CN101220007B

CN101220007B - 一种制备瑞格列奈的方法

Info

Publication number: CN101220007B
Application number: CN2008100327056A
Authority: CN
Inventors: 贾春祥; 陈辉; 陈浩
Original assignee: ZHEJIANG NEXCHEM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHEJIANG NEXCHEM PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2008-01-16
Filing date: 2008-01-16
Publication date: 2010-09-15
Anticipated expiration: 2028-01-16
Also published as: CN101220007A

Abstract

本发明涉及一种制备瑞格列奈的新方法，以4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸为原料，经酯化，水解得到瑞格列奈中间体4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸酯；然后与S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺缩合得到S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸酯；再经水解得到瑞格列奈。本发明与其它工艺相比，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，ee值≥99.8％，是具有工业化前景的生产瑞格列奈的新工艺。

Description

一种制备瑞格列奈的方法

技术领域

本发明涉及一种制备瑞格列奈及其中间体的新方法。

技术背景

瑞格列奈(Repaglinide)化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸，具体结构式如下：

一种新型的短效口服非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药，它与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。其不会在组织中积累，具有较好的安全性，与双胍类药物有协同作用，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，为II型糖尿病的治疗提供一种新的手段。

美国专利US5312924最先报道了该化合物及其合成方法，所述方法包括使通式II所示的羧酸和通式III所示的(S)-胺反应得到通式IV所示的酯，再经过水解得到通式I所示的瑞格列奈，其工艺流程如下：

在N，N’-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下进行结构式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所示的酯。在该专利提到的工艺中，使用的N，N’-羰基二咪唑价格相对较贵；使用N，N’-二环己基碳二亚胺会产生副产物N，N’-二环己基脲，需要通过多次重结晶才能除去所述副产物，导致生产成本增大；使用三苯基膦、三乙胺、四氯化碳合成得到的产品，必须通过柱层析才能达到纯度的要求，而且产品收率低，只有50～55％。所以该方法不适合工业化生产。

欧洲专利EP1432682B1报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是在三甲基乙酰氯和碱的存在下，通式II所示羧酸和通式III所示(S)-胺反应制得结构式IV所示的酯。虽然该工艺的操作简单，产品易于提纯，但是该工艺的反应时间较长，而且收率也不是很高，只有73％左右，同时所用的三甲基乙酰氯价格相对较高。

中国专利申请CN1865253A也报道了一种制备瑞格列奈的新工艺，它是先将结构式II所示的羧酸与酰氯化试剂反应得到酰氯，然后在碱性条件下与通式III所示的(S)-胺缩合制得通式IV所示的酯。该专利申请中报道的工艺，虽然反应时间较短，收率较高为87％左右，但是它要用到酰氯化试剂，这既增加了生产成本，而且酰氯化反应过程中会产生废酸不易处理。

结构式II为4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯，是合成瑞格列奈的重要中间体。文献Joumal of Medicinal Chemistry 1998，41(26)，5219～5246报道了一种合成4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成方法，该合成方法是以2-羟基-4-甲基苯甲酸为原料，与溴乙烷反应，然后对苄位用N-溴代丁二酰胺(NBS)进行溴化，得到溴代产物后和氰化钠进行取代反应，然后在HCl甲醇溶液中进行水解和酯化反应，得到双酯化产物，然后进行选择性水解得到目的产物，其合成路线如下：

该方法的不足之处是反应时间长，生产周期长；反应温度高，生产成本高，而且总收率比较低只有21％左右，所以不适合工业化生产。

美国专利US6686497B1公开了一种制备3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸的方法，该方法包括以4-甲基-水杨酸为原料，与溴乙烷在碳酸钾的存在下，在N’N-二甲亚砜中，于35～40℃下反应得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后在与正丁基锂在二异丙胺的存在下，在四氢呋喃和六甲基磷酰胺中反应，在-75℃下再与二氧化碳进行反应得到3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯乙酸。该方法的不足之处是使用比较危险的试剂如正丁基锂容易吸潮而致着火，所用的四氢呋喃和二甲亚砜不易回收，反应温度太低，不适合工业化生产。

美国专利US20040249188A1公开了一种制备4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸酯的方法，该方法包括以2-羟基-4-甲基苯甲酸为起始原料，与硫酸二甲酯在碳酸钾的存在下，在甲苯中反应制得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，然后与NBS反应得到2-乙氧基-4-溴代甲基苯甲酸乙酯。该溴代化合物与氰化钠在相转移催化剂四丁基溴化铵的存在下，在二氯甲烷和水中反应得到2-乙氧基-4-氰基甲基苯甲酸乙酯，然后在水解得到2-乙氧基-4-羧基甲基苯甲酸，再在碳酸钾的存在下，在甲苯中与硫酸二甲酯进行酯化反应得到双酯，然后进行选择性水解得到最终产物。该方法的不足之处是，所用的酯化试剂硫酸二甲酯是高毒性和致癌性的，所以不适合工业化生产。

