CN1571769A - 瑞格列奈的制备方法 - Google Patents

瑞格列奈的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1571769A
CN1571769A CNA028204492A CN02820449A CN1571769A CN 1571769 A CN1571769 A CN 1571769A CN A028204492 A CNA028204492 A CN A028204492A CN 02820449 A CN02820449 A CN 02820449A CN 1571769 A CN1571769 A CN 1571769A
Authority
CN
China
Prior art keywords
described method
formula
repaglinide
amine
general formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028204492A
Other languages
English (en)
Inventor
P·C·雷
J·S·巴布
M·萨尔曼
N·库马
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ranbaxy Laboratories Ltd
Original Assignee
Ranbaxy Laboratories Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ranbaxy Laboratories Ltd filed Critical Ranbaxy Laboratories Ltd
Publication of CN1571769A publication Critical patent/CN1571769A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明涉及一种成本有效且在工业上有利的制备瑞格列奈的方法。

Description

瑞格列奈的制备方法
发明领域
本发明涉及一种成本有效且在工业上有利的制备瑞格列奈(repaglinide)的方法。
发明背景
化学上，瑞格列奈是具有通式I的S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，
式I
这可以从美国专利No.5,312,924中得知。它属于一种新型降血糖苯甲酸衍生物。相比用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)的磺酰脲类化合物，它提供明显更好的生物曲线。
美国专利No.5,312,924说明了一种制备瑞格列奈的方法，所述方法包括使通式II所示(S)-胺和通式III所示的羧酸反应，制得通式I所述的瑞格列奈，
Figure A0282044900042
式II
式III
式中，W表示(保护的)羧基或者其活性衍生物，并且若需要的话，断开所述保护基。
在N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或者三苯基膦/四氯化碳和三乙胺存在下进行通式II所示(S)-胺和通式III所示羧酸的反应。N，N’-羰基二咪唑昂贵，且在使用三苯基膦/四氯化碳必须进行色谱法纯化来制得所需纯度的瑞格列奈时其产率低(50-55％)。使用N，N’-二环己基碳二亚胺会产生副产物二环己基脲，这只有通过重复结晶所述产物来除去，导致循环时间和生产成本增大。而且，所述N，N’-二环己基碳二亚胺有毒，并且不宜以工业规模使用。
已知这一方法的几种变换方式，包括缩合不同取代的胺和羧酸，之后通过对取代基进行合适的化学修饰来制得瑞格列奈。所有这些变换方式均包括额外的合成步骤，因此，并不适于以工业规模制备瑞格列奈。
因此，最好解决已有技术中的相关问题，并提供一种制备瑞格列奈的高效方法，所述方法通过使用不那么昂贵和危险的原料来提高经济效性，并且其产率更高。所述方法避免了色谱法或特殊的重结晶技术中冗长且麻烦的步骤，能经济且方便地以工业规模操作。
本发明提供一种制备通式I所示瑞格列奈的方法，所述方法包括：
a)在三甲基乙酰氯和碱存在下，使通式II所示的(S)-胺和通式IV所示的保护羧酸反应，
式IV
式中，R是保护基；
(b)除去所述保护基，制得瑞格列奈。
通式IV所示化合物中的保护基R是任意的羧酸保护基，它容易除去，例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基等。
所述反应在合适碱的存在下进行，所述碱可以是有机碱或无机碱。合适的有机碱例子包括胺如二异丙胺、二环己胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺等。合适的无机碱包括碳酸钾、碳酸钠等。
所述反应可以在合适溶剂如二氯甲烷、甲苯和二甲苯等中进行。所述反应在-25到40℃，较好在-10到25℃的温度下进行。
通过本领域已知的合适方法如酸性水解或碱性水解或者氢解作用，将羧酸保护基除去。
发明详述
以下部分中，通过说明本发明方法的实施例描述了一个优选实施方式。但是，这决不是以任何方式限制本发明的范围。
实施例
制备S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯
在-5℃下，将三甲基乙酰氯(5.4g，45mmol)加入3-乙氧基-4-乙氧基羰基苯基乙酸(10.0g，40mmol)、甲苯(50ml)和三乙胺(5.0g，49mmol)的混合物中，并搅拌1小时。然后，在10℃以下加入(S)-3-甲基-(2-哌啶子基苯基)-1-丁胺(9.8g，40mmol)的甲苯(20ml)溶液。将所述反应混合物的温度升至30℃，并将所述混合物搅拌过夜。然后，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在减压条件下蒸馏除去甲苯，制得粗产物。将所述粗产物溶于甲苯(35ml)中，加入己烷(200ml)，并将所述混合物冷却至0℃。过滤所得固体产物，并干燥制得14.0g目标化合物(产率73％，HPLC纯度99％)。
制备(S)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸
在60-65℃下搅拌(S)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶子基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸乙酯(20g，41.6mmol)的变性酒精(200ml)溶液，并加入1N氢氧化钠溶液(62ml)。在60℃下搅拌2小时之后，将所述反应混合物冷却至35℃，并使用1N盐酸(约70ml)将pH调至约5.0。在35-40℃下搅拌所述溶液30分钟，冷却至0℃，并在0-5℃下搅拌1小时，制得结晶产物。通过过滤分离所述结晶，并用水洗涤。在60-65℃下的真空条件下干燥所述产物，制得瑞格列奈(17.8g，产率：94％，化验：由HPLC测得为99.5％)。
虽然已经就其具体实施方式说明了本发明，但是对本领域的那些技术人员来说，某些修改和等价替换是显而易见的，并且包括在本发明的范围内。

