britânicas e dos Estados UNidos da América.
As composições do invento em consideração podem ser preparadas empregando-se quaisquer processos convencionais, por exemplos os divulgados nos textos em referencia mencionados no precedente.
Mais adequadamente, a composição é formulada na forma de doses unitárias. Tais doses unitárias contêm, normalmente, uma quantidade do ingrediente activo da ordem de 0,1 a 1.000 mg, ou mais habitualmente de 0,1 a 500 mg, e mais especificamente de 0,1 a 250 mg.
invento em consideração proporciona, além disso, um processo para o tratamento e/ou para a profilaxia da hiperglicemia, no mamífero humano ou
não humano, o qual compreende a administração de uma quanti dade não tóxica e eficiente de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um mamífero hiperglicêmico humano, ou não humano, com necessidade dele.
invento em consideração proporciona, além disso, um processo para o tratamento da hipertensão, num mamifero humano ou não humano, o qual compreende a administração de uma quantidade não tóxica e eficiente de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceu ticamente aceitável, a um mamifero hipertensivo, humano ou não humano.
invento proporciona, também, um processo para a inibição da aglomeração de plaquetas do sangue, num mamifero humano ou não humano, o qual compreende a administração de uma quantidade não tóxica e eficiente de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um mamifero humano ou não humano, com necessidade dele.
Convenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado como uma composição farmaceuti ca definida no precedente desta Memória Descritiva, e isto constitui um objectivo particular do invento em consideração.
No tratamento e/ou na profilaxia dos entes humanos hiperglicêmicos, ou no tratamento dos entes humanos hipertensivos, o composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pode ser tomado em doses, tais como as descritas no precedente, uma a seis vezes por dia, de maneira que a dose total diária, para um adulto de 70 kg, esteja compreendida entre 0,1 e 6.000 mg, e mais habitualmente entre 1 e 1.500 mg.
No tratamento e/ou na profilaxia dos mamíferos hiperglicêmicos não humanos, especialmente dos cães, o ingrediente activo pode ser administrado pela boca, habitualmente uma ou duas vezes por dia, e numa quantidade da ordem de cerca de 0,025 mg/kg a 25 mg/kg, por exemplo de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg.
Na inibição da aglomeração das plaquetas, nos mamiferos humanos ou não humanos, os regimes das dosagens são as indicadas no precedente, para o tratamento e/ou para a profilaxia dos mamiferos hiperglicêmicos,humanos ou não humanos.
invento em consideração proporciona, também, o emprego de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento e/ou para a profilaxia da hipergl icemia.
invento em consideração proporciona, além disso, o emprego de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para a inibição da aglomeração das plaquetas do sangue e/ou para o tratamento da hipertensão.
Nenhuns efeitos toxieológicos foram mencionados, quando um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, foi administrado, em qualquer dos escalões de dosagem mencionados no precedente.
Os exemplos, que se seguem, tornam claro o invento, mas não o limitam de qualquer modo.
Exemplo 1
2-(2H-/7-Cloro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-l,3-di-hidroιξό indo ljmeti 1 ) -4,5-di-hidroimidazol
Uma mistura de 1,0 gramas (3,5mmoles) de 2H-Z7-cloro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-l,3-di-hidroisoindoljacetonitrilo, 1 ml (14,9 mmoles) de 1,2-diaminoetano e 5 gotas de dissulfureto de carbono, foi aquecida a 110°C, sob uma atmosfera de azoto. Apôs 6 horas, a mistura foi arrefecida e foi partilhada entre o diclorometano e a água.
A camada orgânica foi separada, foi seca e foi evaporada, dando origem ao produto bruto.
A recristalização em acetato de etilo deu origem ao composto em epigrafe, como um sólido quase branco.
7,10 (1Η, d); 6,66 (1H, d); 5,42 (1H, t); 4,49 (2H, d); 4,03 (4H, s); 3,7-3,5 (1H, sinal largo, troca com D^O);
3,65 (4H, s); 3,55 (2H,s); 1,78 (3H, s); 1,72 (3H, s).
Exemplo 2
2-(2H-/7-cloro-4-(3-metilbutiloxi)-l,3-di-hidroisoindoljmeti1)-4,5-di-hidroimidazol.
composto em epígrafe, com o ponto de fusão de 128 a 129°C, foi obtido a partir de 1,0 grama (3,59 mmoles) de 2H-/7-cloro-4-(3-meti lbutiloxi)-1,3-di-hidroisoindoljacetonitrilo e 1 ml (14,9 mmoles) de 1,2diaminoetano, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 1.
f •24-
^H-rmn (CDC1g +D20):
7,12 (1H, d);
3,96 (1H, d); m); 1,66 (1H,
6,66 (1H, d); 3,65 (4H, s); d); 1,63 (1H,
4,02 (4H, s);
3,59 (2H, s); d); 0,95 (6H,
3,98 (1H, d); 1,9-1,7 (1H, d).
