SE438857B - Sett att framstella kromonderivat - Google Patents

Description

15 20 asp 30 2800033-'8 De nya kromonderivaten enligt uppfinningen utgöres av amino- alkyloxibensoylkromoner med den allmänna formeln 0.

I! (I) vari en av grupperna R och R' föreligger i 2-ställning i kromon- kärnan och den andra i 3-ställning, varvid R' betecknar väte el- ler lågalkyl och R betecknar en grupp med formeln (R) I formeln för gruppen R betecknar Rl och H2 båda väte eller lågalkyl, n betecknar ett heltal mellan l och 5, och R3 och Ru är lika eller olika och betecknar väte, cykloalkyl eller lågalkyl, eventuellt substituerad med en hydroxylgrupp, eller tillsammans med kväveatomen kan bilda en kvävehaltig heterocyklisk grupp.- Vidare kan aminoalkyloxikedjan föreligga i orto- eller para- ställning till karbonylgruppen.

I de föregående och de följande formlerna avses med "lågalkyl" allmänt en alkylgrupp som innehåller l-6 kolatomer och som kan va- ra rak eller grenad. Vidare kan den kvävehaltiga heterocyklíska gruppen speciellt vara av typen piperidin, pyrrolidin, morfolin eller N-hydroxietylpiperazin.

I de föredraga föreningarna enligt uppfinningen betecknar R' antingen en väteatom, eller när den föreligger i 3-ställningen, en lågalkylgrupp, speciellt då metyl. Vidare föreligger gruppen R främst i 2-ställningen i kromonkärnan.

De föredragna betydelserna för de övriga R-grupperna är att Rl = R2 och betecknar väte eller metyl, och att n har värdet 2, 3, H eller 5, R3 och Ru kan beteckna etyl, n-butyl eller 2-hydroxí- propyl, eller ock kan H3 beteckna väte och En isopropyl eller tert-butyl, eller R3 betecknar cyklohexyl och Ru metyl eller iso- propyl, eller ock bildar R3 och Ru tillsammans med kväveatomen en heterocyklísk grupp, såsom pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-hydroxietylpiperazin. Ännu närmare bestämt betecknar Rl och R2 lämpligen metyl i de 10 15 20 25 30 7800833-8 3 föreningar, vari R föreligger i kromonkärnans 2-ställning.

Föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga i fri form eller i form av sina additionssalter med farmakologiskt godtag- bara syror, exempelvis då i form av hydroklorid eller jodmetylat.

Föreningarna enligt uppfinningen utgör farmakologiskt använd- bara produkter, eftersom de har anmärkningsvärda egenskaper ifråga om antiarytmi, bradykardi, antitakykardi och sympatikofrenatri.

Uppfinningen hänför sig vidare även till olika farmakologiska kompositioner, vilka innehåller föreningarna enligt uppfinningen som aktiv komponent. Dessa farmakologiska kompositioner utgör i medicinsk dosering terapeutiskt användbara läkemedel för olika tillstånd. De kan speciellt användas vid behandling av angor och av olika besvär med hjärtrytmen. De dagliga doserna vid behandling av människa kan lämpligen vara av storleksordningen från 200 till 1200 mg. De kan administreras i blandning med tillsatser och exci- pienter i olika galeniska former, exempelvis i form av tabletter eller gelatinkapslar, innehållande 50-300 mg.

Föreningen enligt uppfinningen kan framställas medelst en serie steg, av vilka det första utgör en Friedel-Crafts-reaktion mellan kloriden av kromon-2 (eller -3) karbonsyra och en eventuellt substituerad fenol enligt följande reaktionsschema: 9 R ° v H / _ ' R' l H co-c1+ \ l J-I-co (II) R2 R2 I denna reaktion har R', Bl och H2 tidigare angivna betydel- ser.

Framställningen av kromon-3-karbonsyrakloriden finnes beskri- ven i den japanska patentskriften H 725 181 (Tanabe Seiyaku).

Kromon-2-karbonsyrakloriden utgör en i litteraturen känd produkt.

Dess framställning beskrivas i den franska medicinska patentskrif- ten 5574 M. Dessa föreningar kan vidare innehålla en lågalkylsub- stituent i ställning 2, respektive 3. Föreningarna med formeln II är nya och utgör mellanföreningar för framställning av föreningar- na med formeln I.

Det andra steget består i att fenolmellanföreningen II bring- as att reagera med . antingen en förening med den allmänna formeln 10 15 20 vsoaosz-3 Rs x- ( ena ) n- N< Ru vari X betecknar halogen, speciellt klor eller brom, och R och Ru har tidigare angiven betydelse, enligt följande reaktionsfor- mel: I O 0 H ' /Rl 1 Bl H ,R3 (C112 )n CO + X-(CH2)n-N\ __§> G0 I 0 R R" /N\ eller med en dihalogenalkan med formeln X-(CH2)n-X, vari X be- tecknar halogen, speciellt klor eller brom, vilket leder till mel- lanföreningen III enligt följande reaktionsformel: 2 R' 1 9 ' Rl H e o- c - C -(CH2)n-X-æ Q ( H2)n X (III) 2 H2 Denna mellanförening kan därefter bringas att reagera med en pri- mär eller sekundär amin för erhållande av föreningar med formel I.

Reaktionsschemat är det följande: 0 R ll 1 1 RI *o “ + HN/Rs "å °° - RI» H2' än H2 Uppfinningen åskådliggöres närmare av de följande exemplen, vilka icke har någon begränsande innebörd.

Framställnin5_gv hydroxibensóylkromoner: Föreningen 3,5-dimetyl-U-hydroxi-2-bensoylkromon framställes med utgående från kromon-2-karbonsyraklorid och 2,6-dimetylfenol på följande sätt: Till en lösning av 38,8 g (0,4 mol) 2,6-dimetylfenol i 400 ml díkloretan sättes långsamt 1,2 mol av en elektrofil katalysator, vilken lämpligen kan utgöras av aluminiumklorid, och det hela får stå under omrörning vid rumstemperatnr i l timme. Under kylning till 0°C tillsättes långsamt en lösning av BU g (0,U mol) kromon- -Zêkarbonsyraklorid i 400 ml av ett neutralt lösningsmedel, såsom dikloretan. Blandningenehålles under omrörning vid 0°C i 5 timmar och därefter vid rumstemperatur i H timmar. 10 15 7800033-8 Reaktíonsblandníngen utfälles i 1,6 liter ískyld, 50-procen- tig saltsyra, och den bildade fällningen filtreras, tvättas med vatten och torkas, varefter den omkrístallíseras ur dioxan. Här- vid erhålles 106 g 2-(3,5-dímetyl-N-hydroxibensoyl)-kromon i 72 1 utbyte Och med smäupunkten 216%.

På samma sätt framställes följande föreningar: 2-(H-hydroxíbensoyl)-kromon och 2-(2-hydroxíbensoyl)-kromon med utgående från kromon-2-karbonsyraklorid och fenol. Det para- hydroxylerade derívatet är löslígt i dikloretan och omkristallíse- ras ur absolut etanol. Utbytet är SH %. Det ortohydroxylerade de- rivatet är lösligt i dikloretan och omkristalliseras ur etanol.

Utbytet är ll %. 2-(3,5-dimetyl-4-hydroxibensoyl)-3-metylkromon med utgående från 3-metyl-kromon-2-karbonsyrakloríd och 2,6-dímetylfenol. 3-(3,5-dimetyl-4-hydroxíbensoyl)-kromon med utgående från kromon-3-karbonsyrakloríd och 2,6-dímetylfenol. I detta fall ge- nomföres reaktionen under återloppskokning i 6 timmar. Utbytet är 59 %.

Elementaranalysvärden och smältpunkter hos dessa mellanproduk- ter angives i följande tabell I.

