JP2834506B2 - 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 - Google Patents
新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： 〔式中−Ｏ−CH2−CH2−Ｎ（R2，R3）はチオフエン環の
４位又は５位に存在していてよく、ここでR1は水素、ハ
ロゲン、CF3、アルキル又はアルコキシを表わし、R2とR
3は同一又は異なるもので、それぞれ炭素原子数８まで
を有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はア
ルキニルを表わすか又はR2とR3はこれらに結合する窒素
原子と一緒になつて５〜７員の飽和環又は飽和のヘテロ
環を形成し、これは場合により他のヘテロ原子としての
酸素又は窒素原子を環内に含有していてよく、この際、
付加的な窒素原子はＣ−原子数１〜３のアルキル基で置
換されていてよく、ｎは１〜５の整数を表わす〕の新規
の治療上重要なチエニルオキシアルキルアミン−誘導体
及びその薬物学的に認容性の酸付加塩に関する。
４位又は５位に存在していてよく、ここでR1は水素、ハ
ロゲン、CF3、アルキル又はアルコキシを表わし、R2とR
3は同一又は異なるもので、それぞれ炭素原子数８まで
を有するアルキル、シクロアルキル、アルケニル又はア
ルキニルを表わすか又はR2とR3はこれらに結合する窒素
原子と一緒になつて５〜７員の飽和環又は飽和のヘテロ
環を形成し、これは場合により他のヘテロ原子としての
酸素又は窒素原子を環内に含有していてよく、この際、
付加的な窒素原子はＣ−原子数１〜３のアルキル基で置
換されていてよく、ｎは１〜５の整数を表わす〕の新規
の治療上重要なチエニルオキシアルキルアミン−誘導体
及びその薬物学的に認容性の酸付加塩に関する。
この新規チエニルオキシ−アルキルアミン−誘導体
は、重要な抗不整脈作用を有し、殊に心臓循環系の疾患
の際に使用される。
は、重要な抗不整脈作用を有し、殊に心臓循環系の疾患
の際に使用される。
一般式Ｉの化合物の有利な群は、R1＝Ｈでｎ＝３であ
るものである。
るものである。
本発明は更に、一般式Ｉの新規化合物の製法に関し、
これは一般式： 〔式中、OHはチオフエン環の４位または５位に存在して
いてよく、R1およびｎは前記のものを表わす〕 で示される化合物を一般式： 〔式中、R2およびR3は前記のものを表わし、Ｘは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす〕で示される化合物と、不活
性有機溶剤中で強塩基１当量以上の存在で反応させ、場
合により、得られた式Ｉの塩基を酸付加塩に変えること
を特徴とする。
これは一般式： 〔式中、OHはチオフエン環の４位または５位に存在して
いてよく、R1およびｎは前記のものを表わす〕 で示される化合物を一般式： 〔式中、R2およびR3は前記のものを表わし、Ｘは塩素、
臭素またはヨウ素を表わす〕で示される化合物と、不活
性有機溶剤中で強塩基１当量以上の存在で反応させ、場
合により、得られた式Ｉの塩基を酸付加塩に変えること
を特徴とする。
本発明による反応は、式IIの化合物を不活性有機溶
剤、たとえばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）またはジエチルカーボネート中に
溶かし、強塩基、有利にアルカリ金属アルコラートまた
はアルカリ金属水素化物１当量以上を添加し、アルカリ
金属アルコラートの場合に、生じたアルコールまたはア
ルコラートの溶剤として用いたアルコールを蒸留するこ
とで、最良に実施される。その際反応温度は60〜120℃
である。引き続き、50〜100℃の温度で、一般式IIIの化
合物との反応を行う。反応時間は30分〜２時間である。
剤、たとえばジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチル
スルホキシド（DMSO）またはジエチルカーボネート中に
溶かし、強塩基、有利にアルカリ金属アルコラートまた
はアルカリ金属水素化物１当量以上を添加し、アルカリ
金属アルコラートの場合に、生じたアルコールまたはア
ルコラートの溶剤として用いたアルコールを蒸留するこ
とで、最良に実施される。その際反応温度は60〜120℃
である。引き続き、50〜100℃の温度で、一般式IIIの化
合物との反応を行う。反応時間は30分〜２時間である。
一般式Ｉの遊離塩基は、たいてい難結晶でかつたいて
い分解せずに蒸留不可能な油状物であるため、良好に晶
出する酸付加化合物、たとえば良好に再結晶可能な塩酸
塩を介して精製を行うことが推奨される。
い分解せずに蒸留不可能な油状物であるため、良好に晶
出する酸付加化合物、たとえば良好に再結晶可能な塩酸
塩を介して精製を行うことが推奨される。
さらに、この粗製塩基は適当な溶剤、たとえば低級ア
ルコールまたはエーテルに溶かされ、プロトン酸１当量
以上を添加し、溶剤を真空で蒸発させ、残分をメタノー
ル、エタノールまたは有利にアセトンから、場合により
エーテルを添加しながら、再結晶させる。
ルコールまたはエーテルに溶かされ、プロトン酸１当量
以上を添加し、溶剤を真空で蒸発させ、残分をメタノー
ル、エタノールまたは有利にアセトンから、場合により
エーテルを添加しながら、再結晶させる。
この酸付加塩を、次いで、公知方法で、たとえばアル
カリまたはイオン交換体で遊離化合物の形に変え、この
化合物から、無機酸または有機酸、特に治療用に使用可
能な塩の生成のために適したようなものと反応させるこ
とにより他の塩を得ることができる。
カリまたはイオン交換体で遊離化合物の形に変え、この
化合物から、無機酸または有機酸、特に治療用に使用可
能な塩の生成のために適したようなものと反応させるこ
とにより他の塩を得ることができる。
この新規化合物とその塩とは近い関係にあるため、本
明細書において、相応する塩は、意味上および機能上、
場合に応じて遊離塩基と解釈することができる。
明細書において、相応する塩は、意味上および機能上、
場合に応じて遊離塩基と解釈することができる。
一般式IIの化合物は、文献上公知の式IVの物質〔式中
−OCH3はチオフエン環の４位（S.Gronowitz,Ark.Kemi.1
2,239（1958））または５位（J.Sice,J.Am.Chem.Soc.,7
5,3697（1953））に存在していてよい〕および文献上公
知の式VIの化合物〔式中R1およびｎは前記のものを表わ
す〕（たとえばN.P.Buu−Hoi,N.D.XuongおよびN.V.Bac,
J.Chem.Soc.1964,173）から出発して、常用のかつ当業
者に公知の化学的作業方法により、次の反応式に従つて
製造することができる。
−OCH3はチオフエン環の４位（S.Gronowitz,Ark.Kemi.1
2,239（1958））または５位（J.Sice,J.Am.Chem.Soc.,7
5,3697（1953））に存在していてよい〕および文献上公
知の式VIの化合物〔式中R1およびｎは前記のものを表わ
す〕（たとえばN.P.Buu−Hoi,N.D.XuongおよびN.V.Bac,
J.Chem.Soc.1964,173）から出発して、常用のかつ当業
者に公知の化学的作業方法により、次の反応式に従つて
製造することができる。
式IIIの化合物は、文献上公知ではないかまたは市販
されていない場合は、当業者に公知の方法で、文献上公
知の化合物VIIから出発して製造することができる。
されていない場合は、当業者に公知の方法で、文献上公
知の化合物VIIから出発して製造することができる。
最終生成物の酸付加塩は、公知方法で、たとえばアル
カリの添加によりまたはイオン交換体により遊離塩基の
形に変えることができる。その他の塩は無機酸または有
機酸、特に治療上使用可能でかつ薬学的に認容性の塩を
生成するのに適するようなものと反応させることにより
生成することができる。
カリの添加によりまたはイオン交換体により遊離塩基の
形に変えることができる。その他の塩は無機酸または有
機酸、特に治療上使用可能でかつ薬学的に認容性の塩を
生成するのに適するようなものと反応させることにより
生成することができる。
この種の薬学的に認容性の塩の適当な例は、塩酸塩の
ほかに、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等である。しかしその他の酸を用いてもよい。
ほかに、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等である。しかしその他の酸を用いてもよい。
式Ｉの新規化合物およびその調剤学的に使用可能な塩
は優れた抗不整脈特性を示す。
は優れた抗不整脈特性を示す。
この薬理学的特性に基づき、新規化合物は単独で、ま
たは他の作用物質と混合して、通常の薬剤的な調製剤の
形で心拍障害、たとえば頻脈に起因する疾患において医
薬として使用することができる。
たは他の作用物質と混合して、通常の薬剤的な調製剤の
形で心拍障害、たとえば頻脈に起因する疾患において医
薬として使用することができる。
本発明による化合物で治療することができる頻脈の種
類は、上室性頻脈、洞頻脈、心室転位および“リエント
リー”頻脈（“reentry"Tachykardie）が挙げられる。
類は、上室性頻脈、洞頻脈、心室転位および“リエント
リー”頻脈（“reentry"Tachykardie）が挙げられる。
本発明は、さらに、たとえば調剤学的製剤形で使用さ
れる薬剤に関しており、これは本発明による一般式Ｉの
化合物を腸管内または腸管外の投与に適した調剤学的な
有機または無機担持材料、たとえば水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール、ワ
セリン等と混合して含有する。
れる薬剤に関しており、これは本発明による一般式Ｉの
化合物を腸管内または腸管外の投与に適した調剤学的な
有機または無機担持材料、たとえば水、ゼラチン、アラ
ビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール、ワ
セリン等と混合して含有する。
この調剤学的製剤は固形で、たとえば錠剤、フイルム
錠剤、糖衣錠、坐剤またはエマルシヨンとして、または
作用物質を遅延放出する組成物の形であることができ
る。
錠剤、糖衣錠、坐剤またはエマルシヨンとして、または
作用物質を遅延放出する組成物の形であることができ
る。
場合により、この製剤は殺菌されおよび／または助
剤、たとえば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変
化させるための塩または緩衝剤を含有する。
剤、たとえば保存剤、安定剤または乳化剤、浸透圧を変
化させるための塩または緩衝剤を含有する。
特に、調剤学的製剤は、本発明による化合物を、治療
上有効な他の物質と組み合せて含有している。これとと
もに、本発明による化合物は、前記の助剤および／また
は担持材料と一緒に組み合せ製剤に成形することができ
る。
上有効な他の物質と組み合せて含有している。これとと
もに、本発明による化合物は、前記の助剤および／また
は担持材料と一緒に組み合せ製剤に成形することができ
る。
この新規化合物は、本発明による調剤学的組成物中
で、錠剤１個あたり約20〜200mgの量で存在することが
でき、その際残りは調剤学的に認容性の充填剤である。
で、錠剤１個あたり約20〜200mgの量で存在することが
でき、その際残りは調剤学的に認容性の充填剤である。
新規化合物を投与するために適当な投与量は１日あた
り約２〜20mg/kgであるが、治療すべき患者の状態に応
じてそれ以外の投与量も考えられる。新規化合物は多様
な投与法および腸管法で投与することができる。
り約２〜20mg/kgであるが、治療すべき患者の状態に応
じてそれ以外の投与量も考えられる。新規化合物は多様
な投与法および腸管法で投与することができる。
新規物質の類を代表する化合物として、新規化合物、
〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５
−（２−ジエチルアミノエトキシ−２−チエニル）〕−
メタノン・ヒドロクロリドは、試験管内でならびに生体
内で抗不整脈効果を試験した。摘出し、ランゲンドルフ
により灌流したモルモツトの心臓に関して、前記物質は
優れたナトリウムアンタゴニスト成分と共に明らかな、
抗不整脈効果を示した。この物質は、比較抗不整脈剤の
アミオダロンよりも明らかに低い濃度で効果があつた。
〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５
−（２−ジエチルアミノエトキシ−２−チエニル）〕−
メタノン・ヒドロクロリドは、試験管内でならびに生体
内で抗不整脈効果を試験した。摘出し、ランゲンドルフ
により灌流したモルモツトの心臓に関して、前記物質は
優れたナトリウムアンタゴニスト成分と共に明らかな、
抗不整脈効果を示した。この物質は、比較抗不整脈剤の
アミオダロンよりも明らかに低い濃度で効果があつた。
クラス１の現在の抗不整脈剤に比べて、心臓の伝達時
間および不応時間が同じ程度延長されるという利点があ
り、従つて不整脈能は存在しない。麻酔をかけたイヌに
ついての再灌流不整脈モデルの場合、この化合物は、洞
不整脈において体重1kgあたり2gの投与量で有効であ
り、これは洞心拍（Sinusrhythmus）に変わる。クラス1
Cの従来の抗不整脈剤に比べて、血液動態に影響しな
い。
間および不応時間が同じ程度延長されるという利点があ
り、従つて不整脈能は存在しない。麻酔をかけたイヌに
ついての再灌流不整脈モデルの場合、この化合物は、洞
不整脈において体重1kgあたり2gの投与量で有効であ
り、これは洞心拍（Sinusrhythmus）に変わる。クラス1
Cの従来の抗不整脈剤に比べて、血液動態に影響しな
い。
本発明を次に実施例につき詳説するが、これは本発明
を制限するものではない。
を制限するものではない。
例1: 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５
−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−チエニル〕−
メタノン・ヒドロクロリド ジエチルカーボネート140ml中の（２−ブチル−３−
ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−（５−ヒドロキシ−２−チエ
ニル）−メタノン7.1g（23.7mmol）の溶液に、１モルの
メタノール性のナトリウムメチラート溶液29.5mlを添加
し、引き続き132℃の油浴に浸漬した。反応混合物が110
〜112℃の温度に達するまでMeOHを留去した。次いで、
冷却し、35〜40℃の温度で、炭酸ジエチル57ml中の２−
ジエチルアミノエチルクロリド4.1g（30.2mmol）〔２−
ジエチルアミノエチルクロリド・ヒドロクロリド（FLUK
A種類番号31810）5.8gを飽和炭酸水素ナトリウム溶液10
0mlとエーテル40mlとに分配し、水相をエーテル30mlで
それぞれ３回抽出し、合せた有機相を乾燥し、蒸発させ
ることにより製造〕の溶液を添加した。添加が終了した
後に90〜93℃に温めた。この懸濁液から純粋な黄色沈殿
物が沈殿した。50分後に蒸発させ、粘性の結晶性残分
を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液350mlとエーテル200ml
とに分配し、攪拌し相を分離した。H2O相をなおエーテ
ルで３回振出し、合せた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭で乾燥し、蒸発させた。オレンジ色の油状物9.0g（理
論値の95％）が得られた。
−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−チエニル〕−
メタノン・ヒドロクロリド ジエチルカーボネート140ml中の（２−ブチル−３−
ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−（５−ヒドロキシ−２−チエ
ニル）−メタノン7.1g（23.7mmol）の溶液に、１モルの
メタノール性のナトリウムメチラート溶液29.5mlを添加
し、引き続き132℃の油浴に浸漬した。反応混合物が110
〜112℃の温度に達するまでMeOHを留去した。次いで、
冷却し、35〜40℃の温度で、炭酸ジエチル57ml中の２−
ジエチルアミノエチルクロリド4.1g（30.2mmol）〔２−