Processamento 1
3-Benziloxiftalato de dimetilo
Uma mistura de 14,5 gramas (69 mmoles) de 3-hidroxiftalato de dimetilo, 9,6 gramas (69 mmoles) de carbonato de potássio anidro e 8,23 ml (69 mmoles) de brometo de benzilo em 50 ml de dimetilformamidá seca, foi aquecida, com agitação, a 80°C.
Depois de 18 horas, a mistura foi arrefecida e derramada em 500 ml de água, e foi extraída em éter dietilico (3x100 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram secos e foram evaporados, dando origem ao composto bruto, como um óleo. A cromatografia sobre o gel de sílica, eluindo-se com hexano/êtèr dietilico (0 50%), deu origem ao
composto em epígrafe, como um óleo.
IH-rmn S (CDC13):
7,7-7,0 (8H, m); 5,14 (2H, s); 3,90 (3H, s); 3,78 (3H, s).
Processamento 2
3-Benzi 1oxl-1,2-bis-hidrometilbenzeno
A uma suspensão de 10 gramas de hidreto de aluminio e litio em 300 ml de éter dietilico seco, adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma solução de 18 gramas (60 mmoles) de 3-benziloxiftalato de dimetilo em 125 ml de éter dietilico seco.
Depois de ter sido aquecida, sob o refluxo, durante 4 horas, a mistura foi arrefecida e foi tratada, subsequentemente, com 10 ml de água, 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio a 10% e 20 ml de água. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado, dando origem ao composto em epígrafe, como um
H-rmn & (CDC13):
7,6-7,1 (6H, m); 7,0-6,8 (2H, m); 5,04 (2H,s); 4,76 (2H, s); 4,55 (2H, s); 3,8-3,3 (2H, sinal largo, troca com d2o).
Processamento 3.
3-Benziloxi-l,2-bisbromometilbenzeno
A uma solução de 12 gramas (49,2mmoles) de 3-benzi loxi-1,2-bis-h idroximeti lbenzeno, em 350 ml de éter dietilico seco a 5°C, adicionaram-se, gota a gota e lentamente, 30 ml (252 mmoles) de tribrometo de fósforo em 50 ml de éter dietilico seco. Depois de se agitar, â temperatura ambiente, durante 14 horas, a mistura foi derramada em 500 granas de gelo, e a camada orgânica foi separada, e foi lavada com 200 ml de água, 200 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e 200 ml de salmoura. A secagem e a evaporação da fase orgânica resultante deu origem ao composto em epigrafe, como um sólido branco.
H-rmn (CDC 13):
7,7-7,1 (6H,m); 7,1-6,9 (2H,m);5,17 (2H,s);4,86 (2H,s);4,65 (2H,s).
2Η-(4-Benziloxi-1, 3-di-hidroisoindol)acetonitrilo
A uma mistura de 5,14 gramas' (55,5 mmoles) de cloridrato de aminoacetonitrilo e 18,3ml (134 mmoles) de trietilamina em 75 ml de dimetilformamida seca a 50°C, adicionou-se, gota a gota e lentamente, uma solução de 15 gramas (40,5 mmoles) de 3-benziloxi-1,2-bisbromometilbenzeno em 50 ml de dimetilformamida seca. A temperatura foi mantida a 50°C, durante 3 horas. Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante 14 horas, a mistura foi derramada em 500 ml de água. A fase aquosa resultante foi extraída, por três vezes, com porções de 150 ml de êter dietílico.As camadas orgânicas reunidas foram secas e foram evaporadas, dando origem a um óleo amarelo pálido.
^-rmn^CDC^):
7,5-6,6 (8H,m); 5,00 (2H,s); 4,03 (4H,s);3,68 (2H,s).
Processamento 5
2H-(4-Benziloxi-7-cloro-1,3-di-hidroisoindol)acetonitrilo.
A uma solução de 6,9 gramas (26,1 mmoles) de 2H-(3-benziloxi-1,3-di-hidroisoindol)acetonitrilo, em 70 ml de diclorometano, à temperatura ambiente, adicionaram-se 2,1 ml (26,1 mmoles) de cloreto de sulfurilo. Depois de se agitar durante 0,5 hora, adicionaram-se outros 2,1 ml de cloreto de sulfurilo. A mistura foi agitada durante 1 hora, apôs o que o solvente foi evaporado. A mistura resultante foi partilhada entre uma solução de bicarbonato de sódio saturada e diclorometano.A fase orgânica foi separada, foi seca e foi evaporada, dando origem ao produto bruto. A cromatografia sobre o gel de sílica, eluindo-se com diclorometano, deu origem ao composto em epígrafe, como um óleo amarelo pálido.
^-rmnÚCDClg):
7,5-7,1(5H,m); 7,01 (lH,d); 6,50 (lH,d); 4,88 (2H,s) 4,02 (4H,s); 3,65 (2H,s).
>4,
Processamento 6
2H-(7-Cloro-4-hidroxi-l,3-di-hidroisoindol)acetonitri lo
A uma solução de 3,2 gramas (10,7 mmoles) de 2H-(4-benziloxi-7-cloro-l,3-di-hidroisoindol )acetonitri lo, em 40 ml de diclorometano, â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto, adicionaram-se 15,6m1 (120 mmoles) de complexo trifluoreto de boro-dimetilsulfureto. Depois de se agitar durante 3 horas', a mistura foi derramada em água. A fase aquosa resultante foi neutralizada com o bicarbonato de sódio sólido e foi extraída partes aliquotas de 4 x 100 ml com diclorometano. Os extractos orgânicos reunidos foram secos e foram evaporados, dando origem ao produto bruto. A cromatografia sobre o gel de sílica, eluindo-se ©m diclorometano/metanol (0-^2%), deu origem ao composto em epígrafe.
^-rmn £ (CDC13):
6,95 (lH,d); 6,60 (1H, s, troca com D^O);6,48 (lH,d);4,05 (4H,s);3,73 (2H,s).
30* Γ.
Processamento 7
2H-/7-Cloro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-l,3-di-hidroisoin doljacetonitri lo.
ci
Uma mistura de 0,8 grama (3,8mmoles) de
2H-(7-cloro-4-hidroxi-l,3-di-hidroisoindol)acetonitrilo e 1,0 grama (7,2 mmoles) de carbonato de potássio anidro em 20 ml de butanona, foi aquecida, sob o refluxo, com agitação durante 1 hora. A mistura foi arrefecida atê à temperatura ambiente, e adicionou-se-lhe 0,62 grama(3,8 mmoles) de l-bromo-3-metilbut-2-eno a 90%.Recomeçou-se o aquecimento, que foi continuado durante 16 horas, após o que a mistura foi arrefecida e foi evaporada atê a secura. 0 residuo foi partilhado entre o diclorometano e água, e a camada orgânica foi separada e foi seca, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo.
H-rmn (CDC13:
7,10 (1H, d);6,67 (1Η,d);5,42 (lH,t);4,50 (2H,d); 4,03 (4H,s); 3,68 (2H,s);l,80 (3H,s); l,76(3H,s).
Processamento 8
2H-Cloro-4-(3-metilbutiloxi)-l,3-di-hidroisoindol-acetonítrilo.
Adicionou-se 2H-(7-cloro-4-hidroxi -1, 3-di-hidroisoindol) acetonitrilo, 2,12 gramas (8,65 .mmoles), em 25 ml de dimetilformamida (DMF) seca, a uma suspensão de 0,69 grama (17,25 mmoles) de hidreto de sódio a 60% em 10 ml de dimetilformamida. Depois de agitar, à temperatura ambiente, durante 0,25 hora, e arrefecer a 5°C, adicionou-se l-bromo-3-metilbutano, 1 ml (8,35 mmoles), em 5 ml de dimetilformamida. A mistura da reacção foi agitada de um dia para 0 outro, à temperatura ambiente, foi derramada em 100 ml de água, e, em seguida, foi extraída por duas vezes, de cada vez com parcelas de 100 ml de éter de dietilo. A camada orgânica foi seca e foi evaporada, dando origem ao composto em epígrafe, como um óleo castanho claro.
^-rmn j (CDClg):
7,12 (1H, d); 6,66 (1H, d); 4,11 (4H, s); 4,0-3,9 (2H, m);3,75 (2H, s); 2,0-1,5 (3H, m); 0,94 (6H, d).
Dados Farmacológicos
Demonstração da Selectividade Farmacológica, para os-Adrenoceptores Pré- e Pós-juncionais.
Para se determinar a actividàde <2-adrenoceptora pós-junciona 1, segmentos de anel da veia safenosa lateral do coelho foram montados em banhos de ófgão, a 37°C, contendo o meio de Krebs. As contracções deste tecido, em reacção à noradrenalina, são provocadas por meio de d^-adrenoceptores pós-juncionais (Alabaster e outro, 1985), e, por esse motivo, a capacidade dos antagonistas oC2-adrenoceptores, para se oporem farmacologicamente a tais contracções, dá-nos a medida quantitativa da actividade de compostos para este subtipo de receptores.
