PT98576B - Processo de preparacao de derivados de benzofurano benzotiofeno indole ou indolizina assim como das composicoes que os contem - Google Patents

Description

vPesuítíQ

O presente invento diz respeito a w processo de preparação de derivados heterocíclicos, em particular derivados de benzofurano, benzotiofeno, indole ou indolizina de fórmula de estrutura geral < I);

Α-<αφ_η-Ν _χ na qualϊ

Het representa por exemplo um grupo

nos quais;

,-----R, ' í

T representa um grupos R-hí— no qual;

R e R^, idênticos ou diferentes, e representam por exemplo hidrogénio; R. representa por exemplo um radical alquilo C.-C,,

R₇ representa por exemplo hidrogénio, R-, representa por exemplo um radical alquilo C^-C^. linear ou ramificado, W, W' representam por exemplo H ou N, Z representa por exemplo —0-» é essencialmen— fe caracterizado por quando Y representa um grupo

H

-C- e T representa um grupo amino, se hidrogenar um derivada nitrada de fórmula de estrutura gerais

A-(CH-) -N π \

2-, *3^ na qual Het representa um grupos

no qual R, , R^, R-., R», A, W, W', X, Y, Σ ε n t'êm o mesmo siqniI ’ z.' -> ’ *t' ...

ficado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um catalisador apropriado e num solvente polar.

presente invento refere-se de uma maneira geral a processo de preparação de novos derivados heterocíclicos»

Em particular, o invento diz respeito a um processa preparação de derivados de benzof urano, benzcstiofeno, indole indolizina, os quais podem ser representados pela fórmula estrutura geral ÍI)s

Het

-r-<

/5 um de e

de na qual;

Het representa um dos grupos ou β= Τ' ou /=

-R.

nos quaiss representa um grupos R-IM— no qual:

R e R , idênticos ou diferentes, representam:

3. *

- hidrogénio ~ u.m radical alquilo C^-C^

- um radical -SO^R' no qual R' representa um radical alquilo C^-C^, linear ou ramificado, um radical trifluorometilo» um radical fenilo facultativamente substituído por um radical alquilo C^-C^, um radical benzilo facultativamente substituído por um radical alquilo ou um radical benzoílo facultativamente substituído por um radical alquilo C^-C^, podendo R e R' formar com o átomo de azoto do grupo sulfo•S namido, um anel que comporta de 3 até 6 átomos de carbono, representa:

- hidrogénio

- o grupo nitro

---R

- um grupo: R--ÍM— tal como anteriormente definido, representa

- um grupo benziloxicarbamoílo

- um grupo ξ) τ'^-ο-εno qual T“^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo

- um grupos 7%-N-C no qual T“_o e T\, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo alquilo C,-C. ou T^ e T”_ 14 ô formam com o átomo de azoto a que estão ligados um anel que tem de 4 a 6 átomos de carbono»

R,

Rum grupos representa

----_R

R-N~

OU representa um radical

D

-ctal como anteriormente definido.

0R_e

-CH- ou -CH,- no qual R^ representa hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou um radical □ acilo de fórmula -C-R'^ no qual R'^ representa um radical alquila C^-C^ representa um radical alquilo C-|~C&, um radical fenilo facu.1 tativamente substituído por um radical alquilo C^-C^ ou haloçenofen i1o representas

- hidrogénio um radical alquilo C^-C^ linear ou ramificado, representas um radical alquilo linear ou ramificadí ftlk-R, £>

um radical de fórmula; no qual Alk representa uma ligação simples radical alquileno C^-C,- linear ou ramificado e ou um

R& representa um radical piridilo, fenilo, fenoxi, metileno-3,4-dioxi—fenilo ou um grupo fenilo ou fenoxi substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre halogéneos, grupos alquilo Cj-C^ ou alcoxi C^-C^,

R.₇ e R^ quando são tomados em conjunto representam um radical alquileno ou alcenileno C-?·—C, facultativamente substitído •_j o por um radical fenilo ou facultativamente interrompido por -0-, -NH- ou >N-Ry, em que

R representa um radical alquilo C*—ou fenilo.

represen ta:

- hidrogénio um radical alquilo C^-C^

-SC^R' no qual «ÍM> X

R' um radical representa um radical alquila C^-C^, um radical facultativamente substitído por um radical fenilo alquilo

Cj-C^ ou um radical benzilo facultativamente substitído por um radical alquilo C^-C^,

R' um rad i c a1 (CH.-,)

R no qual R'. e R” idênticos ou diferentes,

u.u_ii=, representam um radical alquilo Cj-C^ e m representa um inteiro de 1 a 3

A representa -O-, -S- ou MH-CW, W' e 2 são tais quei ~ quando W e W' idênticos representam

CH ou ÍM, Z representa -0- ou -S- quando W representa

CH

Ζ ε Ν' representa #4 C-R_, Ζ

Ο represen ta -CH=^-R'_;

Het

R_g e R' sendo idênticos ou diferentes e representando hidrogénio, um átomo de halogêneo ou um radical alquilo

C, ~C, ou a 1 cox i C, -C,

14 representa um número inteiro de í até 5, com a condição de que quando R. representa um radical -SD._R''., Τ’ representa *r jC 1 hidrogénio, um grupo nitro ou um grupo ------_R i

{

R.

-Nciclizado.

Na fórmula ÍI) anterior: pode representar particularmente um radical

4-T-3-benzofuri1o, ou

3-benzofurilo.

4-T-27-T-2ou ou

3-benzofurilo, 4-T-2- ou 3-benzotienilo, 5-T-2- ou 3-benzotienilo, 7-T-2- ou 3-benzotienilo, 4-T'-2- ou 3-indclilo,

5-T'-2- ou 3-indoliIo, 7-T'-2- ou 3-indolilo, 7-T-í- _Ou

3-indoli ζ ίn i1o,

R e R podem representar particularmente um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou tert-butilo.

R^ pode representar um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, 1-metilpropilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, fenilo, mono-metilfenilo, monofluoro-, monocloro- ou monobromo-fenilo,

F(,_? pode representar particularmente um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n—pentilo, neopentilo ou n-hexilo,

R pode representar um radical metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, í-metilpropilo, n-pentilo, n-hexilo, fenilo, benzilo, fenetilo, metoxifenilo, dimetoxifenetílo por exemplo 3,4-dimetoxifenetilo ou 3,5-dimetoxifenetilo, trimetoxifenetilo,dimetilfenetilo, dimetoxibenzilo, piridiletilo ou um radical fenetilo substituído na parte aromática por radicais metilo e metoxi,

R_? e R^., tomados conjun tamente, podem representar particularmente um radical í,4-tetramefileno, 1,5-pentametileno, 3-oxo-l,5-pentametileno, 3-aza-l,5-pentametileno, 3-metilaza-l,5~pen~ tametileno, fenil-3-aza-í,5-pentametileno ou -CH-CH-M-CH de maneira que R_? e R_T, tomados com o átomo de azoto a que estão ligados, podem representar particularmente um radical pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4—fenilpiperazinilo ou ÍH-imidazolilo.

W, W' e Z, tomados em conjunto com os átomos de carbono a que estão ligados, podem formar particularmente um radical fenilo, furilo ou tienilo,.

Uma classe de compostos preferidos do invento pode ser representada pelos compostos de fórmula (I) na qual R representa um grupo -S0_oR' e R representa, hidrogénio. Do mesmo modo, uma ~ ζ. â classe particular de compostos de fórmula cl) é aquela em que iz

Y representa um radical -C-.

Uma outra classe de compostos de fórmula ÍI) preferidos é aquela em que a entidade

representa um radical benzoílo»

Do mesmo modo, uma classe particular de compostos de fórmula (I) é aquela em que

representa um radical 4-taen.zoiloxi,

Além disso, os compostos de fórmula (li na qual X representa -Q- sáo compostos preferidos, do mesmo modo que aqueles nos quais a cadeia li

FÓ (CH„) -N se encontra na posição 4,

Finalmente, os compostos de fórmula CI) na qual Rp R.-, e Fç representam um radical n-butilo ε n representa 3 podem ser .Ji considerados igualmente como preferidos.

invento refere-se igualmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula CI) formados a partir de um ácido orgânico ou inorgânico.

Como exemplos de sais orgânicos deste gênero, podem-se citar os sais oxalato, maleato, fumarato, metanossulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bis-metilenossalicilato, etanodissulfonato, acetato, propionato, tartarato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citracoriato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e teofilina-acetato, assim como os sais formados a partir ds um ácido aminado, tal como o sal de lisina ou de histidina.

Como sais inorgânicos deste género, podem-se citar os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, sulfamato, fosfato e nitrato.

Verificou-se que os compostos do invento possuem notáveis propriedades farmacológicas, uma vez que se revelam capazes de alongar de maneira uniforme o potencial de acção e o período refractârio das células do miocárdio. Além disso, a maior parte dos compostos do invento têm igualmente revelado propriedades bradicardisantes, anti-hipertensivas e antiadrenérÇ] Í.CHS «

Estas propriedades são capazes de tornar os compostos em questão muito úteis no tratamento de certos síndromas patológicos do sistema cardiovascular, em particular no tratamento da angina de peito, da hipertensão, da arritmia, da insuficiência circulatória cerebral.

No domínio antitumoral, os compostos do invento poderão ser úteis como potencializadores de anticancerígenos.

Consequsntemente, o invento refere-se igualmente às composições farmacêuticas ou veterinárias que contêm como ingrediente activo pelo menos um composto do invento, em associação com um veículo farmacêutico ou excipiente apropriado.

Segundo a via de administração escolhida, a posologia para um ser humano que pesa && kg situar-se-á entre 2 e 500 mg de ingrediente activo.

Oí compostos de fórmula (I) podem ser preparados segunda os métodos seguintess

I - Ds compostos de fórmula Cl) na qual V representa um grupo

O

H

-C- podem ser obtidos;

A - No caso em que T ou T' representa um grupo amino, hidrogenando um derivado nitrada de fórmula de estrutura geral IIs

II w—w

Het-C-./

A-(CH₀) -N 2 n /55II na qual Het representa um grupos

no qual X^ representa -D-, -S- ou um radical >N-R^ e Ru, R^, R^, A, W, W', X, Y, Σ e n t's’m o mesmo significada que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um catalisador apropriado, tal como óxido de platina ou de paládio, zinco em meio de ácido clorídrico ou estanho em meio de ácido clorídrico e num solvente polar, tal como um álcool, por exemplo etanol, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I).

Β — Nq caso em que T, T' ou T representam um grupo

s

I

R-N— na qual ϊ

a) R representa um grupo —SO^R' e R representa hidrogénio ou um grupo -SO^R*, fazendo reagir um composto de fórmula (I) na qual R e R represenSt tam, cada um deles, hidrogénio, com um ou dois equivalentes de um halogeneto de fórmula geral:

Hal-SO^-R’ ÍIII) ou de um anidrido de fórmula geral:

ífVSQ.-,}_oD íllla)

X. X.

na qual R tem o mesmo significado que anterior— mente e Hal representa um átomo de halogénio, por exemplo cloro ou bromo, tendo a reacção lugar na presença de um aceitador de ácido e num solvente orgânico apropriado, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula ÍI).

Como aceitador de ácido, utiliza-se geralmente um composto de carácter básico, tal como uma amina, por exemplo a trietilamina, enquanto o solvente pode ser um solvente aprótico, tal como o dicloroetano ou o tetracloreto de carbono»

b) ^R tem ^Q valor indicado e R representa um radical

..... ....... St —“ alquilo fazendo reagir, em meio alcalino, um derivado de fórmula ÍI) na qual R tem o valor indicado e R representa hidrogénio, com um ou St dois equivalentes de um halogeneto de fórmula geralϊ

R' -Hal a

ÍIV) na qual Hal tem o mesmo significado que anteriormente e R' representa um radical alquilo C.-C_, o ct X que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I).

C - No caso em que Τ' representa um grupo nitro, ou T. T* ,----R « ι a ‘ I ou T** representam um grupo R-N— cicl izado, fazendo reagir, num solvente apropriado, geralmente um solvente polar, tal como Ν,Ν-dimetilformamida, acetonítrilo ou metiletilcetona, ou um solvente apoiar, tal como benzeno ou tolueno, um composto de fórmula geral:

Het

Ji-Z wzV¹ na qual A, UI, W', Z, Hal e n têm o mesmo significado que anteriormente e Het representa um grupo de fórmula gerals

Xou 0 ~

Q

na qual R^, R^ e X têm o mesmo valor que anteriormente,

-ÍCH_O)

Q representa um grupo nitro ou presenta um inteira de 1 a 4, de fórmula geral:

ÍX.

com um composto e F‘ reazotado

R./ '

HN \

R.

í í

Ϊ (VI) na qual R_o e R_. têm o mesmo significado que anterior·<·>

mente, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina de fórmula (VI), o que fornece, sob a forma de base livre, os compostas desejados de fórmula (1>.

D - Να caso em que T¹¹ representa um grupo carbalcoxí tratando, a uma temperatura desde 80 até 110 *-‘C, um derivada de indolizina de fórmula gerais

VII na qual R^ e R'^ têm o mesmo significado que mente, com um halogeneto de fórmula geral;

anterior-

VIII na qual A, R/, R-,, W, W' , Z e n têm o mesmo significado que anteriormente, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI).

E - No caso em que T representa um grupo earboxi. saponificando u.m derivado carbalcoxi-indolizina de fórmula CI), na qual Het representa um grupo de fórmula geral;

. R’₄-o-c

-R

IX anterior···· na qual R^ e R'^ têm α mesmo significada que mente, por meio de um hidróxido de metal tendo a saponificação lugar, de preferencia.

alcalino, à temperatura de refluxo do meio e num solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo etanol, para se obter, sob a forma de base livre, os conspostos desejados de fórmula ÍI)«

F - Nq caso em que T” representa um grupo benziloxicarbamoílo, fazendo reagir, num solvente apropriado, tal como acetona, e a uma temperatura de 0 até +10 °C, um derivada de carboxi-indolizina de fórmula (!) na qual Het representa um grupo de fórmula gerais

na qual R^ tem o mesmo significado que anteriormente, com o cloroformiato de etilo na presença de um aceitador de áxido, tal como unja amina, por exemplo trietilamina, a seguir com uma azida de metal alcalino e, finalraente, com o álcool benzílico, por exemplo a uma temperatura de 90 a 110 °C, para se obter, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I).

G “ Nq caso em que T representa um qrupo amino, hidrogenando num solvente apropriado tal como um álcool, por exemplo etanol, e na presença de um catalisador apropriado, tal como de platina ou de paládio, um derivado de benziloxicarbamoilindolizina de fórmula (li na qual Het representa um grupo de fórmulas

na qual R^ tem o mesmo significado que anteriormente, para se obter, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI).

H — Nos casos em que T” representa um grupo carboxainida substituído ou não, aquecendo a uma temperatura de 90 até HO °C e num solvente apropriado, tal como um álcool, um composto de fórmula ÍI), na qual Het representa um grupo de fórmula X, com um composto de fórmula gerals .------T% ' I

T,_,-NH na qual T“_? e T^ têm o mesmo significado que anterior— mente, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI).

II - Os compostos de fórmula CI) na qual y representa um grupo

ORc1 —CH— podem ser obtidos;

Quando R,_ representa hidrogénio, reduzindo, por meio

de um boro-hidreto de metal alcalino, tal como boro-hidreto de sódio e num solvente apropriado, tal como um álcool ou um éter, um composto de fórmula (I)

O na qual Y representa um grupo -C-, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI).

b) Quando R,_ representa um radical R'_4< ou um radical

O il acilo de fórmula fazendo reagir o álcool secundário assim formado, quer dizer um composto de fórmula

OH

CI) na qual Y representa um grupo -^H-í seja com um alcoolato de metal alcalino e depois com um halogeneto de fórmula geral;

R'₄-Hal (XIII) na qual Hal e R'₄ tem o mesmo significado que anteriormente, seja com um halogeneto de acilo de fórmula geral;

Hal-C-R'₄ (XIV3 na qual Hal e R'₄ tem o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um aceitador de ácido, tal como a piridina, de maneira a obter-se, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI>«

De acorda com a estrutura dos compostos de partida, as misturas de compostos podem ser obtidas na altura da redução. Estes produtos podem ser separados da sua mistura segundo técnicas clássicas, por exemplo por cromatografia de eluição»

III- Os compostos de fórmula (I? na qual Y representa um grupo

-ÇH₂- BOdernser.,,»,eBaradOB, preferencialmente, por reduçSo por meio de um boro-hidreto de metal alcalino, tal como boro-hidreto de sódio, na presença de ácido trifluoroacético ε num solvente apropriado, tal como um álcool, um éter ou um hidrocarboneto halogenado, um composto de fórmula (I) em que

OH

Y representa um grupo -^H-, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CD»

Geralmente, a redução dos compostos de fórmula CD na 0 OH qual Y representa um grupo -C- ou -CH-, efectua-se a uma temperatura da ordem dos -10‘-‘ até +10 '’C, de preferência a 0 ‘^C.

Podem ser utilizadas variantes dos processos anteriormente descritos para a preparação de certos compostos de fórmula

CD, essencial mente os compostos de fórmula Cl) na qual

H

Y representa um grupo -C~.

A título de exemplo, descrevem—se a seguir tais processos;

I

- Quando Τ' representa um grupo nitro e Y representa um grupo

a) condensa-se, na presença de um ácido de Lewis, tal como o cloreto de alumínio ou o cloreto estãnico, um halogeneto de acilo de fórmula gerals

na qual Rp e Hal têm o mesmo significada que anteriormente, com uma amina de fórmula gerais

Α-ΚΗΡη-κζ

R₂) XVI

na qual A, R^, R_?, W, W', Z e n têm o mesmo significado

O que anteriormente, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I).

Quando T' representa um grupo nitro ou quando T, T' ou T ,----R ¹ ) representam um grupo R--N— ciclizado, Y representa um

H grupo —C— e A representa -0-„ condensa-se, a uma temperatuII ra da ordem dos 90 a 110 °C e num solvente apropriado, par exemplo um solvente polar, tal como a Ν,Ν-dimetilformamida, uma cetona de fórmula geral:

na qual W, W’ e 2 têm o mesmo significado que anteriormente ε Het representa um grupo de fórmula geral:

na qual Q, R^, R^, Xe p têm o mesmo significado que ante— riormente, com um composto de fórmula geral:

----, / I

R -CCH_O) -Ν I (XVlll) <r fl » j

R^----->

na qual R^, R^ e n têm o mesmo significado que anteriormente e R^ representa um átomo de halogéneo, um radical alquilsulfoniloxi C^-C^ ou arilsulfoniloxi C^-C^, o qu.e fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula ÍI).

III- Quando T^J representa hidrogénio, um grupo nitro ou um grupo

R-N—, R^ representa um grupo —SQ^R' e Y representa um ti grupo —Ç—, trata-se, num solvente apropriado, tal como um solvente polar, por exemplo a Ν,Ν-dimetilformamida e na presença de um agente básico, tal como um hidreto de metal alcalino, ou um alcoolato de metal alcalino, um derivado de indole de fórmula gerais

XIX

na qual A, R^ , R^, R_^, W, W', Z e n têm o mesmo significado que anteriormente e ET representa hidrogénio, um grupo (CH_>

nitro ou um grupo Q_o

-N·, tal como anteriormente foi definido, com um halogeneto de fórmula III ou IIIa, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I).

Suando Τ' representa um grupo nitro, Y representa um grupo

O il —C—, ft representa -Q-, R„, fi-,, e são idênticos eme n são idênticos, faz—se reagir, na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino, um derivado cetónico de fórmula geral:

o₂n.

	R
1 H	R1

XX na qual Rp W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula (XVIII), o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula

Quando Τ, Τ' ou T“ representa um grupo -NH50„R', tra ta-se, num solvente apropriado, tal como um álcool, por exemplo etanol, um composto de fórmula Π) na qual Τ, T' ou T” representa um grupo -NCSQ^R'com um hidróxido de metal alcalino, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula CI)«

Quando T ou T' representam um grupo R-N— no qual R e R ct são idênticos e representam, cada um deles, um grupo -SQ„R',

O

II

Y representa um grupo -C- e A representa um grupo -0-.

faz-se reagir, na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou hidróxido de metal alcalino e à temperatura de .refluxo do meio, um composto de fórmula gerais ll

Het-C-

OH

XXI na qual W, W' e Z tâm o mesmo significado que anteriormente e Het representa um grupos

R na qual R', R^ , e Xj tâm o mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula geral (XVIII), o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados de fórmula (I),

Os compostos de fórmula (I) obtidos sob a forma de base livre segundo um ou outro dos métodos anteriormente descritos, podem em seguida ser transformados em sais farmaceutícamente aceitáveis, por reacção com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado, por exemplo ácido oxálico, maleico, fumárico, metanossulfónico, benzóico, ascórbico, pamóico, succínico, hexSmicD, bis-metilenossalicílico, etanodissulfónico, acético, propiónico, tartãrico, salicílico, cítrico, glucónico, málico, cinãmico, mandêlico, citracónico, aspártico, palmítico, esteárico, itacónico, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, teoflinoacético ou com a lisina ou a histidina.

Os compostos de fórmula CII>, assim como os compostos de fórmulas (V) ε (XVII), nas quais Het representa um grupo ou flj, podem ser preparados· a partir de um composto de fórmula gerals

XXII

na qual Q, Rj e têm o mesmo significado que anteriormente, pela reacção, facultativamente na presença de um ácido de Lewis, com um halogeneto de fórmula gerais

XXIII na qual W, W', Z e Hal têm o mesmo significado e R^0 representa um radical -OCHg, -A-CCHg), que anteriormente, (CHn).,-Hal ou z n

Rn---•A-(CH₂)_n-N na qual A, Rg, Rg, Hal e n têm o mesmo siR»_v gnificado que anteriormente, de maneira a obter-se uma cetona de fórmula geral:

XXIV e Z têm o mesmo significado que na qual G, R , anteriormente.