Claims (10)

1.制备通式I所示瑞格列奈的方法，
Figure A028204490002C1
                 式I
所述方法包括：
a)在三甲基乙酰氯和碱存在下，使通式II所示的(S)-胺和通式IV所示的保护羧酸反应，
                式II
Figure A028204490002C3
                式IV
式中，R是保护基；
(b)除去所述保护基，制得瑞格列奈。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述保护基R选自甲基、乙基、叔丁基、苄基、对硝基苄基和对甲氧基苄基。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于，在有机碱或无机碱存在下进行所述反应。
4.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机碱是胺。
5.权利要求4所述的方法，其特征在于，所述胺选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、三乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、二异丙基乙胺、二异丙胺和二环己胺。
6.权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无机碱是碳酸钾或碳酸钠。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行。
8.权利要求7所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯和二甲苯。
9.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应在-25℃到40℃的温度下进行。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述温度为-10℃到25℃。
CNA028204492A 2001-09-25 2002-09-24 瑞格列奈的制备方法 Pending CN1571769A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN983DE2001 IN192527B (zh) 2001-09-25 2001-09-25
IN983/DEL/2001 2001-09-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1571769A true CN1571769A (zh) 2005-01-26

Family

ID=11097115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028204492A Pending CN1571769A (zh) 2001-09-25 2002-09-24 瑞格列奈的制备方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7148355B2 (zh)
EP (1) EP1432682B1 (zh)
JP (1) JP2005521634A (zh)
CN (1) CN1571769A (zh)
AR (1) AR036623A1 (zh)
AT (1) ATE296287T1 (zh)
BR (1) BR0212772A (zh)
CA (1) CA2461087A1 (zh)
DE (1) DE60204334T2 (zh)
ES (1) ES2242068T3 (zh)
IN (1) IN192527B (zh)
PT (1) PT1432682E (zh)
WO (1) WO2003027072A1 (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100445275C (zh) * 2006-06-21 2008-12-24 浙江大学 一种合成瑞格列奈的工艺
CN101220007B (zh) * 2008-01-16 2010-09-15 浙江耐司康药业有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
CN101481363B (zh) * 2008-01-10 2011-05-04 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
CN102267959A (zh) * 2011-07-06 2011-12-07 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN102633750A (zh) * 2012-03-26 2012-08-15 浙江昂利康制药有限公司 一锅法合成治疗糖尿病的药物瑞格列奈
CN102731436A (zh) * 2012-04-09 2012-10-17 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种瑞格列奈的制备及精制方法
CN103012319A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN104557778A (zh) * 2015-01-09 2015-04-29 蔡伦 一种瑞格列奈的制备方法及其应用
CN105198838A (zh) * 2015-10-21 2015-12-30 河南普瑞制药有限公司 一种瑞格列奈的制备方法
CN105906583A (zh) * 2015-12-23 2016-08-31 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种瑞格列奈中间体的制备工艺

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004018442A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
US7915421B2 (en) * 2003-05-14 2011-03-29 Cilag Ltd. Method for preparing phenyl acetic acid derivatives
AU2003237595A1 (en) * 2003-05-26 2004-12-13 Biocon Limited Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-(n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl)benzoic acid derivatives
US8101769B2 (en) 2007-02-15 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Process for preparing ethyl (S)-2-ethoxy-4-[N-[1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1-butyl]aminocarbonyl methyl]benzoate and use thereof for the preparation of Repaglinide
CN101772491A (zh) * 2007-06-06 2010-07-07 阿克塔维什集团Ptc公司 基本不含有二聚体杂质的瑞格列奈