A actividade prê-juncional ê avaliada pela capacidade dos antagonistas ^-adrenoceptores,para inverter uma inibição promovida pela clonidina, de libertar _3 a L Hj-noradrenalina dos segmentos da aorta do coelho.Os aneis da aorta abdominal do coelho foram incubados a 37°C,
O no meio de Krebs, contendo 40 /jCi de [ Hj-noradrenal ina (activiadde especifica 10-30Ci/mmoles), durante 1 hora.Os tecidos foram, em seguida, montados verticalmente entre os eléctrodos de platina paralelos e foram subrefundidos com o meio de Krebs isento do trício. A estimulação elêctrica foi levada a efeito empregando-se pulsações de onda quadrada, de duração de 0,5 m segundo, e 100 V foram transmitidos, aos tecidos, a uma frequência de 2Hz. 0 sobrefundido foi recolhido em fracções de 3 minutos. Seis estímulos (S^-S^) foram aplicados a cada tecido.Adicionou-se a clonidina à corrente de sobre-fusão depois de S2, a uma concentração de 0,01 yum, e novamente depois de S3, a uma concentração de 0,1 /jM. Cada antagonista foi adicionado depois de S^, e uma nova concentração de clonidina (1 yuM) foi infundida depois de
Sg. No fim de cada experiência, cada segmento aórtico foi solubilizado em 150 μΐ de solubi1izador de tecidos Fisosol-
quer dos aneis aórticos foi determinada pela espectroscopia de cintilação líquida.
Os resultados são calculados pelo processo de Docherty et a 1 ., 1982, com o derramamento suscitado pela estimulação de trício, expresso como uma per centagem do conteúdo de trício do tecido, no inicio do período de estimulação respectivo.
Exemplo Número Pós-sinãptico PAq_ Pré-sinãptico PA,_
6,6
5,0
6,7
5,4
Alabaster V.A., Keir R.F. e Peters C.J. (1985) Naunun-Schmiedeberg1s Arch Pharmacol 330, 33-36. Docherty J.R., Gothert M.,Dieckhoffer C. e Starke
K. ( 1982) Arzneim-Forsch, Drug Res., 32 , 1534-1540.
Claims (5)
1-. - Processo, para a preparação de um composto de fórmula (I):
ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que:
1 2
R e R podem cada um representar hidrogénio ou alquilo, com 1 ?
a ressalva de que pelo menos um de R e R representa alqui3 4 3 4 lo; R e R representam cada um hidrogénio, ou R e R em conjunto representam uma ligação;
n representa o número inteiro 1 ou 2; e m representa o número inteiro 1 ou 2, caracterizado por compreender:
-35Α) a ciclização de um composto de fórmula
12 3 4 em que R , R , R , R , m e n são o que ficou estabelecido para a fórmula (I); ou
B) a reacção em conjunto de um composto de fórmula (III) e
1,2-diaminoetano ou uma sua forma activada, para se obter um composto de fórmula (II), que ê então ciclizado in situ; e, em seguida, se for exigida, a transformação de um composto de fórmula (I) num outro composto de fórmula (I), e/ou a formação de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto 1 2 de fórmula (I), em que R e R representam cada um alquilo.
3â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizado 1 2 por se preparar um composto de fórmula (I), em que R e R representam cada um metilo.
4â. - Processo, dé acordo com a qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se 3 4 preparar um composto de fórmula (I), em que R e R representam cada um hidrogénio.
5â. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), em que R e R , em conjunto, representam uma ligação.
qualquer uma das reivindicações preparar um composto de fórmula
- Processo, de acordo com
1 a 5, caracterizado por se (I), em que n representa 1.
qualquer uma das reivindicações preparar um composto de fórmula
- Processo, de acordo com
1 a 6, caracterizado por se (I), em que m representa 1.
83. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), seleccionado do grupo constituído por:
2-(2H-/7-cloro-4-(3-metilbut-2-eniloxi)-l,3-di-hidroisoindolJ meti 1)-4,5-di-hidroimidazol; e
2-(2H-/7-cloro-4-(3-metilbutiloxi)-l,3-di-hidroisoindol_7metil) -4,5-di-hidroimidazol; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
93. - Processo, para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, com um veiculo farmaceuticamente aceitável, para esse efeito.
-3710ã. - Processo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a composição compreender de 0,1 a 1.000 mg do ingrediente activo.
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