JPS60184079A - ピロリチジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式 で示される新規なピロリチジン誘導体、すなわち　−Ｎ
−＜３′−ヒドロキシ−２’、６１’−ジメチル）フェ
ニル−８−ピロリチジンアセトアミドおよびその薬学的
に許容し得る塩を提供する。

特開昭５８−１５９４９３号明細書に記載されている様
に、８置換ピロリチジン誘導体には強い抗不整脈作用を
有する化合物があるが、本発明者らはさらなる研究の結
果、式（Ｉ）に示されるピロリチジン誘導体が強い抗不
整脈作用を有することを見い出し、本発明を完成した。

（Ｉ）式の化合物は次に示す様な方法（Ａ）および方法
（Ｂ）によって製造することが出来る。

ＨＣｌ （式中Ｒはアシル基を表わす） すなわち、市販で得られる２、６−キシリジンのアミ７
基を、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル基で保護
したのち、例えば発煙硝酸−濃硫酸の混酸と０〜１０℃
の温和な条件で反応させて、望む位置にニトロ基を導入
する。次にニトロ基を接触還元等の方法で還元してアミ
ン基に変換後、亜６１〜酸塩を用いてジアゾ化する。生
成したジアゾニウム塩を加水分解してフェノールとした
のち、保護基を除去し、特開昭５８−１５９４９３号明
細書の記載に従って得られる８−クロルカルボニルメチ
ルピロリチジンと縮合させるこ々により、目的のＮ　−
（３’−ヒドロキシ−２’　、　６’−ジメチル）フェ
ニル−８−ピロリチジンアセトアミド（Ｉ）が得られる
。

２ＣＨ３ＣＯＯＨ すなわち、特開昭５８−１５９４９３号明細書に記載の
化合物番号１２のＮ−＜２′、ｅｒ’−ジメチル）フェ
ニル−８−ピロリチジンアセトアミドを、発煙硝酸−濃
硫酸などの混酸き、０〜１０℃の温和な条件で反応させ
て、望む位置にニトロ基を導入する。続いてニトロ基を
接触還元等の方法で還元してアミノ基に変換する。次に
亜硝酸塩を用いてジアゾ化し、生成Ｌ＆ジアゾニウム塩
を加水分解することにより、目的のＮ−（３′−ヒドロ
キシ〜２’　、　６’−ジメチル）フェニル−８−ピロ
リチジンアセトアミド（Ｉ）が得られる。かくして得ら
れるＮ−（３′−ヒドロキシ−２′、６′−ジメチル）
フェニル−８−ピロリチジンアセトアミド（Ｉ＞は、新
規化合物で次に示す様に抗不整脈作用を有する。

また、本発明にいう薬学的に許容しうる塩とは、医薬と
して使用１１１能な酸付加環であって、その例としては
、本発明のピロリチジン誘導体と塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、もしくはリン酸のような鉱酸、ならび［＋
−リフロロ酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、マレイン酸
、酢酸、クエン酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、酒
石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸もしくは
リンゴ酸のような有機カルボン酸１なはスルホン酸との
塩が挙げられる。

抗不整脈作用 Ａ、Ｓ、Ｈａｒｒｉｓ　（Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ、第
１巻、１３１８頁、１９５０）の記載した方法を参照し
て、体重７〜１２ｋｑの雌雄雑犬の左側第５肋間を切開
して開胸し、心のう膜を切り開いた後、左冠状動脈前下
行枝を第１対角枝の末梢側で周囲組織より剥離し絹糸を
かけた。まず１／４注射針とともに前下行枝を結紮し、
直ちに注射針を引き抜くことにより冠動脈の部分狭窄を
行なった。３０分後に部分狭窄部を別にかけた絹糸で完
全に結紮した。完全結紮約２４時間経過した時点で無麻
酔下に心電図を第■誘導により記録し、心室性不整脈発
現の有無を観察した。この時点で抗不整脈作用を示す物
質を静脈内に投与すると、不整脈の数の減少が認められ
る。本発明化合物を１．２５　ｍｙ／ｌｃｑ　、　２．
５ｍｙ／ｉｃｑ、および５　”９／ｋ（ｊの用量で、一
群６〜８匹の犬に静注し、投与後６０分まで観察した。

