CN103864796B - 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法 - Google Patents

一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103864796B
CN103864796B CN201210553680.0A CN201210553680A CN103864796B CN 103864796 B CN103864796 B CN 103864796B CN 201210553680 A CN201210553680 A CN 201210553680A CN 103864796 B CN103864796 B CN 103864796B
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrochloric acid
purifying
production method
pilsicainide
acid pilsicainide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201210553680.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103864796A (zh
Inventor
高传夫
张晓峰
李振洁
田凤鸣
张维伟
高洪敏
王士辉
杨爽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING JIALIN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201210553680.0A priority Critical patent/CN103864796B/zh
Publication of CN103864796A publication Critical patent/CN103864796A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103864796B publication Critical patent/CN103864796B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法，将盐酸吡西卡尼粗品，使用酰胺类溶剂进行热溶、活性碳脱色、热滤、冷析等工序进行纯化得到高纯度盐酸吡西卡尼产品。该方法经济实用，易于工业化生产。

Description

一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法。
背景技术
盐酸吡西卡尼，英文名为PilsicainideHydrochloride，其化学结构式如下：
盐酸吡西卡尼是由日本三得利公司（现在的日本第一制药株式会社）开发的一种Na通道阻滞剂，属于Ic类抗心率失常药，用于治疗室上性心律失常。临床试验表明，本品对室上性早搏、室性早搏、阵发性室性心动过速、阵发性房颤、房扑均有明显改善。无其他心律失常药物常见的副反应。
盐酸吡西卡尼的合成有两种方法（1）Δ1,(8)-脱氢双稠吡咯啶与丙二酸反应得四氢双稠吡咯-7α(5H)-乙酸，酰氯化后与2,6-二甲基苯胺反应得吡西卡尼，然后用盐酸酸化得盐酸吡西卡尼。（2）Δ1,(8)-脱氢双稠吡咯啶及其二聚体用高氯酸成盐后与丙二酸乙酯单钾盐反应得四氢双稠吡咯-7α(5H)-乙酸乙酯，最后与2,6-二甲基苯胺反应得吡西卡尼后用盐酸成盐，得盐酸吡西卡尼（J.Med.Chem.,1985,28,714-717、EP0089061、EP0153855）。然后再将粗品盐酸吡西卡尼进行纯化得到盐酸吡西卡尼产品。
目前盐酸吡西卡尼纯化方法（J.Med.Chem.,1985,28,714-717.）主要根据盐酸吡西卡尼溶于乙醇而不溶于乙醚的特点，选用乙醇乙醚体系进行重结晶，具体纯化方法是将盐酸吡西卡尼粗品用无水乙醇加热溶解后再加入无水乙醚，自然冷却，静置析晶，过滤，干燥。用此体系一次纯度只能达到98.5%，需多次纯化，另外由于纯化过程中使用乙醚，由于乙醚中有少量过氧化物，使得纯化品在真空干燥过程中存在较大的安全隐患。因此需要采用新的纯化方法来解决这一问题。
发明内容
本发明针对现有的技术存在的问题，提供一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法，应用该方法生产的盐酸吡西卡尼符合日本药典的要求。
本发明的目的是提供一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法。
具体地说，本发明是通过以下技术方案来实现：
本发明提供了一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法，包括如下步骤：
（1）将盐酸吡西卡尼粗品和酰胺溶剂加热溶解；这里，盐酸吡西卡尼粗品和酰胺溶剂优选按重量比为1:1至1:5，最优选为约1:3；所述的酰胺溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，N,N-二甲基丙酰胺、或N,N-二乙基甲酰胺，优选地，所述的酰胺溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺；
（2）加入活性炭，活性炭的加入量为盐酸吡西卡尼粗品量的1重量%-10重量%，优选地，为约5重量%；
（3）热滤得到母液，其中，热滤温度为60℃-120℃，优选地，为约80℃；
（4）将母液自然搅拌冷析至室温，析出大量白色沉淀，过滤，抽干；
（5）将步骤（4）得到的产品干燥，优选地，60℃真空干燥10小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸吡西卡尼的纯化生产方法，其中，步骤（2）加入活性炭后进行活性炭脱色，活性炭脱色温度可以为60℃-120℃，优选100℃。活性炭脱色时间可以为0.5小时-3小时，优选2小时。
与现有技术相比，本发明提供的盐酸吡西卡尼的纯化生产方法具有以下优势：本发明纯化方法的纯化条件温和，工业上易于操作，便于工业化生产，而现有文献工艺操作条件因使用乙醚而苛刻；本发明工艺操作过程也比较简单，只需将盐酸吡西卡尼用溶剂溶解后，经活性炭脱色热溶冷析即可，而现有文献工艺是采用先用乙醇将盐酸吡西卡尼粗品溶解后，再加入乙醚的方法；本发明纯化方法的工业化生产不存在安全隐患，而采用文献工艺需使用乙醚溶剂，其属于易燃易爆溶剂，在工业化生产过程中存在严重的安全隐患；本发明纯化方法的纯化次数少，只要将盐酸吡西卡尼粗品纯化一次，就能使盐酸吡西卡尼符合日本药典的要求，而采用文献工艺方法则需纯化4次以上，从而导致生产成本大大提高。
附图说明
图1表示的是盐酸吡西卡尼粗品HPLC图谱。
图2表示的是实施例1的HPLC图谱。
图3表示的是实施例1的1H-NMR图谱。
图4表示的是实施例2的HPLC图谱。
图5表示的是实施例3的HPLC图谱。
图6表示的是对照实施例1一次纯化品HPLC图谱。
图7表示的是对照实施例1二次纯化品HPLC图谱。
图8表示的是对照实施例1三次纯化品HPLC图谱。
图9表示的是对照实施例1四次纯化品HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实例来进一步地描述本发明。对于现有技术人员而言，在本发明的教导下，根据现有技术教导，对本发明的技术方案进行等同替换或修改，是显而易见的，仍属于本发明请求保护的范围内。
液相色谱测试条件
1.仪器型号：岛津10ATvp
2.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以三乙胺溶液(取1000ml水加入2ml三乙胺，用盐酸调pH值至4.0，摇匀，即得)：乙腈(5:1)为流动相；检测波长为210nm。
3.测定法：取盐酸吡西卡尼样品适量，加流动相制成每1ml中约含0.5mg样品的溶液，作为供试品溶液；精密量取自身对照品适量，加流动相制成每1ml中约含5μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%~25%；再取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
核磁测试条件
1.仪器型号：ARX-400型核磁共振仪
2.测定条件：溶剂CDCl3，TMS为内标
盐酸吡西卡尼粗品制备
室温下，把60.6g2,6-二甲基苯胺溶于290ml1,4-二氧六环中，氮气保护条件下加入17.20g（70%）氢化钠，加热回流反应2小时后冷却至室温，加入65.8g四氢双稠吡咯-7α(5H)-乙酸乙酯，再次加热回流，TLC板（氯仿：甲醇＝9：1UV）显示四氢双稠吡咯-7α(5H)-乙酸乙酯消失，反应完全。浓缩，用5%盐酸提取，水层用NaHCO3中和后，二氯甲烷萃取，减压浓缩得油状物。加入盐酸，蒸干溶剂，得棕色盐酸吡西卡尼固体42g。HPLC:99.38%，单一最大杂质0.58%，HPLC参见图1。
实施例1.盐酸吡西卡尼的纯化
在250ml三口瓶中，加入53g盐酸吡西卡尼粗品（按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备），160mlN,N-二甲基甲酰胺，搅拌加热至全溶，加入2.7g活性炭加热至130℃脱色1小时后，降温至80℃趁热过滤得到母液，将母液自然搅拌冷析至室温，析出大量灰白色沉淀，过滤，抽干，得浅白色固体，湿重：48g。自然风干后，60℃真空干燥10小时，得固体45g，收率：84.9%。HPLC:99.99%，单一最大杂质小于0.1%，HPLC图谱参见图2。
1H-NMR(CDCl3δppm)2.014（m，4H），2.168（t，2H），2.23（s，6H），2.56（m，2H），2.89（d，2H），3.03（s，1H），3.33（2，2H），3.78（m，2H），7.03（m，3H），9.51（s，1H），11.39（s，1H）。1H-NMR图谱参见图3。
实施例2.盐酸吡西卡尼的纯化
在250ml三口瓶中，加入53g盐酸吡西卡尼粗品（按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备），160mlN,N-二甲基乙酰胺，搅拌加热至全溶，加入2.7g活性炭加热至130℃脱色1小时后，降温至80℃趁热过滤得到母液，将母液自然搅拌冷析至室温，析出大量灰白色沉淀，过滤，抽干，得浅白色固体，湿重：47g。自然风干后，60℃真空干燥10小时，得固体45.2g，收率：85.2%。HPLC:99.97%，单一最大杂质小于0.1%。HPLC图谱参见图4。
实施例3.盐酸吡西卡尼的纯化
在250ml三口瓶中，加入53g盐酸吡西卡尼粗品（按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备），160mlN,N-二乙基甲酰胺，搅拌加热至全溶，加入2.7g活性炭加热至130℃脱色1小时后，降温至80℃趁热过滤得到母液，将母液自然搅拌冷析至室温，析出大量灰白色沉淀，过滤，抽干，得浅白色固体，湿重：47g。自然风干后，60℃真空干燥10小时，得固体40g，收率：68.4g%。HPLC:99.96%，单一最大杂质小于0.1%。HPLC图谱参见图5。
对照实施例1.盐酸吡西卡尼的纯化
一次纯化：将盐酸吡西卡尼粗品（按盐酸吡西卡尼粗品制备方法制备）21g加到100ml三口瓶中，加入42ml无水乙醇，加热溶解后加入5ml无水乙醚，自然冷却，静置析晶，过滤，干燥得白色固体15.5g，收率73.8％。HPLC:99.53%，单一最大杂质0.44%。HPLC图谱参见图6。
二次纯化：将一次纯化后得到的盐酸吡西卡尼粗品15.5g加到100ml三口瓶中，加入30ml无水乙醇，加热溶解后加入3ml无水乙醚，自然冷却，静置析晶，过滤，干燥得白色固体11.3g，收率72.9％。HPLC:99.61%，单一最大杂质0.37%。HPLC图谱参见图7。
三次纯化：将二次纯化后得到的盐酸吡西卡尼粗品11.3g加到50ml三口瓶中，加入23ml无水乙醇，加热溶解后加入3ml无水乙醚，自然冷却，静置析晶，过滤，干燥得白色固体8.0g，收率70.8％。HPLC:99.82%，单一最大杂质0.15%。HPLC图谱参见图8。
四次纯化：将三次纯化后得到的盐酸吡西卡尼粗品8.0g加到50ml三口瓶中，加入16ml无水乙醇，加热溶解后加入2ml无水乙醚，自然冷却，静置析晶，过滤，干燥得白色固体5.7g，收率71.3％。HPLC:99.94%，单一最大杂质小于0.1%。HPLC图谱参见图9。