Q

R_iô? X_p «, W

Geralmente a reacção realiza-se na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, cloreto estãnico ou trifluorometanossulfonato de prata. Em certos casos, esta reacção pode ser conseguida sem a ajuda de catalisador, particuJarmente no momento da aplicação de um composto de fórmula (XXIII) na qual R^ representa um radical

-A-(CH^) -W 2 n

R.

As cetonas de fórmula (XXIV), na qual G representa o grupo nitro e na qual R^ representa um grupo

--ft-(CH) -hl 2 n

\

R_ %

I t í 1 são compostos de fórmula (II), ao passo que aquelas na qual R representa um grupo -A-CCi-^j^-Hal são de facto compostos de fórmula (V).

As cetonas de fórmula (XXIV) na qual Q representa o grupo nitro e na qual Rj_ft representa o grupo

R,

-A-CCH-) “N 4. Π

As cetonas de fórmula (XXIV) na qual R representa um radical -OCH-. ou -ft-(CH^) -Hal podem ser aplicadas da seguinte •3 ui Π maneira;

a) quando representa um grupo -OCH^., provoca-se uma O-desmetilação na presença de um agente apropriado, tal como o hidrocloreto de piridina, o tribrometo de boro ou cloreto de alumínio, para se obter um derivado cetónico correspondente particularmente à fórmula (XVII) na qual Het representa um grupo de fórmula ou β^ ou de fórmula (XX), que se condensa em seguida na presença de um agente básico, tal como carbonato ou hidróxido de metal alcalino;

seja com uma amina de fórmula (XVIII), para se obterem os compostos de fórmula (II) na qual A representa -0seja com um di-halogenoalcano de fórmula geral;

Hal-ÍCH^_}n~Hal (XXV) na qual Hal e n t'ê'm o mesmo significado que anteriormente, para se obter um composto de fórmula ÍV) na qual A representa -0-, depois com uma amina de fórmula (VI), tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, tal como carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou um excesso de amina de fórmula CVI), o que fornece os compostos de fórmula (II), na qual A representa -CI31

b) quando R^ representa um grupo -A-(CH2)_n~Hal, condensa-se uma amina de fórmula (VI), o que fornece os compostas

O

Π de fórmula ίII) na qual A representa -O-, -S- ou -N-C-.

Segundo uma variante, podem obter-se os compostos de fórmula (XVII) ou (XX) por reacção directa entre um composto de •fórmula (XXII) e um halogeneto de fórmula (XXIII), na qual R^ representa um grupo -OCH-ς, na presença de um excesso de cloreto de alumínio.

De outra meneira, os compostos de fórmula (XXIV), na qual R_ia representa um grupo -OCH-. podem ser obtidos partindo de compostos de fórmula (XXII), realizando os diferentes passos seguintes:

a) acetilação por meio de anidrido acético na presença de cloreto de alumínio, depois bromação na presença de um hidróxido de metal alcalino, de modo a formar-se um derivado de ácido carboxllico segundo o método descrita em Monatschefte fur Chemie Í01, pp Í8Ô6-181Ó (Í97ô>, derivado de ácido carboxllico que se faz em seguida reagir com cloreto de tionilo, o que fornece os cloretos de acilo de fórmula geral:

o l|

C-Hal

Q

XXVI na qual Q, R^, X^ e Hal têm o mesmo significado que anteriormente,

b) condensação do cloreto de acilo assim formado, em presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio ou cloreto estênico, com uma amina de fórmula geral;

_/zw-W.'

OCH.

XXVII

- na qual W, W’ e Z têm o mesmo significado que anteriormente, o que fornece os compostos desejados de fórmula (XXIV).

Todavia, quando se utiliza um excesso de cloreto de alumínio no passo b) precedente, provoca-se igualmente uma O-desmetilação dando origem aos compostos de fórmula (XVII) ou (XX) .

Os compostos de fórmula (XXVI) particularmente os compostos de fórmula citados.

anteriores englobam í XV) an teriormente

Quanto aos compostos de fórmula (XXII), na qual Q representa um grupo nitro, estes foram descritos, por exempla nas patentes US N2 3 452 033 ou 4 024 273, em J.. Org. Chem. 28 p 2262 (1763), Chem. Abst. 99, 212380, 87, 152014 ou 83, 9985, em Ann. Chem. (Roma), 55, p. 1028 (19Ó5) ou em <3. A. C. S. 75 p 1877 (1953).

SeraImente, estes compostos podem ser obtidos a partir de um bromobenzilo de fórmula gerais

-CH₂Br

XXVIII

-R

na qual Rjj representa um radical -OH, -SH ou -NH^, que se faz reagir com a trifenilfosfina e depois se cicliza por meio de um cloreto de acilo de fórmula geral:

Π

R -C-C1 XXIX na qual Rj tem o mesmo significado que anteriormente.

Este processo é particularmente aplicado no caso em que Rjj representa um radical -OH.

Doutra maneira, podem-se igualmente obter os compostos de fórmula (XXII), na qual X^ representa ~S~, fazendo reagir um 2-cloro-nitrobenzaldeído com sulfureto de sódio, depois com uma clorocetona e depois reduzindo o grupo cetona do composto cetónico assim formado, de maneira a obter-se um 2-alqui1-nitrobemzotiofeno.

Os: compostos de fórmula (XXII) na qual Q representa um grupo

0, podem ser preparados por hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de óxido de platina, de ura composto de -fórmula CXXII), na qual Q representa o grupo nitro, e depois pela reacção do derivado amino assim formado, com uma alcano-sulfona, o que produz um derivado aminialquilsulfonato que se cicliza com pentacioreto de fósforo, de maneira a obterem-se os compostos desejados.

Os compostos de fórmula CV), na qual Het representa um grupo gamap podem ser preparados partindo de um derivado de indolizina de fórmula gerais

na qual R^ e T têm o mesmo significado que anteriormente, pela aplicação dos seguintes passoss

a>

alcalino saponificação por meio para se Dbter um derivado de um hidróxido de metal de carboxi-indolizina;

b) reacção do derivado de carboxi-indolizina com cloroformíato de etilona na presença de uma amina, em seguida com uma azida de metal alcalino e, finalmente, com álcool benzílico, para se obter um derivado de benziloxicarbamoi1-indo1izina ϊ

c) hidrogenação deste derivado de benzilo, na presença de um catalisador tal como platina, o que produz um derivado de amino-indolizina;

d) reacção do derivado amino com uma alcano-sulfona e ciclização com pentacloreto de fósforo;

e) condensação na presença de um ácido de Lewis, tal como cloreto de alumínio, com um halogeneto de fórmula (XXIII) na quais ^R10 representa um radical -A-(CH2^n ’ ^para se obterem os compostos de fórmula (V), ^{2) R}10 representa um radical -0CH3’ ^{para se abter} um composta que se O-desmetila por meio de hidrocloreto de piridina, tribrometo de boro ou cloreto de alumínio, para se obterem os compostos requeridos de fórmula (XVII).

Quanto aos compostos de fórmula (XXX) e (VII), estes podem ser obtidos por reacção de um éster de 2-metilpiridina com uma bromoalcanana, para se obter um derivado de piridínio que se cicliza na presença de trietilamina»

As aminas de fórmula (XVI) e (XXVII) são produtos conhecidos na sua maioria, pois que estão descritos na patente US N2 4 831 054, Geralmente, estes compostos de fórmula (XVI) e (XXVII) podem ser preparados fazendo reagir, na presença de um agente básico, tal como um carbonato ou um hidróxido de metal alcalino, um composto de fórmula geral;

//

W'

XXXI na qual W, W' e Z têm o mesmo significada que anteriormente e A' representa -OH, -SH ou -NH_O, com um composto de fórmula gerais

R^-CCH^n-N (XXXII)

R_ na qual R_o, R-, e n têm o mesmo significado que anteriormsnts e £- ' ·—*

R'^ ê tal ques

1) quando A' um átomo de niloxi C ~C„ representa -OH ou -SH, R' halogéneo ou um radical ou arilsulfoniloxi C^-C^, representa alquilsulfO2) quando A’ representa -NH.-,, R'_ representa um radiCí tt cal R”^-C- no qual R-* representa um átomo de halogéneo.

Os compostos de fórmula (XIX) são, ou compostos de fórmula (I) anteriores, ou compostos que foram descritos em Eur.

J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica, 12, NS 5 pp. 483-487 (1977).

Estes podem ser preparadas por métodos conhecidas, particularmente pela aplicação de métodos análogos aos descritos an teriormente.

Ds compostos de fórmula (XXI) podem ser obtidos a partir de um composto amino de fórmula gerais

XXXIII •Fia qual R^ e X^ têm o mesmo significado que anteriormente, pondo em acção o seguinte processos

a) reacção com dois equivalentes de um composto de fórmula (III) ou ClIIa), na presença de um aceitador de ácido, tal como uma amina, por exemplo a trietilamina,

b) condensação do derivado bissulfonamido obtido, com um composto de fórmula (XXIV), na qual Ry^ representa um grupo -OCH^, na presença de um ácido de Lewis, tal como tetracloreto de estanha,

c) desmetilação por meio de um agente apropriado, tal como o tribrometo de boro, para se obterem os compostos desejados de fórmula (XXI),

Os compostos de fórmula (XXXIII) podem ser preparados por hidrogenação, em presença de óxido de platina ou de paládio,

de um derivado de fórmula (XXII), na qual Q representa um grupo nitro»

Quanto aos compostos de fórmula (VI), (VIII), (XII), (XXIII), ÍXXV), (XXVIII), (XXXI) ou (XXXII), tratam-se de compostos conhecidos. Na sua maior parte têm sido publicados, particularmente nas patentes US NS 4 024 237 ou NS 4 831 054, nos pedidos de patente EP NS 0 235 lil ou WO 90/02' 73-4 ou no Eur» J, Med» Chem» - Chimica Therapeutica 12, NS 5 pp« 483-487 (1977), Estes compostos podem, todos eles, ser preparados por métodos conhecidos»

No momento actual, existe um interesse incontestável em utilizar, como meios de prevenção das arritmias cardíacas, as potencialidades oferecidas pela condução diferida do influxo eléctrico ao nível da célula cardíaca ou do prolongamento do período refractário.

Se bem que numerosos estados fisiopatológicos prolonguem a repolarização da célula cardíaca e estejam associados a uma incidência reduzida da fibrilação cardíaca, o conceito de controlo farmacológica dos problemas do ritmo pelo aumento do potencial de acção é relativamente novo.

potencial de acção da célula miocárdica representa, com efeito, uma modificação do potencial de repouso desta célula que, depois de ter atingido de maneira sufucientemente rápida o potencial limiar (—70 milivolt), inicia uma sequência de alterações do potencial de membrana.

Após passagem do influxo, o miocárdio permanece transitoriamente insensível a uma nova estimulação; durante o período refractário absoluto, o miocárdio está totalmente inexcitável, enquanto durante o período refractário relativo um estímulo suficientemente potente pode trazer uma resposta lentamente propagada. A existência destes períodos refractários condiciona a unidireccionalidade da propagação do influxo.

As características do potencial de acção determinam as da condução e dos períodos refractários. Do mesmo modo, todo o encurtamento da repolarização é arritmogénea, pela abreviação concernitante do período refractário. Inversamente, toda a intervenção que alonga uniformemente o potencial de acção produz um alongamento do período refractário absoluto, o que diminui a arritmogenicidade.

Por outros termos, se se demora a atingir um nível limiar do potencial de membrana necessário para gerar um segundo potencial de acção, em resposta a um estímulo, interferindo nos processos que normalmente governam a velocidade de repolarização, os períodos refractários (período refractário absoluto e período refractário eficaz) do músculo cardíaco deveriam ser prolongados de maneira correspondente, o que deveria engendrar um mecanismo an t i ar r í tmico»

A amiodarona, ou 2-n~butil-3”C4-(2-dietilaminoetoxi)-3,5-diiodobenzoilIbenzofurano, é, no momento actual, um dos raros agentes antiarrítmicas comercializados que possuem as propriedades explicitadas anteriormente.

Este composto prolonga, com efeito, o patamar de repolarização sem modificar a velocidade de despolarização rápida» 0 seu efeito antiarrítmico decorre do alongamento uniforme dos potenciais de acção e dos períodos refractários das células miocárdicas»

Por outro lado, a amiodarona apresenta propriedades antiadrenérgicas do tipo α e β incompletas. Este composta pode portanto ser considerado, não como um β-bloqueante mas como um adrenofrenador, quer dizer como um antagonista parcial das reacção adrenêrgicas a e β. Estas propriedades têm um benefício incontestável, uma vez que parece adequado não procurar propriedades antagonistas « ou β completas, dado os efeitos secundários que elas podem arrastar na clínica (Bruxelles Médical, NS 9, Setembro 1969, pp. 543-560).

Conhecem-se já derivados de benzofurano, benzotiofeno, indole ou indolizina análogos à estrutura química da amiodarona, quer dizer, compreendendo na posição 3 uma cadeia dialquilaminoou monoalquilamino-alcoxi-benzoílos estes compostos têm revelado, em diversos graus, propriedades activas sobre o sistema cardiovascular ,

Para este efeito, pode-se citar, por exemplo, as patentes US NS 3 92€J 707 e NS 3 947 470, os pedidos de patente EP NS 33S 746 e NS 360 784, os pedidos de patente PCT NS WO 89/02 888, 89/02 892 e 89/02 893, assim como Eur. J. Chem. Chimica Therapeutica 15, NS 5 pp. 483—487 (1977).

Ora não existe, aparentemente, no momento actual, nenhum derivado de benzofurano, benzotiofeno ou indole conhecido que compreenda a cadeia dialquilamino- ou monoalquilamino-alcaxi-benzoílo e substituído sobre o homociclo por um grupo amino, ele própria substituído ou não.

Se a patente US NS 3 947 470 cobre muitos dos derivados azotados sobre o homociclo. quer dizer, derivados que compreendem o grupo nitro, nenhum produto deste tipo pode ser considerado como tendo sido realmente preparado, e ainda menos testado de um ponto de vista farmacolégico,

Descobriu-se agora de maneira surpreendente, no âmbito do invento, que derivados de benzofurano, benzotiofeno, indole ou indolizina que compreendem uma cadeia dialquilamino- ou monoalquilamino-alcoxi-benzoílo, assim como outros grupos fixados sobre o heterociclo e, particuiarmente, sobre o homociclo do benzofurano, benzotiofeno ou indole, ou sobre a entidade piridínica da indolizina, apresentam notáveis propriedades farmacológicas que se traduzem, particuiarmente, por um aumento da duração do potencial de acção e dos períodos refractários da célula cardíaca.

Estas propriedades revelam-se mesmo superiores às registadas com os derivadas conhecidos ou com derivados análogos que compreendem um substituínte nitro sobre o homociclo.

FOr outro lado, pôde-se por em evidência que os compostos do presente invento apresentam menos possibilidades de efeitos secundários que os compostos conhecidos análogos.

Sabe-se particularmente que a amiodarona provoca fosfolipidoses no pulmão, tendo por consequência a destruição de macrógagos nos alvéolos. Esta destruição traduzir-se-â, no paciente submetido a um tratamento com amiodarona, pelo aparecimento de complicações pulmunares, tais como insuficiência respiratória, que necessitará da paragem do tratamento.

Outros compostos conhecidos tais como 2-n-butil-3-C4™ -( 3-dí-n-butilaminopropoKi)henzoi1Ibenzofurano, apresentam igualmente este efeito secundário» Por exemplo, pôde-se evidenciar que este composto, à dose de 139 mg/kg por via oral durante 14 dias, provoca na ratazana um aumento de 11,6 7. dos fosfolípi··· dos pulmonares. Nas mesmas condições, ã dose de 100 mg/kg, a amiodarona provoca um aumento de 26,7 7. da taxa de fosfolípidos, igualmente no pulmão.

Pelo contrário, os compostos seguintes do inventos

2-n-butil-3-C4-(3-di-n~butilaminopropoxi) benzoil 3-5~me tilsul fonamido-benzofurano (Ex. 2í

S~amino~3“C4-í3-di-n-butilaminapropoxi)benzoil3-2-n-butil-benzofurano C Ex.3) não modificam as taxas de fosfolípidos pulmonares nas doses, respectivamente, de 116 mg/kg e 135 mg/kg«

Tendo em conta esta ausência de lipidose pulmonar, e em consequência de outros testes farmacológicos realizados, o composto do invento que mostrou melhores potencialidades como agente antíadrenêrgico e antiarrítmico é o 2-n-butil-3-C4-C3-di-n-butilaminopropoxi 5benzoill-S-metilsulfcnamido-bensofurano e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os resultados dos testes farmacológicos efectuadas, tendo em vista determinar as propriedades dos compostos do presente invento sobre o sistema cardiovascular, são reportados a seguir»

I ~ Efeito sobre a duração do potencial de acção efeito dos compostos do invento sobre a duração do potencial de acção foi posto em evidência pela medida do efeito de uma administração intravenosa na ratazana in vivo.

Foi utilizada a seguinte técnica»

Anestesiam-se ratazanas machos Sprague-Dowley de 250 a 450 g e fixam-se em posição dorsal sobre um apoio. Depois de se terem colocado eléctrodos bipolares nos quatro membros para o registo do electrocardiograma, coloca-se a ratazana sob respiração artificial» Após toracotomia e rotura do pericárdio, aplica-se um eléctrodo de sucção sobre o coração (evitando as artériascoronárias). Este adere instantaneamente pela força de aspiração de uma trompa de vazio, à qual está ligado»

Registam-se então, simultaneamente, o potencial de acção assim como o electrocardiograma à velocidade de 200 mm/s, antes da administração de um composto a testar, assim como a diferentes tempos (1, 3, 5 e 10 minutos) após a administração em 30 segundos de uma dose de um composto a testar.

□s resultados obtidos são expressos em % de aumento da duração do potencial de acção ÍD.P.A.) em relação à duração registada antes da administração do composto a estudar, sendo esta duração medida a 90 72 da amplitude do potencial de acção.

A título de exemplo, foram obtidos os resultados seguintes, estando os compostos de fórmula íl) sob a forma de base ou de sal.

◄

cm rq cá cá \/ ss ι

cq

Z™\

CM

Q

S-Z o

À

I rH O :U 06

θ'

cm η pá ta

ι

O =O <

ta

I

//

CM

O*

A título de comparação, obtiveram-se os seguintes resultados com um composto conhecidos

Ry	R1	R2	R3	n	Doae(mg/kg)	f D.P.A.(7.)
H	n-C4H9	n-C4H9	n c4H9	3	10	31

Estes resultados mostram a nítida superioridade dos compostos do invento sobre o composto conhecido, e isto na qualidade de agentes capazes de aumentar a duração do potencial de acção da célula miocárdica.

II - Propriedades Antiadrenérqicas

objectivo deste teste ê determinar a capacidade dos compostos do inventa de reduzir o aumento da pressão sanguínea induzida pela epinefrina (efeito anti~«) e a aceleração da frequência cardíaca induzida pela isoprenalina (efeito anti-β) no cão previamente anestesiado com pentobarbitol e atropina.

Determina-se desde logo, para cada cão, a dose de epinefrina (entre 3 e 10 yg/kg) que provoca um aumento reprodutível da pressão arterial de cerca de 133-10^ Pa e a dose de isoprenalina (í a 2 yg/kg) que provoca um aumento reprodutível da frequência cardíaca de cerca de 70 hatimentos/minuto. Injecta-se alternativamente, todos os dez minutos, a dose de epinefrina e de isoprenalina assim determinadas e, depois da obtenção de duas respostas de referencias sucessivas, admnistra-se uma quantidade do composto a estudar por via intravenosa»

Efeito anti-a

Regista-se a percentagem de redução da hipertensão provocada pelo composto a estudar comparativamente à hipertensão de referencia obtida anteriormente (cerca de 100 mmHg).

- Efeito anti-β

Regista-se a percentagem de redução da aceleração da frequência cardíaca provocada pelo composto a estudar comparativamente è. taquicardia de referência obtida anteriormente (cerca de 70 batimentos)»

Mos dois casos, exprimem-se os resultados da redução da pressão arterial ou da frequência cardíaca como se segues

	+	para	uma	redução	< 50 %
•	++	para	uma	redução	> 50 X
	-b++	para	uma	redução	sub-total (redução quase comple·

ta).

Registaram-se os seguintes resultados:

R η

Ry	Rl-	Rz	R3	Rg «t R’g	Do·· (mg/kg)	anti.-tf	antl-p
% SO2NH-	•“Λ	n-c4H,	n-C4H9	H	10	+++	+++
CH3SO2NH-	n-C4H9	η-θ4Η9	n-C4H9	ch3	r=’5	*++
NH2	n-qH,	n-C4H,	n-c4H,	ch3	5,7	+++	*++
(CH3SO2)£-	n-C4H9	n-C4H9	n-C4H9	H	5	+++	++

A título de comparação, apresentam-se a seguir resultados obtidos com compostos conhecidos;

H	n*<'4«9	H	«-C4«9	H	10	(*)	*
H	n-C4H9	n-C4H9	n-C4«9	ch3	10		*♦

III— Toxicidade

A toxicidade dos compostos do invento revelou-se compatível com a sua utilização em terapêutica.

