CN105906583B - 一种瑞格列奈中间体的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的中间体的制备方法。本发明提供的合成路线为：拆分消旋体得到(R)‑3‑甲基‑1‑（2‑哌啶基）苯基‑丁醇，再与对甲苯磺酰氯反应得到(R)‑3‑甲基‑1‑（2‑哌啶基）苯基‑对甲苯磺酸丁酯；将4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙腈水解为4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙酰胺；将(R)‑3‑甲基‑1‑（2‑哌啶基）苯基‑对甲苯磺酸丁酯和4‑乙氧羰基‑3‑乙氧基苯乙酰胺在氢化钠的作用下合成目标产物(S)‑2‑乙氧基‑4‑[2‑[3‑甲基‑1‑[2‑(1‑哌啶基)苯基]‑丁基]‑氨基]‑2‑乙酰基苯甲酸乙酯。本发明提供了一种起始原料易得、反应步骤较短、收率较高、质量和稳定性良好的瑞格列奈中间体制备方法。该方法工艺简单，操作方便，条件温和，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种治疗糖尿病的药物瑞格列奈的中间体的制备方法。
背景技术
瑞格列奈是一种糖尿病治疗药，属非磺酰脲类促胰岛素释放剂，由德国BoehringerIngelheim公司研制，由丹麦NovoNordisk公司开发。1997年12月获美国FDA批准，1998年先后在美国和欧洲各国上市，商品名Prandin，2000年在中国上市，商品名诺和龙。
瑞格列奈化学名为(S)-(+)-2-乙氧基-4-[2-(3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁基)-氨基-2-乙酰基]苯甲酸。其结构式如1。
其临床上主要用于治疗饮食控制、降低体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型)患者。瑞格列奈与胰岛β细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体偶联的ATP敏感性钾通道关闭，抑制钾离子从β细胞外流，细胞膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌。
其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。为第一个进餐时服用的葡萄糖调节药。最大的优点是可以模仿胰岛素的生理性分泌，由此有效的控制餐后高血糖。
瑞格列奈的合成
美国专利US 5312924说明了一种制备瑞格列奈的方法，瑞格列奈通过化合物4所示(S)-胺和化合物3所示的羧酸反应，得到关键中间体2，中间体2水解后得到瑞格列奈，因此化合物2是开发瑞格列奈的关键中间体。
对于2的合成，Boehringer-Ingelheim公司(专利US 5312924)在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳的条件下将化合物3和化合物4缩合成中间体化合物2：
此反应中用到了价格昂贵的羰基二咪唑，使用DCC，会产生1，3-二环己基脲(DCU)，在处理上需要多次结晶才能除去，会使产率降低，提高成本。且在使用三苯基膦/四氯化碳必须通过柱层析纯化才能达到要求，使其不宜以工业规模生产。
专利(EP1432682B1)报道了另一种合成路线：在三甲基乙酰氯和三乙胺的条件下，化合物3和4反应，反应完成后得到中间体2，产率可达73％，HPLC纯度达到99％。但是需要用到低温无水条件和腐蚀性的酰氯，也一定程度限制了其应用。
另外这些方法的几种变换方式，包括专利CN103012319A使用价格昂贵的缩合试剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮；专利CN1865253A使用腐蚀性的酰氯试剂。
合成中间体2需要使用原料3和4，其需要较长反应步骤得到，因此实际总产率较低，成本增加。
原料4为(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺，王恩思等人(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)报道了它的合成。以邻氟苯甲醛为原料，经过哌嗪取代、格式反应、氧化、氨化、拆分五步合成，总收率仅28.3％。
专利US 20040192921 A1的方法同样以邻氟苯甲醛为原料，经过格氏反应、氧化、哌啶取代、成肟、还原、拆分得到。过程相似，反应长达六步，反应过程需要使用重金属锰和镍。而专利CN1660826A使用邻氯苯甲醛为原料，经过五步合成化合物4，但是过程中需要使用昂贵的手性硼酸酯辅基和危险的试剂叠氮化物，不适合工业生产。
合成中间体2的另一个原料3为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸，文献Journal ofMedicinal Chemistry 1998,41(26),5219-5246报道了一种合成3的方法，合成路线如下，该方法合成路线长，总收率只有21％左右。
其他专利如CN104628518A比上述文献报道的路线增加一步，反应步骤长，降低了产率；专利CN103880679A将起始原料5-甲基水杨酸变更为3-羟基苯乙酸，其价格昂贵；专利CN103193652A虽然减少一步反应，但是需要使用到格式反应，对无水无氧和低温条件要求很高，工业生产十分不便；
发明内容
本发明目的在于提供一种制备瑞格列奈中间体化合物2的方法，该工艺起始原料易得，反应条件步骤较短、收率较高，易于工业化生产。
反应路线如下：
本方法包括如下工艺步骤：
a、将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇；
b、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)；
c、将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)。
d、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在氢化钠的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)。
具体工艺步骤操作如下：
步骤a是将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇加入一倍量的邻苯二甲酸酐，再加入α-苯乙胺。经过溶解、析晶、过滤得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的复合物。再将此复合物悬浮于水中，用碱调PH值，有机溶剂萃取，再用酸洗涤，最后从有机相中分离得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇。步骤中与邻苯二甲酸酐的反应所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯的一种或其混合物；反应温度是在0℃～15℃下进行。采用的拆分试剂α-苯乙胺为S构型。所用碱为NaOH、LiOH、KOH的一种，所用酸为稀盐酸。
步骤b是将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)，所采用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种，反应所用碱为三乙胺、N-甲基吗啉中的一种，反应温度是在0℃～5℃下进行。
步骤c是将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)，所采用的反应试剂为双氧水、碳酸钾，溶剂是二甲亚砜。反应温度是0℃～15℃下进行。
步骤d是将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)在碱的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)。采用的试剂为氢化钠，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF中的一种，反应温度是在10℃～50℃下进行。
本发明的优点：文献和专利公开的目标产物2的合成方法是用邻氟苯甲醛合成中间体4，用5-甲基水杨酸合成中间体3，再将3和4用1-2步合成目标产物2。步骤较长使收率降低，且有使用昂贵的或腐蚀性试剂，有难以除去的杂质，或者需要柱层析纯化等不利因素，不利于工业化生产。本工艺路线使用文献(吉林大学自然科学学报，2000，4，83)合成3的过程中第二步产物为起始原料，通过两步合成中间体5；使用文献(Journal of MedicinalChemistry 1998,41(26),5219-5246)合成4的过程中的第三步产物为起始原料，通过一步合成中间体6，最后将5和6经一步反应制得目标产物2，与原工艺相比，共节省了两个反应步骤。且本工艺反应条件温和，后处理简单，总收率高，适于工业化生产。
实施案例1
步骤a(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于100mL无水四氢呋喃溶液，冷至0-5℃，滴加含14.8g(100mmol)邻苯二甲酸酐的100mL四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在15℃之内，滴加完室温下反应过夜。再加入14.5g(120mmol)S构型的α-苯乙胺，加热至回流并浓缩溶液，慢慢冷却至室温，析出的固体过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的复合物。再将此复合物悬浮于水中，用NaOH溶液调PH值至9-10，搅拌2h后，二氯甲烷150mL萃取，水洗有机相，再用稀盐酸洗涤两次，最后旋干有机相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇10.1g，收率40.9％。
步骤b(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g(100mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基 -丁醇溶于150mL无水二氯甲烷溶液，加入10.1g(100mmol)NEt3，冷至0-5℃，滴加含19.1g(100mmol)对甲苯磺酰氯的100mL二氯甲烷溶液，反应析出白色沉淀。保持温度反应4h后用水、盐水洗涤，直接旋干得白色固体39.7g，收率98.9％。
步骤c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制备
称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亚砜，加入10.4g(75mmol)K2CO3，温度调至0～5℃，缓慢滴加10％双氧水18mL，15min滴完，滴完继续反应1h。反应完将溶液倒入300mL水中，有固体析出。抽滤，固体用水洗两次，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到固体产物9.5g，收率76％。
步骤d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)的制备
在250mL反应瓶中称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮气保护，室温下加入50mL绝对无水四氢呋喃，加入氢化钠1.2g(30mmol，60％)，搅拌下开始滴加含20.1g(50mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的80mL无水四氢呋喃溶液。滴加到一半量时，补加氢化钠1.2g(30mmol，60％)入反应瓶中，继续滴加5的溶液，滴加完反应升至30℃反应5h。反应完将反应液加入到冷的100mL饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤有机相，干燥，过滤，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得到目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)19.5g，收率81％，纯度99.1％。
实施案例2
步骤a(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于100mL无水四氢呋喃溶液，冷至0-5℃，滴加含16.3g(110mmol)邻苯二甲酸酐的100mL四氢呋喃溶液，滴加过程温度控制在15℃之内，滴加完室温下反应过夜。再加入14.5g(120mmol)S构型的α-苯乙胺，加热至回流并浓缩溶液，慢慢冷却至室温，析出的固体过滤，滤饼用四氢呋喃洗涤，得到2-羧基- 苯基甲酸-[(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的复合物。再将此复合物悬浮于水中，用NaOH溶液调PH值至10-11，搅拌2h后，二氯甲烷150mL萃取，水洗有机相，再用稀盐酸洗涤两次，最后旋干有机相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇10.3g，收率41.7％。
步骤b(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g(100mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于150mL二氯甲烷溶液，加入11.1g(110mmol)N-甲基吗啉，冷至0-5℃，滴加含19.1g(100mmol)对甲苯磺酰氯的100mL二氯甲烷溶液，反应析出白色沉淀。升至室温反应4h后用水、盐水洗涤，直接旋干得白色固体39.8g，收率99.1％。
步骤c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制备
称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亚砜，加入6.9g(50mmol)K2CO3，温度调至0～5℃，缓慢滴加30％双氧水6mL，15min滴完，滴完继续反应1h。反应完将溶液倒入300mL水中，有固体析出。抽滤，固体用水洗两次，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到固体产物9.4g，收率75％。
步骤d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)的制备
在250mL反应瓶中称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮气保护，室温下加入50mL绝对无水四氢呋喃，加入氢化钠1.0g(25mmol，60％)，搅拌下开始滴加含20.1g(50mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的80mL无水四氢呋喃溶液。滴加到一半量时，补加氢化钠1.0g(25mmol，60％)入反应瓶中，继续滴加5的溶液，滴加完反应升至50℃反应4h。反应完将反应液加入到冷的100mL饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤有机相，干燥，过滤，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得到目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)15.6g，收率65％，纯度99.0％。
实施案例3
步骤a(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g(100mmol)3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁 醇溶于100mL无水乙酸乙酯溶液，冷至0-5℃，滴加含16.3g(110mmol)邻苯二甲酸酐的100mL乙酸乙酯溶液，滴加过程温度控制在15℃之内，滴加完室温下反应过夜。再加入12.1g(100mmol)S构型的α-苯乙胺，加热至回流并浓缩溶液，慢慢冷却至室温，析出的固体过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到2-羧基-苯基甲酸-[(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基]-丁酯和α-苯乙胺的复合物。再将此复合物悬浮于水中，用NaOH溶液调PH值至10-11，搅拌2h后，二氯甲烷150mL萃取，水洗有机相，再用稀盐酸洗涤两次，最后旋干有机相中得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇9.8g，收率39.7％。
步骤b(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的制备
在500mL反应瓶中，将24.7g-(100mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇溶于100mL无水四氢呋喃溶液，加入11.1g(110mmol)NEt3，冷至0-5℃，滴加含19.1g(100mmol)对甲苯磺酰氯的100mL四氢呋喃溶液。升至室温反应6h后用水、盐水洗涤，直接旋干得白色固体39.6g，收率98.6％。
步骤c 4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)的制备
称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈11.7g(50mmol)溶于100mL二甲亚砜，加入6.9g(50mmol)K2CO3，温度调至10～15℃，缓慢滴加30％双氧水6mL，15min滴完，滴完继续反应1h。反应完将溶液倒入300mL水中，有固体析出。抽滤，固体用水洗两次，用乙酸乙酯/正己烷重结晶得到固体产物9.1g，收率71％。
步骤d(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)的制备
在250mL反应瓶中称取4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺(6)12.6g(50mmol)，氮气保护，室温下加入50mL绝对无水二氯甲烷，加入氢化钠1.2g(30mmol，60％)，搅拌下开始滴加含20.1g(50mmol)(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯(5)的80mL无水二氯甲烷溶液。滴加到一半量时，补加氢化钠1.2g(30mmol，60％)入反应瓶中，继续滴加5的溶液，滴加完反应升至40℃反应5h。反应完将反应液加入到冷的100mL饱和碳酸氢钠溶液中。用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤有机相，干燥，过滤，蒸去溶剂后用乙醇重结晶得到目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯(2)18.0g，收率75％，纯度98.7％。
Claims (1)
1.一种制备瑞格列奈中间体的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(a)、将消旋的3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇拆分为(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇；
(b)、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-丁醇与对甲苯磺酰氯反应得到(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯；
(c)、将4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙腈水解为4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺；
(d)、将(R)-3-甲基-1-(2-哌啶基)苯基-对甲苯磺酸丁酯和4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酰胺在氢化钠的作用下合成目标产物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁基]-氨基]-2-乙酰基苯甲酸乙酯；
步骤(a)中拆分采用的试剂为邻苯二甲酸酐、(S)-α-苯乙胺；拆分反应生产的复合物需要使用碱进行pH值调节，所用碱为NaOH、LiOH、KOH的一种；在调节完pH值的后处理中需要用酸进行洗涤，洗涤所用酸为稀盐酸；在调节完pH值的后处理中需要用溶剂进行萃取，萃取所采用的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯的一种或其混合物；拆分反应的反应温度是在0℃～15℃下进行；
步骤(b)中采用的反应试剂为对甲苯磺酰氯；反应所用碱为三乙胺、N-甲基吗啉中的一种；所采用的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种；反应温度是在0℃～5℃下进行；
步骤(c)中采用的试剂碳酸钾、双氧水；所用反应溶剂为DMSO；反应温度是在0℃～15℃下进行；
步骤(d)合成瑞格列奈关键中间体中，所使用的溶剂二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、DMF中的一种；反应温度是在10℃～50℃下进行。
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| US5312924A (en) * | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| CN1571769A (zh) * | 2001-09-25 | 2005-01-26 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 瑞格列奈的制备方法 |
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| CN103012319A (zh) * | 2011-09-20 | 2013-04-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 瑞格列奈中间体的合成工艺改进 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Repaglinide and Related Hypoglycemic Benzoic Acid Derivatives;Wolfgang Grell，等;《J.Med.Chem》;19981203;第41卷(第26期);第5221、5224、5229、5234-5235、5238页 * |
Also Published As
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