Claims (9)

1.一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法，包括如下步骤：
(1)将盐酸吡西卡尼粗品和酰胺溶剂加热溶解；
(2)加入活性炭；
(3)热滤得到母液；
(4)将母液自然搅拌冷析至室温，析出沉淀，过滤，抽干；
(5)将步骤(4)得到的产品干燥；
其中，步骤(1)中所述的酰胺溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、或N,N-二乙基甲酰胺。
2.如权利要求1所述的纯化生产方法，其中，步骤(1)中盐酸吡西卡尼粗品与酰胺溶剂按重量比为1:1至1:5。
3.如权利要求2所述的纯化生产方法，其中，步骤(1)中盐酸吡西卡尼粗品和酰胺溶剂的重量比为1:3。
4.如权利要求1所述的纯化生产方法，其中，步骤(1)中所述的酰胺溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.如权利要求1所述的纯化生产方法，其中，步骤(2)中活性炭的加入量为盐酸吡西卡尼粗品量的1重量％-10重量％。
6.如权利要求5所述的纯化生产方法，其中，步骤(2)中活性炭的加入量为盐酸吡西卡尼粗品量的5重量％。
7.如权利要求1所述的纯化生产方法，其中，步骤(3)中热滤的温度为60℃-120℃。
8.如权利要求7所述的纯化生产方法，其中，步骤(3)中热滤的温度为80℃。
9.如权利要求1所述的纯化生产方法，其中，步骤(5)中的产品干燥为60℃真空干燥10小时。
CN201210553680.0A 2012-12-18 2012-12-18 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法 Active CN103864796B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210553680.0A CN103864796B (zh) 2012-12-18 2012-12-18 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210553680.0A CN103864796B (zh) 2012-12-18 2012-12-18 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103864796A CN103864796A (zh) 2014-06-18
CN103864796B true CN103864796B (zh) 2016-04-27

Family

ID=50903863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210553680.0A Active CN103864796B (zh) 2012-12-18 2012-12-18 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103864796B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564624A (en) * 1982-03-16 1986-01-14 Suntory Ltd. 8-(Substituted N-phenylcarboxamidomethyl) pyrrolizidines and use thereof as antiarrhythmics
US4751232A (en) * 1984-02-29 1988-06-14 Suntory Limited Pyrrolizidine derivative and pharmaceutical composition thereof
CN101914101A (zh) * 2010-08-05 2010-12-15 苏州永拓医药科技有限公司 双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4564624A (en) * 1982-03-16 1986-01-14 Suntory Ltd. 8-(Substituted N-phenylcarboxamidomethyl) pyrrolizidines and use thereof as antiarrhythmics
US4751232A (en) * 1984-02-29 1988-06-14 Suntory Limited Pyrrolizidine derivative and pharmaceutical composition thereof
CN101914101A (zh) * 2010-08-05 2010-12-15 苏州永拓医药科技有限公司 双稠吡咯啶-9-乙酸盐酸盐的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
New antiarrhythmic agents. N-Aryl-8-pyrrolizidinealkanamides;Seiji Miyano，等;《Journal of Medicinal Chemistry》;19850601;第28卷(第6期);第715页table I中化合物6n，第717页左栏方法A内容 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103864796A (zh) 2014-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106631961A (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
CN101967145A (zh) 一种抗血栓药物阿匹沙班的制备方法
JP2010539101A (ja) インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体
CN105541844B (zh) 一种高纯度利拉利汀的简易制备方法
CN111440145A (zh) 高纯度曲格列汀的新晶型及其制备
CN104447600A (zh) 一种帕瑞昔布钠化合物的制备方法及其中间体杂质、制备方法与应用
CN102395591B (zh) 一种合成普拉格雷的方法
CN113121342B (zh) 一种沙库必曲中间体的制备方法及应用
CN102485723A (zh) 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备
WO2014068333A2 (en) New process
CN108947989B (zh) 氘代光学异构体及其医药用途
CN103864796B (zh) 一种盐酸吡西卡尼的纯化生产方法
CN110862372A (zh) 氯吡格雷中间体(s)-2-(2-噻吩乙胺基)-(2-氯苯基)-乙酸甲酯的合成
EP2868657A1 (en) Method for preparing high purity scutellarin aglycone
CN101270124B (zh) 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法
CN103145636A (zh) 一种1,4-二酰基-3,6-二苯基-1,4-二氢均四嗪类化合物及其制备方法和应用
CN107266304B (zh) 天然产物Salvianolic Acid F的新合成方法
CN110041214A (zh) 一种Melphalan中间体及其制备方法
CN109096098B (zh) 一种反式-1,3-二羟基环丁烷-1-羧酸的制备方法
CN103896889B (zh) 拉帕替尼中间体及其制备方法和应用
CN107365268A (zh) 一种降压药福辛普利钠及其关键中间体的制备方法
CN112479918A (zh) 一种维甲酸类衍生物Am580的合成方法
CN108409561A (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法
CN105906583B (zh) 一种瑞格列奈中间体的制备工艺
CN103204810A (zh) 一种托伐普坦中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant