CN103012319B

CN103012319B - 瑞格列奈中间体的合成工艺改进

Info

Publication number: CN103012319B
Application number: CN201110279544.2A
Authority: CN
Inventors: 江灵波; 吴刚; 车大庆; 李原强; 高红军
Original assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Jiuzhou Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-09-20
Filing date: 2011-09-20
Publication date: 2015-06-10
Anticipated expiration: 2031-09-20
Also published as: CN103012319A

Abstract

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含氮杂环化学技术领域。具体为一种瑞格列奈中间体的合成工艺改进。为了实现上述合成工艺，本发明提供的技术方案为：一种制备具有下列式（a）结构化合物或其酸加成盐的合成工艺，由具有下列式（b）结构的化合物和具有下列式（c）结构的化合物或其盐在碱和缩合剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮（DEPBT）或叠氮磷酸二苯酯（DPPA）作用下制备得到，，，

Description

瑞格列奈中间体的合成工艺改进

技术领域

本发明涉及杂环化学技术领域，尤其涉及含氮杂环化学技术领域。

背景技术

瑞格列奈（Repaglinide），化学名为(S)-2-乙氧基-4-2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]-丁烷基-氨基]-2-羰乙基苯甲酸，其结构式如下：

其属于甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种口服降糖药，能促进胰岛素分泌，它与β细胞的结合点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具有较好的安全性，且与双胍药物有协同作用。既可以作为一线抗糖尿药物单独应用，也可以与其他降糖药联合应用增加疗效，将为II型糖尿病提供一种新的手段。

美国专利US5312924公开了几种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括使式c化合物和式b化合物在N,N’-羰基二咪唑、N,N’-二环己基二亚胺(DCC)或三苯基膦/四氯化碳和三乙胺存在下进行反应，制得瑞格列奈酯（式a化合物），其经水解即可得到瑞格列奈，

, ，

其中R为保护基。

N,N’-羰基二咪唑价格昂贵，对湿气高度敏感，并且产率通常很低（50%-66%）；使用三苯基膦/四氯化碳混合使用导致不纯的产物，必须进行色谱法纯化法或重结晶操作来制得所需纯度的瑞格列奈，而且四氯化碳对生态系统和人类健康有害；使用DCC会产生副产物二环己基脲（DCU），DCU在大多数有机溶剂中溶解度小，混在产物中很难除去，只有通过重复结晶产物来除去，导致循环时间和生产成本增加，且DCC会使产物式a化合物产生较大程度的消旋。

PCT专利申请WO2003027072在上述专利的基础上进行了改进，反应试剂为特戊酰氯/碱，但其报道的反应收率仅为73%，而且其所使用的试剂会导致外消旋化，为此需要额外的纯化步骤，增加工业负担。

基于上述缺点，现有技术方法不适合以商业规模操作制得瑞格列奈，所以需要一种改进的和商业上可行的方法，以解决与现有技术方法中相关的问题并且使之适于大规模生产。

发明内容

为了克服现有技术中合成收率低，副产物很难除去，产物容易消旋化，不宜于实现工业化的缺点，本发明采用新的技术方案，对现有的合成工艺进行了改进，提供了一种新的用于合成瑞格列奈乙酯的合成工艺，具体方案如下：

一种制备具有下列式a结构化合物或其酸加成盐的合成工艺，由具有下列式b结构的化合物和具有下列式c结构的化合物或其盐在碱和缩合剂3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮（DEPBT）或叠氮磷酸二苯酯（DPPA）作用下制备得到，

，，

其中R为羧基保护基；

优选的，R为甲基，乙基，叔丁基，苄基，对-硝基苄基，对甲氧苄基等。

所述碱选自有机碱和无机碱，其中所述有机碱优选为胺类，所述胺类化合物优选为芳胺或烷基胺，具体可以为苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶；其中所述无机碱优选为碱金属碱，具体可以为碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。

所述式a结构化合物的酸加成盐，可以为有机酸和无机酸加成盐，具体可以为但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐以及酒石酸衍生物。

所述式b化合物与所述式c化合物的摩尔用量比为1：（1～1.2），优选为1：1；

所述式b化合物与所述碱的摩尔用量比为1：（1～2）；

所述式b化合物与所述缩合剂的摩尔用量比为1：（1～2）；

上述的制备方法中，所用反应溶剂是本领域的技术人员已知的，包括醇类，酯类，烃类，腈类，环醚类，脂肪醚类，酮类等以及他们的混合物。例如所述醇类溶剂具体可以为但不限于：甲醇，乙醇，异丙醇；所述酯类溶剂可以为但不限于：乙酸乙酯；所述烃类溶剂可以为但不限于：甲苯，苯，氯苯，二甲苯；所述腈类溶剂可以为但不限于：乙腈；所述环醚类溶剂具体可以为但不限于：四氢呋喃，二噁烷；所述脂肪醚类溶剂可以为但不限于：乙醚，丙醚，丁醚；所述酮类溶剂可以为但不限于丙酮，甲基异丁基酮；反应溶剂也可为上述任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂；反应温度根据所使用的反应溶剂，本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。例如，当反应溶剂为甲醇时，选定的反应温度为15～60℃。