As composições terapêuticas de acordo com o invento podem ser apresentadas sob toda a forma, conveniente à administração em terapia humana ou veterinária. Pelo que diz respeito ã unidade de administração, esta pode tomar a forma, por exemplo, de um comprimido, de uma drageia, de uma cápsula, de uma

C

pastilha, de uma pílula, de um pó, de uma suspensão ou de um xarope para a administração oral, de um supositório para a administração rectal ou de uma solução ou suspensão para a administração parentérica.

As composiçSes terapêuticas do inventa poderão compreender, por unidade de administração, por exemplo de 5€* a 500 mg, numa base ponderai, de ingrediente activa para a admnistração oral, de 5õ a 200 mg de ingrediente activo para a administração rectal e de 50 a 150 mg de ingrediente activa para a administração parentérica,

De acordo com a via de administração escolhida, as composiçSes terapêuticas farmacêuticas ou veterinárias do invento serão preparadas associando pelo menos um dos compostos de fórmula (I), ou um sal de adição não tóxico deste composto, com um excipiente apropriado, podendo este último ser constituído, por exemplo, por pelo menos um ingrediente seleccionado de entre as substâncias seguintes; lactose, amidos, talco, estearato de magnésio, polivinilpirrolidona, ácido algínico, sílica coloidal, água destilada, álcool benzílico ou agentes edulcorantes.

□s Exemplos seguintes não limitativos ilustram a preparação dos compostos e composiçSes do presente invento.

ι

EXEMPLO ί

Preparação de 5-amino—3-14-(3-di-n—butilaminopropoxi)benzoi13-2-n-buti1-benzofurano

a) Brometo de 2-hidroKi-5~nitro-ben7.il trifenilfosfónío

Aquece-se em refluxo durante 0,5 hora, 100 g (0,43 mol) de 2—hidroxi-5—nitro—bromobenzilo e 113 g <0,43 mol) de trifenil— fosfina em 1600 ml de clorofórmio» Deixa-se arrefecer e deixa-se separar o precipitada branco formado. Evapora-se o precipitado até à secura, sob vazio, e é adicionado a 500 mL de tolueno» Seca-se, lava-se com tolueno, reunem-se os sólidos formados e seca-se sob vazio a 50 *C«

Obtém-se desta maneira 210,5 g de brometo de 2-hidroxi-~5-ni tro-benzi 1 trif eni 1 f osf ónio«

Rendimento: 99,01 %.

b ) 2-n-Buti1-5-ni tro-benzofurano

Junta-se lentamente, sob agitação, Í13,5 g (0,94 mol) de cloreto de pentanoílo a uma mistura de 370 g (0,75 mol) de brometo de 2-hidroxi-5—nitro—benziltrifenilfosfónio e 120,2 g (1,52 mol) de piridina em 700 mL de clorofórmio» Aquece-se em refluxo durante duas horas» Adiciona-se 2800 mL de tolueno e destila-se 1400 mL de solventes. Adiciona-se então 22S g (2,28 mol) de trietilamina e aquece-se durante 3 horas em refluxo» Deixa-se arrefecer, lava—se com acetato de etilo e concentra-se o filtrado sob vazio» Dissolve-se em acetonitrilo o resídua viscosa obtida e extrai-se num aparelha de exttacção líquido-líquido com pentano. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura»

Obtém-se desta maneira o 2-n-butil~5-nit'ro-benzGfurano sob forma crua.

Pureza [cromatografia líquida de alta pressão (HPLC)3s 97,9 7.

P.E.s 120-123 °C (0,02 mm Hg ou 2,66 Pa)

Da mesma maneira que anteriormente se descreveu., prepararam-se os compostos seguintes:

2-meti1-5-n i tro-ben zofurano P.F.; 96 ^,:’C (éter isopropílico)

Pureza (HPLC); 100 7

2-etil-5-nitro-benzofurano P.F.; 86 *C (isopropanol)

Pureza (HPLC); 99,8 7.

2-n—propi1-5-n itro-benzofurano P.F.s 38 °C (isopropanol)

Pureza (HPLC); 99 %

2-isopropi1-5-nitro-benzofurano P.F.s 73 °C (éter isopropílico)

Pureza (HPLC); 99,45 %

2-feni1-5-nitro-benzofurano P.F.; 159 °C (éter isopropílico)

Pureza (HPLC): 99,5 7.

ι

c) 2-n-Butil í 4-metoxibenzoi 1) -5-nitro-benzofurano

A uma solução de 44,5 g (0,2 mol) de 2-n-buti1-5-nitro-benzofurano e de 44,3 g ¢0,26 mol) de cloreto de anisailo em (308 mL) de dicloroetano junta-se, a pouco e pouco, 59,8 mL (0,50 mol) de tetracloreto de estanho. Mantém-se a temperatura a 23 ’’C e prolonga-se a agitação durante 24 horas. Verte-se sobre 770 mL de água gelada e extrai-se 3 vezes com 150 mL de dicloroetano. Lava-se com ãgua, com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a 5 X e de novo com água. Evapora-se até á secura e obtém-se assim o produto gue cristaliza rapidamente Cpureza em cromatograf ia líquida de alta pressão (HPLC): 91,69 723 . Cristaliza-se em 250 mL de isopropanol e obtém-se assim 59 g de 2-n-butil-3-C4-metoxibenzo.il )-5-nitro-benzofurano.

Rendimentos 83,5 X Pureza (HPLC): 96,39 ’/. P.F.: 95 *C

Seguindo um processo análogo ao processo anterior, prepararam-se os compostos seguintes:

3-(4-metoxibenzoil)-2-metil-5-nitro-benzofurano P.F.: 167 ^C'C (metiletilcetona)

Pureza (HPLC): 99,9 7.

2-isopropi1-3-(4-metox ibenzoi13-5-n i tro-ben zo furano Oleoso

Pureza (HPLC); 99,6

3- (4~me t o :< i ben ζ o i 1) -5-n i t r o—2- f en i 1 - ben ζ o f u r an o P.F.: 153 °C (metiletilcetona)

Pureza (HPLC): 99,8 /.

3-(4-metoxiben zoi1)~2~eti1-5-ni tro-benzofurano P»F«: 1 30 *C ( me tano 1)

Pureza (HPLC)s 99,5 ’/.

3~(4-metoxibenzoi1)-5-nitro-2~propi1-benzofurano P.F.: 73 *C (metanol)

Pureza (HPLC)s 99,1 7.

2-(4-metoxibenzoi1)-3-meti1-5-nitro-benzofurano

P.F.s ISO °C

Pureza (HPLC)s 99,02 7.

3- (4-metox ibenzoi 1) -2-meti 1-7-rsi tro-benzof urano P.F.s 180-132 °C Pureza (HPLC)s 98,32 %

2- (4-metox ibenzoi 1) -3-n-buti 1 -5-ni tro-irsdol e P.F.s 142 *C Cheptano/acetato de etilo)

2-í 4-metoxibenzoil)-3-n-buti1-1-metil—5-nitro~indale P.F.s 102 °C (etanol)

3-(4-metoxibenzoil)-2-eti1-1-meti1-4-nitro-indole P.F.s 138 *C (heptano/isopropanol 6/4)

d) 2-n-Buti 1 -5- (4-hidroxibertzoi 1) -5-n i tro-benzof urano

Aquece-se em refluxo durante 20 horas 69,7 g (0,20 mol) de 2—n~butil~3-(4-metoxifaenzoil)-5—nitro-benzofurano em 510 mL de dicloroetano na presença de 60 g (0,45 mol) de cloreto de alumínio. Após a reacção, deixa-se arrefecer, verte-se sobre 510 mL de água gelada, deixa-se separar, lava-se a fase orgânica até è neutralidade e seca-se o produto final sob vazio a 50 *C.

Obtém-se desta maneira 61,2 g de 2-n-butil-3-(4-hidroxibenzoil)-5-nitro-benzofurano.

Rendimentos 90,1 X Pureza (HPLOs 99,19 X P.F.s 121 *C

Seguindo um processo análogo ao processo anterior, prepararam-se os compostos seguintes;

3-(4-hidroxibenzoil)-2~metil-5-nitro-benzofurano P.F.s 182 *C (isopropanol)

Pureza (HPLOs 99,7 X

3--(4~hidroxibenzoi 1 )-2-isopropil-5-nitro-benzofurano

P.F.s 132 *C

Pureza (HPLC): 99,9 X

3-(4-hi d roxi benz oi1)-5~n itra-2-fenil-ben ζ o f u r an o P.F.; 207 *C (clorofórmio)

Pureza (HPLOs Í0Ô X

2- eti 1 -3- (4-hidrox iberi zoi 1) -5-nitro-benzof urano P.F.s 152 *C (dicloroetano)

Pureza (HPLOs 99,4 X

3- í4-hidroxibenzoil)-5-nitro-2-n-propil-benzofurano P.F.: 119 *C (toleno)

Pureza (HPLOs 98,8 X

2-(4-hidroxibenzoil)-3-metil-5-nitro-benzofurano P.F.s 235 *C (metanol)

Pureza (HPLOs 96,19 X

C 4—hidrox iben zoi 1) ~2~meti 1 -7-n i tro-beri zof urano

P.F.: 201 *C (metilst.ilcetona)

Pureza (HPLC); 98,51 7.

e) 2-n-Buti1-3-E4-(3~d i-n-buti1amino-propoxi>benzoi13-5-nitro-benzofurano

Agita-se durante 0,5 hora uma mistura constituída de 11,9 g (0,035 mol) de 2-n--touiil~3-í4-hidroxibenzoil )-5-nitro-benzofurano e de 4,8 g (0,035 mol) de carbonato de potássio em 60 mL de metiletilcetona. Adiciona-se em seguida 7,2 g (0,035 mol) de í-cloro-3-di-n-butilamino-propano e aquece-se em refluxo durante 20 horas» Deixa-se arrefecer, deixam-se separar os sais formados, lava-se com metiletilcetona e evapora-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em 25€í mL de éter etílico e lava-se duas vezes com 50 mL de hidróxido de sódio a 5 X. Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, deixa-se separar e descorar com carvão activado» Filtra-se e depois evapora-se»

Obtém-se desta maneira 15,8 g de 2-n-butil-3-C4-í3-dx-n-butiIamino-propoxi}benzoi13-5-nitro-benzofurano.

Rendimentos 88,76 7.

Pureza (HPLC); 98,25 /»

P.F, (oxalato); 84 *C íéter/isopropanol)

Seguindo um processo análogo ao processo acima descrito, obtiveram-se os compostos seguintes;

3-E4-í3-di~n-butilamínoprQpoxi)benzoi13-5-nitro-2-metil-benzo fur ano

P.F.s 63 *C (éter isopropopílico)

Pureza (HPLC); 98,9 5Í

3--C4-(3-tert-butilaminopropoxi)benzei13-2-n-buti1-5-nitro-benzofurano

P.F. (oxalato ácido); 244 ’^:‘C (acetana/metanol)

3-í4~E3-h!-metil-N”í3,4p-dimetoxi-fenetil )amino-propoxi3benzoi13~5~n itro-2-n-buti1—benzofurano P.F. (oxalato ácido); Í14 *C (acetona)

3-E4-í 3-d i-n~buti1aminopropoxi)faen zoi13-2-eti1~5~n i tro-benzofurano

P.F. (hidrocloreto); 139 °C (acetato de etilo)

Pureza (HPLC); 99,6 7.

3-C 4-(3-d i™n-bu t i1ami ηορropox i)ben zoi13-5-n i tro-2-n-ρropi1-benzofurano

P.F»; 126 °C (acetato de etilo)

Pureza (HPLC); 97,9 7.

2- n~butil-3—t4-(3-dieti1aminopropox!)benzoi13-5-nitro-benzo furano

P.F. (hidrocloreto); 131 °C (acetato de etilo)

Pureza (HPLC); 98,4 7

3- E4-(3-di~n~butilaminopropoxi)benzoil3-2-metil-7-nitro~ben zofurano

P.F. (toluenossulfonato); 1Í8 ^C*C (acetato de etilo)

Pureza (HPLC); 99,44 7

2-E4-(3-di~n-~butilaminopropoxi )benzoil 3-3-metil-5~nitro~ben zofurano

P.F. (fumarato ácido); 148 °C (acetato de etilo) Pureza (HPLC); 99,8 %

3-Ε 4-( 3—d i-n—buti1sminopropoxi)ben sai13-5—nítro-2-isopropi1—

-benzofurano õleo

Pureza (HPLC)s 99 7.

3-E 4-í 3-di-n-butiIaminopropox i)ben zoi 13-5-ni tro-2-fen i1-benzofurano

P.F.s 95 °C (éter isopropílico)

Pureza (HPLC)s 98,5 7.

i * * b-Afning-5-C4-<5-di-n-butilamino-propQxi) ben zoi 13-2-n-butil-ben zofurano

Num aparelho de hidrogenação, agita-se, sob pressão de 5

3,4 atmosferas (3,44·íô Pa) de hidrogénio, 20,4 g (0,04 mol) de

2-n-butil-3-C4~(3-di“n-butilamino-propoxi)benzoil3-5-nitro-benzQ“ furano em 200 mL de etanol na presença de 0,6 g de óxido de 5 platina. Quando a pressão atinge 2,7 atmosferas (2,73-10 Pa), a reacção está terminada, o que necessita de cerca de 20 minutos.

Obtém-se desta maneira o 5-amino-3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-n—buti1-benzofurano.

Rendimentos 98,4 7 Pureza (HPLC); 95,28 7,

EXEMPLO 2

Preparação de dioxalato de 5—amino—3-E4—(3-di-n-bu— tilaminoprQpoxi)benzoi13-2-metil-benzofurano

A unta solução de 5“smino-3~C4-(3-di-n-butilamino-propoxi) bertzoil 3-2-met il-benzofurano em éter etílico, adiciona-se uma solução de ácido oxálico em éter dietílico. Filtra-se e recristaliza—se em metanol.

Desta maneira, obtém-se o dioxalato de 5-amino-3-E4-<3-di-n-butilaminopropoxi)benzoi13-2-metil-benzofurano»

P.F.: 136 *C

Pureza (HPLC); 99,3 7.

EXEMPLO 3

Preparação de hidrocloreto de 2-n-butil-5-C4-(5-di-n-butilaminopronoxi)benzoil3—5-metilsulfonamido-benzofu— rano (SR 33589 B)

a) 2-n-Butil—3-E4-(5-di-n--butilaminopropoxi) benzoil3•~5—meti 1 sulfonamido—benzofurano

A uma solução de 68,3 g (0,15 mol) de 5~amino-3-C4-(3--di-n-butilaminopropoKi)benzoil3-2-n-butil-benzofurano e de 23,6 g (0,23 mol) de trietilamina em 750 mL de dicloroetano, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 17,6 g (0,154 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 375 mL de dicloroetano. Agita-se durante 20 horas e verte-se em 500 mL de água. Decanta-se, lava-se em água e evapora-se até á secura. Purifica-se em seguida por cromatográfia de eluição sobre coluna de sílica (eluente; acetato de etilo), o produto cru assim obtido (79,5 g; rendimento brutos 10© 7).

Desta maneira, recolhe-se 48 g de 2-n-butil~3-C4-(3-di-n-buti1aminopropoxi)benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano purificado.

Rendimento; 61,6 7

Um tratamento por hexano do produto assim obtido produziu uma fracção de 44 g no estada cristalino (pureza por HPLC; 96,i 7.) e uma fracção 4 g no estado cristalino (pureza por HPLC; 99 7).

P.F.s 65 ,3 *C,

b) Hidrocloreto de 2~n~bu ti l~3~i~ 4f (5~di-n~buti laminopropoxi)benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano

Dissolve—se 2 g de 2-n-butil-3-C4—(3-di-n-butilaminopropoxi ? benzoil 3~5~fnet.ilsul fonamido-benzofurano em 40 mL de

I acetato de etilo anidro» Agitando-se sempre, adiciona-se o éter clorídrico até pH - 3» Depois de alguns minutos, o hidrocloreto começa a precipitar» Filtra-se após 0,75 hora, produzindo-se 2,03 g de um produto branco»

Desta maneira, recolhe-se o hidrocloreto de 2-n-butil-3-C4— (3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano.

P.F»; 143 *C (acetona).

EXEMPLO 4

Preparação de dioxalato de 5-amino-2-n-butil-5-E4-(2—di—n—butilaminoetoxi ? benzoi13—benzofurano

a) 3—E4-(5—Bromoetoxi)benzoi13-2-n-butil-5—nitro-ben— zofurano

Agita-se durante 0,5 hora uma mistura constituída por 23,22 g (0,06 mol) de 2-n-butil-3-í4-hidroMÍ-benzoil)-5-nitro•-benzofura.no e 10 g (0,07 mol) de carbonato de potássio anidro finamente triturado em 400 mL de metiletiIcetona. Adiciona-se em seguida 45 g (0,24 mol) de 1,2-dibromoetano e aquece-se em refluxo durante 6 horas. Deixa-se arrefecer, filtram-se os sais minerais, lava-se com acetona e evapora-se atê à secura sob vazio. Purifica-se o produto cru obtido por cromatografia de eluição sobre coluna de sílica (eluente; tolueno).

Desta maneira, obtêm-se 15 g de 3-C4-(2-bromoetoxi)taenzoil3-2-n-butil-5-nitro-henzofurano após recristalização em pentano.

Rendimento; 56 %

Pureza CHPLOs 95,2 7.

Seguindo o mesmo processo anteriormente descrito, prepararam-se os compostos seguintes;

3-C4-(5-bromopentoxi)benzoi13-2-n-buti1-5-n i tro-ben zofurano P.F.; 55 °C (pentano)

Pureza (HPLC); 98 7.

3-E4-(3-bromopropoxi)benzoil 3 ”2~n-butil--5-ni tro-ben zofurano Pureza (HPLC)s 91,28 % b ) Cloridrato de 2-n-butil-3-C4-(2-di-n-butilamino-etoxi)benzoil3-5-nitro-benzofurano

Aquece-se em refluxo durante 3 dias uma mistura constituída por 15 g (0,0336 mol) de 3-E4-(2-bromoetoxi)benzoil3-2-n-butil-S-nitro-benzofurano, 17,3 g (0,134 mol) de di-n-butilamina e 18,5 g (0,134 mol) de carbonato de potássio anidro em 200 mL de tolueno. Deixa-se arrefecer, verte-se em água e decanta-se a fase orgânica. Extrai-se a fase aquosa 3 vezes com 50 mL de tolueno? reunem-se as fases orgânicas e lava-se com água. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até ã secura sob vazio. Purifica-se em seguida por cromatografia de eluição sobre coluna de sílica (eluentes: hexano/acetato de etilo S/2) o que produziu 12,7 g (rendimentos 76,4 X) do composto desejado sob forma básica. Forma-se o hidrocloreto em éter etílica e recristaliza-se em acetato de etilo.

Desta maneira, obtem-se o hidrocloreto de 2-n~butil-3-E4-(2~di-n-butilamino-etoxi)benzoil3~5~nitro-benzofurano

P.F.s 119,5 *C Pureza (HPLC)s 100 X

Seguindo um processo análogo ao acima descrito, prepararam-se os compostos seguintes:

2-n-bu til-3-E 4-(2-d i-n~ bu tilamino-pen tox i)ben z oi 13-5-n i t ro-benzofurano

P.F.s 106,7 °C í isopropanol)

Pureza (HPLC)s 99,6 X

2-n-buti1-3-C4-(3~n-butilamino~prapoxi)benzoi13-5-nitro-benzofurano óleo

Pureza (HPLC): 97,8 7.

c Dioxalato de 5-amino-2-n~-but i 1-3-C 4-(2-d i-n-buti1aminoetpxi)benzoi13-ben zofurano

Este composto foi obtido segundo o método descrito no exemplo if»

P.F.s 155 *C (isopropanol)

Pureza (HPLC): 9Ó 7»

EXEMPLO 5

Preparação_de 5-E4-<5-di-n-butilafflinopropoxi)benzoill-S-bis-metilsulfonamido-S-etil-benzofurano

A unia solução de 10 g (0,022 mol) de 5-amino-3-E4-(3” -di-n-butilaminopropoxi)benzoil3-2-etil-benzofurano e de 22,45 g (0,22 mol) de trietilamina em 200 mL de tetracloreto de carbono adiciona-se, gota a gota, uma solução de 7,56 g (0,066 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 40 mL de tetracloreto de carbono. Aquece-se em refluxo durante 20 horas, verte-se sobre uma mistura de gelo e água e depois decanta-se a fase orgânica. Lava-se em água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura sob vazio. Purifica-se em seguida por cromatografia de eluição sobre coluna de sílica, (eluentes acetato de etilo) e depois recristalisa-se o produto cru obtido em heptano.

Desta maneira, obtém-se 8,4 g de 3-C4—(3—di-n-butilaminopropoxi)benzoil3-5-bis-metilsulfonamido-2-etil-benzofurano.

Rendimentos 63 %

P.F.s 70 *C

Pureza (HPLC): 98,2 ’/.

EXEMPLO 6

Preparação_de_3-C4-(2-di-n-butilaminoetoxi?benzoi13-2-n-buti1-5-metiIsulfonamido-benzofurano_(SR

54488?

Agita-se durante 4 horas uma mistura constituída por 6,2 g (0,®1 mol? de 3-C4-(2-di-n-butilaminoetoxi)benzoil3-2-n-butil-5-bis-metilsulfonamido-benzofurano e 8 g (0,2 mol? de hidróxido de sódio em 190 mL de etanol. Verte-se em seguida num grande volume de água e extrai-se 3 vezes com 5€* mL de acetato de etilo. Lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se até â secura sob vazio. Purifica-se em seguida por cromatografia de eluição sobre coluna de sílica (eluente: acetato de etilo?. Agíta-se então o produto obtido em heptano até à obtenção de cristais.

Desta maneira, recolhem-se 4 g de 3-t4~(2~di-n~butilaminoetoxi ? benzoi 13-2-n-buti1-5-meti1su1fonamido-ben zofurano após recristalização em heptano.

Ren d i men to: 74 7i P.F.: 86 °C

Pureza (HPLC): 98,08 */.

EXEMPLO 7

Preparação de dioxalato de 2-n-butil-5-C4-(3-di-n-butilaminopropionamido ) benzo ί 13-5-amíno-benzofurano íSR

34512A)

a) Ácido 4~(S-cloropropionamldo)bensóiço

Numa balão de 250 mL dissolve-se 13,7 g (0,1 mol) de ácido p-aminobenzóico em 100 mL de ácido acética a 10 *C. Sob agitação e a 10 *C, adiciona-se em seguida 9,5 mL (12,7 g; €3,1 mol) de cloreto de 3-cloropropionilo. Depois de 1 hora de agitação a 10 °C, introdus-se uma solução aquosa de acetato de sódio <25 g em 100 mL de água) e filtra-se a mistura de reaeção» Lava-se com água o sólido branco assim obtido e seca-se»

Desta maneira, obtem-se 13,2 g de ácido 4-C3-claropropionamido)benzóico com um rendimento de 58 X.

P.F»: 225 °C

Seguindo o mesmo processo que o acima descrito, prepararou-se o composto seguinte:

ácido 4-(4-cloro-butiramido)benzoico

Rendimento: 4ó X

P»F»; 220 ^C‘C (deconiposição)

b) Cloreto de 4—(3—cloropropionamido/bensoílo

Num balão de 25© mL, munido de um tubo de refrigeração e duma guarda com cloreto de cálcio, coloca-se sob agitação e em refluxo ¢70 °C) uma mistura de 13,2 g <0,058 mol) de ácido 4-í3-cloropropionamido)benzóico em 100 mL de cloreto de tionilo. Após 0,5 hora, evapora-se o cloreto de tionilo e recritaliza-se o produto cru reaccional em 200 mL de tolueno quente. Após evaporação, obtém-se 11,91 g de cloreto de 4~í3~clorapropionamido)benzoílo.

Rendimento: tí3 X P.F.: 130 °C

Seguindo o mesmo processo que o acima descrito, prepararou-ss o composto seguinte:

cloreto de 4-(4-cloropropionamido)benzoílo Rendimento: 69 7.

P„F.s 100 *C ( dec Deposição)

c) 3- C 4- (3-c 1 oropropionamido) ben zoi 1 3 2-n-bu ti 1 -5-nitro-benzofurano

Num balão de 500 mL encimado com uma guarda de cloreto de cálcio, dissolve—se íí,9'i g (0,048 mol) de cloreto de 4-(4-cloropropionamido)benzoilo e 10,61 g (0,048 mol) de 5-nitro-2-hutil-benzofurano em 280 mL de 1,2-dicloroetano. Sob agitação vigorosa e a 0 *C, introduz-se em seguida 19,84 g (0,149 mol) de cloreto de alumínio. Coloca-se a mistura de reacção sob agitação e à temperatura ambiente durante 5 horas e depois verte-se sobre 1 kg de gelo picado que contém 50 mL de ácido clorídrico concentrado.·. Após agitação, extrai-se o pruduto formado duas vezes com 250 mL de acetato de etilo. Reunem-se as fases orgânicas, seca—se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evaporam-se os solventes sob vazio (1330 Pa). Recupera-se assim um sólida cru que pesa 19,7 g que se recristaliza em 250 mL de tolueno quente.

f- - ’χ- Desta maneira, obtém-se 10,9 g de 3-C4-(3-clcropropionamiclo) benzoi ll-Z-n-butil-S-nítro-benzof urano

Rendimento; 53 7

Seguindo o mesmo processo que o acima descrito, prepararou-se o composto seguinte;

3—Γ4—(4-clorobutiramido)benzoi13-2—n-buti1-5—nitro-benzofurano

Rendimento; 77 7

P.F»; cerca de 1©0 °C (decomposição) d> Oxalato de 2-n-buti1-3-C4-(3-di-n-butllamino-propionaroido) ben zoil 3-5-n itro-benzof urano

Num balão de 100 mL encimado com uma guarda de cloreto de cálcio, dissolve-se 10,9 g (0,025 mol) de 3-t4~(4-clorobutiramido)benzoi13-2-n-butil-5-nitro-benzofurano em 50 mL de benzeno seco em refluxo. Junta-se em seguida uma mistura reaccional de 13 mL, ou seja, 9,9 g (0,076 mol) de di-n-butilamina. Após 5 horas de reacção, a mistura é arrefecida e hidrolisada com 200 mL de água» Extrai-se duas vezes com 100 mL de acetato de etilo e depois seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evaporam-se os solventes sob vazio (1330 Pa). Cromatografa-se o produto cru reaccional sobre 800 g de sílica (eluente; dicloro— etano / metanol 95/5) para recuperar 13,31 g de composta desejado (rendimentos Í0€* 7) sob forma básica. Forma—se então o sal oxálico em 250 mL de etanol absoluto e recupera-se por filtração.

Desta maneira, obtém-se o oxalato de 2-n-hutil-3—E4—(3-di-n-butilamino-propionamido)benzoi13-5-nitro-benzofurano

P.F.s 147 *C (etanol)

Da mesma maneira que a acima descrita, preparou-se o composto seguintes oxalato de 2“n-butil“3-C4-(4~di-n-butilamino-butiramido)benzoil3-5-nitro-benzofurano P.F.s 105 °C ε ) Dioxalato de 2-n-bu til-3-E 4-(3-d i-n-butilamino—propionamido)benzoi1Ί-5-amino—benzofurano

Num balão de 250 mL dissolve-se 9,58 g (0,018 mol) de 2-n-butil-3-t4-(3-di-n-butilamino-propionamido)benzoi13-5-nitro— benzofurano sob forma básica em 108 mL de etanol absoluto. Adiciona—se aí 0,958 g de paládio a 5 7 sobre carvão activo e coloca-se a mistura de reacção sob atmosfera de hidrogénio. Agita—se vigorosamente durante 5 horas e filtra—se sobre vidro calcinado. Trata-se então a solução etanólica assim recuperada com 3,24 g (0,036 mol) de ácido oxálico de maneira a formar o dioxalato que precipita. Filtra-se e recristaliza-se o sal em 100 mL de etanol quente»

Desta maneira, obtém-ss 8,43 g de dioxalato de 2-n-fouti1-3-í 4-(3-di-n-buti1amino-propionamido)ben zoi11-5-amino— benzofurano

Rendimentos 70 7. P.F.s 145 *C

EXEMPLO 8

Preparação de oxalato ácido de N-Í2~n—butil-5~E4-<5-dí-n-butílaffiinopropoxi)benzoil3-5-benzofuril3-1,3-propano-sultame

a) 5-Afflino-2-n-butil-benzofurano

Num aparelho de hidrogenação agita—se sob pressão de 3,4 atm <50 psi5 de hidrogénio, 8,8 g <0,04 mol) de 2-n-butil-5-nitro-benzofurano em 100 mL de etanol na presença de 0,6 g de óxido de platina. Quando a pressão atinge 2,7 atm <40 psi5, a reacção está terminada, o que dura cerca de 20 minutos. Filtra-se o catalisador e evapora-se até â secura sob vazio para se obter 7,3 g (rendimento; 96,56 7.) de um composto oleoso cru.

Desta maneira obtém-se 5-amino-2-n-butil-benzofurano.

b)

5-< 2-n-Buti1—benzofuri1/-S-amónio-l-propano-sulfonato

Aquece-se em refluxo durante 1 hora 2,85 g <0,015 mol)

5-amino-2~n-butil-benzofurano e 1,85 g <0,015 mol) de 1,3-propano~sultona em 3Θ0 mL de acetonitrilo. 0 produto esperado precipita no decurso da reacção. Deixa-se arrefecer e separar, lava-se com éter etílico e seca-se sob vazio para se produzir 2,9 g de produto que se recristaliza em 45@ mL de etanol.

Desta maneira obtém-se 1,6 g de 5~<2-n~butil~benzofu~ ril)-3-amónio-i-propano-sulfonato.

Rendimento; 34 %

P.F.s 250-253 *C c5 1,5-(2-n-Butil-5-benzofuril)propano-sultaros

Tritura-se num almofariz durante 20 minutos uma mistura de 0,78 g (0,0025 mol) de 5-(2-n-butil-benzofuril)-3~amónio-í~ -propano-sulfonato com 1,05 (0,005 mol) de pentacloreto de fósforo. Dilui-se em seguida com ãgua gelada, tritura-se, deixa-se separar, lava-se com ãgua e seca-se sob vazio.

Desta maneira obtém-se 0,4 g de í,3-(2-n~butil-5-benzofuril)propano-sultame depois de recristalização em ciclo-hexano»

Rendimento: 54,5 7 P.F.s 84,5 - 86 *C

d) 1,5—N—ES—n—Butil-3-(4~metoxi-benzoiI?—5-benzofurí13 propano-su1tame

A uma solução de 7,35 g (0,025 mol) de l,3-(2-n~butil—5-benzofuril)propano-sultame e de 5,55 g (0,0325 mol) de cloreto de anisoílo em 38 mL de dicloroetano adiciona-se, em 45 minutas, 16,25 g (0,0625 mol) de tetracloreto de estanho. Continua-se a agitação durante- 3 horas e verte-se sobre uma mistura de gelo e ãgua» Agita-se durante 30 minutos, lava-se a fase orgânica 3 vezes com 50 mL de água, í vez com 100 mL de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada e depois de novo com 100 mL de água. Após evaporação, obtém-se 9 g de produto que se purifica por cromatografia de eluição sobre sílica com clorofórmio como e1uente«

Desta maneira obtém-se 6 g de 1,3-N-E2-n-buti1-3(4-metoxi-benzoil)~5~benzofuril3propano-sultame após recristalização em etanol.

Rendimentos 56,i X P.F.s 104 -· 107 *C ' ^e > 1 , 5--N- C 2-n-Bu til -3 (4-h idrox i-ben zoi1 )-5-benzofur i 13 )propano-su1tame

Aquece-se em refluxo durante 4 horas, 2,15 g ¢0,005 mol) de 1,3-N-(2~n~butil-4—hidroxi-3-benzoil-5-benzofuril)propano-sultame em 33 mL de dicloroetano na presença de 2,66 g (0,02 mol> de cloreto de alumínio.. Deixa-se arrefecer e verte-se sobre uma mistura de gelo e água. Extrai-se a fase orgânica 3 vezes com 20 mL de hidróxido de sódio a 5 X e depois extrai-se esta solução 2 vezes com 25 mL de diclorometano. Acidifica-se com ácido clorídrico concentrado e deixa-se a solução ácida sob agitação até à recristalização. Deixa-se separar, lava-se com água e seca-se em vazio..

Desta maneira obtém-se 1,8 g de i,3-N-C2-n-butil-3-(4-hidroxi-benzoil >-5-benzofuril 3 propano-sul tame».

Rendimento; 86,9 X P.F.; 79 - 84 *C

e3 Oxalato Ãcido de N—£2-n-butil-5-t4—(3—di—n—butilaminopropQKi)benzoil3-5-benzofuril>-í,3-propano-sultame

A Exemplo

P.F

Este composto foi obtido segundo o método descrito e.

s 75 °C (isopropanol) no

EXEMPLO 9

Preparação de fumarato ácido de 2-n-butil-5—£E4-<3-di-n-butilamínopropQxi)fenilIhidroximetill-S-metilsulfonamida-bezofurano (SR 34173 A)

Num balão de 5 litros arrefecido a 0 *C introduz-se 53, í g (0,0954 mol) de 2-n-butil-3~E4-í3-di-n-butilaminopropoxi>benzoil3-5-roetilsulfonamido-bezofurano, 2,5 litros de tetra-hidrofurano e 285 mL de metanol» Junta-se então, por porçoes, 5,7 g (0,152 mol) de boro-hidreto de sódio. Quando a adição está terminada, agita-se ainda por mais 2 horas. Controla-se por cromatografia sobre camada fina (TLC) o desaparecimento do produto carbonilado de partida e junta-se ao meio reaccional 930 mL de água e 930 mL de diclorometano. Decanta-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa 2 vezes com 400 mL de diclorometano. Reunem-se as fases orgânicas, lavam-se com água e secam-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se até è secura sob vazio» Adiciona-se éter isopropilico ao resídua obtido e aquece-se» Filtra-se a quente um produto insolúvel pouco importante e deixa-se cristalizar para se obter o produto esperado sob a forma básica» Recolhe-se em éter e forma-se o fumarato por adição de ácido fumárico em éter.

Desta maneira recolhe-se o fumarato ácido de 2-n-butil-3-í C 4- (3-di-n-buti 1 amiriopropoxi) feri i 13 hidroximeti 13—5-meti 1 sul fonamida-bezofurano»

Rendimentos 52,5 X P.F.s 94 *C

EXEMPLO ΙΟ

Preparação de 2-n-butil-3-E4-(3-di-n-butilaminoprQPQxi)benzi13-5-metilsulfonamida—bezofurano (SR 34162)

Num balão de 50® ml_ arrefecido até ® ^C*C, introduz-se, sob uma corrente de azoto, 160 mL de ácido trifluoroacético. Adiciona-se então, por porções, ®,6 g (0,616 mol) de boro-hidreto de sódio. Agita-se durante €*,5 hora a & °C e junta-se, gota a gota, uma solução de 5,58 g C6,€H mol) de 2-n-butil-3-íE4-(3-di-n-butilaminopropoxi)fenil3hidroximetil 3—5-metilsulfonamida-bezofurano dissolvido em 56® mL de diclorometano» Quando a adição está terminada, agita-se ainda durante 4® minutos a 6 °C ε depois destroi~se o excesso de boro-hidreto de sódio por meio de 5 mL de água» Evapora-se até à secura sob vazio e junta-se ao resíduo 256 mL de água e 256 mL de diclorometano. Separa-se a fase orgânica. Lava-se com uma solução de hidróxido de sódio a 2,5 X, depois com água © seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se até à secura sob vazio» Purifica-se por cromatografia de eluição sobre sílica com uma mistura diclorometano / metanol 85/15. Agita-se então com hexano o produto cristalino obtido e filtra-se»

Desta maneira obtém-se o 2-n-butil-3-E4-C3-di~n-but.ilaminopropoxi>benzil3-5-metilsulfonamida—faezofurano com um rendimento de 66,7 X.

Pureza (HPLC); 97,1 7..

EXEMPLO li

Preparação de dioxalato de 5-amino-5-C4-(5-di-n-butil—aminopropoxi3benzoi13-2-etil-benzotiofeno (SR 34407 A)

a) 2-Aceti1-5-nitro-benzotiofeno

Leva-se a 5© °C uma solução de 1B,4 g (0,í mol) de 2-cloro~5-nitro-benzaldeído em 80 mL de etanol. Sob agitação vigorosa, junta-se uma mistura de 12 g de sulfureto de sódio íNa^.,8-9 H^O) e í,ó g de enxofre. Prossegue-se o aquecimento a

Am uC ^OC durante 0,5 hora e regista-se um precipitado amarelo. Arrefece-se até 20 ’^:‘C e adiciona-se uma solução de 6 g de hidróxido de sódio e ó g de sulfureto de sódio em 40 mL de água. Prossegue-se a agitação a esta temperatura durante 0,5 hora para se Dbter uma solução vermelha de 5-nitro-2-tio-benzaldeído. Prossegue-se a agitação até à temperatura ambiente durante 2 horas e depois verte-se em 200 mL de água. Neutraliza-se com ácido acético e filtra-se o precipitado castanho assim formado. Seca-se sob vazio à temperatura de 50 *C, o que produz 21 g de 2-aceti1-5-nitro-benzotiofeno que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; dicloroetano / heptano 9/1).

P.F.; 103 *C Rendimento; 85 ’í b Ϊ 2-Eti1-5-nitro-benzotiofeno

Arrefece-se por meio de um banho de gelo/cloreto de sódio a 0 *C uma solução de 22,6 g (0,195 mol) de trietilamina em 50 mL de diclorometano. Introduz-se em seguida trifluoreto de boro até ã saturação do meio (cerca de 25 g). Mantendo-se a temperatura a Θ *C, adiciona-se uma solução de 14,4 g (©,005 mol)

de 2-aceti1-5-nitro-benzotiofeno em 50 mL de diclorometano,. Prossegue-se a agitação à temperatura de & °C durante 0,5 hora mantendo uma muito ligeira corrente de trifluoreto de boro. DecompSe-se o complexo formado com uma solução saturada de cloreto de sódio, lava-se três vezes a fracção orgânica com uma solução de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Filtra-se e depois evapora-se o solvente num evaporador rotativo.

Desta maneira obtém-se 16,6 g de 2-etil-5-nitro-benzDtiofeno sob a forma de um sólido amarelo gue se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / acetato de etilo 9/i>.

P.F.s 55 *C Rendimento; 61,9 7

c) 5-(4-Metoxi-benzoí1)-2-eti1-5-nitro-benzotiofeno

Dissolve-se 9 g (0,0434 mol) de 2-eti1-5-nitro-benzotiofeno em 300 mL de dicloroetano. Arrefece-se a solução a 0 ’^:*C por meio de um banho de gelo / cloreto de sódio. Adiciona-se então, por porções, 28.9 g (0,217 mol) de cloreto de alumínio e depois, gota a gota, 7,5 g (0,0434 mol) de cloreto de anisoílo em 100 mL de dicloroetano. Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas, verte-se sobre gelo e lava-se duas vezes a fracção orgânica com água. Seca-se sobre sulfata de sódio anidra, filtra-se e evapora-se o solvente num evaporador rotativo.

Desta maneira obtém-se 17 g de 3-í4-metoxi-benzoil)-2—etil—5~nitro-benzotiofeno que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / acetato de etilo 7/3).

P.F.s ÍÔ3 °C Rendimentos 60,1 %

d) 3-< 4-Hidroxi-benzoi1)-2-eti1-5-n itro-benzotiofeno

Aquece—se a 185 °C durante 2,5* horas uma mistura de 7,7 g (€5,0225 mol) de 3-í4-metoxi-benzoi 1)-2-eti1-5-nitro-benzotiof eno e 35 g de hidrocloreto de piridina» Arrefece-se e adiciona-se 100 mL de água. Filtra-se, lava-se com água o produto sobre o filtro e seca-se sob vazio à temperatura de 50 ''Cr. Apos purificação por cromatografxa sobre coluna de sxlica (eluente; heptano / acetato de etilo 6/4), obtém-se 5,6 g de 3-(4-hidrox i~ben zoi1)-2-eti1-5-ni tro-benzotiofeno.

P.F.s 21ے -=-0 Rendimen tos 76 X

e) Qxalato ácido de 5-C4-(3-di-nbutilaminopropoxi)benzoil3-2-etil-5-nitro-benzotiofeno

Este composto foi obtido segundo o método descrito no Exemplo le»

P.F.: cerca de 86 *C (éter dietílico)

De maneira análoga, prepara-se o seguinte composto:

Hidrocloreto de 3—í4-C3~N“metii“N-í3,4B-dimetoxi-fenetil )··· aminolpropoxi—benzoil1-2—etil—5-nitro-benzotiofeno.

P.F.: 168 °C (acetato de etilo / isopropanol 8/í) f 1 Dioxalato de 5-amino-3~E4-(3-di-n-bUtilaminopropoxi)benzoi13-2-eti1-benzotiofeno

Este composto foi obtido segundo o método descrito nos Exemplos If e 2»

P.F.; 136 *C (acetato de etilo / etanol 8/2)

EXEMPLO 12

Preparação de di-hidrocloreto de 5—amino-3-E4-(3-di-n—

-butil-aminopropoxi)benzoi13-2-n-buti1-benzotiofeno (SR

34479 A)

a) g5u t i r οί1-5-ni t ro-ben ζ o t i ofeno ft

Este composto foi obtido de maneira análoga à descrita no Exemplo 11a»

Rendimento: 52,2 X P.F.s 158 *C

b) 2-n-Butil-5-nítro-benzotiofeno

Este composto foi obtido segundo o método descrito no Exemplo ilb.

óleo consistente. Rendimentos 72,3 X

c ) 3·-(4-Hidroxi benzoi 1 )-2-rt-butil—5-nitro-benzotiofeno

Dissolve-se 7,8 g (0,033 mol) de 2-n~butil-5-nitro-benzotiofeno em 250 mL de dicioroetano» Arrefece-se a solução até 0 °C por meio de um banho de gelo/cloreto de sódio e depois adiciona-se, por porções, 22 g <0,163 mol) de cloreto de alumínio» Adiciona-se em seguida, gota a gota, é g (0,35 mol) de cloreto de anisoílo ©m 50 mL de dicioroetano» Agita-se á temperatura ambiente durante cerca de 12 horas e depois verte-se sobre

gelo. Lava-se duas veses a fracção orgânica'com água, seca-se sobre sulfato de sódi.o anidro, filtra—se e evapora-se o solvente num evaporador rotativo. Purifica-se em seguida o resíduo oleoso por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente? dicloroetano / acetato de etilo 98/2).

Desta maneira obtém-se 7,5 g de 3-(4~hidroxibenzoil >-2-n—buti1-5-ni tro-ben zofciofeno.

Rendimento? 64,1 % P.F.; 147 *C dí Oxalato ácido de 5-E4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil 3~2~n~butil~5~rtitro-benzotiof eno

Este composto foi obtido segundo o processo do Exemplo

P.F.? cerca de 88 °C (éter dietílico)

e) Di-hidrocloreto de 5-amino-5-C4-(3-di-n-butil-aminopropOKÍ)benzoil3-2-n—butil-benzotiofeno

Este composto foi obtido segundo o processo descrito nos Exemplos lf e 2.

