CN103012319A - 瑞格列奈中间体的合成工艺改进 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及杂环化学技术领域,尤其涉及含氮杂环化学技术领域。
背景技术
瑞格列奈(Repaglinide),化学名为(S)-2-乙氧基-4-2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基-氨基]-2-羰乙基苯甲酸,其结构式如下:
其属于甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种口服降糖药,能促进胰岛素分泌,它与β细胞的结合点和磺脲类药物不同,具有吸收快、起效快、作用时间短的特点,有较高的蛋白结合率,不会在组织中蓄积,具有较好的安全性,且与双胍药物有协同作用。既可以作为一线抗糖尿药物单独应用,也可以与其他降糖药联合应用增加疗效,将为II型糖尿病提供一种新的手段。
美国专利US5312924公开了几种制备瑞格列奈的方法,所述方法包括使式c化合物和式b化合物在N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基二亚胺(DCC)或三苯基膦/四氯化碳和三乙胺存在下进行反应,制得瑞格列奈酯(式a化合物),其经水解即可得到瑞格列奈,
其中R为保护基。
N,N’-羰基二咪唑价格昂贵,对湿气高度敏感,并且产率通常很低(50%-66%);使用三苯基膦/四氯化碳混合使用导致不纯的产物,必须进行色谱法纯化法或重结晶操作来制得所需纯度的瑞格列奈,而且四氯化碳对生态系统和人类健康有害;使用DCC会产生副产物二环己基脲(DCU),DCU在大多数有机溶剂中溶解度小,混在产物中很难除去,只有通过重复结晶产物来除去,导致循环时间和生产成本增加,且DCC会使产物式a化合物产生较大程度的消旋。
PCT专利申请WO2003027072在上述专利的基础上进行了改进,反应试剂为特戊酰氯/碱,但其报道的反应收率仅为73%,而且其所使用的试剂会导致外消旋化,为此需要额外的纯化步骤,增加工业负担。
基于上述缺点,现有技术方法不适合以商业规模操作制得瑞格列奈,所以需要一种改进的和商业上可行的方法,以解决与现有技术方法中相关的问题并且使之适于大规模生产。
发明内容
为了克服现有技术中合成收率低,副产物很难除去,产物容易消旋化,不宜于实现工业化的缺点,本发明采用新的技术方案,对现有的合成工艺进行了改进,提供了一种新的用于合成瑞格列奈乙酯的合成工艺,具体方案如下:
一种制备具有下列式a结构化合物或其酸加成盐的合成工艺,由具有下列式b结构的化合物和具有下列式c结构的化合物或其盐在碱和缩合剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)或叠氮磷酸二苯酯(DPPA)作用下制备得到,
其中R为羧基保护基;
优选的,R为甲基,乙基,叔丁基,苄基,对-硝基苄基,对甲氧苄基等。
所述碱选自有机碱和无机碱,其中所述有机碱优选为胺类,所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺,具体可以为苯胺,N,N-二甲基苯胺,N-甲基吗啉,二异丙胺,N,N-异丙基乙胺,三乙胺或吡啶;其中所述无机碱优选为碱金属碱,具体可以为碳酸钠,碳酸钾,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸氢锂,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂。
所述式a结构化合物的酸加成盐,可以为有机酸和无机酸加成盐,具体可以为但不限于:盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐以及酒石酸衍生物。
所述式b化合物与所述式c化合物的摩尔用量比为1:(1~1.2),优选为1:1;
所述式b化合物与所述碱的摩尔用量比为1:(1~2);
所述式b化合物与所述缩合剂的摩尔用量比为1:(1~2);
上述的制备方法中,所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的,包括醇类,酯类,烃类,腈类,环醚类,脂肪醚类,酮类等以及他们的混合物。例如所述醇类溶剂具体可以为但不限于:甲醇,乙醇,异丙醇;所述酯类溶剂可以为但不限于:乙酸乙酯;所述烃类溶剂可以为但不限于:甲苯,苯,氯苯,二甲苯;所述腈类溶剂可以为但不限于:乙腈;所述环醚类溶剂具体可以为但不限于:四氢呋喃,二噁烷;所述脂肪醚类溶剂可以为但不限于:乙醚,丙醚,丁醚;所述酮类溶剂可以为但不限于丙酮,甲基异丁基酮;反应溶剂也可为上述任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂;反应温度根据所使用的反应溶剂,本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。例如,当反应溶剂为甲醇时,选定的反应温度为15~60℃。
具体的,通过本发明描述的方法制备得到的具体的式a化合物是具有下列式a-1结构的化合物或其盐:
通过已知方法,例如通过公开号为CN102002021的中国专利中描述的方法,利用由本发明公开的方法制备得到的式a化合物或其加成盐经水解步骤,即可高纯度地制备瑞格列奈或其药学可接受盐形式。
本发明给出的一种制备瑞格列奈中间体的合成工艺,具有的有益效果为:本发明用缩合剂DEPBT或DPPA代替现有技术中(1)导致低收率,高成本的试剂N,N’-羰基二咪唑和特戊酰氯/碱(2)环境污染严重的试剂三苯基膦/四氯化碳,(3)避免了使用能够产生难除去的杂质二环己基脲的偶联剂DCC,利用本发明中的方法,可不经重结晶或柱层析步骤,即可得到纯度95%以上的瑞格列奈中间体,同时避免了瑞格列奈中间体消旋产物的产生,得到的瑞格列奈中间体可不经分离,利用一锅法反应直接经水解步骤得到瑞格列奈,两步总收率最高可以达到90%以上,光学纯度最高可以达到97%以上。因此,本发明在制备瑞格列奈方面,具有很高的工业应用和经济价值。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施了对本发明的技术方案做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明所做的限制。
实施例1:2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入甲苯200ml,3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸(55.75g,0.22mol),DEPBT(74.8g,0.25mol),在20℃下搅拌均匀后滴加三乙胺(25.3g,0.25mol),滴毕加入溶解在100 ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(54.2g,0.22mol),滴毕继续反应4~10小时。加入200ml水,分离得到有机层,有机相依次用碳酸氢钠水溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,有机相浓缩得到白色固体2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯100.4g。收率为95%,光学纯度为100%。
实施例2:2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备
在反应瓶中加入乙酸乙酯200ml,3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸(55.75g,0.22mol),DPPA(68.8g,0.25mol),在20℃下搅拌均匀后滴加吡啶(25.3g,0.25mol),滴毕加入溶解在100 ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(54.2g,0.22mol),滴毕继续反应4~10小时。加入200ml水,分离得到有机层,有机相依次用碳酸氢钠水溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,有机相浓缩得到白色固体2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯98.5g。收率为93.2%,光学纯度为100%。
实施例3:一锅法制备瑞格列奈
在反应瓶中加入甲苯200ml,3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸(55.75g,0.22mol),DEPBT(74.8g,0.25mol),在20℃下搅拌均匀后滴加三乙胺(25.3g,0.25mol),滴毕加入溶解在100ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺(54.2g,0.22mol),滴毕继续反应4~10小时。加入氢氧化钠(10g,0.25mol)水溶液200ml继续反应5~30分钟,反应完毕后分离收集有机相,有机相依次用碳酸氢钠水溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,有机相浓缩得到白色固体瑞格列奈90.7g。两步总收率为91.1%,光学纯度为100%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的合成工艺,其中所述R为甲基,乙基,叔丁基,苄基,对-硝基苄基或对甲氧苄基。
3.根据权利要求2所述的合成工艺,其中所述R为乙基。
4.根据权利要求1所述的合成工艺,其中所述碱为有机碱或无机碱。
5.根据权利要求4所述的合成工艺,其中所述有机碱选自苯胺,N,N-二甲基苯胺,N-甲基吗啉,二异丙胺,N,N-异丙基乙胺,三乙胺或吡啶;所述无机碱选自碳酸钠,碳酸钾,碳酸锂,碳酸铯,碳酸氢钠,碳酸氢钾,碳酸氢锂,氢氧化钠,氢氧化钾,氢氧化锂。
6.根据权利要求1所述的合成工艺,所述反应过程中所使用溶剂为醇类,酯类,烃类,腈类,环醚类,脂肪醚类,酮类或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂。
7.根据权利要求6所述的合成工艺,其中所述醇类溶剂为甲醇,乙醇,或异丙醇;所述酯类溶剂为乙酸乙酯;所述烃类溶剂为甲苯,苯,氯苯或二甲苯;所述腈类溶剂为乙腈;所述环醚类溶剂为四氢呋喃或二噁烷;所述脂肪醚类溶剂为乙醚,丙醚或丁醚;所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮。
8.根据权利要求1所述的合成工艺,所述式(b)化合物与所述碱的摩尔用量比为1:(1~2)。
9.根据权利要求1所述的合成工艺,所述式(b)化合物与所述缩合剂的摩尔用量比为1:(1~2)。
10.根据权利要求1至9任一权利要求所述的合成工艺,所述的式(a)化合物或其酸加成盐进一步的经水解步骤转化得到瑞格列奈。
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