Tabell I R eller R' R eller R' Smp Elementaranalys position 2 position 3 °C C í'“”"' H % _ _ B . 72 17 ,78 wc» OH H 201 Fâänec 71:88 š,97 'Cop H 120 Ber. 72,17 3,78 H Funnet 71,11 U,22 -c o: H 120 Ber' 7536 1579 \cH - Funnet 73,20 5,05 3 ßfl; B r. YÜ Ol 5 23 -CO'*c:f"0H CH3 223 Fânnet 73:72 5:16 CH3 PH; _ O Ber. 73 146 14 79 H Co OH 230 Funnet 72:53 5:30 *C113 10 15 20 25 30 78-000 33.* 8 Exempel 1. Hydrokloriden av 2-[Ä-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)- -3,5-dimetylbensoyl]-kromon (förening nr l) framställes på föl- jande sätt med utgående från hydroxibensoylkromon och lämpliga aminer: Till en lösning av 29,4 g (0,1 mol) 2-(3,5-dimetyl-4-hydroxi- bensoyl)-kromon i 250 ml dimetylformamíd sättes 6,9 g (0,05 mol) kaliumkarbonat och blandningen värmes under 1 timme vid l00°C.

Till den erhållna lösningen sättes en lösning av 20,5 g (0,l mol) 3~N,N-dibutylamino-1-klorpropan i 100 ml dimetylformamid och det hela värmes i 3 timmar vid 13000. Mineralsalterna frånfiltreras, ooh dimetylformamiden avdríves, varefter återstoden upptages i 300 ml vatten och extraheras två gånger med 200 ml bensen. Den organiska fasen torkas över-magnesiumsulfat, och genom tillsats av klorväte i eterlösning utfaller hydrokloriden. Fällningen om- krístalliseras ur en blandning av aceton och eter, varvid erhål- les BO g hydroklorid av 2-[Ä-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)-3,5-di- metylbensoyl]-kromon. Utbytet är 80 Z.

På samma sätt framställes de följande produkterna med utgå- ende från hydroxibensoylkromoner och motsvarande aminer: - hydroklorid av 3-[Ä-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)-3,5-dimetyl- bensoyl]-kromon (förening nr 2); - hydroklorid av 2-lä-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)-bensoyl7-kromon (förening nr 3); - hydroklorid av 2-[W-(2-N,N-dietylaminoetoxi)-bensoylJ-kromon (förening nr 4); - hydroxklorid av 2-[U-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)bensoyl]-kromon (förening nr 5); - hydroklorid av 2-lfl-(3-N,N-dibutylaminopropoxi)-3,5-dimetyl- bensoyl]-3-metylkromon (förening nr 6); - hydroklorid av 2-13-(2-N,N-dibutylamínoetoxi)-3,5-dimetylbensoyl7~ -kromon (förening nr 7); I 7 Elementaranalyserna för de ovan angivna produkterna visas i den följande tabellen II. 7800033-8 mmä Nm.N mmß NN.mm..m . m m m mNä mm.N :Ä mñmm .p m3 I m-.. Im N m- I N N mmm mmN m3 mmmm .m mm m m mm.m NN.N mmä mmám .I m3 I må Im m m - Imm N m mmä mN.m :É mmšm .N mm S; Nm.N INN 2.3 .p mm I m-.. I m m - I N m nam äa mmzmm .N m N mïm Nma mñmm .n m: I m I N ._ - I N I mm.N Nim mmä mmæm. .m m I . - :Ü Nm.N mN; mñmm å. mmm Im _. I m m I N m .mm.N BN 2.8 .m mm m _ mm.N mm.N mmä mmmm .I I: I me Im- m m - I m N m3 mmm mmN :mm um mm m mmä mm.N mmä ämm .fam Im... Im- m m - I N m - - - I _ n » INTmN NNQI ._ I szfimmm .I N Immfimmm “Iwšmnwpmm I mnm z .

J m /I 2 N ...mI\= - A Im; - mfÜ! SMfiÖ N .N .I HH Hflmnd 10 15 '20 25 30 35 H0 7saonss-a 8 Exemoel 2. Hydrokloriden av 2-[U-(3-N-isoprofivlaminonropoxi)-3,5- dimetylbens0yl7~kromon (förening nr 8) framställes på följande sätt över det motsvarande derivatet med formel III: a) 2-[U-(3-brompropoxi)-3,5-dimetylbensoyll-kromon: _Ti1l en lösning av 29,4 g (0,1 mol) 2-(3,5-dimetyl-H-hydr- oxibensoyl)-kromon i 150 ml dimetylformamid sattes 27,6 g (0,2 mol) kalíumkarbonat. 101 g (0,5 mol) 1,5-dibrompropan tillsättes, och blandningen får stå under omrörning i 15 timmar vid rumstemperatur.