P.F.s 116 °C (éter dietílico)

EXEMPLO 13

Preparação de oxalato de 5-aminQ-2-E4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil]—5-n—butil—benzotxofena ÍSR 34224 A)

a) Cloreto de ácido 2-carboxi-3-n—butil-5-nitro-ben— zotiofeno

Realiza-se uma suspensão de 15,2 g (0,054 mol) de 2-carboxi-3~n-butil-5—nitro-benzotiofeno (patente RFA 2 854 014) em 50 mL de cloreto de tionilo e 1 mL de N,N-dimetilformamida, Agita-se ε aquece-se até dissolução completa do ácido e depois destila-se o excesso de cloreto de tionilo num evaporador rotativo, Recupera-se o resíduo sólido em heptano, filtra-se, lava-se o produto sobre o filtro com heptano e seca-se sob vazio à temperatura de è0 ^C‘C«

Desta maneira obtém-se 16,4 g de cloreto de ácido 2-carboxi-3-n-buti1-5-n i tro-ben zotiofeno«

P.F,: 96 °C,

b) 2-(4-Hidroxihenzoil)-5-n-butil-5-nítro-benzotiofeno no, arrefece-se a solução ate 0 ®C (0,122 mol) de cloreto de alumínio, 0 *C, adiciona-se 7,94 g (0,0735 voltar à temperatura ambiente e durante 6 horas» Verte-se em água

Dissolve-se 7,3 g (0,0245 mol) de cloreto do ácido 2-carboxi-3-n-butil-5-nitro-benzotiofeno em 240 mL de dicloroetae depois adiciona-se 26,3 g Após 0,5 hora de agitação a mol) de anisole» Deixa-se depois aquece-se até 60 *C gelada, separa-se a fracção orgânica e lava-se a fracção aquosa com dicloroetano. Reunem-se as fracções orgânicas e lava-se com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o solvente num evaporador rotativo. Purifica-se em seguida por cromatograf ia sobre coluna de sílica (eluente; dicloroetano / acetato de etilo 98/2).

Desta maneira obtém-se 2,7 g de 2-(4-hidroxibenzoil>-3-n - bu t i 1 -5-n i t r o - ben ζ o t i o f en o«

Rendimentos 31 %

P.P.; 182 °C (ácido acético / água 9/1).

c) 2—E4-C3-DÍ—n—butilaminopropoxi? benzoil3-3—n—butíI—

-5-nitro-benzotiofeno

Dissolve-se 3,4 g (0,©095 mol) de 2-(4-bidroxibenzoil)-3-n-butil-5-nitro-benzotiofeno em 100 mL de SM,N-dimetilformamida. Agita-se e depois adiciona-se 7 g de carbonato de potássio anidro moído e 1,95 g (0,0095 mol) de cloreto de di-n-butilaminopropilo. Aquece-se a 100 *C durante 0,5h, arrefece-se e verte-se o produto reaccional em água. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fracção orgânica com água, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o acetato de etilo num evaporador rotativo, o que produz um residuo oleoso consistente. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre coluna de sílica (eluentes dicloroetano / etanol 9/1).

Desta maneira obtêm-se o 2-C4-(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoil3-3-n-butil-5-nitro-benzotiofeno.

d) Oxalato de 5-amino-2-C4~í5-di-n-bufcilaminopropQ xi)benzoi13-3-n-butil-benzotiofeno

Este composto foi obtido segundo o método operatóri descrito nos Exemplos lf e 2«

P.F«: 135 °C (isopropanol)

EXEMPLO 14

Preparação de 5-E4-(5-di-n-butilataino-propQxií benzoil 3-2-n-butil-5-nitro-indole (SR 34127 A)

a) 2-n-Butil-5-nitro-indole

Arrefeceu-se, a © °C com a ajuda de um banho de refrigeração de gelo(cloreto de sódio, uma solução de 11 g (©,©64 mol) de 2-n-butil-indole em 5© mL de ácido sulfúrico concentrado. Mantendo esta temperatura, introduziu-se gota a gota uma solução de 5,4 g de nitrato de sódio em 5© mL de ácido sulfúrico concentrado (duração; 1,5 hora). Agita-se durante ©,25 hora e verte-se sobre 4©© g de gelo picado» Filtra-se o precipitado amarelo e lava-se com água fria o produto sobre o filtra.

Desta maneira, obtêm-se 13,5 g de 2-n~butil~5-nitro-indole.

Rendimento: 9ó,7 X

P.F.; 1©5 °C (isopropanol/água 1/1)

Pureza (HPLC)s 99,1 7.

Da mesma maneira gue anteriormente preparou-se o seguinte compostos

5-nitro-2-fenil-indole

Rendimentos 95 7.

P.F.s 193 °C (isopropanol/água)„

b) 3-(4-Metox i-ben ζoi1)-2-n-bu t i1-5-n i t ro-indo1e

Sob agitação, aquece—se a 15© °C durante ©,25 hora (fim do desprendimento de ácido cloridrico), uma mistura de 20 g (0,091 mol) de 2-n-butil-5-nitro-indole e 16,2 g (0,091 mol) de cloreto de 4-metoxi-benzoílo. Retoma-se a mistura de reacção em dicloroetano, lava-se com água e separa-se o solvente num evaporadar rotativo (resíduo sólido castanho). Purifica-se em seguida por cromatograf ia sobre coluna», de silica (eluente: heptano / acetato de etilo í/i).

Desta maneira obtém-se 23 g de 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indole.

Rendimento: 72 7.

P.F.s 17€> °C íheptano/isopropanol S/2)

Pureza (HPLC): 98,7 7.,

Da mesma maneira que anteriormente prepararam-se os seguintes compostos:

2-(4-metox i-ben zoi1)-3-n-buti1-5-n i tro-indo1e Rendimento: 62,9 7,

P.F.s 142 *C (heptano / acetato de etilo 7/3)

2~C4~metoxi~benzoil )-3-n-butiI-l-metil~5-riitro-indole Rend imen to: 64,5 X P.F.s 102 ‘‘C (etanol).

c> (4-Hid rox i-ben zoi1)-2-n-bu ti1-5-n i tro-indo1e

Mistura-se 12,3 g (0,035 mol) de 3-(4-metoxi-benzoil)~ -2-n-butil-5-nitro-indole e 40,4 g (0,35 mol) de hidrocloreto de piridina e depois aquece-se a 180 *C durante 1,5 hora. Retoma-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico e filtra-se o precipitado castanho. Lava-se com água o filtro e trata-se em seguida o produto cru com uma solução diluída de hidróxido’de sódio e 5 g de carvão activado» Filtra-se sobre placa calcinada e acidifica-se o filtrado com ácido clorídrico» Filtra-se o precipitada e lava-se com água o produto sobre o filtro» Seca-se em seguida em vazio a 60 °C.

Desta maneira obtém-se 9,4 g de 3-(4-hidroxi-benzoil)-2-n-but.i 1 -5-n itro-indo 1 e.

Rendimento; 79,6 7

P.F.s 230 ^,:'C íágua/isopropanol 6/4)

Pureza (HPLC): 99,6 7.

Da mesma maneira que anteriormente prepararam-se os seguintes compostos;

2- (4-|-ji ρ f-οχ i --ben zo i 1) -3-n-bu til -5-n itro-indole

Rendimentos 77,7 7

P.F.s 1S1 *C (água/isopropanol 8/2)

Pureza (HPLC); 99,6 7»

2-(4-hidroxi-benzoil>-3-n-buti1-1-metil-5-nitro-indole

Rendimentos 84,7 7

P.F»; 172 *C (isopropanol/água 6/4)

3-(4-hidroxi-benzoil)“2~eti1-1-meti1-4-nitro-indole P.F.s 191 *C (água/ácido acético 7/3) d > 3-C 4-(3-D i-n-butilam ino-propoxi)ben zoi13-2-n-buti 1-5-nitrp-indole

Dissolve-se 5 g (0,015 mol) de 3~(4~hidroxi-benzoil)~2-n-butil-5-nitro-indole em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida, agita-se e juntam-se 12 g de carbonato de potássio anidro moído e 3 g (0,015 mol) de cloreto de di-n-butilaminopropilo. Aquece-se a 100 *C durante 0,5 hora, arrefece-se e verte-se o produto da reacção em água. Extrai-se com éter etílico e lava-se a fracção etérea com água. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e separa-se o éter num evaporador rotativo, o que produz 5,1 g de um resíduo oleoso que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; dicloroetano + etanol a 5 7).

Desta maneira obtém-se 2,9 g de 3-C4-(3-di-n-butilami-“ no-propoxi)benzoi13-2-n~butil-5-nitro-indole»

Rendimento; 38,1 7 P.F.; lló *C.

I

EXEMPLO 15

Preparação de dioxalato de 5-afflíno-5-C4-Í3~rii-n-but.ilaminoprQpoxi)benzoil3-2-n-butil-indole (SR 34158 A)

O

Λ temperatura ambiente e sob uma pressão de 7 kg/cm*· (6,867 x lô' Pa), hidrogena-se 4 g (0,0078 mol) de 3-E4-(3-di-n—butilamino-propoxi)benzoil3-2~n-butil-5-nitro-indole em solução de 100 mL de etanol e na presença de 0,150 g de óxido de platina. Filtra-se e evapora-se o etanol, o que dá 3,5 g de um óleo consistente.

Rendimento brutos 94,5 7.; pureza (HPLC); 95 7.«

Purifica-se em seguida por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / etanol 9/i) o produto básico assim obtido que é transformado em dioxalato num meio de éter etílico.

Desta maneira obtém-se o dioxalato de 5-amino-3-C4~(3·-di-n-butilaminopropoxi)benzoil3-2-n-butil-índole.

EXEMPLO 16

Preparação de hidrocloreto de 3-E4-(3-di-n-butilaminopropoxi?benzoil1-2-n-butíl-5-metilsulfonamido—índole (SR 34138 A)

A temperatura ambiente e sob agitação, junta-se, gota a gota, uma solução de 5 g <©,04 mol) de cloreto de metanossulfanilo em 20 mL de dicloroetano, a uma solução de 1,7 g (0,0035 mol) de 5-amino-3-C4-í3-di-n~butilaminopropoxi)benzoi13-2-n-butil-indole e de 0,6 g de trietilamina em 20 mL de dicloroetano. A agitação prossegue durante 15 horas e lava-se duas vezes o produto da reacção com água. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e evapora-se o dicloroetano, o que produz 2,1 q de um resíduo oleosa que se purifica por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / acetato de etilo 1/1). Recolhe-se assim i g de 3-E4-(3-di-n-butilaminopropoxi?benzoíl3-2-n-butil-5-me t i1su1fοπ am ido-iπdo1e;

Rendimento: 52,6 %; produto amorfo, que se recolhe em éter etílico seco. Forma-se então o hidrocloreto juntando éter clorídrico.

Desta maneira obtém-se 0,9 g de hidrocloreto de 3-C4—(3-di-n-butilaminopropoxi)benzoi13-2-n-butil—5-metilsulfonamido-indole.

P.F.s 112 *C.

Pureza (HPLC): 99,1 7..

EXEMPLO 17

Preparação de hídrocloreto de 5-E4-(5-di-n-butiiamino—propoxi)benzoi13—2—n—butil—1—metil—5—nitro—indole ÍSR

34147 A)

a) 5-(4-Metoxi-benzoi1)-2-n-buti1-1-meti1-5-nitro-indole

Sob agitação, introduz-se, em 300 mL de benzeno, 0,8 g de 1,4,7,10,13,ió-hexaoxacicloactadecano (0,00303 mol) e 3,9 g (0,0351 mol) de tert-butóxido de potássio. Após 0,25 hora, junta-se uma solução de 10,7 g (0,0303 mol) de 3-<4-metoxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro~indole em 60 mL de benzeno. Agita-se durante 0,25 hora e depois adiciona-se, gota a gota, 5 g (0,0303 mol) de iodeto de metilo. Prossegue-se a agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e depois verte-se em água. Separa-se a fracção benzénica, lava-se a fracção aquosa com benzeno e seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e separa-se o benzeno num evaporador rotativo, o que produz um resíduo sólido castanho. Cristaliza-se em seguida numa mistura de acetato de etilo / heptano 1/1.

Desta maneira obtém-se 10,3 g de 3-(4-metoxi-benzoil)n-butil-l-mefcil-S-nitro-indole.

P.F.s 168 «C Pureza (HPLC)s 98 7«.

Da mesma maneira que anteriormente preparou-se o seguinte compostos l-metil-5~nitro-2-fenil-indole & partir de 5-nitro-2-feni 1•-indole

Ren d i men tos 92 X

P.F»; 185 -C C isopropanol /heptano) „

b) 3-(4-Hidroxi—benzoil)-2-n—butil-i-meti1-5-nitro-indole

Mistura-se 10,3 g (0,628 mol) de 3-(4-metoxi-benzoil)-2-n-buti1-1-metil-5-nitro-indole e 32,4 g (0,28) de hidrocloreto de piridina e depois aquece-se a 18® °C durante 2 horas» Retoma-se em água, acidifica-se com ácido clorídrico e filtra-se o precipitado castanho» Lava-se com água o produto cru com água sobre o e, em seguida, trata-se o produto cru com uma solução diluída de hidróxido de sódio e 4 g de carvão activado» Filtra-se sobre vidro calcinada e acidifica-se o filtrada com ácido cloridrico» Filtra-se o precipitado, lava-se o produto com água sobre o filtro e seca-se em seguida em vazio a ó® *C.

Desta maneira obtém-se 9,3 g de 3-(4-hidroxi-bertzoil )-2-n-buti1-í-meti1-5-ni tro-indo1e»

Rendimentos SS X

P.F»: 198 °C (isopropanol / água 6/45 Pureza (HPLC)s 98,8 X» ^c) Hidrocloreto de 3-E4—(3-di-n~butilamino-propoxi)benzoil3-2-n-buti1-í-metil-5-nltro~indole

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 14, parágrafo d, partindo com 7 g (®,®2 mol) de 3-‘(4-hidroxi-benzoil )-2-n-butil-l~metil-5-ni^;tro-indole, 150 mL de Ν,Ν-dimetiIformamida, 15 g de carbonato de potássio anidro moído e 4,1 g <0,02 mol) de cloreto de n-butilaminopropilo, para dar 9,1 g de composto sob a forma básica;

r en d i men tos 87,5 %.

Esta base sob a forma de óleo cristaliza em repouso. Purifica por cromatografia sobre coluna de sílica Celuentes heptano / etanol 85/15).

P.F. <base>: 84 ’-’C (heptano)

P.F. (hidrocloreto): 140 ^C‘C.

Exemplo 18

Preparação de dioxalato de 5-amino-5-E4-(5-di-n-butilaminopropoxi?benzoi13-2-n-buti1-1-meti1-indole (SR 34156

A)

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 15 a partir de ó,5 q <0,0124 mol? de 3-C4~(3~ -d i-n-but i1amino-propox i)ben zoi13-2-n-hut i1-1—metil-5-n i tro-indola, 150 mL de etanol, €3,240 g de óxido de platina e a partir de hidrogénio.

A base obtida na forma crua apresenta-se sob a forma de um óleo consistente (rendimentos 63,3 X).

Purifica-se por cromatografia sobre coluna de sílica íeluentes heptano / etanol 95/5) que depois é transformado em dioxalato por tratamento num meio contituído por uma solução de ácido oxálico em éter dietílico e recristaliza-se em etanol».

Desta maneira obtêm-se o dioxalato de 5~amino-3-C4-(3~ -di-n-butilaminopropoxDbenzoil3-2-n-butil-í-metil-indole.

P.F.3 1ÓS °C

Pureza (HPLC)s 100 X.

EXEMPLO 19

Preparação de hidrocloreto de 5-E4-(3-di-n-butilamino-propox i)ben zoi13-2-n-buti1-5-meti1 su 1fonamido-1-meti1-indoie (SR 34152 A)

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 16 a partir ds 3,4 g (0,007 mol) de 5-amino-3-C4-(3-di~n-butilaminopropoxi)benzoil3-2-n-butil-l-metil-indole, 1,2 g de trietilamina, 40 mL de dicloroetano e í,2 g (0,01 mol) de cloreto de metanossulfonilo em $& mL de dicloroetano.

Purifica-se a base obtida sob a forma crua por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / etanol 85/15). Esta base apresenta-se sob a forma amorfa;

rendimento; 50 7

P.F.; cerca de 80 °C.

Forma-se em seguida o hidrocloreto em meio de éter etílico juntando éter clorídrico-

Desta maneira obtém-se 1,6 g de hidrocloreto de 3-C4- (3-d i-n-but i1amiηo-propox i)ben zoi13-2-n~bu ti1-5-metilsulfonamido -t-metil-indoie.

P.F.s cerca de 100 °C Pureza (HPLC); 98,14 ’/..

EXEMPLO 20

Preparação de 5-<4-E5-N-metíl-N-(5,4B-diffletoxí-fenetil)amino3propoxi-benzoil>—2-n-butí1-5-nitro-indole (SR

35175 A)

a) 3-C 4- (3-Cloropropoxi ) benzoi 1 3-2-n-buti1-5-nitro-indole

Sob agitação, aquece-se a 150 °C durante 0,25 hora (fim do desprendimento de ácido clorídrico), uma mistura de 2,18 g (0,01 mol) de 2-n-butil-5-nitro-indole e 2,33 g (0,01 mol) de cloreto de 4-(3-cloropropoxi)benzoilo. Recolhe-se a mistura de reacção em dicloroetano, lava-se com água e separa-se o solvente num evaporador rotativo, o que dá 4,9 g de um produto cru. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; heptano / acetato de etilo 1/1).

Desta maneira obtém-se 2,8 g de 3-t4~(3-cIoropropoxi)toenzoil3-2~n-hutil-5~nitro-indole depois de recristalização numa mistura de heptano / acetato de etilo 1/1.

Rendi men to s 67,5 7.

P.F.; 125 °C

Pureza (HPLC); 98,6 7..

b) 5~ í 4-C 3-M-Metil-N-(5,4R-dimetoxi-fenetil)amino3propox í—ben soí13—2-n—butiI—5—n i tro—indole

Sob agitação, aquece-se a 6Θ °C durante 6 horas, uma mistura de 6,15 g (0,015 mol) de 3-E4-(3-cloropropoxi)bensoill—2-n-butil-5-nitro-indole, 4,8 g (0,Θ2 mol) de hidrocloreto de N—metil-3,4β-dimetoxi—íenetilamina, 9 g de carbonato de potássio

101 anidro, 1 g de 1,4,7,10,13,ló~hexaoxaciclpoctadecano e 75 mL de acetonitrilo. Verte-se a mistura em água, extrai-se com éter etílico e lava-se, duas vezes cofli água, a fracção etérea. Seca-se sobre sulfata de sódio, filtra-se e separa-se o éter num evaporador rotativo. Purifica-se em seguida por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente: etanol).

Desta maneira obtém-se 3,1 g de 3—C4-C3-W-metil-N~ -(3,4|3-dimetoxi-fenetil >amino3propoxi~benzoil 3~2-rr-butil-5-nitro-indole.

Rendimentos 36,9 *Z

P.F. (oxalato)s 211 °C.

102

EXEMPLO 51

Preparação de dioxalato de 5-amino-3-í4-E5-N-metil-N- {5,4|7-d imetoxi-feneti 1 ? amino!propox i-benzoi 13--2-n-butil—indole Í3R 34176 A)

I

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 15 a partir de 2,1 g (0,0054 mol) de 3-Í4-E3-N-metil-N-C 3,4fl~d ime toxi-f eneti 1) amino! propoxi-faenzoi 13— 2-n~bu.“ b, til-5-nitro-indole, 75 mL de etanol, 0,106 g de óxido de platina, assim como de hidrogénio, o que forneceu 2,8 g de um composto básico sob a forma de um produto gomoscj.

Rendimentos 96,5 %.

Forma-se em seguida o oxalato em meio tetra-hidrofurano / éter etílico 1/1«

Desta maneira obtém-se o dioxalato de 5-amino-3—C4-E3—N-meti 1-N-í 3,4f!~d imetoxi~fenet.il)amino3propoxi-benzoil 7-2-n-butil-indole.

P.F.s 138 *C„

EXEMPLO 22

Preparação de hidrocloreto de 3-í4-E5-N-metil-M-<5,4B—dimetoxi—feneti1 )^πιίηο]ρΓοροΜί-Ρ6ηζοί1>--2~η—ίίυίϋ-5-metilsulfonamido-indole ÍSR 34196 A)

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 16 a partir de 2,1 g <©,£50386 mol) de 5-amiηο-3-ΐ 4- C 3-N-meti 1 ~N~ < 3,4li-d imetox i -~f eneti 1) amino 3 propox i-benzoil3-2-n-butil-indole, ©,6 g de trietilamina, 3© mL de dicioroetano e 0,48 g <0,0042 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 2© mL de dicioroetano.

P.F.s 125 *C.

Pureza ÍHPLOs 99,8 X.

EXEMPLO 25

Preparação de oxalato de 5-í4~E3-N-metil-N-(5,4B-dimetoxi-fenetil )aminQ3propoxi-benzoil3—2-n-butil-l-metil— —5-nitro—indole (SR 34230 A)

a) 2-n-Bu ti1-1-meti1-5~n itro-indole

Agita-se, durante 0,25 hora, 8,3 g ¢0,4374 mol) de tert-butóxido de potássio s 1,7 g da 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano em mL de benzeno. Adiciona-se em seguida uma solução de 14 g (0,064 mol) de 2~n~butil~5~nitro-indole em 500 mL de benzeno. Agita-se durante 0,5 hora â temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de 9,1 g (0,064 mol) de iodeto de metilo em 100 mL de benzeno. Prossegue-se a agitação durante 3 horas, lava-se com água e seca-se a solução benzénica sobre sulfato de sódio, Filtra-se e evapora-se o solvente num evaporador rotativo, o que dá um óleo que cristaliza em repouso.

Desta maneira, obtém-se 13,6 g de 2-n~hutii-í-metil-5—πi tro-indo1e.

Rendimentos 91,5 X

P.F.s 77 ^,::,C (isopropanol/'água 8/2)

Pureza CHPLOs 99,6 X

b) 5-C4-(5-Cioropropoxi)berizoil3-2-n-butil-í-metil—5--ní tro—indole '

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 20, parágrafo a, a partir de 8,1 g (0,035 mol) de 2-n-butil-l-metil-5-nitro-indole e de 8,2 g (0,035 mol) de cloreto de 4—(3—cloropropoxi)benzoílo.

Purifica-se o produto obtido, por cromatografia sobre coluna de sílica (eluentes dicloroetano / heptana 9/1 >»

Desta maneira recolhe-se o 3-C4-Í3-cloropropoxÍ)benzo i 13 -2-n-bu t i 1 -1 -me t i 1 -5-n i t r o- i n d o 1 e .

Rendimento; 60,1 X

P.F.; 125 *C (isopropanol)

Pureza í HPLC); 98,1 7»

c) Oxalato de 3—í4-CS-M-lieti 1 -M~(5,4f5-dimetoxi-fenetil) amino3propoxi-benzoí13—2-n-buti1-i-meti1-5-nitro-indole

Este composto foi preparado segundo o modo operatório descrito no Exemplo 20, parágrafo b, a partir da 7,5 g (0,017 mol) de 3-C4-(3-cloropcopoxi'/benzoil 3-2-n—butil—1—metil-5-nitro-indole, 3,93 g (0,017 mol) de hidrocloreto de N-metil-3,4f3--dimetoxi-fenetilamina, 10 g de carbonato de potássio anidro, 1,1 g de 1,4,7,10,13,ló-hexaoxaciclooctadecano e 100 mL de acetonítrilo.

Desta maneira obtém-se 4,1 g de oxalato de 3-Ϊ4-Ε3-Ν-meti 1-N-C3,4f3~dimetoxi-f eneti 1) amino3propoxi-benzoi 13—2-n-buti1-l-metil-5-nitro-índole, sob a forma de um óleo.

Rendimento; 41 7.

P.F.s cerca de 80 °C (isopropanol).

EXEMPLO 24

Preparação de 3-C4-(5-di-n—butilamino-prQPQXÍ)benzoil3—2—n—butil—1—di—n—butilamino—propil—5-nitro—indole (SR

34137 A)

Dissolve-se 5 g (0,015 mol) de 3-í4-hidroxi-benzoil)-2-n-butil-5-nitro-indole em 100 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Agita-se e depois adiciona-se 12 g de carbonato de potássio anidro moído e 3 g (€>,015 mol) de cloreto de di-n-butilaminopro™ pilo. Aquece-se a 100 °C durante 0,5 hora e depois arrefece-se o produto da reacção em água. Extrai-se com éter etílico e lava-se a fracção etérea com água» Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e separa-se o éter com um evaporador rotativo, o que dá 5,1 g de um resíduo oleoso. Purifica-se em seguida o produto obtido por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente? dicloroetano + etanol a 5 a).

Desta maneira obtém-se 1 g de 3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2~n~butil-l~di~n-hutilamino-propil-5-nitro-indole.

P..F. Cdioxalato): 1D0 °C (isopropanol)«

EXEMPLO 25

Preparação de hidrocloreto de 3—E4—(3-di-n-butilamino—

-propoxi)ben zoi13-2-n-buti1-5-meti1su1fonamido-1-meti1-indole (SR 34152 A)

Dissolve-se 2,45 g (0,005 nsol) de 5~amino-3-E4~í3“di~n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-n-butil-l-metil-indole e 1,34 g <£í₅0€*77 mol) de anidrido do ácido metanossulf ófiicõ em IC*© mL de diclorometano» Agíta-se e depois adiciona-se í g de trietílamina. Agita-se à temperatura ambiente durante 24 horas e evapora-se o solvente num evaporador rotativo. Recolhe-se o resíduo em acetato de etilo, lava-se com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 2 N. e depois com água. Seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e separa-se o acetato de etilo com um evaporador rotativo, o que produz um resíduo que se purifica, em seguida por cromatografia sobre coluna de sílica (eluente; dicloroetano + etanol a 2,5 X) e seca-se em vazio. Forma-se em seguida o hidrocloreto da base assim obtida, por adição de éter clorídrico»

Desta maneira, obtém-se o hidrocloreto de 3-E4-(3-di-n— -butilamino-propoxi)benzoil3-2-n-butil~5~metilsulfonamido-í-metil —indole,

P.F. ; cerca de 1©© ‘^:'C.

EXEMPLO 26

Preparação de 3-E4-(3-di-n-butilamino-prQpoxi)benzoil3—l-metil-5-nitro-2-fenil—indole (SR 34432 A) aϊ 3-(4-Metox i -benz oil)-l-metil-5-nitro-indole

Adiciona-se ÍO g (0,O39 mol) de trifluorometanossultonato de prata a uma solução de 6,66 g (0,039 mol) de cloreto de anisoílo em 100 mL de diclorometano. Agita-se durante í hora à temperatura ambiente e adiciona-se em seguida 9,8 g (0,039 mol) de l-metil-2-fenil-indole. Agita-se de novo â temperatura ambiente durante cerca de 48 horas e depois adiciona-se 40 mL de uma solução de hidróxido de potássio 2 N. Agita-se vigorosamente durante 12 horas. Filtra-se, lava-se o insolúvel sobre o filtro com uma mistura de dicloroetano / isopropanol 1/1 e depois lava-se a fracção orgânica 2 vezes com água. Seca-se sobre sulfata de sódio anidro, filtra-se e separa-se o solvente com um evaporador rotativo. Seca-se o resíduo sólido sob vazio e à temperatura de 60 °C e recristaliza-se numa mistura de dicloroetano / isopropanol 1/1.

Desta maneira, obtém-se 7 g de 3-(4-metoxi-benzoil)-l-mefciI-5-nitro-indole.

Rendimentos 47 % P.F.s 229 *C.

b) 5-(4-HidrPMi-benzoiI)-l-metil-S-nitro-indole

Este composto foi obtido segundo o método descrito no Exemplo 14c.

Rendimentos 37,36 %

P.F.s 26Θ ^C'C (etanol).

c) 3~E4-(3-Di-n-butÍlamino-propQXÍ )benzQíl]-l-metil-5-nitro-2—feníl-indole

Este composto foi obtido segunda o método descrito no Exemplo Í4d.

Rendimentos Sô 7.

110

EXEMPLO 27

Preparação de oxalato de 3-E4-(3-di-n-butilamino-propQxi)benzQil3-5-n-butil-l-metilsulfonil-indole (SR 34353

A)

Adiciona-se 0,227 g de hidreto de sódio (suspensão em óleo a 55 7.) a uma solução de 2,2 g (0,00475 mol) de 3-E4-(3-di•-n-butilamino-propoxi)benzei13-2~n~butil~indole em 50 mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 25 mL de hexametilfosforamida. Agita-se à temperatura ambiente até ao fim do desprendimento de hidrogénio ε adiciona-se, em seguida, 0,544 g (0,00475 mol) de cloreto de metanossulfonilo em 10 mL de Ν,Ν-dimetilformamida. Prossegue-se com a agitação á temperatura ambiente durante cerca de 15 horas e depois verte-se em água. Extrai-se com acetato de etilo, lava-se a fracção orgânica 2 vezes com água e seca-se sobre sulfata de sódio anidro. Filtra-se e separa-se o solvente num evaporador rotativo, o que produz 1,5 g do composto desejado sob a forma básica (óleo incolor consistente)?

rendimentos 60 %.

Forma-se em seguida o oxalato numa mistura de acetato de etilo / éter etílica.

Desta maneira, obtém-se o oxalato de 3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-n-butil-l-metilsulfoni1-indole.

P.F.s 90 *0 (acetato de etilo / éter etílico)

EXEMPLO 28

Preparação de oxalato ácido de 2-n—butil-5-C4-(3-di-n-butilafflinQ-propQxi)benzoil3-7-carbetoxi-indolízina (SR

34226 A)

a) Brometo de N-(hexanon-2-il)-2-metil-4-etoxicarbonil-piridínío

Dissolve-se 19,5 g (©,113 mol) de 2-meti1-4-etoxicarbonil-piridina em 35 g (©,196 mol) de l-bromo-hexan-2-oria e abandona-se à temperatura ambiente durante cerca de 15 horas. Tritura-se a massa sólida em éter dietílico seco. Filtra-se, lava-se convenientemente com o mesmo solvente e seca-se em vazio.

Desta maneira, obtém-se 37,5 g de brometo de N-(hexaηοη-2-il)-2-meti1-4-etoxicarbonil-piridinio.

Rendimentos 92 7

P.F.s 139-14© *C.

Da mesma maneira que a que foi acima descrita, preparou—se o seguinte compostos brometo de M-fenilacetil—2—metil—4—etoxicarbonil—piridinio P.F.s 146-147 ^C‘C (decomposição) (acetato de etilo/metanol/éter dietílico)

b) 2-n-Butil—7-barbetoxi-indolizina

Dissolve-se 33 g (Θ,101 mol) de brometo de N-Chexanon-2~il3-2-metil~4-etoxícarbonil-piridínio em 300 mL de etanol absoluto e adiciona-se, gota a gota, uma solução de 70 mL de trietilamina em 300 mL de etanol absoluto aquecido em refluxo. Após 2 horas, evapora-se até à secura e dissolve—se o resíduo em acetato de etilo. Lava-se em água, seca-se a camada orgânica por meio de sulfato de magnésio e evapora-se até à secura. Purifica-se em seguida o produto obtido sobre uma coluna de 800 g de silica (eluente: hexano / acetato de etilo).

Desta maneira, obtém-se

17,4 g de

2-n-buti1-7-barbetoxi-indolizina.

Rendimento: 70 72

P.F.s 47-4B °C.

Da mesma maneira que a que foi acima descrita, preparou-se o seguinte composto:

2-fenil-7-barbetoxi-indolizina

P.F.: 143-144 *C (metanol / diclorometano)»

c) Oxalato ácido de 2-n-butil-5-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-7-carbetoxi-indolizina

Aquece-se a 95-100 °C durante 4,5 horas uma mistura de

0,35 g (38 mmol) de 2-n-buti1—7-carbetoxi-indolizina e 14,2 g (38 mmol) de hidrocloreto de

113

l-clara-4-C3~di-n~butilamina~prapQxi) benzoílo. Dissolve-se o produto cru obtido ero acetato de etilo e água e neutraliza-se com hidrogenocarbonato de sódio. Separa-se a camada orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio. Filtra-se e evapora-se. Purifica-se em seguida o produto obtido sobre uma coluna de sílica com acetato de etilo para se obter 7,6 g do composto desejado sob forma básica (rendimentos 97 X). Forma-se em seguida o sal oxálico em acetato de etilo e recupera-se por filtração.

Desta maneira, obtém-se o oxalato ácido de 2-n-butil-3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxiIbenzoi13-7-carbetoxi-indolizina.

P.F.s 140-142 °C (acetato de etilo / metanol).

EXEMPLO 29

Preparação de hidrocloreto de 2-n-butil-3-E4-(5-di-n—butilamino—propoxi)benzoil3-7-carboxi-indolizina (SR

34227 A)

Dissolve-se 7,60 g (14,02 mmol) de 2-n~butil-3-E4-(3—din-butilamino-propoxi)benzoil3-7-carbetoxi-indolizina em mL de etanol que contêm ó© mL de uma solução aquosa 1 M em hidróxido de sódio, Aquece-se em refluxo durante 24 horas e, em seguida, evapora-se em vazio a maior parte do etanol. Adiciona-se 300 mL de água e acidifica-se com ácido clorídrico concentrado. Extrai— -se o precipitado por três fracções, cada uma de 15© mL de diclorometano, seca-se e evaporara-se os solventes.

Desta maneira, obtém-se 6,13 g de hidrocloreto de 2-n~butil“3-C4-(3“di~n~butilamino~propoxi)benzoil3-7-carboxi-ind~ olizina,

Rendimentos 79 X

P.F.s 190-192 (acetato de etilo / metanol).

EXEMPLO 50

Preparação de 2—n—butil—3—E4—(5—di—n—butilamino—pro— poxi)benzoil3-7-benziloxiçarbamoil-indplizina (SR

34254)

Dissolve-se 7,1© g (13,©8 mmol) de 2-n-buti1-3-E4-(3-di-n-hutilamino-propoxi)benzoil3-7-carboxi-indolizina em í©© mL de acetona seca que contém 5,05 g (50 mmol) de trietilamina.

Arrefece-se num banho de água gelada e adiciona-se 1,70 g (15,67 mmol) de cloroformiato de etilo. Após í hora, adiciona-se uma solução de i© g <150 mmol) de azida de sódio em 70 mL de água. Forma-se um precipitado amarelo imediatamente. Abandona-se durante 45 minutos e, em seguida, verte-se em água. Extrai-se com acetato de etilo e depois seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o solvente. Dissolve-se o resíduo em 30 mL de álcool benzi lico e aquece—se a 105-110 ’^;‘C durante 2 horas. Elimina-se o solvente por destilação sob vazio e purifica-se o carbamato cru sobre uma coluna de sílica Celuentes acetato de etilo).

Desta maneira, obtém—se 6,0-S g de 2—n—butil—3—C4—(3—di— -n-buti1amino-propoxi)benzoil3-7-benziloxicarbamoil-indolizina.

Rendimentos 75 X

P.F.s 118-119 °C (acetato de etilo)

EXEMPLO 31

Preparação de 2-n-butil-5-E4~(3-di-n-butilaminQ-propoxi)benzoil3-7—amino—indolizina ÍSR 34399)

Agita-se, sob uma atmosfera de hidrogénio durante 6® horas, 6,1® g (1® mmol) de 2-n-butil-3-C4-(3-di-n-butilamino-pro~ poxi)benzoil3-7-benziloxicarbamoil-indolizina e de 1® 7. de paládio sobre 0,55® g de carvão activado em 25® mL de etanol absoluto. Filtra—se sobre vidro calcinado e evapora-se até à secura para recolher cristais amarelos.

Desta maneira, obtém-se 4,76 g de 2-n~butil~3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-7-amino-indolizina.

P.F.; 88-89 °C (hexano).

117

EXEMPLO 32

Preparação de 2-n-butil-3-E4-(5-di-n-butilamino-propoxi ) benzoi 13-7-metiIsulfonamido-indo1izína (SR 34255)

Sob agitação e à temperatura ambiente, adiciona-se 1,65 g (4,04 mmol) de cloreto de metanossulfonilo em diclorometano seco, a uma solução de 2,85 g (5,975 mmol) de 2-n-butil-~3-E4— (3-di-n-buti1amino-propoxi)ben zoi13-7-amino-indoli zina em diclorometano que contém 10 mL de trietilamina (excesso). Abandona-se durante 1 hora, verte-se em água ε extrai-se por 3 fracções cada uma de 75 mL de diclorometano. Seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se o extracto para se obter 3,47 g de derivado sulfonamida cru. Dissolve-se em seguida esta sulfonamida numa solução de hidróxido de sódio (2,0 gs 50 mmol) em 250 mL de etanol absoluto à temperatura ambiente. Após 45 minutos, dilui-se com 1 L de água e neutraliza-se para pH = 7 com ácido clorídrico concentrado, formando-se um precipitado. Extrai-se por 3 vezes com 150 mL de acetato de etilo, seca-se e evaporam-se os extractos. Purifica-se em seguida o produto obtido sobre uma coluna de silica com acetato de etilo como eluente.

Desta maneira, obtém-se 2,59 g de 2-n~butil-3-E4-(3-di-π-butilamino-propoxi)benzoi13-7-metilsulfonamido-indolizina.

Rendimentos 78 X P.F.s 87-88 °C (hexano).

I íltí

EXEMPLO 53

Preparação de 2-n-butil-5-C4-(3~di-n-butilamino-propokí)benzoi13—7—carboxamido—indolizina C3R 34296)

Aquece-se num tubo selado durante cerca de 15 horas a 100 °C, uma mistura de 1 g (1,87 g) de 2~n~butil-3-C4-(3-di~n~bu™ tilamino-propoxi)benzoil3-7-metilsulfonamido“indolizina, 5 mL de amoníaco a 25 X a 25 mL de metanol» Evapora-se até á secura e dissolve-se em diclorometano» Lava-se em água, seca-se sobre sulfato de magnésio ε evapora—se» Purifica-se o produto obtido sobre uma coluna de sílica com uma mistura de acetato de etilo / metanol 9/1 e, em seguida, recristaliza-ss com hexano / acetato de etilo»

Desta maneira, obtém-se ©,458 g de 2-n~bu.til-3-E4-(3“di-n-butilamino-propoxi)benzoi13-7-carboxamido-indolizina,

Rendimentos 51 X

P.F»: 132' *C (hexano / acetato de etilo).

ÍÍ9

Exemplo 54

Preparação de oxalato de 2—fenil—5—E5—C5—di-n—butilamino-propoxi)benzoi13-7-carbetoxi-índolizina ÍSR 34507 A) a > 2™F en i1-5- C5-benziloxi-benzoil)-7-carbetoxi-indolizina

Aquece-se a 105-110 °C durante 4 horas, uma mistura de 4 g (15,04 mmol) de 2-fenil~7-carbetoxi-indalizina e 4 g <16,22 mmol) de cloreto de 3-benziloxi-benzoílo. Purifica-se o produto obtido sobre uma coluna de sílica com uma mistura de hexano / acetato de etilo 4/í.

Desta maneira, obtém-se 7,1 g de 2-fenil-3~<3-benzilox i-ben ζoi1)-7-carbetox i-indoli z ina.

Rendimentos 90 X Produto oleoso.

De maneira análoga â descrita anteriormente, preparou-se o composto seguinte;

2-fenil-3-<4-benziloxi~benzoii)-7-carbetoxi-indolizina P.F.; 115-117 ’^:’C (metanol / diclorometano).

b> 2-Fenil-5-< S-hidroxi-benzoil)-7-carbetoxi-indolizina

Dissolve-se 6,5 g <13,63 mmol) de 2-fenil-3-í3-benziloxi-benzoil)-7-carbetoxi-indolizina em 300 mL de etanol absoluto que contêm 0,300 g de paládio a 5 X em carbono e 15 g de formiato de amónio. Aquece-se em refluxo durante 24 horas e, em seguida, elimina-se o catalisador por filtração sobre vidro calcinado e evapora-se até â secura. Dissolve—se o resídua em acetato de etilo, filtra-se e lavam-se os sais 3 vezes com acetato de etilo.

Evapora-se c solvente e purifica-se o produto cru sobre uma coluna de sílica Celuentes hexano / acetato de etilo i/í5.

Desta maneira, obtém-se 4,16 g de 2-fenil-3-C3-hidroxi-benzoil )-7-carbetox.i-indolizina.

Ren d i men to s 83 7«

P.F.s 193-195 °C (hexano / acetato de etilo).

De maneira análoga á descrita anteriormente, preparou-se o composto seguinte:

2-fenil-3-(4-hidroxi~benzoil)-7-carbetoxi-indolizina P.F.s 135 ‘-‘C (acetato de etilo / hexano).

cí 2-Fen i1-3-Í3-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoi13-7-carbetoxi-indolizina

Dissolve-se 0,337 g íí mmol) de 2-fenil-3-(3-hidroxi--benzoil )-7-carbetoxi-indolizina ε 0,206 g (1 mmol) de 3-di-n-buti lamino-í-cl oro-propano em 3 mL de dimetilsulfóxido seco que contém 0,3 g de carbonato de potássio e uma quantidade catalítica de iodeto de sódio. Mantém-se sob azoto à temperatura ambiente durante 5 dias e, em seguida, verte-se em água e extrai-se com acetato de etilo. Seca—se sobre sulfato de magnésio e evaporam-se os extractos. Purifica-se em seguida o produto obtido sobre uma coluna de sílica íeluentes acetato de etilo).

Desta maneira, obtém-se 0,5€í g de 2-fenil-3—

E3-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-7-carbetoxi-indolizina.

Rendimento; 91 % oxalato deste produto revelou-se amorfo»

EXEMPLO 35

Preparação de oxalato de 3—£2-E5-(5-di-n-butilamino-propoxi) tionil3-5-bis-metilsulfonamido-2-n-buti1-benzofurano

a) 5- (B i s-roe t i 1 su 1 f onam x do) -2-n- bu t i 1 - ben z o f u r ano

Pt uma solução de 14,6 g í®,077 mol) de 5-amino-2-n~bu~ til-ben zof urano en? 50® mL de tetracloreto de carbono que contém 77,9 g C®,77 mol) de trietilamina, adiciona-se, gota a gota durante 1,5 hora, uma solução de 26,45 g C®,23i mol) de cloreto de metanossulfonilo em 175 mL de tetracloreto de carbono. A temperatura sobe até 3® *C. Aquece-se em seguida em refluxo durante 6 horas» Deixa-se arrefecer, verte-se sobre uma mistura de água e gelo, evapora-se a fase orgânica e extrai-se a fase aquosa com 3 vezes 15® mL de cloreto de metileno» Lavam-se as fases orgânicas 3 vezes com 15® mL de água, seca-se, filtra-se ε evapora-se até à secura sob vazio»

Desta maneira, obtém-se 20,1 g de 5-íbis-metilsu.lfonamido)-2-n-butil-benzDfurano após recristalização em isopropanol.