その結果、不整脈率の減少および洞房結節からの伝導心
拍数の増加にみられるごとく、本発明化合物は投与量に
依存した抗不整脈作用を示した。その作用の持続時間も
投与量に依存しており、５■／ｋｑでは１時間以上も続
いた。全心拍数（Ｔｏｔａｌ　ｈｅａｒｔ　ｒａｔｅ）
　（○−○で示す）、洞房結節からの伝導心拍数（Ｃｏ
ｎｄｕｃｔｅｄ　ｂｅａｔｓ　）　（＠−〇で示す）、
および不整脈率（Ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ　ｒａｔｉｏ）
　（△・・・△て示す）をめ、投与前の値に対する有意
差を検定し第１図に示した。

急性毒性 ５０％致死歇（ＬＤｓｏ　）は体重１８〜２２ｙのｄｄ
ｙ系雄系中マウスい、ｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｗｎ法（高木
、小沢編、薬物学実験　２０４頁、南山堂、１９７２）
によりめた。その結果、本発明化合物のＬＤｓｏは、静
脈内投与では１７■／ｋｔｊ、経口投与では３７５ｍＷ
　／　ｋｇであった。

本発明の化合物を不整脈の治療剤として用いる場合には
上記化合物またはその薬学的に許容される塩を単独、ま
たは公知の無害な賦形剤等とともにカプセル剤、錠剤、
注射側端の適宜な細形として経口的または非経口的に投
与することができ、これらの製剤はたとえば次のように
調製される。

原体を微粉砕したのち賦形剤、たとえば乳糖、澱粉また
はその誘導体、セルロース誘導体のごときものと混合し
てゼラチンカプセルに詰めカプセル剤とする。また錠剤
とするには上記賦形剤のほかにカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴムのごとき結
合剤と水を加えて混練し、押出造粒機で顆粒としたのち
、さらにタルク、ステアリン酸のごとき潤滑剤を添加し
て通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調製する。注射によ
る非経口投与にさいしては、本化合物の水溶性塩を滅菌
蒸溜水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプルに封入
して注射用製剤とする。必要により安定化剤、および／
もしくは緩衝物質を含有させてもよい。

抗不整脈剤の有効量は投与方法、不整脈の種類および強
さ、患者側の身体的要因に依存して変化するが一般に異
常律動を正常な洞律動に復帰させるのに充分な量を投与
する。本発明の化合物の投与量については成人１人１日
当り通常、経口投与の場合１同量５０〜２００ｍ１ｉ’
、１日３〜４回であり、静脈内に点滴投与する場合は０
．５〜５■／ｋＱの範囲が用いられる。

実施例１（方法Ａ） ２．６−キシリジン２５ｙｎｌ（０，２０モル）を室温
で攪拌しｊ、ぐがら、無水酢酸２５．ｍｌ（０，２６モ
ル）と酢酸２５ｍＡ’（’０．４４モル）の混合溶液を
徐々に加えた。室温で３０分間攪拌後復命加え、析出し
た結晶を消散して、３０．１ｙ（９１％）の目的物を得
た。（融点１８２−’　１８４℃□、無色針状晶）。

Ｎ−アセチル−２，６−キシリジン３０．１９　（０１
８モル）と酢酸４０ｍ１（０，７０モル）の混合物に、
水冷攪拌下に濃硫酸８０ｍ１（１，５０モル）を徐々に
加えた。続いて反応混合物の温度か１０℃を越えないよ
うにして発煙硝酸１０ｒｎｌ（０，２４モル）を徐々に
加えた。室温に戻して２時間攪拌復水の中に注き゛込み
、析出した結晶を枦取したのちエタノールから再結晶し
て３５．５ｇ（９２％）の目的物を得た。（融点１７１
−１７３℃、淡黄色＄１状晶） １５２０　、１３５０　（７ＮＯ２） ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０Ｄ ＮＭＲ（δ、ｐＩ）ｍ）　２．１７（３Ｈ，Ｓ−、−Ｃ
Ｒ２）、２．２３（３Ｈ、Ｓ、−ＣＲ２） ２．３２（３Ｈ，Ｓ、−ＣＲ２）　、７．１３（ＩＨ９
小＋　Ｊ　＝８　”ｚ＋芳香族プロトン）。

７．６６　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族プロ
トン） Ｎ−アセチル−２，６−シメチルー３−ニトロアニリン
３０．６ｉ１０．１５モル）をメタノール１００−とエ
タノール５０ｍＩＶと酢酸１００ｒｎｌの混合溶液に溶
かし、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加えたのち、水
素ガスを通しながら室温で２６時間攪拌した。触媒を消
去後か液を減圧濃縮し、残渣ヲエタノールーエーテルか
ら再結晶して、２２．０ｇ（８４％）の目的物を融点１
９５−１９７℃の結晶として得た。

ＫＢｒ ＩＲ（ｃｍ−”）　３４４０．３３５０　（−ＮＨ２）
１６４０　（−ＣＯＮＨ−） 、Ｓ、−ＣＨ５） ２．１３（３Ｈ，Ｓ、−ＣＨ５）　、　６．５７（ＩＨ
、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈ２、芳香族プロトン）。

６．８３（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族プロト
ン） の製造 １−アセトアミノ−３−アミノ−２，６−シメチルベン
ゼン４．７７ｇ（２６，８ミリモル）を濃硫酸３ｒｎｌ
と水３０−とから調整した希酸に溶かし、反応混合物の
温度が１０℃を越えないようにして亜硝酸ナトリウム２
．４０１３４．８ミリモル）を水５ｍ１Ｋ溶かした溶液
を滴下後、水冷下に１５分間攪拌した。尿素１．００９
　（１６，６ミリモル）を加えたのち、７５−の沸騰水
の中に徐々に滴下し、３０分間加熱還流した。冷却後塩
化ナトリウムを加えてエーテルおよびクロロホルムで抽
出した。

得られた有機層を水で洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水
）で乾燥し、減圧下に溶媒を留去して３．２ｆ（６７％
）の目的物を融点１９０−１９５℃の無色針状晶として
得た。

ＩＲ（Ｃ１ｌ＋−”）　３４００〜３２００（水素結合
を有するフェノール性０Ｈ） １６５０　（−ＣＯＮＨ−） 、Ｓ　＋　−ＣＨ３） ２．１２（３Ｈ，Ｓ、−ＣＨ５）　、６．３７（ＩＨ９
ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族プロトン）。

６．６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝８Ｈｚ、芳香族プロトン
） ３−アミノ−２，４−ジメチルフェノールの製造３−ア
七トアミノニ２，４−ジメチルフェノール１０ｇ（５５
，９ミリモル）と濃塩酸２５０−とエタノール２００−
の混合物を３０時間加熱還流後減圧下に濃縮した。残渣
を水に溶かしアンモニア水でアルカリ性としたのちエー
テルで抽出した。

得られたエーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウム（脱水）で乾燥し減圧濃縮した。残液をエタノー
ル−ヘキサンから再結晶して５．３ｇ（６９％）の目的
物を融点１７７−１７９℃の無色板状晶として得た。

製造 ３−アミノ−２，４−ジメチルフェノール１．４ｆｌ　
（］　０．’２ミリモル）を１，４−ジオキサン５０ｄ
ｌ／Ｃ溶かし、室温で攪拌しながら、８−ピロリチジン
酢酸の塩酸塩２．１０１１０．２ミリモル）とオキザリ
ルクロリド１．５９　（１１，８ミリモル）とから調整
した８−クロロカルポニルメチルピロリチジンヲクロロ
ホルム５０ｒｎｌに溶かした溶液を滴下した。析出して
きた結晶を沖取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製後、エタノール−エーテルから再結晶して８１
０■（２５％）の目的物を融点２８０−２８３℃（分解
）の無色針状晶として本発明の化合物を得た。

Ｂｒ ｌ　Ｒ（’ｃｍ−”）　１６５０　（−ＣＯＮＨ＝　）
３．３３（６Ｈ，Ｓ、−ＣＨ５Ｘ２　）６．７０　（Ｉ
Ｈ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、芳香族プロトン） ６．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン） 元素分析値（Ｃ１７Ｈ２５Ｃ４Ｎ２０□としての％）計
算値：　Ｃ，６２，８５；Ｈ，７，７６；Ｎ、８．６２
実測値：　Ｃ，６２，７５；Ｈ，７，６７；Ｎ、８．６
８実施例２（方法Ｂ） Ｎ−＜ｉ、ｔ−ジメチル）フェニル−８−ビロリチジン
ア七ドアミド４５．５ｙ（０，１６モル）と酢酸３５ｍ
Ｚ（０，６１モル）の混合物に、水冷攪拌下に濃硫酸７
０−を徐々に加えた。室温に戻して結晶を完全に溶解さ
せたのち再び冷却し、反応混合物の温度が１０℃を越え
ないようにして発煙硝酸９ｒｎｌ（０，２１モル）を徐
々に加えた。室温に戻して４５分間攪拌後氷の中に注ぎ
込み、炭酸カリウムで中和した。さらに４０％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性としたのちクロロホルムで
抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マ
グネシウム（脱水）で乾燥し、減圧下に濃縮して４７．
９ｇ（９０％）の目的物を得た。