Den utfällda kaliumbromíden frånfiltreras, dimetylformamíden avdri- ves under vakuum, och återstoden tages upp i 300 ml vatten. Produk- ten extraheras med 200 ml metylenklorid, varefter den utfälles ge- nom tillsats av 200 ml eter. På detta sätt erhålles 36 g 2-ln-(3~brompropoxi)-3,5-dimetylbensoylf-kromon. Utbytet är 86 % och smältpunkten l0U°C§ På samma sätt erhålles följande föreningar: - 2-[U-(U-brombutoxi)-3,5-dimetylbensoyl]-kromon med smältpunkten 76°G; - 2-[U-(5-brompentoxí)-3,5-dimetylbensoyll-kromon med smältpunkten 10°c; b) Hydroklorid av 2-[W-(3-N-isopropylaminopropoxi)-3,5-dí- metylbensoyl]-kromon (förening nr 8) lä g (0,3H mol) 2-[W-(3-brompropoxi)-3,5-dimetylbensoyl]- kromon löses i 150 ml dimetylformamid, och 2,4 g (0,0l7 mol) kalium- karbonat och 2,2 g (0,038 mol)isopropylamin tillsättes. Blandningen värmes under l timme på oljebad vid l00°C, varefter de bildade mi- neralsalterna frånfiltreras och filtratet koncentreras till torrhet.

Efter extraktion med eter och torkning av den organiska fasen genom- bubblas en ström av klorväte, och den utfällda hydrokloriden från- filtreras. På detta sätt erhålles 12 g hydrokloríd av 2-[Ä-(3-N-isopropylaminopropoxi)-3,5-dimetylbensoyl]-kromon. utbyte: är 83 z och smälcpunxcen 235%.

På samma sätt, med användning av motsvarande aminer erhålles de följande produkterna: . - hydroklorid av 2-[¶-(3-N-tert-butylamínopropoxi)-3,5-dimetyl- bensoyl]-kromon (förening nr 9); - hydroklorid av 2-[¶-(3-(N-cyklohexyl-N-isopropylamino)-propoxi)- 3,5-dimetylbensoyll-kromon (förening nr 10); - jodmetylat av 2-[Ä-(3-N-morfolinopropoxi)-3,5-dimetylbensoyl7- -kromon (förening nr 11); - hydroklorid av 2-[Ä-(3-N-hydroxietylpiperazinopropoxi)-5,5-di- metylbensoylí-kromon (förening nr 12); 10 7800033-8 - hydroklorid av 2-[U-(3-N,N-diisopropanolaminoprópöxi)Å3,5-di- metylbensoyl]-kromon (förening nr 13); - jodmetylat av 2-[Ä-(3-N-piperidinopropoxi)-3,5-dimetylbensoyl]- kromon (förening nr lH); - jodmetylat av 2-[W-(3-(N-metyl-N-cyklohexylamino)-propoxi)-3,5- dimetylbensoyl]-kromon (förening nr 15); - jodmetylat av 2-lfi-(4-N,N-dibutylaminobutoxi)-3,5-dimetylbensoyl7- kromon (förening nr 16); - jodmetylat av 2-lW-(5-N,N-dibutylaminopentoxi)-3,5-dimetylbensoyl2- kromon (förening nr 17); øch - jodmetylat av 2-[W-(3-N-pyrrolidinopropoxi)-3,5~dimety1bensoyl7- kromon (förening nr 18).

Smältpunkterna och elementaranalysvärdena för de ovan angivna produkterna finnes angivna i den följande tabellen III. 7800033-8' 10 6 '120611 III-f cH . 3 /R3-~ ~ I . . cH3 ..4- » Förening R3 , _ R4 .SmpÅ i ååementaranal s , m' _ " ~ enerfiâ) B °0 f c 6 H 6 H 74 6 3 H -cH H61 236 Ber. 67,05 6,56 3,26 \cH3 65mm Fun. 66,73 6,46 3,29 9 3 H -cíêfls H01 230 Ber-f 67,63 6,61 3,16 \CH3 Fun» 67,53 6,64 2,96 3 10 ' 3 -cH - cH3 O H01 150 Ber- 70,36 7,46 2,74 - \¿H Fun- 69,56 7,54 3,35 3 11 3 O) 1cH3 236 Ber. 55,42 5,37 2,49 Fun.-55,39 5,56 2,44 12 3 Ov-cHz-cHzoH H01 200 Ber- 60,34 6,36 5,21 - , Sönd-d Fun- 60,02 7,07 4,95 13 > 3 -cHz-çHoH -cHz-âHoH H01 170 66:-. 64,34 6,60 2,96 - cH H3 Fun. 64,26 6,60 2,76 14 3 10113 250 Ber. 57,76 5,74 2,49 Fun. 57,29 5,30 2,42 15 '3 -cH3 1cH3 246 Ber. 59,09 6,16 2,36 2 _ Fun. 56,57 6,03 2,55 16 4 -(cH ) -cH -(cH ) -cH 166 140 66:-. 60,09 6 63 2 26 23 3 23~ 3 3 Fun. 60,03 6:79 2:06 17 5 - cH -cH -(cH ) -cH 1cH 120 1361-. 60 66 7 00 2 21 ( 2)3 » 3 _23 3 3 ' Fun. 60:76 7,07 2,27 16 3 1cH3_ 200 Ber- 57,04 5,52 2,56 Fun. 56,71 5,66 2,50 Ü 9 10 15 20 25 7800033-8 ll Exempel III. Anti-arytmiaktivitet hos marsvin Referens: Experimental evaluation of antiarrythmic drugs in the guinea-pig. GUIDICELLI, WITCHITZ, LARNO, BÛISSIER, Biomedecine, 1973, 19, 308-313.

Hanar och honor användes av marsvin med vikten 600-800 g och bedövade med uretan (1,25 g/kg i.p.), trakeotomiseradecxh placerade under konstgjord andning. Elektrokardiogrammet upptages (D2).

Arytmier framkallas genom perfusion med hastigheten 0,5 ml/min av en vattenlösning av akonitinnitrat (0,15 mg/ml) i halsvenen, och tiden bestämmes till uppträdandet av följande rytmiska störningar: Polymorfa extrasystoler (P E S) Ventrikulär takykardi (V T) Ventrikulär, multifokal takykardi (M V T) Ventrikulär takykardí Üstötar" (V T B), nämligen följder av ventrikulära komplex med fast frekvens, men vars amplitud regel- bundet ökar och minskar. " Som verksamma substanser har använts förening nr 1, förening nr 7 och hydroklorid av amiodaron som jämförelseförening. Förening- arna injicerades intravenöst omedelbart före igångsättningen av perfusionen av akonitin.

Resultaten angives i följande tabell IV.

Tabell IV Substans Dos Antal Medelvärde av tid till uppträ- mg/kg marsvin dande av arytmi (i sekunder) 1 ^" Pas vw MTV vTB Nollprov - 17 2712 3012 4112 63¿U Förening nr l 2 6 6333 _ 7919 9U3l0 139111 Förening nr 7 H 6 36¿ü 5538 77¿9 lH5¿l0 Amiodaron (hydroklorid) Ä 6 3213 Hüiö 5915 9418 Föreningarna l och 7 fördröjer bättre än amiodaron, vilket ut- gör den konventionella jämförelseföreningen, uppträdandet av rytm- störningar, orsakade av akonitin. Eftersom de har förmåga att öka exciterbarheten hos myokardium, är det därför möjligt att använda föreningarna l och 7 för behandling av rytmstörningar, orsakade av en myokardisk hyperexciterbarhet.

Exempel U. Bradykardiverkan hos vaken hund Blandrashundar av han- och honkön användes med en vikt mellan 10 15 20 25 7800033-:8 12 '15 och 20 kg. Deras elektrokardiogram registreras derivativt (D2), roch deras hjärtfrekvens (FC) bestämmes medelst en kardiotakymeter.

De använda djuren är icke tillvänjda till prövningen. Av den- na orsak är hjärtfrekvensen relativt hög (i medeltal 30 slag/min).

Tre kontrollmätningar göres av hjärtfrekvensen under den tim- me som föregår en intravenös injektion av den undersökta produkten, varefter ytterligare tre mätningar göres 5, 20 och 35 minuter efter denna administrering. De erhållna resultaten angives i följande ta- bell V.