因此，开发一条能够解决上述不足的工艺具有重要的意义。本发明提供了一种制备瑞格列奈的新工艺，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，是一条适合工业化生产的工艺路线。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成瑞格列奈的方法；

本发明的目的还提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法。

本发明的合成瑞格列奈的路线如下：

该方法包括：

a)将化合物II与化合物III，在催化剂的存在下，在有机溶剂中反应制得化合物IV；其中化合物II与化合物III的摩尔比为1∶1.1～1.5，反应温度为回流温度，反应时间为5～20h；

b)化合物IV在有机溶剂中，在一价金属氢氧化合物溶液中进行水解得到瑞格列奈I，其中反应温度为40℃～70℃，反应时间为4～8h。水解时，采用等量或过量的一价金属氢氧化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1∶1～10；优选化合物IV和一价金属的氢氧化物的摩尔比为1∶1～3。

其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基，优选于甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基；

步骤a)中所述的催化剂是硼酸，催化剂的重量是化合物II重量的1％～10％；所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。

步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价金属是氢氧化钠或氢氧化钾。

本发明的目的之二是提供一种瑞格列奈中间体化合物II的制备方法，反应路线如下：

该方法包括：

a)在醇溶剂中，化合物V与醇在催化剂的存在下反应得到化合物VI；其中反应温度为回流温度，反应时间为5～10h；所述的醇既是反应试剂，又是溶剂；

b)化合物VI在有机溶剂中，在一价金属氢氧化物溶液中进行水解，其中反应温度为10℃～25℃，反应时间为4～8h。水解时，采用等量或过量的一价金属氢氧化物，从经济考虑，建议化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1∶1～10；优选化合物VI和一价金属氢氧化物的摩尔比为1∶1～2。

c)用无机酸或有机酸将pH值调整至2～3。

步骤a)中所述的醇是甲醇、乙醇、烯丙醇、苄醇、对硝基苄醇或对甲氧基苄醇；催化剂是浓硫酸或固体超强酸，其中固体超强酸可以是指SO₄ ^2-/M_xO_y型固体超强酸，催化剂重量是化合物V重量的1％～10％；

步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈；所述的一价金属氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾；

步骤c)中所述的调整pH值的无机酸或有机酸是盐酸、硫酸或醋酸等。

本发明提供了一种合成瑞格列奈的新工艺，与其它工艺相比，它具有操作简单，高效，收率较高，低毒，对环境友好的特点，产物瑞格列奈具有很高的光学纯度，ee值≥99.8％，是一条很有工业化前景的生产瑞格列奈的工艺路线。

具体实施例方式

通过以下实施例以更好地说明本发明。但本发明不受下述实施例的限制。

实施例1 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯的合成

将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(90g，0.401mol)，溶于900mL乙醇中，加入浓硫酸(4g，0.041mol)，在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，浓缩，向残留物中加250mL二氯甲烷溶解，用5％的碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次，再用200mL×2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯99.6g，收率为88.6％。

实施例2 2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯的合成

将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(90g，0.401mol)，溶于900mL乙醇中，加入SO₄ ^2-/TiO₂固体超强酸(6g)，在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，抽滤，浓缩，向残留物中加250mL二氯甲烷溶解，用5％的碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次，再用200mL×2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯98.7g，收率为87.8％。

实施例3 2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基)苯甲酸甲酯的合成

将4-羧基甲基-2-乙氧基苯甲酸(90g，0.401mol)，溶于900mL甲醇中，加入浓硫酸(4.5g，0.0459mol)，在搅拌下加热至回流，反应8h。反应完毕后，浓缩，向残留物中加250mL二氯甲烷溶解，用5％的碳酸氢钠溶液500mL洗涤两次，再用200mL×2水洗涤。用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基)苯甲酸甲酯88.9g，收率为87.9％。

实施例4 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯的合成

将2-乙氧基-4-(乙氧基羰基甲基)苯甲酸乙酯(90g，0.321mol)，溶于200mL甲醇中，将温度降至15～20℃时，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液350mL，滴加时间约为1.5～2h。滴加完毕后，恒温反应6h，再将温度降至4～8℃时，滴加1mol/L的盐酸溶液调整pH值至2～3，加入250mL甲苯萃取，再用200mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向残留物中加120mL甲苯进行溶解，再加入100mL正己烷，升温至回流1h，冷却析晶，抽滤，滤饼用正己烷淋洗，在50～55℃下进行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯72.5g，收率为89.5％，HPLC纯度为98.7％。

实施例5 4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯的合成

将2-乙氧基-4-(甲氧基羰基甲基)苯甲酸甲酯(85g，0.337mol)，溶于200mL丙酮中，将温度降至15～20℃时，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液350mL，滴加时间约为1.5～2h。滴加完毕后，恒温反应6h，再将温度降至4～8℃时，滴加1mol/L的盐酸溶液调整pH值至2～3，加入250mL甲苯萃取，再用200mL水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向残留物中加120mL甲苯进行溶解，再加入100mL正己烷，升温至回流1h，冷却析晶，抽滤，滤饼用正己烷淋洗，在50～55℃下进行干燥，得4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯66.9g，收率为83.3％，HPLC纯度为97.2％。

实施例6 S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯的合成

将4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯(65g，0.258mol)，溶于1500mL甲苯中，加入硼酸(3.9g，0.0631mol)，在搅拌下再缓慢加入S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺(75g，0.304mol)，升温至130℃回流反应10h，然后用5％的碳酸钠溶液1000mL洗涤，再用水洗涤(500mL×2)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向残留物中加入适量的甲苯溶解，再加入石油醚，升温至回流0.5h，冷却析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗，在50～60℃下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯110.8g，收率89.4％，ee值≥98％。

实施例7 S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯的合成

将4-羧基甲基-3-乙氧基苯甲酸甲酯(60g，0.252mol)，溶于1500mL氯仿中，加入硼酸(3.4g，0.055mol)，在搅拌下再缓慢加入S(+)-1-(2-哌啶苯基)-3-甲基正丁胺(72g，0.292mol)，升温至60℃回流反应12h，然后用5％的碳酸钠溶液1000mL洗涤，再用水洗涤(500mL×2)，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，向残留物中加入适量的氯仿溶解，再加入石油醚，升温至回流0.5h，冷却析晶，抽滤，滤饼用石油醚淋洗，在50～60℃下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯100.7g，收率85.6％，ee值≥98％。

实施例8 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸

将S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸乙酯(50g，0.104mol)，溶于800mL乙醇中，升温至60℃时，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液200mL，滴加约2h，反应4h。反应完毕，将温度降至45℃，滴加1mol/L的盐酸溶液调整pH值约6.0左右，再搅拌2h，抽滤，滤饼用水淋洗，在50～60℃下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸43.8g，收率93.1％，ee值≥99.8％。

实施例9 S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸

将S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶苯基)-3-甲基-1-丁基}胺基羰基甲基]苯甲酸甲酯(50g，0.107mol)，溶于800mL乙腈中，升温至65℃时，缓慢滴加1mol/L的氢氧化钠溶液200mL，滴加约2h，反应5h。反应完毕，将温度降至45℃，滴加1mol/L的盐酸溶液调整pH值约6.0左右，再搅拌2h，抽滤，滤饼用水淋洗，在50～60℃下进行干燥，得S(+)-2-乙氧基-4-[N-[1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基]氨基羰基甲基]苯甲酸42.5g，收率87.8％，ee值≥99.8％。

综上所述仅为本发明的实施例而已，并非用来限定本发明的实施范围。即凡依本发明申请专利范围的内容所作的等效变化与修饰，都应为本发明的技术范畴。

Claims

1.一种制备瑞格列奈的方法，其特征是该方法包括：

a)在回流温度、有机溶剂中和催化剂的存在下，化合物II与化合物III在反应5～20h制得化合物IV，所述的化合物II与化合物III的摩尔比为1∶1.1～1.5，所述的催化剂是硼酸，催化剂重量是化合物II的重量的1％～10％；

其中R表示任何一个易于脱保护的羧酸的保护基；

b)化合物IV在有机溶剂中，在40℃～70℃和一价金属的氢氧化物碱性溶液中进行水解4～8h；

上述的化合物II、III和IV的结构式分别如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于：步骤a)中所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯。

3.根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于：步骤b)中所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。

4.根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于：步骤b)中所述的一价金属的氢氧化物是氢氧化钠或氢氧化钾。

5.根据权利要求1所述的一种制备瑞格列奈的方法，其特征在于：所述的羧酸的保护基是甲基、乙基、烯丙基、苄基、对硝基苄基或对甲氧基苄基。