Ｓ、−ＣＨ５） ２．５３（２Ｈ，Ｓ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ−）７．１０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８七、芳香族プロトン） ７．５７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、芳香族プロトン） Ｎ　−（２’　、　６’−ジメチル−３′−二トロ）フ
ェニル−８−ピロリチジンアセトアミド４７．９１０゜
１５モル）をエタノール２００−と酢酸３Ｏ−（０，５
２モル）Ｋ溶かし、１０％パラジウム−炭素２．０ｇを
加えたのち、水素ガスを通じながら室温で２０４時間攪
拌した。触媒を枦去後枦液を減圧濃縮して５７．８ｙ（
９４％）の目的物を油状物として得た。

製造 Ｎ−＜３′−アミノーノ、６′−ジメチル）フェニル−
８−ピロリチジンアセトアミド拳二酢酸塩４２．８ｇ（
０，１０５モル）を濃硫酸１６−と水１２〇−とから調
整した希酸に溶かし、反応混合物の温度が１０℃を越え
ないようにして亜硝酸ナトリウム９．５０１０．１３８
モル）を水２０−に溶かした溶液を滴下後、水冷下に３
０分間攪拌した。尿素４．５０　ｆ、（０，０７５モｚ
ｂ　）ヲ加えｆｃ（Ｄち、３ｏ。

−の沸騰水中に徐々に滴下し、５分間加熱還流した。冷
却後水冷攪拌下にアンモニア水を加えてアルカリ性とし
、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウム（脱水）で乾燥し減圧濃
縮した。残渣を常法に従って塩酸塩に変換し、エタノー
ルから再結晶して２２．０ｇ（６４％）の目的物を融点
２’８０−２８３℃（分解）の結晶として得た。物理置
数は実施例１のものと完全に一致した。

【図面の簡単な説明】

第１図Ａ、ＢおよびＣは冠状動脈を結紮することにより
心室性不整脈を発現させた犬に本発明化合物それぞれ１
．２５　ｍｙ／に’；ｌ　、　２．５　’１１９／ｋＱ
オヨＵ　５ｍｇ／ｋｇを静脈内注射により投与した場合
の全心拍数（白丸で示す）、洞房結節からの伝導心拍数
（黒丸で示す）および不整脈率（白玉角で示す）の変化
を示す。 特許出願人　サン）　ＩＪ−株式会社 、・°゛９．・。 代理人　弁理士性内　卓パ・： 、〆１−〕 手　続　ン市　−１Ｌ　書（＠発） 特許１１長宮殿 １、小１′１の表示　Ｉｆｆイ和５９イ［特ｇ′［願第
３９１９９号２、発明の名称　ビＬ１リチジン誘導体３
　、　？ｉｌｉ止を覆る者 事イ１どの関係　特許出願人 住所　大阪ｒｔ’−１大阪市北区堂島浜２−丁目１Ｍ４
０号 名称　サンｌ−り一株式会社 代表者　イ〃治　敬三 ４、代理人 ５、補正命令の日イ・Ｊ　自発 ６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容　別紙の通り ８、補正の内容 明細占第１３頁下から５行目始めの「チジン」の次に１
塩酸塩」を挿入する。 同第１３頁末行始めの「目的物」を「本発明の化合物」
に訂正し、第１４頁１行の１本発明の化合物を」を削除
りる。 以上 手続補正１１！（自発） 昭和６０年　２月　８日 ２、発明の名称 ビ［Ｊリヂジン誘導体 ３、補正をする者 事１′１との関係　特ｒ１出願人 住所　大阪府大阪市北区堂１１−浜 ２丁目１番４０号 名称　サン１〜り一株式会社 代表者　１に治　敬三 ４、代理人 電話（０６）２０２−５８５８１　（代表）５、補ｉ［
命令の日イ・」　自発 Ｏ８補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄。 ８、補正の内容　別紙の通り 補正の内容 明細書の第５頁、最下段の　参照して、の次に　ベンド
パルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ　、　ｖ　。 ）を挿入します。 以−ト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 で示されるＮ　−（３’−ヒドロキシ−２’　、　６’
   −ジメチル）フェニル−８−ピロリチジンアセトアミド
   よりなるピロリチジン誘導体およびその薬学的に許容し
   得る塩。 （ＩＩ）Ｎ−（３’−ヒドロキシ−２′、　６’−ジメ
   チル）フェニル−８−ピロリチジンアセトアミドよりな
   るピロリチジン誘導体またはその薬学的に許容し得る塩
   を有効成分とする抗不整脈剤。