Tabell V Produkt Antal Fc i medeltal FC i medeltal efter hundar före admi- -administrering nistrering (slag/min) 5 min. 20 min. 35 min.

Fören. nr. 1 U mg/kg i.V. 9 13239 llü 109 l07 5 510 38 38 (s) (s) (S) (s) = signifikant vid p = 0,05 Vid administrering av förening nr l till vaken hund i en dos av Ä mg/kg i.v. sänkes signifikant den spontana hjärtfrekvensen.

Denna bradykardiverkan hos förening nr 1 kan utnyttjas vid behand- ling av angor, eftersom sänkningen av hjärtfrekvensen bidrager till att underlätta hjärtats arbete, något som utgör ett av syftemålen med behandlingen av denna sjukdom.

Exempel 5. Sympatiko-frenatisk aktivitet hos vaken hund Blandrashundar av han- och honkön'användes med en vikt mellan 15 och 20 kg. Djuren söves icke, och deras elektrokardiogram (D2) registreras, liksom även-deras hjärtfrekvens.

Anfall av takykardi med kort varaktighet (cirka l minut) fram- kallas genom intravenös injektion av en lösning av isoprenalin i en dos av 0,25 VYkg. Dessa injektioner upprepas var l5.minut till en tillfredsställande återgivning av ökningarna i hjärtfrekvens.

Den undersökta produkten injiceras då intravenöst och tre nya mätningar av takykardi genom isoprenalin genomföras 5, 20 och 35 minuter efter denna administrering.

De erhållna resultaten visas i följande tabell VI. 10 15 20 25 30 7800-033- 8 13 Tabell VI Undersökt Antal produkt hundar Dos Verkan av isoprenalin Verkan av isoprenalin före produkten efter produkten $â::àåa%Sï:g?àâä§frek 5 min. 20 min. 35 min.

Fören.nr l 4 mg/kg i.v. 6 l1Ä¿9 68 89 97 (nollprov) ¿l2 ¿10 310 (S) (S) (s) (s) f signifikant vid p = 0,05 Föreningen nr 1 har sålunda en sympatiko-frenatrisk aktivitet, eftersom den kan minska takykardi som framkallats genom stimulering med isoprenalin av de sympatiska ß~receptorerna för hjärtat hos vaken hund. ' Denna egenskap kan utnyttjas vid behandling av angor, efter- som den avsevärda inverkan är känd som det ortosympatiska systemet har i mekanismen för uppträdande av hemodynamiska besvär som åtföl- jer en anginakris.

Exempel 6. Akut toxicitet hos mus Den akuta toxiciteten hos föreningen nr 6 vid intravenös ad- ministrering (i.v.) och vid oral administrering (p.o.) bestämmes hos honmus av SWISS-rasen med en vikt mellan 25 och 27 gram. Före- ningen nr 6 administreras i vattenlösning med en halt av 0,U % in- travenöst och i en halt av l och U % på oral väg. De letala doserna är av storleksordningen 30 mg/kg i.v. och 1200 mg/kg p.o.

Exempel 7. ka lämpligen har följande sammansättning: För behandling av människor kan tabletter användas, vil- Hydroklorid av 2-[¶-(3-N,N-díbutylaminopropoxi)-3,5-dimetylbens- oy1]~kromon (förening nr 1) 1............. 200 mg .H.H..qß.fm=ltæflmt Den dagliga dosen är 1-6 tabletter.

Exempel 8. För behandling av människor kan användas gelatinkapslar, vilka lämpligen har följande sammansättning: Hydroklorid av 2-Zfi-(2-N,N-dibutylaminoetoxi)-3,5-dimetylbensoylJ- kromon (förening nr 7) ......... .. 100 mg Excipient ................................ q.s. för 1 kapsel Den dagliga dosen är 3-10 kapslar.

Det är givet att uppfinningen icke är begränsad till de i de föregående exemplen, utan att för fackmannen framgår ett flertal varianter som icke går utom ramen för uppfinningen.