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5965094A (ja) * 1982-10-06 1984-04-13 Sumitomo Chem Co Ltd セフアロスポリン化合物の製造法
US5312924A (en) * 1983-12-30 1994-05-17 Dr. Karl Thomae Gmbh Phenylacetic acid benzylamides

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100445275C (zh) * 2006-06-21 2008-12-24 浙江大学 一种合成瑞格列奈的工艺
CN101481363B (zh) * 2008-01-10 2011-05-04 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
CN101220007B (zh) * 2008-01-16 2010-09-15 浙江耐司康药业有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
CN102267959A (zh) * 2011-07-06 2011-12-07 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN102267959B (zh) * 2011-07-06 2013-05-01 海南锦瑞制药股份有限公司 一种瑞格列奈晶体、其制备方法及含有该晶体的固体口服制剂
CN103012319A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN103012319B (zh) * 2011-09-20 2015-06-10 浙江九洲药业股份有限公司 瑞格列奈中间体的合成工艺改进
CN102633750A (zh) * 2012-03-26 2012-08-15 浙江昂利康制药有限公司 一锅法合成治疗糖尿病的药物瑞格列奈
CN102731436A (zh) * 2012-04-09 2012-10-17 海南中化联合制药工业股份有限公司 一种瑞格列奈的制备及精制方法
CN104557778A (zh) * 2015-01-09 2015-04-29 蔡伦 一种瑞格列奈的制备方法及其应用
CN105198838A (zh) * 2015-10-21 2015-12-30 河南普瑞制药有限公司 一种瑞格列奈的制备方法
CN105906583A (zh) * 2015-12-23 2016-08-31 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种瑞格列奈中间体的制备工艺
CN105906583B (zh) * 2015-12-23 2018-03-09 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种瑞格列奈中间体的制备工艺

Also Published As

Publication number Publication date
US20050107614A1 (en) 2005-05-19
BR0212772A (pt) 2004-10-13
EP1432682A1 (en) 2004-06-30
ATE296287T1 (de) 2005-06-15
AR036623A1 (es) 2004-09-22
PT1432682E (pt) 2005-09-30
IN192527B (zh) 2004-04-24
DE60204334D1 (de) 2005-06-30
EP1432682B1 (en) 2005-05-25
JP2005521634A (ja) 2005-07-21
ES2242068T3 (es) 2005-11-01
WO2003027072A1 (en) 2003-04-03
US7148355B2 (en) 2006-12-12
CA2461087A1 (en) 2003-04-03
DE60204334T2 (de) 2006-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1571769A (zh) 瑞格列奈的制备方法
CN1039994C (zh) 2－烷基－6－甲基－n－(1'－甲氧基－2'－丙基)－苯胺和它们的n-氯乙酰苯胺的制备方法
CN1367773A (zh) 萘普生硝基氧基烷基酯的制备方法
AU671660B2 (en) Liquid phase synthesis of peptides and peptide derivatives
CN1171855C (zh) 合成n-[(s)-1-羧基丁基]-(s)-丙氨酸酯的新方法及其在合成培哚普利中的用途
JPH10114704A (ja) レイン及びジアセレインの製造法
CN113045623A (zh) 一种蛇毒肽syn-ake的液相合成方法
WO2004103983A1 (en) Process for the preparation of s(+)-2-ethoxy-4-[n-{1-(2-piperidinophelyl)-3-methyl-1- butyl} aminocarbonylmethyl]benzoic acid derivatives
IE841258L (en) L-aspartyl-l-phenylalanine methyl ester
CN1098250C (zh) 制备取代的缬氨酰胺衍生物的方法
CN115197150A (zh) 一种l-肌肽的制备方法
AU617197B2 (en) Process for the synthesis of optically active aminoacids
CN1839147A (zh) 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法
CN113307754A (zh) 一种l-青霉胺盐酸盐的合成方法
JPH0737440B2 (ja) スルホニウム化合物の製造方法
CN115368221B (zh) 小分子载体及其制备方法和其在多肽合成中的应用
CN1771227A (zh) 制造9－顺式视黄酸的方法
CN1122026C (zh) 羰基二咪唑,由其衍生的酯及它们的制备
EP0297560B1 (en) Imides; a process for their production and a process for the production of dipeptides using them
US6436697B1 (en) Enzyme-mediated synthesis of peptidomimetics
EP0219651B1 (en) Inorganic acid salt of N-[1(S)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanylchloride and process for preparing the same
CN1826352A (zh) 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法
EP0239063A2 (en) Process for preparing N-omega-trifluoroacetyl amino acid
JP4035856B2 (ja) 高光学純度光学活性アミノ酸エステルの製造法
CN1826351A (zh) 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned