JPS60204762A - 製薬学的に活性なピペリジン誘導体及びその使用 - Google Patents
製薬学的に活性なピペリジン誘導体及びその使用Info
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- JPS60204762A JPS60204762A JP60044958A JP4495885A JPS60204762A JP S60204762 A JPS60204762 A JP S60204762A JP 60044958 A JP60044958 A JP 60044958A JP 4495885 A JP4495885 A JP 4495885A JP S60204762 A JPS60204762 A JP S60204762A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は製薬学的に活性なビ被ＩＪジ／誘導体及びその
製造法に関する。
製造法に関する。
本発明による式
〔式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ０Ｈ−又は−ＣＭ＜Ｎ１
１ｔ）−を示し、そして Ａｒは式 ％式％ の芳香族残基を示し、但しＲは水素又は炭素数１〜４の
アルキルを示し、またＹ及びＺは、同一でも異なっても
よく且つ各々は水素又は炭素数１〜３のアルコキシを示
す〕のピペリジン誘導体或いはそのような化合物の製薬
学的に許容しうる無機又は有機酸の付加塩は、心臓のリ
スム（ｃａｒｄｉａｃ ｒｈｙｔｈｍ ）の変調（ｄｉ
−ｓｔｕｒｂａｎｃｅ ）を処置し及び／又は防止する
のに有用である。
１ｔ）−を示し、そして Ａｒは式 ％式％ の芳香族残基を示し、但しＲは水素又は炭素数１〜４の
アルキルを示し、またＹ及びＺは、同一でも異なっても
よく且つ各々は水素又は炭素数１〜３のアルコキシを示
す〕のピペリジン誘導体或いはそのような化合物の製薬
学的に許容しうる無機又は有機酸の付加塩は、心臓のリ
スム（ｃａｒｄｉａｃ ｒｈｙｔｈｍ ）の変調（ｄｉ
−ｓｔｕｒｂａｎｃｅ ）を処置し及び／又は防止する
のに有用である。
Ｘが一〇〇−を示し、またＡｒが１−ナフチル又はｌ−
イソキノリルを示す化合物はすでに記述されている（
Ｎ、Ｖ、Ｒｕｂｔｓｏｖ、 ２！ｈｕｒ、ｏｂｓｃんｅ
ｉ。
イソキノリルを示す化合物はすでに記述されている（
Ｎ、Ｖ、Ｒｕｂｔｓｏｖ、 ２！ｈｕｒ、ｏｂｓｃんｅ
ｉ。
Ｋｈｉｍ、１９５３ 、２３ 、１８９３及びＧ、Ｒ。
Ｃｌｅｍｏ、 Ｊ、Ｃｈｅｒｎ、 Ｓｏｃ、１９５４
、９５ ）。しかしその薬理学的性質又は治療学的応用
は文献に示されていない。式（１）の他の化学物は新規
である。これらｑＸカーＣＨＯＨ−又バーＣＭ ＣＮＨ
ｔ）−を示し、またＡｒが上述の如き式Ａ、Ｂ、Ｃ又は
Ｄの芳香族残基を示す、或いはＸが一〇〇−を示し、ま
たＡｒが上述の式Ａ、Ｃ及びＤの芳香族残基を示し、但
しＹ及びＺは両方が水素を表わすことができない、式（
りの化合物及びこれらの化合物の無機又は有機酸との塩
である。
、９５ ）。しかしその薬理学的性質又は治療学的応用
は文献に示されていない。式（１）の他の化学物は新規
である。これらｑＸカーＣＨＯＨ−又バーＣＭ ＣＮＨ
ｔ）−を示し、またＡｒが上述の如き式Ａ、Ｂ、Ｃ又は
Ｄの芳香族残基を示す、或いはＸが一〇〇−を示し、ま
たＡｒが上述の式Ａ、Ｃ及びＤの芳香族残基を示し、但
しＹ及びＺは両方が水素を表わすことができない、式（
りの化合物及びこれらの化合物の無機又は有機酸との塩
である。
塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩及びサリチ
ル酸塩を例として挙げることができる。
酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩及びサリチ
ル酸塩を例として挙げることができる。
Ｘが−ＣＯ−基である式（１）の化合物は、Ａｒ−Ｃ０
ＯＲ，（１） 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチル又はエチル
でアシ、セしてＡｙは上述の通シである〕 のエステルを、塩基の存在下に式 〔式中、Ｒｔは低級アルキルであシ、そしてＢはアミン
基を保護し且つ水性アルカリ性媒体中で安定でアシ且つ
酸性媒体中で除去することのできる基を示す〕 の（４−ピＩＪ シＡ／ ） ７’ロピオン酸のニステ
ルト縮合させ、次いで得られた式 の化合物を加水分解及び脱カルボキシ反応するととによ
って製造することができる。
ＯＲ，（１） 〔式中、Ｒ１は低級アルキル、例えばメチル又はエチル
でアシ、セしてＡｙは上述の通シである〕 のエステルを、塩基の存在下に式 〔式中、Ｒｔは低級アルキルであシ、そしてＢはアミン
基を保護し且つ水性アルカリ性媒体中で安定でアシ且つ
酸性媒体中で除去することのできる基を示す〕 の（４−ピＩＪ シＡ／ ） ７’ロピオン酸のニステ
ルト縮合させ、次いで得られた式 の化合物を加水分解及び脱カルボキシ反応するととによ
って製造することができる。
保護基Ｂは例えばＲ，Ａ、Ｂｏｉａｓｏｎｎａｓ、 Ａ
ｄｖａｎ−ｃｅａ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ３ 、１５９頁。
ｄｖａｎ−ｃｅａ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ ３ 、１５９頁。
Ｉｎｔｅｒｓｃｉａｎｃｇ （１９６３）に記述されて
いるものの１つでアシ、有利にはベンゾイル又はベンジ
胃キシカルボニル基が使用される。
いるものの１つでアシ、有利にはベンゾイル又はベンジ
胃キシカルボニル基が使用される。
縮合反応は、Ｃ，Ｒ，Ｈｃｔｒｂｓｅｒら、 ” Ｔｈ
ｅ ａｃｅｔｏ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｅｎｔｅｒ
ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ” 、 Ｏｒｇａ−ｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ 、第１巻、２６６頁、Ｆｉ１ｍ
ｙαｎｄ ５ｏｎｓ 、 １９４２年に記述されている
方法で行ないうる。これは不活性な溶媒例えば炭化水素
又は中性溶媒例えばテトラヒドロフラン中、塩基例えば
アルコレート、例えばカリウムｔａｒｔ−ブチレート、
或いは金属ヒドリド例えば水素化ナトリウム又は水素化
カリウムの存在下に、０℃から用いる溶媒の沸点までの
温度で行なうことが有利である。
ｅ ａｃｅｔｏ−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ ｅｎｔｅｒ
ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ” 、 Ｏｒｇａ−ｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ 、第１巻、２６６頁、Ｆｉ１ｍ
ｙαｎｄ ５ｏｎｓ 、 １９４２年に記述されている
方法で行ないうる。これは不活性な溶媒例えば炭化水素
又は中性溶媒例えばテトラヒドロフラン中、塩基例えば
アルコレート、例えばカリウムｔａｒｔ−ブチレート、
或いは金属ヒドリド例えば水素化ナトリウム又は水素化
カリウムの存在下に、０℃から用いる溶媒の沸点までの
温度で行なうことが有利である。
加水分解反応は、Ｒ，Ｂ、Ｗαｇｎｅｒαｎｄ Ｈ、Ｄ
。
。
Ｚｏｏｋ、 ”Ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆβ−ｋｇｔｏｅ
ａｔｅｒｓ” 。
ａｔｅｒｓ” 。
５ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ 、 ３２７頁。
ｒｙ 、 ３２７頁。
Ｆｉｌｍｙ ａｎｄ ５ｏｎｓ 、１９５３年、に記述
されている方法で行ないうる。最も有利な方法は、式（
ｎの生成物を酸例えば塩酸又は硫酸の水溶液において沸
とうするまで加熱することからなる。
されている方法で行ないうる。最も有利な方法は、式（
ｎの生成物を酸例えば塩酸又は硫酸の水溶液において沸
とうするまで加熱することからなる。
Ｘが−ＣＩＩＯＨ−を示す式（夏）の化合物はＸが−Ｃ
Ｏ−の対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによっ
て製造しうる。
Ｏ−の対応する式（Ｉ）の化合物を還元することによっ
て製造しうる。
適当な還元法は、還元性金属ヒドリド、例えばＡ、Ｈａ
ｊｏａ、” Ｃｏｍｐｌｅｘ ｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｎ
ｄ ｒｅｌａｔｅｄｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ
ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”。
ｊｏａ、” Ｃｏｍｐｌｅｘ ｈｙｄｒｉｄｅｓ ａｎ
ｄ ｒｅｌａｔｅｄｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ
ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”。
Ｅｌｓｅｗｉｅｒ ５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｐｕｂｌｔ
ｓ屓？Ｌｇ ＣＯｍｐ（Ｌｎ’Ｊ／ 。
ｓ屓？Ｌｇ ＣＯｍｐ（Ｌｎ’Ｊ／ 。
Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、 ０ｘｆｏｒｄ、 Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ １９７９ 、に言及されるものの１つを還元剤と
して用いることからなる。適当な還元剤は水素化ホウ素
アルカリ金属例えば室温においてアルコール例えばメタ
ノール又はエタノール、水／アルコール混合物、又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中で使用されろ水素化ホ
ウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム；或いは不活
性な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロ７ラン又は炭化
水素中において０℃から溶媒の沸点までの温度で使用さ
れる水素化アルミニウムリチウムを含む。
ｒｋ １９７９ 、に言及されるものの１つを還元剤と
して用いることからなる。適当な還元剤は水素化ホウ素
アルカリ金属例えば室温においてアルコール例えばメタ
ノール又はエタノール、水／アルコール混合物、又はテ
トラヒドロフランのような溶媒中で使用されろ水素化ホ
ウ素ナトリウム又は水素化ホウ素カリウム；或いは不活
性な溶媒例えばエーテル、テトラヒドロ７ラン又は炭化
水素中において０℃から溶媒の沸点までの温度で使用さ
れる水素化アルミニウムリチウムを含む。
Ｘが−ＣＭ（ＮＨ，）−を示す式（１）の化合物は、Ｃ
，Ａ、Ｂｕｅｈｌｅｒ及びり、Ｅ、Ｐｅａｒｓｏｎ、
５ｒｂｒｖｅｙ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ 、第１巻、４２７頁。
，Ａ、Ｂｕｅｈｌｅｒ及びり、Ｅ、Ｐｅａｒｓｏｎ、
５ｒｂｒｖｅｙ ｏｆＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ 、第１巻、４２７頁。
Ｗｉｌｇｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９７０ 、
に記述されている方法に従い、Ｘが一〇〇−を示す式（
１）の化合物から製造することができる。特に有利な工
程は、該ケトン化合物を１５０〜２００℃の温度におい
てぎ酸アンモニウムで処理し、次いでこの生成物を酸媒
体中で加水分解するととからなる。
に記述されている方法に従い、Ｘが一〇〇−を示す式（
１）の化合物から製造することができる。特に有利な工
程は、該ケトン化合物を１５０〜２００℃の温度におい
てぎ酸アンモニウムで処理し、次いでこの生成物を酸媒
体中で加水分解するととからなる。
上記工程で得られる反応混合物は、式（夏）の化合物を
純粋な状態で、また遊離の塩基の形成いはこの無機又は
有機酸との塩の形で分離するために、通常の物理的方法
（例えば蒸発、抽出、蒸留、結晶、クロマトグラフィー
など）或いは化学的な方法（例えば環生成及び塩基の再
生など）によって処理してもよい。
純粋な状態で、また遊離の塩基の形成いはこの無機又は
有機酸との塩の形で分離するために、通常の物理的方法
（例えば蒸発、抽出、蒸留、結晶、クロマトグラフィー
など）或いは化学的な方法（例えば環生成及び塩基の再
生など）によって処理してもよい。
次の実施例は式（＋）の化合物の製造法を例示する。
実施例１：１−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジ
ル）−１−プロパノン 沸とう無水テトラヒドロンラン（２５ｍ７り中のエチＭ
−ナフトニート（ｓ、 ｓ ｌ！ ）及び油（１０−）
中水素化カリウムの２０％懸濁液に、無水テトラヒドロ
フラン（２５ｔｎｔ）中３−（１−ベンゾイル−４−ピ
ペリジン）−プロピオネート（’ｌ）の溶液を窒素下に
添加した。２０時時間節うさせた後、混合物を冷却し、
エタノール（５−）を添加し、溶媒を減圧下に除去した
。
ル）−１−プロパノン 沸とう無水テトラヒドロンラン（２５ｍ７り中のエチＭ
−ナフトニート（ｓ、 ｓ ｌ！ ）及び油（１０−）
中水素化カリウムの２０％懸濁液に、無水テトラヒドロ
フラン（２５ｔｎｔ）中３−（１−ベンゾイル−４−ピ
ペリジン）−プロピオネート（’ｌ）の溶液を窒素下に
添加した。２０時時間節うさせた後、混合物を冷却し、
エタノール（５−）を添加し、溶媒を減圧下に除去した
。
この残渣に水（５０ｔｎｔ）、１１Ｎ塩酸（ｓｏｖ）及
び酢酸（Ｓ ＯＶ）を添加し、混合物を８時間節とうさ
せた。次いで混合物を冷却し、水で希釈した。水性相を
エーテルで洗浄し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、′エーテル（２×２０ ｏ−）で抽出した
。
び酢酸（Ｓ ＯＶ）を添加し、混合物を８時間節とうさ
せた。次いで混合物を冷却し、水で希釈した。水性相を
エーテルで洗浄し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアル
カリ性にし、′エーテル（２×２０ ｏ−）で抽出した
。
このエーテル相を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させた。粗生成物（ｚ７＃）を得
、これをエタノール（２０ゴ）中に入れ、次いでエーテ
ル性塩化水素を添加した。
し、減圧下に蒸発乾固させた。粗生成物（ｚ７＃）を得
、これをエタノール（２０ゴ）中に入れ、次いでエーテ
ル性塩化水素を添加した。
沈殿した塩酸塩を戸別し、洗浄し、乾燥した。１−（２
−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパノ
ン（ＺＳｇ）を融点２２５℃の塩酸塩の形で得た。
−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパノ
ン（ＺＳｇ）を融点２２５℃の塩酸塩の形で得た。
実施例２：１−（１−ナフチル）−３−（４−ピペリジ
ル）−１−プロノぐノン 油（８−）中水素化カリウムの５０チ懸濁液及び無水テ