Excipient .. . . . . . ................. ounoouan

Claims (6)

vacoozz-a .q -~ e- r~* ~ Patentkrav

1. l. Sätt att framställa nya kromonderivat med den allmänna formeln / (I) vari en av grupperna R och R' föreligger i 2-ställningen i kromon- kärnan och den andra i 3-ställningen, och R' betecknar väte eller lågalkyl och_R betecknar en grupp med formeln: R R __ /l o-(cflån-Nfi 5 3 -co-.ííí Ru,- 2 (E) vari Bl och R2 båda betecknar väte eller lâgalkyl, n betecknar ett heltal mellan 1 och 5, och R3 och Ru är lika eller olika och betecknar väte, cykloalkyl eller lågalkyl, eventuellt substituerad med en hydroxylgrupp, eller till- sammans med kväveatomen i formeln bildar en kvävehaltig heterocyk- lisk grupp, k ä n n e t e c k n a t därav, att en kromon-2 (eller -3)-karbonsyraklorid bringas att reagera med en eventuellt substi- tuerad fenol enligt följande reaktionsschema Iof I l 9 RI _ O + - R2 H2 vari RF, Rl och R2 har tidigare angiven betydelse, och att den even- tuellt substituerade hydroxibensoylkromonen (II) bringas att reage- ra med a) en amin med formeln IV enligt följande reaktionsschema R R (II) R (Iv) (I) 9 Rv loH i 9 1 R - R i R' o- CH -N/3 C X-(CH2)n-N§3 g O__ ( 2)n \Ru 14 2 _ b) eller i ett första steg med en i halogenalkan med for- meln (V) enligt följande reaktíonsschema -- |§ 78ÛÛÛ33'8 O _ , , i. n. R 1 [:]I:š¶íO_ "\ ------ä> \o (II) Ra (V) (III) R2 varefter den erhållna föreningen (III) bringas att reagera med en primär eller sekundär amin med följande reaktionsschema: F, I R 9 R' H1 .jß , R ,_ lo- [:]“š§fb 0 (CR2)n ”\¿ el - co~*@ ' nu \ “H \ _fi\ V R I) (III) H2 2 ( varvid R', Bl, H2, H5, Ru och n har tidigare angiven betydelse, och X betecknar en halogenatom, såsom klor eller brom.

2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att R' betecknar en väteatom i ställningen 2 eller en lâåälkïl' grupp, såsom metyl, i ställningen 3, Bl = R2 betecknar Väte eller metyl, n har värdet 2, 3, N eller 5, Och R3 Och RÅ betecknar etyl» n-butyl eller 2-hydroxipropyl, eller RB betecknar väte och Ru iso- propyl eller tert-butyl, eller R3 betecknar cyklohexyl och Ru be~ tecknar metyl eller isopropyl, eller H3 och Ru tillsammans med kväve- atomen betecknar en heterocyklisk grupp, såsom pyrrolidin, piperidin, morfolin eller N-nydroxietylpiperazin.

3. Sätt enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t därav, att föreningarna framställes i form av additionssalter med farmako- logískt godtagbara syror.

4. U. Sätt enligt något av krav 1-3, k ä n n e t e c k n a t därav, att R föreligger i 2-ställningen i kromonkärnan.

5. Sätt enligt något av krav l-H, k ä n n e t e c k n a t därav, att en kromon-2-karbonsyraklorid bringas att reagera med en 2,6-dimetylfenol för erhållande av en 2-(H-hydroxi-3,5-dimetylbens- oyl)-kromon, vilken därefter bringas att reagera med 3-(N,N-dibutyl- amíno)-1-klorpropan i ett lösningsmedel, såsom dimetylformamid, varvid reaktionsblandningen lämpligen inställes till en temperatur av 1oo°c.

6. Sätt enligt något av krav 1-4, k ä n n e t e c k n a t därav, att en kromon-(2 eller 3)-karbonsyraklorid bringas att rea- gera med en eventuellt substituerad fenol i närvaro av en elektro- fil katalysator, såsom aluminiumklorid, och i ett neutralt lösnings- medel, såsom dikloretan, enligt reaktionsformeln vsïflàozø- a N, =O I i ¶ /R \m¿R2 O / I _- l Ä il = coc1+ » - on ä /é ,_ of: j* Q :lol °°"*\ R _ 2 varvid Bl och R2 har tidigare angiven betydelse.