具体的，通过本发明描述的方法制备得到的具体的式a化合物是具有下列式a-1结构的化合物或其盐：

通过已知方法，例如通过公开号为CN102002021的中国专利中描述的方法，利用由本发明公开的方法制备得到的式a化合物或其加成盐经水解步骤，即可高纯度地制备瑞格列奈或其药学可接受盐形式。

本发明给出的一种制备瑞格列奈中间体的合成工艺，具有的有益效果为：本发明用缩合剂DEPBT或DPPA代替现有技术中（1）导致低收率，高成本的试剂N,N’-羰基二咪唑和特戊酰氯/碱（2）环境污染严重的试剂三苯基膦/四氯化碳，（3）避免了使用能够产生难除去的杂质二环己基脲的偶联剂DCC，利用本发明中的方法，可不经重结晶或柱层析步骤，即可得到纯度95%以上的瑞格列奈中间体，同时避免了瑞格列奈中间体消旋产物的产生，得到的瑞格列奈中间体可不经分离，利用一锅法反应直接经水解步骤得到瑞格列奈，两步总收率最高可以达到90%以上，光学纯度最高可以达到97%以上。因此，本发明在制备瑞格列奈方面，具有很高的工业应用和经济价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施了对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明所做的限制。

实施例1：2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备

在反应瓶中加入甲苯200ml，3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸（55.75g，0.22mol），DEPBT（74.8g，0.25mol），在20℃下搅拌均匀后滴加三乙胺（25.3g，0.25mol）,滴毕加入溶解在100 ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺（54.2g，0.22mol），滴毕继续反应4～10小时。加入200ml水，分离得到有机层，有机相依次用碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩得到白色固体2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯100.4g。收率为95%，光学纯度为100%。

实施例2：2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯的制备

在反应瓶中加入乙酸乙酯200ml，3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸（55.75g，0.22mol），DPPA（68.8g，0.25mol），在20℃下搅拌均匀后滴加吡啶（25.3g，0.25mol）,滴毕加入溶解在100 ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺（54.2g，0.22mol），滴毕继续反应4～10小时。加入200ml水，分离得到有机层，有机相依次用碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩得到白色固体2-乙氧基-4-[2-[[(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸乙酯98.5g。收率为93.2%，光学纯度为100%。

实施例3：一锅法制备瑞格列奈

在反应瓶中加入甲苯200ml，3-乙氧基-4-乙氧羰基本乙酸（55.75g，0.22mol），DEPBT（74.8g，0.25mol），在20℃下搅拌均匀后滴加三乙胺（25.3g，0.25mol）,滴毕加入溶解在100ml甲苯中的(S)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁胺（54.2g，0.22mol），滴毕继续反应4～10小时。加入氢氧化钠（10g，0.25mol）水溶液200ml继续反应5～30分钟，反应完毕后分离收集有机相，有机相依次用碳酸氢钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，有机相浓缩得到白色固体瑞格列奈90.7g。两步总收率为91.1%，光学纯度为100%。

Claims

1.一种制备具有下列式(a)结构化合物或其酸加成盐的合成工艺，由具有下列式(b)结构的化合物和具有下列式(c)结构的化合物或其盐在碱和缩合剂DEPBT或DPPA作用下制备得到，

其中R为甲基或乙基。

2.根据权利要求1所述的合成工艺，其中所述R为乙基。

3.根据权利要求1所述的合成工艺，其中所述碱为有机碱或无机碱。

4.根据权利要求3所述的合成工艺，其中所述有机碱选自苯胺，N,N-二甲基苯胺，N-甲基吗啉，二异丙胺，N,N-异丙基乙胺，三乙胺或吡啶；所述无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸氢锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂。

5.根据权利要求1所述的合成工艺，所述反应过程中所使用溶剂为醇类，酯类，烃类，腈类，环醚类，脂肪醚类，酮类或其中任意两种或两种以上溶剂的混合溶剂。

6.根据权利要求5所述的合成工艺，其中所述醇类溶剂为甲醇，乙醇，或异丙醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯；所述烃类溶剂为甲苯，苯或二甲苯；所述腈类溶剂为乙腈；所述环醚类溶剂为四氢呋喃或二噁烷；所述脂肪醚类溶剂为乙醚，丙醚或丁醚；所述酮类溶剂为丙酮或甲基异丁基酮。

7.根据权利要求1所述的合成工艺，所述式(b)化合物与所述碱的摩尔用量比为1：(1～2)。

8.根据权利要求1所述的合成工艺，所述式(b)化合物与所述缩合剂的摩尔用量比为1：(1～2)。