トラヒドロフラン（２ｓｉ）の窒素下の混合物に、エチ
ル１−ナフトニート（３ｇ）を添加し、混合物を還流さ
せた。次いでテトラヒドロフラン（２Ｓ−）に溶解した
３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジン）プロぎオン酸
エチル（２９ｇ）の溶液を添加した。この混合物を３時
間還流させ、冷却した。少量のエタノールを添加し、反
応混合物を乾固するまで蒸発させた。残液を６Ｎ塩酸（
５０＋ｎ７り及びエタノール（２５ｍｇ）中に入れ、３
６時間再び還流させた。この反応媒体をエーテルで洗浄
し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に乾固するまで蒸発させた。生成物
（１，５４９）を油の形で得、これをアセトン中で塩酸
塩に転化した。１−（ｌ−ナフチル）−ａ−（４−ぎベ
リジル）−１−ブロックノンを融点１７１℃の塩酸塩と
して得た。
ル）−１−プロノぐノン 油（８−）中水素化カリウムの５０チ懸濁液及び無水テ
トラヒドロフラン（２ｓｉ）の窒素下の混合物に、エチ
ル１−ナフトニート（３ｇ）を添加し、混合物を還流さ
せた。次いでテトラヒドロフラン（２Ｓ−）に溶解した
３−（１−ベンゾイル−４−ピペリジン）プロぎオン酸
エチル（２９ｇ）の溶液を添加した。この混合物を３時
間還流させ、冷却した。少量のエタノールを添加し、反
応混合物を乾固するまで蒸発させた。残液を６Ｎ塩酸（
５０＋ｎ７り及びエタノール（２５ｍｇ）中に入れ、３
６時間再び還流させた。この反応媒体をエーテルで洗浄
し、１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢
酸エチルで抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に乾固するまで蒸発させた。生成物
（１，５４９）を油の形で得、これをアセトン中で塩酸
塩に転化した。１−（ｌ−ナフチル）−ａ−（４−ぎベ
リジル）−１−ブロックノンを融点１７１℃の塩酸塩と
して得た。
実施例３：１−（６，７−シメトキシー１−イソキノリ
ル）−３−（４−ピペリジル） −１−プロパノン 無水テトラヒドロフラン（２ｏｏｍｌ）中水素化ナトリ
ウム（１４ｙ）に、無水テトラヒドロフラン（２５Ｏｍ
ｑ中６，７−シメトキシー１−イソキノリンカルボン酸
エチル（４ｏ、ｓｇ）及び３−（１−ベンゾイル−４−
ピペリジン）ゾロピオン酸エチル（３７，７１１）の溶
液を添加した。混合物を還流下に４時間沸とうさせ、ｏ
’ｃｊで冷却し、次いで６Ｎ塩酸（９０−）で加水分解
した。次いでテトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、
６Ｎ塩酸（２００ｒｎ１．）を添加し、混合物を１８時
間、再び還流下に沸とうさせた。水性相をエーテル（’
２ Ｘ １ｏ ｏ＋ｙ）で洗浄し、濃アンモニア（１５
〇−）でアルカリ性にし、クロロホルムで数回抽出した
。このクロロホルム相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。生成物（４５ｇ）を得、
これを、クロロホルム／ジエチルアミン（９：１）混合
物を流出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーに供した。そして生成物（ａｏｙ）を得、これをエ
タノール（２０ｏ７りに溶解した。溶液を塩化水素のエ
タノール性溶液でｐＨ１にした。アセトン（２０〇−）
を添加し、生成物の結晶化を誘導した。涙過、結晶のア
セトン及びエーテル中での洗浄及び乾燥後、１−（６，
７−シメトキシー１−イソキノリル）−３−（４−ピペ
リジル）−１−プロパノン（１ｓ、９）を融点２２８℃
の塩酸塩として得た。
ル）−３−（４−ピペリジル） −１−プロパノン 無水テトラヒドロフラン（２ｏｏｍｌ）中水素化ナトリ
ウム（１４ｙ）に、無水テトラヒドロフラン（２５Ｏｍ
ｑ中６，７−シメトキシー１−イソキノリンカルボン酸
エチル（４ｏ、ｓｇ）及び３−（１−ベンゾイル−４−
ピペリジン）ゾロピオン酸エチル（３７，７１１）の溶
液を添加した。混合物を還流下に４時間沸とうさせ、ｏ
’ｃｊで冷却し、次いで６Ｎ塩酸（９０−）で加水分解
した。次いでテトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、
６Ｎ塩酸（２００ｒｎ１．）を添加し、混合物を１８時
間、再び還流下に沸とうさせた。水性相をエーテル（’
２ Ｘ １ｏ ｏ＋ｙ）で洗浄し、濃アンモニア（１５
〇−）でアルカリ性にし、クロロホルムで数回抽出した
。このクロロホルム相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。生成物（４５ｇ）を得、
これを、クロロホルム／ジエチルアミン（９：１）混合
物を流出剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーに供した。そして生成物（ａｏｙ）を得、これをエ
タノール（２０ｏ７りに溶解した。溶液を塩化水素のエ
タノール性溶液でｐＨ１にした。アセトン（２０〇−）
を添加し、生成物の結晶化を誘導した。涙過、結晶のア
セトン及びエーテル中での洗浄及び乾燥後、１−（６，
７−シメトキシー１−イソキノリル）−３−（４−ピペ
リジル）−１−プロパノン（１ｓ、９）を融点２２８℃
の塩酸塩として得た。
６．７−シメトキシー１−イソキノリンカルボン酸エチ
ルは、Ｔ、Ｋａｍｅｔａｎｉら、Ｃｈｅｍ、Ａｂａ、１
９６７．６６．２８６３２ｕの方法によって製造するこ
とができた。
ルは、Ｔ、Ｋａｍｅｔａｎｉら、Ｃｈｅｍ、Ａｂａ、１
９６７．６６．２８６３２ｕの方法によって製造するこ
とができた。
実施例４：ｔ−（：ｌ（ｔ、１−ジメチルエチル）−４
−キナゾリニル）−３−（４−ピ ペリジル）−１−プロパノン 窒素下に、水素化ナトリウム（油中８０チ懸濁液として
ａ、 ｓ Ｊｉ’ ）を無水テトラヒドロフラン（６〇
−）と混合した。この混合物を攪拌し、無水テトラヒド
ロフラン（１５０ゴ）中２−（１，１−ジメチルエチル
）−４−キナゾリン−カルボン酸エチル（２２４１１）
の溶液を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、無水
テトラヒドロフラン（ｉ ｏ ｏｔｙ）中３−（１−ベ
ンゾイル−４−一ペリジン）プロピオネー）（１ｚ、６
ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２０時間攪
拌した。
−キナゾリニル）−３−（４−ピ ペリジル）−１−プロパノン 窒素下に、水素化ナトリウム（油中８０チ懸濁液として
ａ、 ｓ Ｊｉ’ ）を無水テトラヒドロフラン（６〇
−）と混合した。この混合物を攪拌し、無水テトラヒド
ロフラン（１５０ゴ）中２−（１，１−ジメチルエチル
）−４−キナゾリン−カルボン酸エチル（２２４１１）
の溶液を添加した。この混合物を３０分間攪拌し、無水
テトラヒドロフラン（ｉ ｏ ｏｔｙ）中３−（１−ベ
ンゾイル−４−一ペリジン）プロピオネー）（１ｚ、６
ｇ）の溶液を添加した。この混合物を室温で２０時間攪
拌した。
次いでエタノール（５０ｄ）を添加し、溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣を水中に入れ、水性相を酢酸エチルで
４回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固させた。生成物（２９ｇ）を得、これをエタ
ノール（１００ｔｎｌ）及び６Ｎ塩酸（１００ｍＡ）中
に入れた。この混合物を５０時間沸とうさせた。次いで
エタノールを蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水中に
入れた。
蒸発させた。残渣を水中に入れ、水性相を酢酸エチルで
４回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固させた。生成物（２９ｇ）を得、これをエタ
ノール（１００ｔｎｌ）及び６Ｎ塩酸（１００ｍＡ）中
に入れた。この混合物を５０時間沸とうさせた。次いで
エタノールを蒸発させ、残渣を塩化メチレン及び水中に
入れた。
水性相を１２Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液でアルカリ性
にした。分離した油を塩化メチレンで抽出し、有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾
固した。そして生成物（１７，３，９）を得、これをク
ロロホルム／ジエチルアミン（９５：５）混合物を流出
剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供
した。１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４＝−
キナゾリニル〕−ａ−（４−ピペリジル）−１−’ｆロ
バノン（８８ｙ）を油として得た。このプロトンＮＭＲ
スペクトルはＣＤＣｌ３中において次のシグナルを示し
た： Ｈｓ（キナゾリニル）δ＝ ８．１ ｐ ７） ｍｈａ
（キナゾリニル）δ＝ｓ、’ｔｐｐｍＨ８及びＢ’ｙ（
キナゾリニル） −７，７及び７．９ｐｐＩＩ′ｒＬ
・ 残シのプロトンは０．９〜Ｌ９ｐｐｍにあった。
にした。分離した油を塩化メチレンで抽出し、有機抽出
物を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧下に蒸発乾
固した。そして生成物（１７，３，９）を得、これをク
ロロホルム／ジエチルアミン（９５：５）混合物を流出
剤として用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーに供
した。１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４＝−
キナゾリニル〕−ａ−（４−ピペリジル）−１−’ｆロ
バノン（８８ｙ）を油として得た。このプロトンＮＭＲ
スペクトルはＣＤＣｌ３中において次のシグナルを示し
た： Ｈｓ（キナゾリニル）δ＝ ８．１ ｐ ７） ｍｈａ
（キナゾリニル）δ＝ｓ、’ｔｐｐｍＨ８及びＢ’ｙ（
キナゾリニル） −７，７及び７．９ｐｐＩＩ′ｒＬ
・ 残シのプロトンは０．９〜Ｌ９ｐｐｍにあった。
酢酸エチルから再結晶した試料は１２７℃で溶融した。
２−（１，１−ジメチルエチル）−４−キナゾリンカル
ボン酸エチルは次のよう！して製造することができた：
クロロホルム（ｓ ｏｙ）中アニリン（ｔｏｇ）及びト
リエチルアミン（１６，４ｇ）に、ピバロイルクロライ
ド（１９，ｓ Ｉ ）を冷却しながら添加した。攪拌３
時間後に水を添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを１０に
した。混合物を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し
た。併せた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に蒸発乾固させた。残渣をエーテル中に入れ、
固体を炉別し、乾燥した。生成物（１４，ｓ ｇ ）を
得、これに塩化チオニル（ｘ３ｉ）を添加した。
ボン酸エチルは次のよう！して製造することができた：
クロロホルム（ｓ ｏｙ）中アニリン（ｔｏｇ）及びト
リエチルアミン（１６，４ｇ）に、ピバロイルクロライ
ド（１９，ｓ Ｉ ）を冷却しながら添加した。攪拌３
時間後に水を添加し、水酸化ナトリウムでｐＨを１０に
した。混合物を分離し、水性相をクロロホルムで抽出し
た。併せた有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下に蒸発乾固させた。残渣をエーテル中に入れ、
固体を炉別し、乾燥した。生成物（１４，ｓ ｇ ）を
得、これに塩化チオニル（ｘ３ｉ）を添加した。
この混合物を９０°Ｃに３時間加熱した。過剰な塩化チ
オニルを蒸留によって除去し、シアノぎ酸エチル（１０
ｒｎｌ）及び塩化第二スズ（ｔｔ、ｓｍｇ）を添加した
。混合物を１３０℃に１０分間加熱し、次いで冷却した
。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を
イソプロピルエーテル（２０ｏ−）中に入れた。いくら
かの不溶性の物質を炉別し、ろ液を蒸発させた。樹脂状
生成物（１ｓ、 ｓ ｐ ）を得、これをシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（９：１）混合物を流出剤とするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに供した。２− （１。
オニルを蒸留によって除去し、シアノぎ酸エチル（１０
ｒｎｌ）及び塩化第二スズ（ｔｔ、ｓｍｇ）を添加した
。混合物を１３０℃に１０分間加熱し、次いで冷却した
。残渣を塩化メチレンに溶解し、有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残渣を
イソプロピルエーテル（２０ｏ−）中に入れた。いくら
かの不溶性の物質を炉別し、ろ液を蒸発させた。樹脂状
生成物（１ｓ、 ｓ ｐ ）を得、これをシクロヘキサ
ン／酢酸エチル（９：１）混合物を流出剤とするシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーに供した。２− （１。
１−ジメチルエチル）−４−キナゾリン−カルボン酸エ
チル（１７，５ｆ ）を得た。融点４６〜４７℃。
チル（１７，５ｆ ）を得た。融点４６〜４７℃。
実施例５：１−（１−ナフチル）−ａ＝（４−ピペリジ
ル）−１−プロパツール 少タノール（２００ｍＡ）中１−（１−ナフチル）−３
−（４−ピペリジル）−１−プロノぐノン（１２Ｉりに
、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を３０分間に亘って
添加した。１時間攪拌した後、ｐＲが３になるまで５Ｎ
塩酸を添加した。次いで混合物を減圧下に乾固するまで
濃縮した。残渣を水に溶解し、水性相を酢酸エチルで洗
浄した。次いで水性相をアルカリ性にし、クロロホルム
（３Ｘ ２ ｓ ｏ７りで抽出した。有機抽出物を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した
。生成物（ＩＬ５ＩＩ）を得、これをクロロホルム／ジ
エチルアミン（９：１）混合物を流出液として用いるシ
リカダルでのクロマトグラフィーに供した。生成物（７
，ｓ Ｉ ）をアセトンに溶解し、この溶液をエーテル
性塩化水素で処理した。１−（１−ナフチル）−３−（
４−ピペリジル）−１−プロパメール（５，１ｇ）を融
点１６５℃の塩酸塩として得た。
ル）−１−プロパツール 少タノール（２００ｍＡ）中１−（１−ナフチル）−３
−（４−ピペリジル）−１−プロノぐノン（１２Ｉりに
、水素化ホウ素ナトリウム（２ｇ）を３０分間に亘って
添加した。１時間攪拌した後、ｐＲが３になるまで５Ｎ
塩酸を添加した。次いで混合物を減圧下に乾固するまで
濃縮した。残渣を水に溶解し、水性相を酢酸エチルで洗
浄した。次いで水性相をアルカリ性にし、クロロホルム
（３Ｘ ２ ｓ ｏ７りで抽出した。有機抽出物を水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した
。生成物（ＩＬ５ＩＩ）を得、これをクロロホルム／ジ
エチルアミン（９：１）混合物を流出液として用いるシ
リカダルでのクロマトグラフィーに供した。生成物（７