Rendimento; 75,5 7, P.F»; 126 *C

Pureza CHPLOs 99,5 7,

12:

b) 3-C5-(Bis-ffretilsulfonamido)-2-(5-metoxi-tionil 3 3-2-n-butil-benzofurano

A uma solução de 6,9 g <0,02 mol3 de 5-(bis—metilsulfonamido3-2-n-butil-benzofurano em 40 mL de clorofórmio, adiciona-se em 10 minutos e à temperatura de 24 °C, uma solução de 7,3 g (0,028 mol) de tetracloreto de estanho em 10 mL de clorofórmio. Junta-se em seguida durante 3,5 horas, uma solução de 1,77 g (0,01 mol) de cloreto de 5-metoxitionilo em 15 mL de clorofórmio. Agita-se a mistura de reacção durante 48 horas e verte-se em seguida em 6© mL de ãcido clorídrico 2 IM» Decanta-se s extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 5© mL de éter etílico. Lavam-se asfases orgânicas com 40 mL de ãgua, 40 mL de hidróxido de sódio 2 N, 35 mL de água e, em seguida, seca-se sobre sulfato de sódio. Filtra-se e evapora-se até ã secura sob vazio» Purifica-se por cromatografia de eluição sobre sílica com clorofórmio como e1uente«

Desta maneira, obtém-se 4,2 g de 3-E5-Chis-metilsulfonamido)—2-(5~metoxi-tionil33-2—n—butil-benzofurano, após recristalização em etanol.

Rendimentos 43,2 X P.F.s ÍÓ4-1ÓÓ °C Pureza (HPLC)s 99,5 7.

c) -5-E5(Bis-metilsulfQnamirio)-2-(5-hidroxi-tior<il 3 3-2-n-butil-benzofurano

A uma temperatura compreendida entre 15 e 20 *C, adiciona-se durante í© minutos uma solução de 17 mL (©,©17 mol) de tribrometo de boro (solução 1 M em cloreto de metileno) a uma solução de 2,45 g C©,©©5 mol) de

3-C5-( bis-metiIsulfonamido)-2-( 5-metox i-tioni1)3-2-n-buti1-ben zofurano em 20 mL de clorofórmio. Aquece-se em refluxo durante 4 horas e, em seguida, verte-se sobre uma mistura de água e gelo, à qual se adiciona-se em seguida 50 mL de ácido clorídrico 2 N. Filtra-se o sólido formado e extrai-se a fase aquosa com 2 vezes 40 mL de cloreto de metileno. Lava-se em água, seca-se sobre sulfata de sódio, filtra-se e evapora-se até à secura»

Desta maneira, obtém-se 2 g de 3-E5-{fais~metilsulfona— mido)~2-(5-hidroxi-tionil)3-2~n~butil-benzofurano sob a forma de um sólido»

Rendimentos 84,8 X P.F.s 202-204 °C Pureza (HPLOs 99,6 X.

d Ϊ 5—Í2-E5—(3-Di-n—bufilamino-propoxi)tionil3-5-bis-metilsulfonamido-2-n-butil-benzofurano

Este composto foi obtido segundo o método descrito no Exemplo ie»

Utilizando os métodos exemplificados anteriormente, preparam-se os compostos seguintes:

5-Amino-3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-isopropi1-benzofurano (Ex. 36) óleo

Pureza (HPLOs 97,84 X

Hemioxalato ácido de 5~amino-3-C4-C3~di~n-bútilamina-propQxi)benzoil3-2-feniI—benzofurano (Ex. 37)

P.F.s 104 ®C (metanol)

Pureza (HPLC)s 98,2 7.

5-Amino-2~n~buti1-3-E4-(3-di-n-buti1afflina-propoxi)benzoiurano (Ex. 38) óleo

Pureza (HPLC)s 97,83 7.

Hidrocloreto de 5-amino-3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)~ —3,5—dimetil—benzoil3-2-n—butil—benzofurano (SR 33750 A) (Ex. 39)

P.F.s 160—161 °C (acetato de etilo)

Pureza (HPLC)s 98,2 7.

Dioxalato de 5—amino-3-C4—Í3-Lert—butilamino-propoxi)-ben— zoil3-2-n-butil-benzofurano (SR 33667 A) (Ex. 40)

P.F.s 146 °C (metanol)

Dioxalato de 5-amino-3-{4-E3-N-metil-N-(3,4B-dimetoxi-feneti 1) amino-propoxi 3 benzoi 13-2-n-bu ti l~ben zofura.no (SR 33665 A) (Ex. 41)

P.F.s 163 °C (metanol)

5-n-Butilsulfonamido~3~E4-(3-di-n-butilamino-prapoxi)-benzoil 3-2-n~butil--benzofurano (SR 34193) (Ex. 42)

P.F.s 78 *C

Fumarato ácido de 3-E4-(3—di—n—butilamino—propoxi)—benzoil3— -2-n-butil~5-talilsulfonafflida-henzofurana (SR 34088 A) (Ex. 43)

P.F.s 110 '^:'C (isopropanol)

2-n-Buti 1 -3-E 4- í 3-n-buti 1 amino-propox i) -ben soi 1 3 -5-meti 1 su 1 fonamido-benzofurano (SR 34174) CEx, 44)

P.F.s 86 *C

Oxalato de 2—n-butil-3-E4-(3-di—n—butilamino—propoxi)—ben— zoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano ÍSR 33589 A) (Ex. 45) P.F.s 75 °C (acetona / hexano)

Hidrocloreto de 2-n-butil-3-E4-(3-di~n-butilamino-propoxi)—benzoil3-5-trifluorometilsulfonamido-benzofurano (SR 34099 A) (Ex. 46)

P.F.s 60 °C (éter de petróleo 40-60 °C)

Hidroc 1 ore to de 2-n-bu ti 1 -3—E4-C 3-N-meti 1-N-- (3,4B-dimetoxi~ -feneti1)amino-propoxiIbenzoi13—5-meiiIsulfonamido-benzofurano (SR 33666 A) (Ex, 47)

P.F.s 120 °C (diclorometano / éter)

Hemioxalato de 2-n~butil-3-E4~(3-di~n-butilamino-propoxi)~ -3,5-d imeti1-ben zoi13-5-met i1su1fonamido-ben zofurano C SR

33751 A) (Ex. 48)

P.F.s 71 ^C‘C

2-Fenil~3“E4-(3~di-n-butilafninQ~propoxi)benzQil 3-5-metiisulfonamido-benzofurano (SR 34150) (Ex. 49)

P.F.s 40 *C p-Toluenossulfonato de 2-isopropil-3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoi13-5-metiIsulfonamido-benzofurano (SR 34153) (Ex. 50)

P.F.s 128 '-'C <isopropanol)

p-Toluenossulfonato de 2~isapropil“3~E4~í3-di-n-buti lamino -propoxi)benzoi13-5-N,N-bis( metiIsulfoni1)amino-benzofurano (Ex. 51)

P.F.s 142 °C (isopropanol)

Dioxalato de 5-amino-3-C4~í3-di-n-butilamino-propoxi)ben zoi13-2-metil-benzofurano (SR 34287 A) (Ex. 52)

P.F.s 136 °C (metanol)

Pu reza (HPLC) s 99,3 7,

5-Amino-3-C4-í3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-isopropil-benzofurano (Ex. 53) óleo

Pureza (HPLC)s 97,84 */.

5-Amino~3- C 4- (3-di-n-buti 1 amino-propox i) benzoi 13 -2-f en i 1 -benzofurano (Ex. 54) óleo

Pureza (HPLC)s 98,2 7.

5~Amino-3-í4-(3-di-n-buti1amino-propoxi)benzoi13-2-n-propi1 -benzofurano (Ex. 55)

Dioxalato de 5-amino-3-C4-í3-di-n-butilamino—propoxi)ben zoil3-2-etil-benzofurano (SR 34521 A) (Ex. 56)

P.F.s 172 °C (metanol)

Pureza (HPLC)s 99,25 7.

Hidrocloreto de 5-amino-2-n-butil-3-C4~(3-dietilamino-propo xi)benzoil3-benzofurano (SR 3452® A) (Ex. 57)

P.F.s 121,5 ^C,C (etanol)

Pureza (HPLC) s 98,7 7.

Di-hidrocloreto de 7-araino-3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi) benzoi13-2-metil-benzofurano (SR 34405 A) (Ex. 58)

P. F.; 160 '^;,C ( etanol)

Pureza (HPLC): 97,5 7.

Di-hidrocloreto de 5-amino-2-C4-(3-di~n-butilamino-propoxi) benzoil3-3-metil-benzofurano ÍSR 34433 A) (Ex. 59)

P.F»; 178 °C (isopropanol)

Pureza (HPLC): 99,2 7»

Dioxalato de 5-an5ino-2-n-butil-3~C4-í5“di“n-butilaminQ-pen toxi)benzoil3benzofurano (SR 34486 A) (Ex. 60)

Pureza (HPLC): 98,91 7.

P..F.; 95 °C (isopropanol)

5-Amino~2-n~butii-3-E4-(3-n—butilamino-propoxi)benzoil3benzofurano (Ex. 61) óleo

Pureza (HPLC); 97,83 7.

3-E4-(3“Di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-5-metilsulfonamido -benzofurano (SR 34150) (Ex. 62)

P.F.; 40 *C

Pureza (HPLC); 98,29 7.

Hidrocloreto de 3-C4-(3-dx-n-butilamino-propoxx)benzoil3-2 -metil-S-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34144) (Ex. 63) P.F.: 163 *C (etanol)

Pureza (HPLC); 99,75 7

Toluenossul fonato de 3-E4-C3~di-ri-butilamina-prapoxi) benzoil 3-2-isopropil~5-metilsulfonamido-benzofurano ÍSR 34153) {Ex. 64)

P.F.s 128 °C íisopropanol)

Pureza (HPLC); 98 %

3— E4-(3-Di~n~butilamino-propoxi )benzoil 3—2-n—buti1-5-n—buti 1sulfonamido-benzofurano (SR 34193) íEx, 65)

P.F.s 78 *C

Pureza (HPLC)s 99,82 7.

Hidrocloreto de 2-n-butil~3-E4-(3-di~n-butilamino~propoxi)-benzoil3-5-trifluorometilsulfonamido-benzofurano ÍSR 34099 A) (Ex. 66)

P.F.s 50-55 *C

Pu reza (HPLC)s 99,5 %

Fumarato ácido de 2-n-butil-3-E4-<3-di~n~butilamino“propo“ xi)-benzoil3-5-tosilamino-benzofurano (SR 34088 A) (Ex. 67) P.F.s 11® °C (isopropano1)

Pu re z a (HPLC)s 98,24 %

2-n-E«util-3-C4-í 3“-n-butilamiriO“propoxi)-benzoil 3-5-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34174) (Ex. 68)

P.F.s 86,4 *C

Pureza {HPLC); 99,57 7.

Oxalato ácido de 3-E4-í3—di-n-butilafflino~propoxi)-benzoil3-2-metil-7-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34436 A) (Ex. 69)

P.F.s 135 °C (metiletilcetona)

F’ureza (HPLC)s 99,1 7.

129

3- Ε 4-- ( 3-Di-n-buti 1 amino-prapox i) -ben zoi 13 -5~-bisme ti 1 su 1 f onamido-2-n-butil-benzofurano (SR 34477) (Ex. 7®)

P.F.s 56 ^OC (hexano)

Pureza (HPLC) 5 99,7 7.

3-C4~<3-Di-n-buti1sfflino-propoxi)-benzoil3-5—bismetilsulfo— namido-2-n-propil-benzofurano (SR 34555) (Ex. 71)

P.F.s 57 *C (pentano)

Pureza (HPLC) s 99,8 7«

3-C4-C3~Dietilamino-propoxi/-benzoil3-2-n-butil-S-bismetilsul fonamido-benzofurano (SR 34505) (Ex. 72)

P.F»» 83 °C

Pureza (HPLC) s 98,9 7.

p-Toluenossulfonato de 3-C4-Í2-di-n-butilamino-etoxi)-benzoil3-5-bismetiIsuIfonamido-2-n-buti1-benzofurano (Ex« 73) P.F.s 142 ^OC (acetato de etilo)

Pureza (HPLC)s 98,42 7.

3-C 4-(5-Di-n-bu ti1amino-pen tox i)-ben zoi13-5-bismeti1su1fonamido-2-n-butiI-benzofurano (SR 34343) (Ex. 74)

P.F.s 84 »C

Pureza (HPLC) s 97,1 7.

3-C 4-(3-Di-n—buti1amino—propox i)—benzoi13—7—bismeti1sulfonamido-2-metil-benzofurano (SR 34403) (Ex. 75)

P.F.s Í08 °C

Pureza (HPLC)s 96,7 7,

2-C4-C3---E>i-n-butilamino-propaxi) -benzoil3-5-bismetilsulfonamido-3-metil-benzofurano (SR 33602) (Ex. 76)

P.F.; 125 *C (metanol)

Pureza (HPLC); 99 */.

p-Toluenossu1fonato de 3-C4-í 2~d i-n-buti1amino-etox i)-benzoi 13-5-bi smeti1su1fonamido-2-isopropi1-benzofurano (SR

34154 A) (Ex. 77)

P.F.s 142 *C (isopropanol)

Pureza (HPLC); 98 7.

3-C4-(5-Di-n-butilamino-pentoxi)-benzoi13-2-n-butil-5-meti1sulfonamido-benzofurano (SR 34492) (Ex. 78)

P.F.s 55*C

Pureza (HPLC); 96,217.

Dioxalato de 3-E4-C3-di-n-butiIamino-propoxi)-benzoil3-2~etil-5~metilsulfanamido~benzofurano (SR 34536 A) (Ex. 79) P.F.s 111*C (acetato de etilo)

Oxalato ácido de 3~C4-í3“di~n-butilamino-propoxi)~benzoil3“ ~2-n-propil-5-metílsulfonamido-benzofurano (Ex. 80)

P.F»; 145-147*C

3-E4-(3-Dietilamino-propoxi)-benzoi13-2-n-buti1-5-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34523 A) (Ex. 81)

P.F.s 65°C

Pureza (HPLC); 96,337,

Hidrocloreto de 2-E4-(3-di-n-butilaminD~propoxi)-benzoil3-3-metil-5-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34474 A) (Ex. 82) P.F.s 90 °C

Pureza ÍHPLOs 99,67

131 p-Toluenossulfonato de 3-E4-(3-di-n~butilamino-prcipoxi)-benzoi 13-2-isopropil-5~metil sul íonamido-ben zof urano (Ex. 83) P.F.s 123 *C íisopropanol)

Pureza (HPL.C) s 99 7

Di-hidrocloreto de S-amino-3—£4-C3“N-meti l-N-í3,4fl-dimetoxi-fenetil)amino-propoxi3benzoil 1—2-etil-benzotiofeno ÍSR

34453 A) (Ex. 84)

Rendimentos 81,2 7

P.F.s 138 °C (éter dietílico)

Hidrocloreto de 3“E4-(3-di-n~butilamino-propoxi)-benzoil3-2-etíl-S-metilsulfonamido-benzotiofeno (SR 34413 A) (Ex. 85) P.F.s 94 *C

Hidrocloreto de 3—[4-E3-N-metil-N-(3,4B-dimetoxi-fenetil)amino-propoxiIbenzoi11-2-eti1-5—metiIsulfonamido-benzotiofeno ÍSR 34463 A) (Ex. 86)

P.F.s cerca de Í10 °C (éter dietílico / tetra-hidrofurano)

Hidrocloreto de 3-E4-(3-di-n-butilamino— propoxi)bertzoil3-2-n-butil-S-metiisulfonamido-benzotiofeno (SR 34489 A) CEx. 87)

P.F.s cerca de 82 °C (éter dietílico)

Sesquioxalato de S-amino-2—u4-C3“N-metil~N-(3,4B-dimetoxi--fenet.il )amino-propaxi3benzoil 3—3-n-butil~benzotiofeno ÍSR 34340 A) ÍEx. 88)

P.F.s cerca de 120 °C (acetato de etilo / etanol 7/3)

Hidrocloreto de 2-C 4-( 3-d i-n-buti1amino-propoxi)benzoi13-3•-n-butil-5-metilsulfonamido-benzotiofeno (SR 34232 A) CEx.

89)

P.F.s cerca de 90 *C (éter dietílico)

Oxalato de 2—E4-C3~N-metil-N-(3,40“dimetoxi-fenetil )amina-propox i 3 benzoi 13— 3-n-but i 1-5-met i lsu.1 f onamido-benzotiof eno (SR 34371 A) (Ex. 90)

P.F.s 136 ^C‘C (acetato de etilo / isopropanol 9/1)

0xa1ato de S-amino-3—£ 4- C 3-N-metil-N-í3,4β-d ime to x i-fenetil )amino-propoxi3benzoill-2-n-butil-l-metil-indole (SR

34225 A) (Ex. 915

P.F.s Í8S °C (etanol)

Fumarato de 3-Í4—C3-N-metil~M—(3,4$-dimetoxi-fenetil)amino-propoxi3benzoil3-2-n-butil-1-meti1-5-metilsulfonamido-indole (SR 34291 A) (Ex. 925

P.F.s 166 °C (acetato de etilo)

Metanossulfonato de 5-amino-3-C4-(3-di-n-butilamino~propo~ xi >benzoil3-2-n-butil-l-di-n-butilaminopropil-indole (SR

34294 A) (Ex. 93)

Higroscópica

P.F.s cerca de 85 °C (éter dietílico)

2-E4-(3-Di-n-butilamino-propoxi)benzoi13-3-n-buti1-5-nitro-indole (SR 34358) CEx. 94)

P.F.s 80 *C (heptano)

Dioxalato de 2-E4-C 3~di-n~butilaminQ~propbxi ) benzoil 3-3-nbutil-l-di-n-butilaminopropíl-S-nitro-indole (SR 34359 A) (Ex. 95)

P.F.s 79 *C (isopropanol / éter dietilico)

Metanossulf onato de 2-C4-C 3~di--n-buti lamino-propoxi) ben-EOi13—3—n—buti1—1—metil—5—nitro—indole (SR 34305 A) (Ex. 96)

P.F.s 115 *C (acetato de etilo)

Oxalato de 3-[4-í3-di-n-butilamino“propoxi)benzoil3-2-etil-l-metil-4~nítro-indole CSR 34532 A) (Ex. 97)

P.F.s cerca de 84 *C

Oxalato de 3-f4-E3-N-metil-N-(3₅4|3-dimetoxi-fenetil )smino-propox i 3 benzoi13—2-n-buti1-1-meti1-5-nitro-indole í SR

34230 A) (Ex. 98)

P.F.s cerca da 80 °C (isopropanol)

3--E4- (3-Di-n-butilafflirfO-propoxi) benzoil3-2-n-butil-l-di-n-butilaminopropi1-5-metanossulfonamido-indole (SR 34304 A) (Ex. 99)

P.F.s 81 *C (hexano) >

3-C4-(3-Di-n-butilamino-propoxi)benzoi1j-2-n-butiI-l-di-n~ -but i 1 aminopropi 1--5-tri f 1 uororoe ti 1 su 1 fonamido-índo1 e (SR

34334 A) (Ex. Í0O)

P.F.s 142 °C (heptano / acetato de etilo)

3“E4-(3-Di~n-butilafflir!a-propoxi)benzoil3-i-metíl-2-fenil-5-metilsulfonamido-indole (SR 34451) (Ex. 101)

P.F.s 116 °C (éter dietilico)

134

Oxa lato de 5-amino-3-í 4~ C 3-N-me ti 1 -M~ ( 3,4íá-d ime tox i-f snst i 1 ) am i no- p ro po x i 3 ben z ο ί 1 > -2-n- bu t i 1 - 1 -me t i 1 - i n d o 1 e (SR

34225 A) (Ex. 102)

P.F,! IBS °e (etanol)

Di-hidrocloreto de 5-amino-3-C4~(3-di-n-butilamino“propoxi)benzoil3-Í-meti Γ-2-fenil~indole (SR 34443 A) (Ex. 103)

P.F.s Í54 °C (éter dietílico)

Oxalato de 5-amino-2-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil1-3-n-butil-l-metil-indole (SR 34333 A) (Ex. 104)

P.F.s 110 *-‘C (isopropanol)

Tri-hidrocloreto de 5-amino-2-C 4-(3~d i-n-fauti1amino-propoxi)benzoil!-3-n-buti1-1-di-n-butilaminopropil-indole (SR

34449 A) (Ex. 105)

P.F.s 130 ^<:'C (éter dietílico)

Fumarato de 2-C4-Í3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-3-n-butil-1-metil-5-metíIsulfonamido-indole (SR 34227 A) (Ex. 106)

P.F.s cerca de 85 °C (etanol/éter dietílico)

Oxalato de 3-C4-Í3-di~n~hutilamino-propoxi)benzoil3-2—n~bu~ til-l-(4-metil-benzenossulfonil)~indole (SR 34376 A) (Ex. 107)

P.F.s 98 ‘-C (éter etílico)

Oxalato de 4-amino-3-E4-C3-di-n-butilamino-propoxi)benzoil3-2-etil-l-metil-indole (Ex. 108)

P.F.s 86 °C (éter dietílico)

I

3-C4~(3”Di-n-bu.tilafflino-propoxi) benzoil 3-2-etil~l-metil-4~ -metilsulfonamido-indole (Εκ. 109)

P.F.s 150 °C (acetato de etilo/isopropanol>

Oxalato ácido de '2—fenil~3-E4-(3di”n~butilamino-propoxi> benzoil3-7-carbetoxi-indolizina (SR 34400 A) (Ex, 110) P.F.s 14B-15Í °C (acetato de etilo/metanol)

Hidrocloreto de 2-fenil-3-C4-(3-di—n-butilamino-propoxi)ben zoil3-7-carboxi-indolizina (SR 344Θ1 A) (Ex. ííi)

P.F.s 222-224 °C (acetato de etilo/metanol)

Oxalato de 2-fenil-3-E4-C3-di-n-butilamino~propoxi)benzoil3 -7-benziloxicarbamoil-indolizina (SR 34402 A) (Ex. 112) P.F.s 177-17Θ *C (acetato de etilo/metanol/éter dietílico)

2-Fenil-3-E4~(3-di-n-buti1amino-propoxi)benzoil3-7-amino-in dolizina (SR 34408 A) (Ex. 113)

P.F.s 102-103 °C (hexano)

Hidrocloreto de 2-feni1-3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi)ben zoil3-7-metilsulfonamido-iridolizina (SR 34417 A) (Ex. 114) P.F.s 190-191 °C (acetato de etilo/metanol)

2-n-Butil-3-C4-(3~di-n-butilaffiina~prapoxi)benzoil3-7-N-metilcarboxamido-indolizina (SR 34330 A) (Ex. 115)

P.F»; 94 °C (hexano/diclorometano)

Oxalato ácido de 2-n-butil-3-E4-(3-di-n-butilamino-propoxi) benzoil3-7-pirrolidinocarbonil-indolizina (SR 34329 A) (Ex 116)

P.F.s 143-144 °C (acetato de etilo/diclorometano)

Oxalato de 2-f enil-3—C4-E3-N-metil~N-( 3,4Í3-dimetoxi-fene~ til)amino-propQxi3benzDil>“7“carbetoxí-indoIizina (SR 34484 A) (Ex. 117)

P.F.: 162 *C (metanol)

2-Fen i 1 -3- C 3~ (3-di-n-buti 1 amino-propoxi) ben zoi 13 -7-carbox i~ -indolizina (SR 345Í5 A) (Ex. 118)

P.F. (hidrocloreto)s 2Í0-2Í5 ^C'C (acetato de eti lo/'metanol)

Hidrocloreto de 2-fenil-3—C4-E3-N-metil-N-<3_?4{3-dimetoxi~fe™ netil)afflino-propoxi3benzail3—7-carboxi-indolizina (SR 34566

A) (Ex. 119)

P.F.s 128-13® °C (acetato de etilo/metanol)

Oxalato de 2-n-buti1-3-E4-(3-di-n-butilamino-propionamido)benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano (SR 34335 A) (Ex. 12®)

P.F.s 162 *C (metanol/éter dietílico)

Oxalato de 2-n-butil-3-C4-(3~di-n-butilamino-propoxi)benzoil 3-7-metil sul f onamido-benzof urano (Ex. 121)

P. F.: 81 *C í isopropa.no 1 /éter dietílico)

Pureza (HPLC); 96,1 X

Oxalato de 2-n-butil-3-C4-(3-di-n-butilamino—propoxi>-3,5~ -di-tert-butil-benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano (Ex. l?*?) * Oxalato de 2-fenil-3E4-(3-di-n-butilamino—propoxi>-benzoiI3-6-metilsulfonamido-indolizina (SR 34263 A) (Ex.

Pó amarelo amorfo

123)

Hid roo 1 ore ta de 2~ f en i 1 -3—14- C 3-N-roe ti 1 -M~ ( 3,4fl~d i me tox i-feneti 1 )amino---propoxi3-benzoil ϊ-7-metilsulfonamido-indolizina (SR 34552 A5 (Ex. 124)

P.F»; 110 *“‘C (metanol/água)

Oxalato de 2-fenil-3-C4-(3-di-n-butilamino-propoxi)-benzoil3-7-carbetoxi“indolizina (SR 34547 A) (Ex. 125)

Pá amarela amorfo

7-fimino~3-C4~(3-di-n-butilamino-propoxi > benzoil3-2-n-buti1-indolizina (SR 34399) (Έχ« 126)

P.F.s 88-89 *C ín-hexano)

3C4-(3-Di-n-buti1amino-propox.i)-benzoil3-2-n-butil-7-meti1sulfonamido-indolizina (SR 34428 A) (Ex. 127)

Pó amarelo amorfo

7-Amino-3-í4-E3-N-metil-N-(3,4R-dimetoxí-feneti1)amino-propoxi3-benzoil 3—2-fenil-indolizina (SR 34548 A) (Ex. 128) P.F.s 115-117 ’-'C (diclorometano/metanol)

Oxalato de 2-n~butil-3-í4-C3-N-metil-N-<3,4f5-dimetaxi-fene~ tillamino-propoxi3-benzoil3—7-bismetilsulfonamido-indolizina (SR 34509 A) (Ex. 129)

Pó amorfo

Sesquioxalato de 2-n-bu.ti 1 -3-í4-E3-N-meti 1 -M-(3,4|3~dimetoxi—f enetil) amino-propoxil-benzoil 3-7-metilsulf onamido-iridolizina (SR 34534 A) (Ex.

Pó amarelo amorfo

130)

Hidrocloreto de z-fenil-3~C2-(3-di-n-butilamino-propoxi)ben zoil3-7-carbetoxi-indolizina (SR 34550) CEx. Í3Í)

P.F.s 216-218 *C (acetato de etilo)

Qxalato de 2-feni1-3-E3-C3-di-n-butilamino-propoxi)benzoi13 -7-carbetoxi-indolizina (SR 34507) (Ex. Í32)

P6 amarelo amorfo

139

EXEMPLO 133

Segundo as técnicas farmacêuticas conhecidas, preparou, se uma cápsula que contém os seguintes ingredientes:

Ingredientes

Composto do invento Amidos οι1ica coloidal

mg

100,0

99,5

0,5

200, 0

Claims (5)

1. lâ. - Processo de preparação de derivados de benzofurano, benzotiofeno, indole ou. indolizina de fórmula de estrutura geral ÍI):

   na quals

   Het representa um dos grupos nos quais:

   ,----R

   T representa um grupo; R-N— no qual:

   R e R , idênticos ou diferentes» representam:

   C\ hidrogénio

   141

   Τ'

   - um radical alquilo C^-C^

   - um radical -SO^R' no qual R' representa um radical alquilo C^-C^_? linear ou ramificado, um radical tri fluorometilo, um radical fenilo facultativamente substituído por um radical alquilo ura radical benzilo facultativamente substituído par um radical alquilo C^-C^ ou um radical benzoílo facultativamente substituído por um radical alquilo C^~C^, podendo R e R' formar com o átomo de azoto do grupo sulfonamido, um anel que comporta de 3 até 6 átomos de carbono, representas

   - hidrogénio

   - o grupo nitro

   Τ

   - um grupos representa #

   R4Mtal como anteriormente definido, um grupo benziloxicarbamoílo um grupo Q no qual

   T^-G-CT₁ representa hidrogénio ou um grupo alquilo

   Γ -c 1 4

   -T”.

   um grupos

   T“ j -* n

   -N--r:

   no qual T“_? e T'\, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C^ ou T“^ e T'% formam com o átomo de azoto a que estão ligados um anel que tem de 4 a 6 átomos de carbono, ,----R,

   - um grupo: representa -0í

   I

   R-Ntal como anteriormente definida, ou

   -g_

   OR.

   representa um radical -C~,

   H- ou

   -CH, no qual R,_ reZJ presenta hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ ou um radical

   II acilo de fórmula -C-R'₄ no qual R'₄ representa um radical alquilo Cj-C^,

   Rj representa um radical alquilo C^-C^, um radical fenilo facultativamente substituído por um radical alquilo Cj-C^ ou halogenofenilo represen ta s

   - hidrogénio

   - um radical alquila C^-C^ linear ou ramifiçado.

   alquilo Cj-C^ linear ou ramificado de fórmulas Alk-R.

   R-». representas

   O um radical - um radical no qual Alk representa uma ligação simples ou um radical alquileno C,~C,_ linear ou ramificado e

   X %-í

   R, representa um radical piridilo, fenilo, fenoxi,

   Q ' * * metileno-3,4-dioxi“fenilo ou um grupo fenilo ou fenoxi substituído por um ou vários substituintes, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre halogéneos, grupos alquilo C^-C^ ou alcóxi Cj-C^,

   R_o e R^. quando são tomados em conjunta representam um radical alquileno ou alcenileno C^-C^ facultativamente substitído por um radical fenilo ou facultativamente interrompido por —O—, -NH- ou >N-Rt» em que

   R₇ representa um radical alquilo C,-C„ ou fenilo, ^# X “í*

   R^ represen ta;

   - hidrogénio

   - um radical alquilo C^-C^ um radical -SO.^R^ no qual representa um radical alquilo Cj-C^, um radical fenilo facultativamente substitído por um radical alquilo C|-C^ ou um radical benzilo facultativamente substitído por um radical alquilo C^-C^, ^R'C

   - um radical N - íCH_) -/

   R no qual R’^ e R^, idênticos ou diferentes, representam ura radical alquilo C^-C^ e m representa um inteiro de 1 a 3

   II

   A representa -0-, ~S~ ou NH-CW, W' e Z são tais ques

   - quando W ε W idênticos representam \

   τ

   CH /

   H ou Ν, Z representa -0- ou -Squando W representa \

   \

   CH /

   ε US' representa

   144 c~R_s

   JI

   Ζ representa ~CH~C’-R'_S

   R_a e R-θ sendo idgnticos ou diferentes e representando hidrogénio, um átomo de halogêneo ou um radical alquilo alcoxi Cj-C^ número inteiro de 1 até 5, com a condição de representa um radical -δϋ^Κ'ρ, T* representa t grupo nitro ou um grupo :lizado, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por:

   n representa um qu.e quando R^ hidrogénio, us s

   í

   R.

   -R cxc a> quando Y representa um grupo tt

   -C- e T ou T' do nitrado de representa fórmula de um grupo amino, se hidrogenar um derivaestrutura geral:

   A-(CH₀) -N Z n /

   z· na qual Het representa um grupos no qual R.,, R^, R-», R., A, Η, Ν', X, Y, Z e n têm o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um catalisador apropriado e num solvente polar, ou

   D

   b) quando Y representa -C- e Τ, T' ou T” representam um grupo Ε’30_ο“ΝΗ-, se fazer reagir um composto de fórmula íl) na qual Re R representam, cada um deles, hidrogénio, com um ou •â ‘ ’ dois equivalentes de um halogeneto de fórmula gerais Hal-SO^-R' ou de um anidrido de fórmula gerais CR'SO^}^O

   X. X.

   na qual R' tem o mesmo significado que anteriormente e Hal representa um átomo de halogénio, tendo a reacção lugar na presença de um aceitador de ácido e num solvente orgânico apropriado, ou θ

   c) quando Y representa um grupo -C- e Τ, T* ou T ,----R f

   representam um grupo R-N no qual R tem o valor indicado e

   146

   R representa um radical alquilo, se fazer reagir, em meio a alcalino, um composto de fórmula Cl) na qual R tem o valor indicado e R representa hidrogénio, com um ou dois equivalentes de um halogeneto de fórmula gerais

   R’ -Hal a

   na qual Hal representa um átomo de halogénio e R' representa um a radical alquilo C₄--C„, ou.

   u

   d) quando Y representa um grupo ~C- e ou T' representa um grupo nitro, ou T, T’ ou T“ representam um grupo ,----R f i ® * í

   R-N— ciclizado, se fazer reagir, num solvente polar qu apoiar, um composto de fórmula gerais il

   Het-C

   A-(CH-) -Hal * n na qual A, N, W', Z, Hal e n têm o mesmo significado que anteriormente e Het representa um grupo de fórmula gerais (CHJ

   I

   0₂s ou na qual Rp R^ e X têm o mesmo significada que anteriormente, 0 representa um grupo nitro ou

   .............. Í Í.íl“Í __ ) —..............

   I 2 p

   -N“ e P representa um inteiro de í a 4, com um composto azotado de fórmula gerals

   R-, , / ί

   Ζ i

   HN !

   \ 1 r₃—^s na qual R^ e R-, têm o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presença de um agente básico, ou

   e) quando T representa um grupo carbalcoxi e Y re0 u

   presenta um grupo -C-, se tratar, a uma temperatura desde 80 até 110 ^C‘C, um derivado de indolizina de fórmula gerais

   148

   Ο |i na qual R^ e R'^ têm o mesma signifiçado que anteriormente, com um haloqenetD de fórmula qerals u_W’ W’. . A-(CH₂)_n-N *3'' na qual A, R^_? R_», W, W' , 2 e n têm o mesmo significado que

   X * ,/i anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados que se fazem reagir, se desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável destes derivados, ou

   f) quando Τ’* representa um grupo carboxi e Y repreD u

   senta um grupo -C-, se saponificar um derivado carbalcoxi-indolizina de fórmula CI) na qual Het representa um grupo de fórmula geral;

   ο na qual R* ε R'^ têm o mesmo significado que anteriormente, por meio de um hidróxido de metal alcalino num solvente apropriado e à temperatura de refluxo do meio, ou

   g) quando T” representa um grupo benziloxicarbamoílo u

   e V representa um grupo -C-, se fazer reagir, num solvente apropriado e a uma temperatura de & até +10 °C, um derivado de carboxi-indolizina de fórmula íl) na qual Het representa um grupo de fórmula gerais o

   II

   HO-C

   -R, na qual tem o mesmo significado que anteriormente, com o cloroformiato de etilo na presença de um aceitador de ácido, a seguir com uma azida de metal alcalino e, finalmente, com o álcool benzilico, ou

   h) quando T representa um grupo amino e Y represen□

   IS ta um grupo ~C~, se hidrogenar num solvente apropriado e na presença de ura catalisador apropriado, um derivado de benziloxxcarbamoilindolizina de fórmula CI) na qual Het representa um grupo de fórmula geral;

   na qual tem o mesmo significado que anteriormente, ou

   OH

   i) quando Y representa um grupo se reduzir por meio de um boro-hidreto de metal alcalino e num solvente apropriada um composto de fórmula CI) na qual Y representa um grupo !>

   —C—, ou or₅

   j) quando Y representa um grupo no qual R,_ re.V presenta um radical R'₄, ou um radical acilo de fórmula ii —C-R'^, se fazer reagir um composto de fórmula CI) na qual Y re~ OH * presenta um grupo -^H-s ~-oja com um alcoolato de metal alcalino e depois com um halogene— to de fórmula geral;

   R'₄-Hal

   151 na qual R'^ tem o mesma significada que anteriormente e Hal representa um átomo de halogénio, seja com um halogeneto de fórmula geral:

   n

   Hal~C~R'₄ na qual Hal e R'^ tem o mesmo significado que anteriormente, tendo a reacção lugar na presenç: a de um aceitador de ácido, ou

   k) quando Y representa um grupo -CH_O-, se reduzir por meio de um boro-hidreto de metal alcalino, na presença de ãcido trifluoroacético e num solvente apropriado, um composto de fórmula CI) na qual V representa um grupo

   OH

   -èn-, ou

   1) quando T representa um grupo nitro e Y representa tl um grupo -C-, se condensar, na presença de um ácido de Lewis, um halogeneto de acilo de fórmula geral:

   na qual R^ e R têm representa um átomo o mesmo significado que anteriormente e Hal de halogéneo, com uma amina de fórmula geral:

   152 .w-W' >

   na qual A, R^, R-., W, W' , Ζ ε n têm α mesmo significado que anteriormente, ou

   -R > quando T, T' ou 7 representam um grupo R0

   44çiclizado, Y representa um grupo -C- e A representa -Q-, se condensar, a uma temperatura de 90 a 11© °C e num solvente apropriado, uma cetona de fórmula geral:

   ttet-C

   -θ'

   OH na qual W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente e Het representa um grupo de fórmula gerais [-«VFj

   0₂S-H ou

   Q ou na qual Q, Rp R^, X e p têm o mesmo significado que anteriormente, com um composta de fórmula geral:

   íL,----, / f

   R_O-<CH^) -N 9 .z η , j i

   R,---na qual R^, R_? en têm o mesmo significado que anteriormente e R^ representa um átomo de halogéneo, um radical alquilsulfoniloxi

   C.-C- ou arilsulfoniloxi C,-C.,,.- ou 14 & I%?

   n) quando T' representa um grupo nitro ou um grupo .-----RL í |^a

   R-N—, representa um grupo -SO._,R' e Y representa um grupo □

   u

   -E-, se tratar, num solvente apropriada e na presença de um agente básico, um derivado de indole de fórmula geral:

   154 ζ\

   A-(CH-) -Ν 2 η

   Ζ 2na qual A, ₅ R^, R~

   W, W‘ , Z e n têm o mesmo significada que anteriormente e GT representa hidrogénio, um grupo nitro ou um ,_ι c

   grupo 0^ com um halogeneto de fórmula geral no qual p representa um inteiro de 1 a 4,

   Hal-SO^R'

   JÍ» ou um anidrido de fórmula gerais (FrSQ^O na qual R tem o mesmo significado que anteriormente e Hal representa um átomo de halogéneo, ou

   o) quando T' representa um grupo nitro, Y representa n

   um grupo -C-, A representa -0-, F?₂, R_», R^ e R'^ são idênticos e m e n são idênticos, se fazer reagir, na presença de um agente básico, um derivado cetónico de fórmula geral:

   0₂h

   h á

   OH na qual R , W, W' e Z têm o mesmo significado que anteriormente, com um composto de fórmula geral;

   R_?----, / *· {

   R„- ÍCKO-N I

   7 x n . | * ι

   ----¹ na qual R_?, R^ e n têm o mesmo significada que anteriormente e R^ representa um átomo de halogéneo, um radical alquils-ulfoniloxi

   C.-C. ou arilsulfoniloxi C, -Γ: ou

   1 *t & 10

   p) quando T, T' ou T’⁵ representa um grupo -NHSO^R, se tratar, num solvente apropriado, um composto de fórmula geral;

   Het-Y-.

   //

   W’

   A-(CH₂)_n-N *2.

   r₃' na qual R.-,, R^, W, W' , Y, Z, A e n têm o mesmo significada que anteriormente e Het representa um grupo de fórmula gerais

   156 na qual cam um

   R' , Rj, R^ e X têm a mesmo hidróxido de metal alcalino significado »5 ÍJÍÃ que an teriormen te, ,------R.

   ? i^<;’·

   q) quando T ou T' representam um grupo R--ÍM— no qual R e R são idênticos e representam, cada um deles, um grupo

   1!

   —SÓ.-/?', Y representa um grupo -C- e A representa um grupo -O-, se fazer reagir, na presença de um agente básico e á temperatura de refluxo do meio, um composto de fórmula gerais , JI Het-C

   W - W’,

   OH na qual W, W^J ε Z têm o mesmo significado qus anteriormente e Het representa um grupo de fórmula geral;

   na qual R', Rp R^ e X têm o mesmo significado que anteriormente.

   Com um composto de fórmula geral;

   R-í------, / ^x í

   -N !

   n . _t i

   r₃—‘ na qual R_í?, R_, e n têm o mesmo significado que anteriormente e R^, representa um átomo de halogéneo, um radical alquilsulfoniloxi c_rc₄ ou arilsulfoniloxi o que fornece, sob a forma de base livre, os compostos desejados que se fazem reagir, se desejado, com um ácido orgânico ou inorgânico para formar um sal farmaceuticamente aceitável»
2. 2â.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula (!) na qual R representa um grupo -SO^R' e R_, representa hidrogénio.
3. 3ã« - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula (I) na qual

   15Θ Ο

   Π

   V representa um radical -C-.
4. 4ã« - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula (1) na qual a entidade

   Y- representa um radical benzoilo»
5. 5ã,- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula (I) na qual a entidade representa um radical 4-benzoiloxi.

   óâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula (I) na qual R. , R,__t e R^ representam um radical n-butilo e i ·-’ n representa 3.

   159

   71. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 6, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula ÍI) na qual X representa -0-.

   81. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindiI cações í até 7, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula íl> na qual a cadeia

   Pr-, , / !

   -A-(CH-) —N 2 n „

   I se encontra na posição 4.

   91. - Processo de acordo com qualquer uma da.s reivindicações 1 até 8, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula íl) na. qual o sal farmaceuticamente aceitável é o oxalato, o fumarato, o hídrocloreto ou o p-toluenossulfonato.

   101. - Processo de acordo com a. reivindicação 1, caracterizado por se prepararem derivados de fórmula íl), escolhidos de entres

   2-n-butil-3-C4-C3-di-n-hutilaminopropoxi)beríZOÍ13-5-metilsulfonamido-fcsenzofurano

   2-n-but i 1 -3~í 4-E3-N-metil-N- í 3,4fl-dimetoxif eneti 1) aminopropoxi)1benzoil}~5-metilsulíonamido-benzofurano

   2~isopropil-3-E4-C3-di-ri-butila{ninopropQxi)benzoil3-5-metilsulfonamido-benzofurano

   5-afflino-3-E4-(3-di-n-butilaminoprapoxi)benzoil3-2-n-buti1-1-metil-indole

   160 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

   11-. - Processo de preparação de composiçoes farmacêuticas ou veterinárias, caracterizado por se associar como ingrediente activo pelo menos um derivado de benzofurano, benzotiofeno, indole ou indilizina, preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 10, com um veículo farmacêutico ou um excipiente apropriado.

   12a. - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por se prepararem composições farmacêuticas ou veterinárias que contêm como ingrediente activo pelo menos um derivado preparado de acordo com a reivindicação 1.

   13- Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 ou 12, caracterizado por se prepararem composições farmacêuticas ou veterinárias para o tratamento de síndromas patológicos do sistema cardiovascular que contêm desde 50 até 500 mg de ingrediente activo.