ジエチルアミノエチルクロリド・ヒドロクロリド（FLUK
A種類番号31810）5.8gを飽和炭酸水素ナトリウム溶液10
0mlとエーテル40mlとに分配し、水相をエーテル30mlで
それぞれ３回抽出し、合せた有機相を乾燥し、蒸発させ
ることにより製造〕の溶液を添加した。添加が終了した
後に90〜93℃に温めた。この懸濁液から純粋な黄色沈殿
物が沈殿した。50分後に蒸発させ、粘性の結晶性残分
を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液350mlとエーテル200ml
とに分配し、攪拌し相を分離した。H2O相をなおエーテ
ルで３回振出し、合せた有機相を硫酸ナトリウム／活性
炭で乾燥し、蒸発させた。オレンジ色の油状物9.0g（理
論値の95％）が得られた。
粗製生成物を無水エーテル120mlに溶かし、冷却下で
乾燥HClガスを導入した。まず軽い粘性で生じる塩酸塩
を晶出し、明黄色結晶を吸引濾過した。こうして得られ
た粗製生成物約10gを無水アセトン180mlに溶かし、濾過
し、この溶液を100mlに濃縮した。冷却し、低冷却棚中
で１晩じゆうで結晶を完全にした。
乾燥HClガスを導入した。まず軽い粘性で生じる塩酸塩
を晶出し、明黄色結晶を吸引濾過した。こうして得られ
た粗製生成物約10gを無水アセトン180mlに溶かし、濾過
し、この溶液を100mlに濃縮した。冷却し、低冷却棚中
で１晩じゆうで結晶を完全にした。
生じた結晶を吸引濾過し、冷たいアセトンで洗浄し
た。
た。
収量：無色結晶7.5g（理論値の73％） 融点:130〜132℃ 微量元素分析：C23H29NO3S（436.02） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.36 6.94 3.21 実測値 63.22 6.93 3.151 H−NMR:（CDCl3）： δ（ppm）:13−11（極めて幅広;1H;HCl）;7.61−7.19
（m;5H;4 Bz−ＨおよびTh−H3）;6.37（d;1H;Th−H4）;
4.79（t;2H;−OCH2）;3.52（t;2H;−NCH2）;3.28（q;4
H;−N(CH2-CH3)2）;2.96（t;2H;Ar−CH2）;1.90−1.25
（m;4H;−CH2−CH2−）;1.46（t;6H;−N(CH2-CH3)2;0.9
1（t;3H;−CH3）． 出発材料は次のように製造することができた： ５−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸クロリド ５−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸15.0g（94.
8mmol）を塩化チオニル100mlおよび無水DMF1ml中で加熱
還流した。引き続き過剰の塩化チオニルを真空中で留去
した。粗製生成物（帯褐色油状物約18g）を分子蒸留し
た。
（m;5H;4 Bz−ＨおよびTh−H3）;6.37（d;1H;Th−H4）;
4.79（t;2H;−OCH2）;3.52（t;2H;−NCH2）;3.28（q;4
H;−N(CH2-CH3)2）;2.96（t;2H;Ar−CH2）;1.90−1.25
（m;4H;−CH2−CH2−）;1.46（t;6H;−N(CH2-CH3)2;0.9
1（t;3H;−CH3）． 出発材料は次のように製造することができた： ５−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸クロリド ５−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸15.0g（94.
8mmol）を塩化チオニル100mlおよび無水DMF1ml中で加熱
還流した。引き続き過剰の塩化チオニルを真空中で留去
した。粗製生成物（帯褐色油状物約18g）を分子蒸留し
た。
収量：帯黄色油状物14.6g（理論値の87％） 沸点:70〜75℃/0.04mbar （２−ブチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−（５−メ
トキシ−２−チエニル）−メタノン ２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラン3.0g（17.2mmol）を
無水クロロホルム30mlに溶かし、この溶液を０℃に冷却
し、無水クロロホルム5mlに溶かした５−メトキシ−２
−チオフエンカルボン酸クロリド3.6g（20.4mmol）を添
加し、引き続き０〜３℃の温度でSnCl4 2.8mlを滴加し
た。なお０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却下に
2N HCl 50mlに注ぎ、相を分離し、水相をエーテルで完
全に抽出した。クロロホルム相およびエーテル相をそれ
ぞれ2N NaOH 50mlで洗浄し、合せ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。粗製生成物を分子蒸留した。
トキシ−２−チエニル）−メタノン ２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラン3.0g（17.2mmol）を
無水クロロホルム30mlに溶かし、この溶液を０℃に冷却
し、無水クロロホルム5mlに溶かした５−メトキシ−２
−チオフエンカルボン酸クロリド3.6g（20.4mmol）を添
加し、引き続き０〜３℃の温度でSnCl4 2.8mlを滴加し
た。なお０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却下に
2N HCl 50mlに注ぎ、相を分離し、水相をエーテルで完
全に抽出した。クロロホルム相およびエーテル相をそれ
ぞれ2N NaOH 50mlで洗浄し、合せ、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させた。粗製生成物を分子蒸留した。
収率：明黄色油状物4.4g（理論値の81％） 沸点:145〜148℃/0.03mbar （２−ブチル−３−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）−（５−ヒ
ドロキシ−２−チエニル）−メタノン 無水クロロホルム100ml中の（２−ブチル−３−ベン
ゾ〔ｂ〕フラニル）（５−メトキシ−２−チエニル）−
メタノン10.0g（31.8mmol）の溶液を15℃に冷却し、15
〜20℃の温度で、三臭化ホウ素10ml（106mmol）を添加
した。引き続き反応混合物を加熱還流させた。
ドロキシ−２−チエニル）−メタノン 無水クロロホルム100ml中の（２−ブチル−３−ベン
ゾ〔ｂ〕フラニル）（５−メトキシ−２−チエニル）−
メタノン10.0g（31.8mmol）の溶液を15℃に冷却し、15
〜20℃の温度で、三臭化ホウ素10ml（106mmol）を添加
した。引き続き反応混合物を加熱還流させた。
1.5時間後、2N HCl 300mlに注ぎ、10分間強く攪拌
し、相を分離し、水相をなおメチレンクロリドで２回抽
出した。合せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液12
0mlでそれぞれ５回振出した。合せた水相を濃HClで酸性
にし、メチレンクロリドで抽出した。合せた有機相を硫
酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗製生成物を直接次の工程に使用した。
し、相を分離し、水相をなおメチレンクロリドで２回抽
出した。合せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液12
0mlでそれぞれ５回振出した。合せた水相を濃HClで酸性
にし、メチレンクロリドで抽出した。合せた有機相を硫
酸ナトリウム／活性炭で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗製生成物を直接次の工程に使用した。
収量：粘性の油状物7.6g（理論値の80％） 微量元素分析：C17H16O3S（300.21） Ｃ Ｈ 計算値 67.98 5.37 実測値 68.04 5.421H −NMR（CDCl3中に３種類の互変異性形a,bおよびｃの
化合物が存在する） a:δ（ppm）:7.60−7.5（m;4H;Bz−Ｈ）;7.42（d;1H;Th
−H3）;6.18（d;1H;Th−H4）;2.85（t;2H;Ar−CH2）;1.
98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;0.90（t;3H;−CH3）． b:δ（ppm）:7.60−7.15（m;4H;Bz−Ｈ）;6.66（dd;1H;
Th−H3）;3.76（d;2H;Th−H4）;2.85（t;2H;Ar−CH2）;
1.98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;0.90（t;3H;−CH3） c:δ（ppm）:7.70（dd;1H;Th−H4）7.60−7.15（m;4H;B
z−Ｈ）;6.45（dd;1H;Th−H3）;5.88（dd;1H;Th−H2）;
2.85（t;2H;Ar−CH2;1.98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;
0.90（t;3H;−CH3）． 例２ 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５
−（２−（１−ピリリジニル）−エトキシ）−２−チエ
ニル〕−メタノン・ヒドロクロリド 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン6.00g（2
0.0mmol）を炭酸ジエチル120mlに溶かし、5.6molのナト
リウムメチラート溶液4.60mlを添加した。引き続き135
℃の油浴に浸し、窒素流下でメタノールを、反応混合物
の沸点が115℃になるまで留去した。その後冷却し、35
〜40℃の温度で、炭酸ジエチル60ml中の１−（２−クロ
ロ−エチル）−ヒロリドン（塩酸塩4.50gから遊離、FLU
KA種類番号23065）3.50g（26.3mmol）の溶液を滴加し
た。添加完了後90〜95℃に温めた。１時間後蒸発させ、
粘性結晶性残分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300ml
とエーテル200mlとに分配し、攪拌し、相を分離した。
水相をなお合計300mlのエーテルで３回振出し、合せた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。褐色油
状物6.73gが得られた。
化合物が存在する） a:δ（ppm）:7.60−7.5（m;4H;Bz−Ｈ）;7.42（d;1H;Th
−H3）;6.18（d;1H;Th−H4）;2.85（t;2H;Ar−CH2）;1.
98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;0.90（t;3H;−CH3）． b:δ（ppm）:7.60−7.15（m;4H;Bz−Ｈ）;6.66（dd;1H;
Th−H3）;3.76（d;2H;Th−H4）;2.85（t;2H;Ar−CH2）;
1.98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;0.90（t;3H;−CH3） c:δ（ppm）:7.70（dd;1H;Th−H4）7.60−7.15（m;4H;B
z−Ｈ）;6.45（dd;1H;Th−H3）;5.88（dd;1H;Th−H2）;
2.85（t;2H;Ar−CH2;1.98−1.10（m;4H;−CH2−CH2）;
0.90（t;3H;−CH3）． 例２ 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔５
−（２−（１−ピリリジニル）−エトキシ）−２−チエ
ニル〕−メタノン・ヒドロクロリド 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
（５−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン6.00g（2
0.0mmol）を炭酸ジエチル120mlに溶かし、5.6molのナト
リウムメチラート溶液4.60mlを添加した。引き続き135
℃の油浴に浸し、窒素流下でメタノールを、反応混合物
の沸点が115℃になるまで留去した。その後冷却し、35
〜40℃の温度で、炭酸ジエチル60ml中の１−（２−クロ
ロ−エチル）−ヒロリドン（塩酸塩4.50gから遊離、FLU
KA種類番号23065）3.50g（26.3mmol）の溶液を滴加し
た。添加完了後90〜95℃に温めた。１時間後蒸発させ、
粘性結晶性残分を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液300ml
とエーテル200mlとに分配し、攪拌し、相を分離した。
水相をなお合計300mlのエーテルで３回振出し、合せた
有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。褐色油
状物6.73gが得られた。
この生成物を4N塩酸50mlに懸濁させ、10分間加熱還流
させた。次いで4N苛性ソーダ液で中和し、合計500mlの
エーテルで５回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
させた。次いで4N苛性ソーダ液で中和し、合計500mlの
エーテルで５回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。
粗製生成物を無水エーテル100mlに取り、冷却しなが
ら乾燥塩化水素を導入した。結晶して沈殿した生成物を
吸引濾過し、酢酸エチルから再結晶させた。
ら乾燥塩化水素を導入した。結晶して沈殿した生成物を
吸引濾過し、酢酸エチルから再結晶させた。
収量：無色結晶7.00g（理論値の80.7％） 融点:137−139℃（酢酸エチル） 微量元素分析：C23H28NClO3S（434.00） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 63.65 6.50 3.23 実測値 63.42 6.54 3.171 H−NMR:（CDCl3） δ（ppm）.7.56−7.19（m,5H,Bz−ＨおよびTh−H3）;6.
37（d,1H,Th−H4）;4.75（t,2H,−Ｏ−CH2−;3.80−3.5
0（m,6H,−CH2−N(-CH2)2）;2.96（t,2H,Ar−CH2−）;
2.10（m,4H,Pyr:−CH2−CH2−）;1.90−1.30（m,4H,−C
H2−CH2−CH3）;0.91（t,3H,−CH3）． 例３ 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔４
−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−チエニル〕−
メタノン・ヒドロクロリド 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
〔４−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン3.50g（1
1.7mmol）を炭酸ジエチル70mlに溶かし、30％のナトリ
ウムメチラード溶液2.70mlを添加した。引き続き、135
℃の油浴に浸し、３時間後に反応混合物の沸点が120℃
に達するまで、メタノールを窒素流中で留去した。次い
で冷却し、35〜40℃の温度で炭酸ジエチル20ml中の２−
ジエチルアミノエチルクロリド（塩酸塩2.20gから遊
離、FLUKA種類、番号31810）1.74g（12.8mmol）の溶液
を滴加した。添加完了後90〜95℃に温め、１晩じゆう攪
拌した。この溶液を留去し、残分を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液100mlとエーテル100mlとに分配し、攪拌し、相
を分離した。水相をなお合計200mlのエーテルで３回抽
出し、合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。
37（d,1H,Th−H4）;4.75（t,2H,−Ｏ−CH2−;3.80−3.5
0（m,6H,−CH2−N(-CH2)2）;2.96（t,2H,Ar−CH2−）;
2.10（m,4H,Pyr:−CH2−CH2−）;1.90−1.30（m,4H,−C
H2−CH2−CH3）;0.91（t,3H,−CH3）． 例３ 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−〔４
−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−チエニル〕−
メタノン・ヒドロクロリド 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
〔４−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン3.50g（1
1.7mmol）を炭酸ジエチル70mlに溶かし、30％のナトリ
ウムメチラード溶液2.70mlを添加した。引き続き、135
℃の油浴に浸し、３時間後に反応混合物の沸点が120℃
に達するまで、メタノールを窒素流中で留去した。次い
で冷却し、35〜40℃の温度で炭酸ジエチル20ml中の２−
ジエチルアミノエチルクロリド（塩酸塩2.20gから遊
離、FLUKA種類、番号31810）1.74g（12.8mmol）の溶液
を滴加した。添加完了後90〜95℃に温め、１晩じゆう攪
拌した。この溶液を留去し、残分を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液100mlとエーテル100mlとに分配し、攪拌し、相
を分離した。水相をなお合計200mlのエーテルで３回抽
出し、合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発さ
せた。
この残分（褐色油状物3.20g）をカラムクロマトグラ
フイーにより精製した（シリカゲル100g、溶離剤：酢酸
エチル）。黄色油状物1.95gが得られた。
フイーにより精製した（シリカゲル100g、溶離剤：酢酸
エチル）。黄色油状物1.95gが得られた。
これを無水エーテル50mlに取り、塩化水素を飽和する
まで導入した。まず粘性で生じたヒドロクロリドを擦つ
て晶出させ、明黄色結晶を吸引濾過した。こうして得ら
れた粗製生成物を酢酸エチル20mlから再結晶させた。
まで導入した。まず粘性で生じたヒドロクロリドを擦つ
て晶出させ、明黄色結晶を吸引濾過した。こうして得ら
れた粗製生成物を酢酸エチル20mlから再結晶させた。
収量：明黄色の吸湿性結晶1.52g（理論値の29.9％） 融点:70〜71℃（酢酸エチル） 微量元素分析：C23H30NClO3S・1.1H2O（455.83） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.60 7.12 3.07 実測値 60.45 6.80 3.141 H−NMR:（CDCl3） δ（ppm）:7.47−6.92（m,5H,Bz−ＨおよびTh−H3）;6.
96（d,1H,Th−H5）;4.95（t,2H,−Ｏ−CH2−）;3.52−
3.00（m,6H,−CH2−N(-CH2)2）;3.00−2.52（m,5H,Ar−
CH2−＋HCl＋H2O）;1.94−1.42（m,4H,−CH2−CH2）;1.
42（t,6H,−Ｎ−CH2−CH3）;0.91（t,3H,−CH3）． 出発材料は次のように製造することができる。
96（d,1H,Th−H5）;4.95（t,2H,−Ｏ−CH2−）;3.52−
3.00（m,6H,−CH2−N(-CH2)2）;3.00−2.52（m,5H,Ar−
CH2−＋HCl＋H2O）;1.94−1.42（m,4H,−CH2−CH2）;1.
42（t,6H,−Ｎ−CH2−CH3）;0.91（t,3H,−CH3）． 出発材料は次のように製造することができる。
４−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸クロリド ４−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸24.0g（152
mmol）を塩化チオニル250mlに懸濁させ、２時間加熱還
流させた。引き続き、過剰の塩化チオニルを真空で留去
した。粗製生成物を分子蒸留し、受け器中で晶出させ
た。
mmol）を塩化チオニル250mlに懸濁させ、２時間加熱還
流させた。引き続き、過剰の塩化チオニルを真空で留去
した。粗製生成物を分子蒸留し、受け器中で晶出させ
た。
収量：明黄色結晶20.0g（理論値の74.6％） 融点:40℃ 沸点:122−124℃/15mbar 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−（４
−メトキシ−２−チエニル）−メタノン ２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラン15.0g（87.1mmol）
を無水クロロホルム75mlに溶かし、室温で無水クロロホ
ルム20ml中の４−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸
クロリド18.6g（0.11mol）を添加した。室温で塩化スズ
（IV）31.8g（0.12mol）を10分間内で滴加した。25℃で
２時間攪拌した後、反応混合物を、氷150ml、濃塩酸15.
0mlおよび水50.0mlの混合物に注いだ。
−メトキシ−２−チエニル）−メタノン ２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラン15.0g（87.1mmol）
を無水クロロホルム75mlに溶かし、室温で無水クロロホ
ルム20ml中の４−メトキシ−２−チオフエンカルボン酸
クロリド18.6g（0.11mol）を添加した。室温で塩化スズ
（IV）31.8g（0.12mol）を10分間内で滴加した。25℃で
２時間攪拌した後、反応混合物を、氷150ml、濃塩酸15.
0mlおよび水50.0mlの混合物に注いだ。
水相を合計で300mlのメチレンクロリドで３回抽出し
た。合せた有機相を、飽和炭酸水素溶液100mlで洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。褐色の油状物29.4gが得ら
れ、これをカラムクロマトグラフイーにより精製した
（シリカゲル400g、溶離剤：石油エーテル：ベンゼン＝
3:1）。集めた純粋フラクシヨンを分子蒸留した。
た。合せた有機相を、飽和炭酸水素溶液100mlで洗浄
し、乾燥し、蒸発させた。褐色の油状物29.4gが得ら
れ、これをカラムクロマトグラフイーにより精製した
（シリカゲル400g、溶離剤：石油エーテル：ベンゼン＝
3:1）。集めた純粋フラクシヨンを分子蒸留した。
収量：金黄色の粘性油状物9.12g（理論値の33.3％） 沸点:140〜150℃/0.007mbar 微量元素分析：C18H18O3S（314.41） Ｃ Ｈ 計算値 68.76 5.77 実測値 68.81 5.741 H−NMR（CDCl3） δ（ppm）:7.53−7.18（m,5H,Bz−ＨおよびTh−H3）;6.
77（d,1H,Th−H5）;3.80（s,3H,−OCH3）;2.79（t,2H,A
r−CH2−）;1.97−1.15（m,4H,−CH2−CH2−）;0.90
（t,3H,−CH3）． 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−（４
−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
（４−メトキシ−２−チエニル）−メタノン8.54g（27.
0mmol）を無水クロロホルム100mlに溶かし、−10℃に冷
却した。−10〜−５℃の温度で、三臭化ホウ素22.5gを1
0分にわたり滴加し、次いで反応混合物を０℃で30分攪
拌した。
77（d,1H,Th−H5）;3.80（s,3H,−OCH3）;2.79（t,2H,A
r−CH2−）;1.97−1.15（m,4H,−CH2−CH2−）;0.90
（t,3H,−CH3）． 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−（４
−ヒドロキシ−２−チエニル）−メタノン 〔３−（２−ブチル−ベンゾ〔ｂ〕フラニル）〕−
（４−メトキシ−２−チエニル）−メタノン8.54g（27.
0mmol）を無水クロロホルム100mlに溶かし、−10℃に冷
却した。−10〜−５℃の温度で、三臭化ホウ素22.5gを1
0分にわたり滴加し、次いで反応混合物を０℃で30分攪
拌した。
その後に、メチレンクロリド100ml、氷50gおよび濃塩
酸25mlの混合物に注ぎ、攪拌し、相を分離し、水相を合
計200mlのメチレンクロリドで３回抽出した。合せた有
機相を2N塩酸50mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、活性炭と共に攪拌し、濾過し、蒸発させた。
酸25mlの混合物に注ぎ、攪拌し、相を分離し、水相を合
計200mlのメチレンクロリドで３回抽出した。合せた有
機相を2N塩酸50mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、活性炭と共に攪拌し、濾過し、蒸発させた。
収率：黒色の粘性油状物6.32g（理論値の6.32g） 微量元素分析：C17H16O3S（300.38） Ｃ Ｈ 計算値 67.98 5.37 実測値 67.73 5.411 H−NMR δ（ppm）:7.61−7.15（m,5H,Bz−ＨおよびTh−H3）;7.
50−7.30（ｓ幅広,1H,−OH）;6.77（d,1H,Th−H5）;2.9
3（t,2H,Ar−CH2−）;1.95−1.11（m,4H,−CH2−CH
2−）;0.88（t,3H,−CH3）．
50−7.30（ｓ幅広,1H,−OH）;6.77（d,1H,Th−H5）;2.9
3（t,2H,Ar−CH2−）;1.95−1.11（m,4H,−CH2−CH
2−）;0.88（t,3H,−CH3）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ローフエンスツキイ，フランツ オーストリア国 Ａ‐2460 ブルツク アン デア ライタ ラーガーハウスシ ユトラーセ ５／８ (72)発明者 ヒレブラント，フリードリツヒ オーストリア国 Ａ‐4866 ウンテラツ ハ フーゴーヴオルフ‐ヴエーク 355 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 409/06 A61K 31/38 ＷＰＩ（ＤＥＲＷＥＮＴ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式 ［式中−Ｏ−CH2−CH2−Ｎ（R2，R3）はチオフエン環の
４位または５位に存在していてよく、 R1は水素、ハロゲン、CF3、アルキルまたはアルコキシ
を表わし、 R2及びR3は同じかまたは異なっており、それぞれ炭素原
子数８までを有するアルキル、シクロアルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルを表わすか、またはR2およびR
3は、これらを結合する窒素原子と一緒になり５〜７員
の飽和環または飽和ヘテロ環を形成し、これは場合によ
り環中のもう１つのヘテロ原子として酸素原子または窒
素原子を有していてもよく、その際付加的窒素原子は炭
素原子数１〜３を有する１個のアルキル基で置換されて
いてもよく、 ｎは１〜５の整数を表わす］で示されるチエニルオキシ
−アルキルアミン誘導体およびその薬物学的に認容性の
酸付加塩。 - 【請求項２】R1が水素を表わし、ｎ＝３である請求項１
で定義した一般式Ｉの化合物。 - 【請求項３】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−
チエニル］メタノン。 - 【請求項４】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［５−（２−（１−ピロリジニル）−エトキ
シ）−２−チエニル］メタノン。 - 【請求項５】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−
チエニル］メタノン。 - 【請求項６】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［５−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−
チエニル］メタノン・ヒドロクロリド。 - 【請求項７】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［５−（２−（１−ヒドロリジニル）−エトキ
シ）−２−チエニル］−メタノン・ヒドロクロリド。 - 【請求項８】［３−（２−ブチル−ベンゾ［ｂ］フラニ
ル）］−［４−（２−ジエチルアミノエトキシ）−２−
チエニル］メタノン・ヒドロクロリド。 - 【請求項９】請求項１で定義した一般式Ｉのチエニルオ
キシアルキルアミノ−誘導体およびその酸付加塩の製造
方法において、一般式： ［式中OHはチオフエン環の４位または５位に存在してい
てよく、R1およびｎは前記のものを表わす］で示される
化合物を、一般式： ［式中R2およびR3は前記のものを表わし、Ｘは塩素、臭
素またはヨウ素を表わす］で示される化合物と、不活性
有機溶剤中で強塩基１当量以上の存在で反応させ、所望
の場合に、得られた塩基を薬物学的に認容性の塩に変え
ることを特徴とするチエニルオキシアルキルアミノ誘導
体の製造方法。 - 【請求項１０】請求項１記載の一般式Ｉの化合物または
その塩を常用の薬剤用助剤および／または担持剤と組み
合わせて含有する抗不整脈剤。 - 【請求項１１】請求項１記載の一般式Ｉの化合物または
その塩を治療上有効なその他の作用物質ならびに常用の
薬剤用助剤および／または担持剤と組み合わせて含有す
る抗不整脈剤。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT2266/88 | 1988-09-15 | ||
| AT0226688A AT391316B (de) | 1988-09-15 | 1988-09-15 | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
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|---|---|
| JPH03501389A JPH03501389A (ja) | 1991-03-28 |
| JP2834506B2 true JP2834506B2 (ja) | 1998-12-09 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1509911A Expired - Fee Related JP2834506B2 (ja) | 1988-09-15 | 1989-09-12 | 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 |
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| WO (1) | WO1990002743A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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