，ｓ Ｉ ）をアセトンに溶解し、この溶液をエーテル
性塩化水素で処理した。１−（１−ナフチル）−３−（
４−ピペリジル）−１−プロパメール（５，１ｇ）を融
点１６５℃の塩酸塩として得た。
実施例６：１−（１−イソキノリル）−３−（４−ヒヘ
リジル）−１−プロノＺ／−ル エタノール（１２０−）中１−（１−イソキノリル）−
３−（４−ピペリジル）−１−プロパノン（１１，ｓ
ｇ ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１，２，９）を冷
却しながら一部ずつ添加した。２時間後、溶媒を減圧下
に蒸発させた。残渣を水（２００ｍｇ）中に入れ、塩酸
でｐＨ２まで酸性にし、次いでこの溶液を１２Ｎ水酸化
す） Ｉ）ラム溶液でアルカリ性にした。分離した油を
酢酸エチル（ａ Ｘ ２００−）で抽出した。有機相を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。残渣をアセトンから再結晶した。生成物（６ｇ）
を得、これをエタノール中で塩酸塩に転化した。エタノ
ールからの再結晶後１−（１−インキノリル）−３−（
４−ピペリジル）−１−プロパメール（２ｇ）を融点２
１０℃の二塩酸塩として得た。
リジル）−１−プロノＺ／−ル エタノール（１２０−）中１−（１−イソキノリル）−
３−（４−ピペリジル）−１−プロパノン（１１，ｓ
ｇ ）に、水素化ホウ素ナトリウム（１，２，９）を冷
却しながら一部ずつ添加した。２時間後、溶媒を減圧下
に蒸発させた。残渣を水（２００ｍｇ）中に入れ、塩酸
でｐＨ２まで酸性にし、次いでこの溶液を１２Ｎ水酸化
す） Ｉ）ラム溶液でアルカリ性にした。分離した油を
酢酸エチル（ａ Ｘ ２００−）で抽出した。有機相を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。残渣をアセトンから再結晶した。生成物（６ｇ）
を得、これをエタノール中で塩酸塩に転化した。エタノ
ールからの再結晶後１−（１−インキノリル）−３−（
４−ピペリジル）−１−プロパメール（２ｇ）を融点２
１０℃の二塩酸塩として得た。
１−（１−イノキノリル）−ａ−（ａ−ぎペリ ゝジル
） −１−ｆロバノンは、Ｃ，Ｒ，Ｃｌｅｍｏら、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，、ユ上玉１．９５の方法で製造する
ことができた。
） −１−ｆロバノンは、Ｃ，Ｒ，Ｃｌｅｍｏら、Ｊ、
Ｃｈｅｍ、ＳＯＣ，、ユ上玉１．９５の方法で製造する
ことができた。
実施例？：１−（６，７−シメトキシー１−インキノリ
ル）−ａ−（４−ピペリジル） −１−プロパメール メタノール（１００ｍＡ）中１−（６，７−シメトキシ
ー１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジル）−１−
プロパノン（ｓＩりに、水素化ホウ素ナトリウム（１，
２１）を室温で添加した。２０分後、溶媒を減圧下に除
去し、残渣を水及びクロロホルム中に入れた。有機相を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。生成物（５ｇ）を得、これをエタノール（ｓ ｏ
ｉ）に溶解した。次いでｐＨが１に等しくなるまでエタ
ノール性塩化水素を添加し、次いでアセトン（１ｏ Ｏ
ｍ／）を添加した。結晶化後に結晶を炉別し、アセトン
で洗浄し、次いでエーテルで洗浄した。乾燥後、１−（
６，７−シメトキシー１−イソキノリル）−３−（４−
ピペリジル）−１−７６０パノール（４，４１）を融点
１９２℃の二塩酸塩として得た。
ル）−ａ−（４−ピペリジル） −１−プロパメール メタノール（１００ｍＡ）中１−（６，７−シメトキシ
ー１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジル）−１−
プロパノン（ｓＩりに、水素化ホウ素ナトリウム（１，
２１）を室温で添加した。２０分後、溶媒を減圧下に除
去し、残渣を水及びクロロホルム中に入れた。有機相を
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固
した。生成物（５ｇ）を得、これをエタノール（ｓ ｏ
ｉ）に溶解した。次いでｐＨが１に等しくなるまでエタ
ノール性塩化水素を添加し、次いでアセトン（１ｏ Ｏ
ｍ／）を添加した。結晶化後に結晶を炉別し、アセトン
で洗浄し、次いでエーテルで洗浄した。乾燥後、１−（
６，７−シメトキシー１−イソキノリル）−３−（４−
ピペリジル）−１−７６０パノール（４，４１）を融点
１９２℃の二塩酸塩として得た。
実施例８：１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４
−キナゾリニル）−３−（４−ピ リジル）−１−プロパメール エタノール（１００ｍ）に水酸化ナトリウムペレット（
２ｇ）、１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４−
キナゾリニル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパ
ノンアセテート（７，６，９）及び水素化ホウ素ナトリ
ウム（ｏ、 ｓ １１）を添加した。２時間攪拌した後
、エタノールを減圧下に除去し、残液を水及び酢酸エチ
ル中に入れた。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。生成物（ｓ、 ａ １／
）を得、これをクロロホルム／ジエチルアミン（９７
：３）混合物を流出液とするシリカダルのクロマトグラ
フィーに供した。生成物（３，６＃ ）を集め、石油エ
ーテル／酢酸エチル混合物から再結晶させた。１−（２
−（１，１−ジメチルエチル）−４−キナゾリニル）−
３−（４−ピペリジル）−１−プロパメール（１，６１
）を得た。融点１１０℃。
−キナゾリニル）−３−（４−ピ リジル）−１−プロパメール エタノール（１００ｍ）に水酸化ナトリウムペレット（
２ｇ）、１−（２−（１，１−ジメチルエチル）−４−
キナゾリニル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパ
ノンアセテート（７，６，９）及び水素化ホウ素ナトリ
ウム（ｏ、 ｓ １１）を添加した。２時間攪拌した後
、エタノールを減圧下に除去し、残液を水及び酢酸エチ
ル中に入れた。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に蒸発乾固した。生成物（ｓ、 ａ １／
）を得、これをクロロホルム／ジエチルアミン（９７
：３）混合物を流出液とするシリカダルのクロマトグラ
フィーに供した。生成物（３，６＃ ）を集め、石油エ
ーテル／酢酸エチル混合物から再結晶させた。１−（２
−（１，１−ジメチルエチル）−４−キナゾリニル）−
３−（４−ピペリジル）−１−プロパメール（１，６１
）を得た。融点１１０℃。
実施例９：１−（２−す７チル）−３−（４−ピペリジ
ル）−１−プロ／＃＋ミ７ １−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）−１−
プロパノン（８，２１）及びぎ酸アンモニウム（１９Ｆ
）の混合物を１００℃に７時間加熱した。残渣をクロロ
ホルム中に入れ、トルエン／エタノール／ジエチルアミ
ン（ｘｓ：２：ｘ）ｉ合物を流出剤とするシリカゲルで
のクロマトグラフィーに供した。生成物（７，２１）を
回収し、とれを６Ｎ塩酸（７ｏｉ）及び酢酸（２ｏｔｎ
ｌ）と共に２２２時間沸うさせた。冷却後、反応媒体を
１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、分離し
た油を塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。との二
塩酸塩をイソプロパツール中で生成させ、ｎ−プロパツ
ールから再結晶させた。１−（２−ナフチル）−ａ−（
４−ピペリジル）−１−プロパぐナミン（２−５１１）
を融点２６０℃の二塩酸塩として得た。
ル）−１−プロ／＃＋ミ７ １−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）−１−
プロパノン（８，２１）及びぎ酸アンモニウム（１９Ｆ
）の混合物を１００℃に７時間加熱した。残渣をクロロ
ホルム中に入れ、トルエン／エタノール／ジエチルアミ
ン（ｘｓ：２：ｘ）ｉ合物を流出剤とするシリカゲルで
のクロマトグラフィーに供した。生成物（７，２１）を
回収し、とれを６Ｎ塩酸（７ｏｉ）及び酢酸（２ｏｔｎ
ｌ）と共に２２２時間沸うさせた。冷却後、反応媒体を
１２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、分離し
た油を塩化メチレンで抽出した。有機相を水洗し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。との二
塩酸塩をイソプロパツール中で生成させ、ｎ−プロパツ
ールから再結晶させた。１−（２−ナフチル）−ａ−（
４−ピペリジル）−１−プロパぐナミン（２−５１１）
を融点２６０℃の二塩酸塩として得た。
実施例１０：１−（１−イソキノリル）−３−（４−ピ
ペリジル）−１−プロパぐナ ミン １−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジル）−
１−プロパノン（λ５Ｉり及びぎ酸アンモニウム（７，
ａ ｌｌ ）の混合物を５時間１６０℃まで加熱した。
ペリジル）−１−プロパぐナ ミン １−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジル）−
１−プロパノン（λ５Ｉり及びぎ酸アンモニウム（７，
ａ ｌｌ ）の混合物を５時間１６０℃まで加熱した。
混合物を冷却し、水（１ｏ ｏｉ）を添加し、不溶性物
質を酢酸エチル（ａｘｓｏｆｎｔ）で抽出した。溶媒を
蒸発させた後、残渣を６Ｎ塩酸（３５ｙｄ）中に入れ、
１時間沸とうさせた。この混合物を水（１ｏ ｏｙ）で
希釈し、水性混合物のｐＨを７に調節し、溶液を酢酸エ
チルで抽出した。水性相をｐＨ１ｌまでアルカリ性にし
、クロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で再び抽出した。こ
の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固した。１−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリ
ジル）−１−プロパナはン（０，１３ｉ＞を得た。この
プロトンＮＭＲは重クロロホルム中において次のシグナ
ルを示した： Ｈ８δ＝８．５ｐｐｍ、Ｈ４，ｓ、６．、δ７＝７．５
〜ｓ’ｐｐｍＨ８δ＝ｓ、ｘｐｐ情ｔ 式■の化合物の薬理性を、抗不整脈活性に関する以下の
試験で示す。
質を酢酸エチル（ａｘｓｏｆｎｔ）で抽出した。溶媒を
蒸発させた後、残渣を６Ｎ塩酸（３５ｙｄ）中に入れ、
１時間沸とうさせた。この混合物を水（１ｏ ｏｙ）で
希釈し、水性混合物のｐＨを７に調節し、溶液を酢酸エ
チルで抽出した。水性相をｐＨ１ｌまでアルカリ性にし
、クロロホルム（３Ｘ１００ｍｌ）で再び抽出した。こ
の有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固した。１−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリ
ジル）−１−プロパナはン（０，１３ｉ＞を得た。この
プロトンＮＭＲは重クロロホルム中において次のシグナ
ルを示した： Ｈ８δ＝８．５ｐｐｍ、Ｈ４，ｓ、６．、δ７＝７．５
〜ｓ’ｐｐｍＨ８δ＝ｓ、ｘｐｐ情ｔ 式■の化合物の薬理性を、抗不整脈活性に関する以下の
試験で示す。
式Ｉの化合物の抗不整脈（αｎｔｉαｒｒγｉｈｍｉＣ
）活性をラットにおけるアコニチン試験で示した。
）活性をラットにおけるアコニチン試験で示した。
この技術の本質は、心室不整脈を、ラットにゆつくシ還
流するアコニチンで誘発させるのに必要とされる時間に
基づいている。抗不整脈物質は不整脈の出現を遅らし、
この遅延が該物質の活性に比例する。
流するアコニチンで誘発させるのに必要とされる時間に
基づいている。抗不整脈物質は不整脈の出現を遅らし、
この遅延が該物質の活性に比例する。
５匹の雄のラット群を用いた。各々に麻酔をかけ（１０
チウレタン： １ｏｉｋｇ／ ｉ ｐ ）、ペニスの静
脈にカテーテルを通した。そして心電図を記録した。時
間ｒ＝ｏにおいて、検討すべき物質を水溶液として、溶
液２．５ｍｔ／ｋｇの割合で３０秒間に亘って注射した
。時間Ｔ＝６０秒、又は注射の終ってから３０秒におい
て、上室性の期外収縮が現われるまでアコニチンを２０
μｇ／分の速度で還流した。アコニチンの注入時間を記
録する。結果をＥＩ）ｓｏ１即ち対照動物に対して還流
時間を５０チだけ増大させる試験物質の投薬量（＋ｍｇ
／ｋｇ）として表わす。
チウレタン： １ｏｉｋｇ／ ｉ ｐ ）、ペニスの静
脈にカテーテルを通した。そして心電図を記録した。時
間ｒ＝ｏにおいて、検討すべき物質を水溶液として、溶
液２．５ｍｔ／ｋｇの割合で３０秒間に亘って注射した
。時間Ｔ＝６０秒、又は注射の終ってから３０秒におい
て、上室性の期外収縮が現われるまでアコニチンを２０
μｇ／分の速度で還流した。アコニチンの注入時間を記
録する。結果をＥＩ）ｓｏ１即ち対照動物に対して還流
時間を５０チだけ増大させる試験物質の投薬量（＋ｍｇ
／ｋｇ）として表わす。
得られた結果を下表に示す。
実施例１４
実施例２３・８
実施例３ ２１
実施例５ １．４２
実施例６ ２．７
実施例７ ２５
実施例８１
実施例９ （０，３
キニジ／７．５
従って式（１）の化合物は際だった抗不整脈性を示し、
キニジンよシも活性がある。
キニジンよシも活性がある。
式（１）の化合物の急性毒性を、雄のＣＤ１マウス＜ｃ
ｈατｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ 糧）に静脈内投薬すること
によって決定した。Ｊ、Ｊ、Ｒｅｅｄ及びＨ，Ｍ藝ｅｎ
ｃん（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｈｙｇ、、２７ 、４９３ 、１
９３８）の累積法による３日間の観察後に計算されるＬ
Ｄ、。
ｈατｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ 糧）に静脈内投薬すること
によって決定した。Ｊ、Ｊ、Ｒｅｅｄ及びＨ，Ｍ藝ｅｎ
ｃん（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｈｙｇ、、２７ 、４９３ 、１
９３８）の累積法による３日間の観察後に計算されるＬ
Ｄ、。
値は、１５〜／ｋｇｉ、ｖ、よりも大きかった。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩は
、心臓のリズムの変調を処置及び／又は防止するだめに
人間の治療に使用することができる。
、心臓のリズムの変調を処置及び／又は防止するだめに
人間の治療に使用することができる。
との目的のために、それは式ｌのピペリジン誘導体又は
その製薬学的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含
んでなる製薬学的組成物の形で使用することができる。
その製薬学的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含
んでなる製薬学的組成物の形で使用することができる。
これらの組成物において、活性成分は適合しうる製薬学
的に許容しうる希釈剤、助剤又はコーティング、即ち甘
味剤、風味剤、増粘剤、着色剤、安定剤及び／又は湿潤
剤を含む固体、半固体、液体、或いは無菌の注射しうる
液体、と−緒に存在しうる。そのような組成物は通常に
は活性成分を１〜９５重ｉ％で含有する。本発明の組成
物は経口（舌下を含む）的、非経口的投与又は直腸的投
与によって投薬しうる。
的に許容しうる希釈剤、助剤又はコーティング、即ち甘
味剤、風味剤、増粘剤、着色剤、安定剤及び／又は湿潤
剤を含む固体、半固体、液体、或いは無菌の注射しうる
液体、と−緒に存在しうる。そのような組成物は通常に
は活性成分を１〜９５重ｉ％で含有する。本発明の組成
物は経口（舌下を含む）的、非経口的投与又は直腸的投
与によって投薬しうる。
経口投与のための固体組成物は、錠剤、丸剤、粉剤（特
にゼラチンカプセル又は服用カプセル中）又は顆粒剤で
あってよい。これらの組成物において、本発明の活性化
合物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば殿粉、
セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合
することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質
、例えば１種又はそれ以上の潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティング（被覆
錠剤）又はフェノを含有していてもよい。
にゼラチンカプセル又は服用カプセル中）又は顆粒剤で
あってよい。これらの組成物において、本発明の活性化
合物は１種又はそれ以上の不活性な希釈剤例えば殿粉、
セルロース、スクロース、ラクトース又はシリカと混合
することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質
、例えば１種又はそれ以上の潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウム又はタルク、着色剤、コーティング（被覆
錠剤）又はフェノを含有していてもよい。
経口投与のための液体組成物は、溶液、懸濁液、乳化液
、シロップ及び不活性な希釈剤例えば水、エタノール、
グリセロール、植物油又はノ９ラフイン油を含む製薬学
的に許容しうるエリキサ−剤であってよい。これらの組
成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘
剤、風味剤、着色剤又は安定剤を含有しうる。
、シロップ及び不活性な希釈剤例えば水、エタノール、
グリセロール、植物油又はノ９ラフイン油を含む製薬学
的に許容しうるエリキサ−剤であってよい。これらの組
成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘
剤、風味剤、着色剤又は安定剤を含有しうる。
非経口投与のための無菌組成物は、好ましくは水性又は
非水性溶液、懸濁液又は乳化液である。
非水性溶液、懸濁液又は乳化液である。
溶媒又は賦形剤は例えば水、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射し
うる有機エステル例えばオレイン酸エチル、又は他の適
当な有機溶媒である。これらの組成物は補助剤、特に湿
潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有しう
る。殺菌は種々の方法で、例えば無菌ｒ過によシ、殺菌
剤の組成物中への導入によム照射により或いは加熱によ
シ行なうととができる。組成物は使用時に注射しうる無
菌媒体に溶解しうる無菌の固体組成物に製造してもよい
。
リエチレングリコール、植物油特にオリーブ油、注射し
うる有機エステル例えばオレイン酸エチル、又は他の適
当な有機溶媒である。これらの組成物は補助剤、特に湿
潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有しう
る。殺菌は種々の方法で、例えば無菌ｒ過によシ、殺菌
剤の組成物中への導入によム照射により或いは加熱によ
シ行なうととができる。組成物は使用時に注射しうる無
菌媒体に溶解しうる無菌の固体組成物に製造してもよい
。
直腸的投与のだめの組成物は、活性生成物の他に半固体
賦形剤例えばココアバター、半合成ダリセリド又はポリ
エチレングリコールを含有する坐薬又は直腸用カプセル
であってよい。
賦形剤例えばココアバター、半合成ダリセリド又はポリ
エチレングリコールを含有する坐薬又は直腸用カプセル
であってよい。
投薬量は、期待する効果、患者の状態及び用いる投与法
に依存する。例えば約７０ｋｌ？の成人に経口投与する
場合、それは２４時間当シ活性物質５０〜８００ｍｇで
あってよく、各単位投薬量は活性成分１０〜１００■を
含有する。
に依存する。例えば約７０ｋｌ？の成人に経口投与する
場合、それは２４時間当シ活性物質５０〜８００ｍｇで
あってよく、各単位投薬量は活性成分１０〜１００■を
含有する。
下記は本発明の製薬学的組成物についての実施例である
。
。
実施例Ａ 注射液
実施例８の生成物 １０■
Ｎ塩化水素酸 ０．０３７５ｍ
アスコルビン酸 １ ｍｇ
マンニトール ２４５ ｍｔ
水 ５−迄
実施例Ｂ 錠剤
実施例８の生成物 ２５■
ラクトース ５２〜
セルロース ２０■
ポリビドｙ （ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ ） ｓ ｍｙＮ
αカルボキシメチル殿粉１１ｍ９ タルク ５り Ｍ（１ステアレート １■ コロイド状シリカ １■ 実施例Ｃカプセル 実施例８の生成物 ５０■ ラクトース １０４ｍ９ セルロース ４０■ ポリビドン賦形剤 １０ｍグ Ｎαカルボキシメチル殿粉 ２２η タルク ’ｉｏｍｆ ＭＱステアレート ２■ コロイド状シリカ ２ｍｖ
αカルボキシメチル殿粉１１ｍ９ タルク ５り Ｍ（１ステアレート １■ コロイド状シリカ １■ 実施例Ｃカプセル 実施例８の生成物 ５０■ ラクトース １０４ｍ９ セルロース ４０■ ポリビドン賦形剤 １０ｍグ Ｎαカルボキシメチル殿粉 ２２η タルク ’ｉｏｍｆ ＭＱステアレート ２■ コロイド状シリカ ２ｍｖ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＣＨ０Ｈ−又は−ＣＨ（ＮＨ
＊）−を示し、そして Ａｒは式 ％式％ の芳香族残基を示し、但しＲは水素又は炭素数１〜４の
アルキルを示し、またＹ及びＺは同一でも異なってもよ
く且つ各々は水素又は炭素数１〜３のアルコキシを示す
〕のピペリジン誘導体或いはそのような化合物の製薬学
的に許容しうる酸付加塩を活性成分として含んでなる製
薬学的組成物。 ２ 該活性成分が適合しうる製薬学的に許容しうる希釈
剤、助剤、或いは固体又は半固体のコーティング、甘味
剤、風味剤、増粘剤、着色剤、安定剤及び／又は湿潤剤
を含有する液体、或いは無菌の注射しうる液体と組合せ
て存在する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １ 錠剤、糖衣丸薬、カプセル剤又は生薬である特許請
求の範囲第１項記載の組成物。 ４、骸活性成分を１〜９５重量−で含有する特許請求の
範囲第１．２又は３゛項の何れかに記載の組成物。 ５、活性成分が１−（２−ナフチル）−３−（４−ピペ
リジル）−１−グロパノン又はその製薬学的に許容しう
る酸付加塩である特許請求の範囲第１〜４項記載のいず
れかによる組成物。 ６、活性成分が１−（１−す７チル）−３−（４〜ピペ
リジル）−１−プロパノン又はその製薬学的に許容しう
る酸付加塩である特許請求の範囲第１〜４項記載のいず
れかによる組成物。 ７、活性成分が１−（６，７−ジメトキシ−１−イソキ
ノリル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロ・ぞノン
或いはその製薬学的に許容しうる酸付加塩である特許請
求の範囲第１〜４項記載のいずれかによる組成物。 ＆ 活性成分が１−（２−（ｔ 、 １−ジメチルエチ
ル）−４−キナゾリニル）−３，−（４−ピペリジル）
−１−プロ・ぐノン又はその製薬学的に許容しうる酸付
加塩である特許請求の範囲第１〜４項記載のいずれかに
よる組成物。 ９、活性成分が１゜−（１−ナフチル）−３−（４−ピ
ペリジル）−１−グロックノール又はその製薬学的に許
容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１〜４項記載
のいずれかによる組成物。 １０、活性成分が１−（１−イソキノリル）−３−（４
−ピペリジル） −１−７’ロバノール又ハその製薬学
的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１〜４
項記載のいずれかによる組成物。 １１、活性成分が１−（６，７−シメトキシー１−イン
キノリル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパノー
ル又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩である特許請
求の範囲第１〜４項のいずれかによる組成物。 １ｚ 活性成分が１−［２−（１，１−ジメチルエチル
）−４−キナゾリニル）−ａｆ（ａ−ピペリジル）−１
−プロパノール又はその製薬学的に許容しうる酸付加塩
である特許請求の範囲第１〜４項記載のいずれかによる
組成物。 ｌ＆ 活性成分が１−（２−ナフチル）−３−（４−ピ
ペリジル） −１−７６０パナミン又はその製薬学的に
許容しうる酸付加塩でおる特許請求の範囲第１〜４項記
載のいずれかによる組成物。 １４、活性成分が１−（１−イソキノリル）−３−（４
−ピペリジル） −１−７’ロパナミン又はその製薬学
的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第１〜４
項記載のいずれかによる組成物。 １５、式 〔式中、Ｘ バーＣＢＯＲ−又バーＣＨ（ＮＨ，）−を
示し、そして Ａｒは式 ％式％ の芳香族残基を示し、但しＲは水素又は炭素数１〜４の
アルキルを示し、またＹ及びＺは同一でも異なってもよ
（く１且つ各々は水素又は炭素数１〜３のアルコキシを
示し；或いはＸは一〇〇−を示し、そしてＡｒは上に定
義した如き式Ａ、Ｃ又はＤの芳香族残基を示し、但しＹ
及びＺは両方が水素であることはできない〕 のピペリジン誘導体及びその酸との付加塩。 １６．１−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）
−１−プロパノン及びその酸付加塩。 １７、 １−（６，７−シメトキシー１−イソキノリル
）−３−（４−ピペリジル）−１−プロパノン及びその
酸付加塩。 ｉｓ、１−［２−（１，１−ジメチルエチル）−４−キ
ナゾリニル）−ａ−（４−ピペリジル）−１−プロパノ
ン及びその酸付加塩。 １９．１−（１−ナフチル）−３−（４°−ピペリジル
）−１−プロア４ノール及びその酸付加塩。 ２０．１−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジ
ル）−１−プロパツール及びその酸付加塩。 ２１、 １−（６，７−シメトキシー１−イソキノリル
）−３−（４−ぎベリジル）−１−グロノ９ノール及び
その酸付加塩。 ２ｚ １−（：２−（１，１−ジメチルエチル）−４−
キナゾリニル）−３−（４−ピペリジル）−１−プロア
４ノール及びその酸付加塩。 ２１ １−（２−ナフチル）−３−（４−ピペリジル）
−１−プロパナミン及びその酸付加塩。 ２４．１−（１−イソキノリル）−３−（４−ピペリジ
ル）−１−プロパツール及びその酸付加塩。 ２Ｆｈ、Ｘが−ＣＯ−であシ及びＡｒが特許請求の範囲
第１５項に定義した如き式Ａ、Ｃ又はＤの芳香族残基を
表わし、但しＹ及びＺが双方が水素であることができな
い特許請求の範囲第１５項に定義した如きピペリジン誘
導体を製造するに際して、式 ％式％（） 〔式中、Ｒ１は低級アルキルでアシ、そしてＡＴは上述
の通シである〕 のエステルを、塩基の存在下に式 〔式中、Ｒ２は低級アルキルであシ、そしてＢはアミン
基を保護し且つ水性アルカリ性媒体中で安定である基を
示す〕 の（４−ピペリジル）−プロビオン酸のエステルと縮合
させ、次いで式 の中間体生成物を加水分解し且つ脱カルボキシル化する
ことを含んでなる該ピペリジン誘導体の製造法。 ２６、Ｘが−ＣＨ０Ｈ−でアシ、またＡｒが特許請求の
範囲第１５項に定義した如き式Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤの芳香
族残基である特許請求の範囲第１５項に定義した如きピ
ペリジン誘導体の製造法であって、Ｘが一〇〇−である
対応する化合物を還元することを含んでなる製造法。 ２７、還元を還元性金属ヒドリドを用いて行なう特許請
求の範囲第２６項記載の方法。 ２＆ Ｘが−ＣＥ（ＮＨ，）−でｓｂ、そしてＡｒが特
許請求の範囲第１５項に定義した如き式Ａ、Ｂ。 Ｃ及びＤの芳香族残基である特許請求の範囲第１５項に
定義した如きピペリジン誘導体の製法であって、Ｘが一
〇〇−の対応する化合物のぎ酸アンモニウムでの処理及
びこの生成物の酸媒体中での加水分解を含んでなる製造
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8403670A FR2560873B1 (fr) | 1984-03-09 | 1984-03-09 | Medicaments a base de derives de la piperidine, nouveaux derives de la piperidine et leurs procedes de preparation |
| FR8403670 | 1984-03-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60204762A true JPS60204762A (ja) | 1985-10-16 |
Family
ID=9301879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60044958A Pending JPS60204762A (ja) | 1984-03-09 | 1985-03-08 | 製薬学的に活性なピペリジン誘導体及びその使用 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665076A (ja) |
| EP (1) | EP0173585B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60204762A (ja) |
| AT (1) | ATE36705T1 (ja) |
| AU (1) | AU570541B2 (ja) |
| CA (1) | CA1217489A (ja) |
| DE (1) | DE3564572D1 (ja) |
| DK (1) | DK109285A (ja) |
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| MA (1) | MA20369A1 (ja) |
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-
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-
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