CN102558012A - 一种左乙拉西坦的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦的合成方法，属于药物合成技术领域。为解决现有技术中采用氯化亚砜作原料或采用苯进行拆分工艺所存在的对环境污染大、拆分工艺复杂且不利于生产的技术问题，提供一种左乙拉西坦的合成方法，该方法以(S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行烃化反应，再与酰化剂进行酰化反应，然后通过氨解、在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。本发明提供了一种全新的左乙拉西坦的合成方法，不经过拆分工序，避免了使用苯作为拆分剂所存在的问题；没有采用氯化亚砜试剂，减少了对人体危害和对环境的污染；产品的收率和质量都较高，总摩尔收率在81％以上，HPLC纯度98％以上，光学纯度99.0％以上。

Description

一种左乙拉西坦的合成方法

技术领域

本发明涉及一种抗癫痫药物左乙拉西坦，尤其涉及一种左乙拉西坦的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam)是比利时UCB制药公司研发的一种新型抗癫痫药物，其化学名称为(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酰胺，英文名为：(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butananide，分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为170.21，其化学结构式为：

左乙拉西坦是经过SFDA批准的用于成人及大于4岁儿童的癫痫或者部分发作的辅助治疗。其最初是1999年在欧洲和美国上市的，用于成人部分性癫痫发作；在2005年6月又批准其口服片剂和注射剂用于4岁或以上儿童部分性癫痫发作的辅助治疗；2007年3月在我国上市，商品名为开浦兰。

由于左乙拉西坦在药代动力学上比其它抗癫痫药物更理想，口服易吸收，生物利用度高，具有治疗指数高，不与其它抗癫痫药物发生相互作用，副作用轻微，耐受性好等优点。与其它的抗癫痫药物相比，其抗缺氧的保护活性要高出10倍左右，抗脑缺血的保护活性高出4倍左右。左乙拉西坦是目前唯一具有预防癫痫发作的独特性能的抗癫痫药物，具有广泛的市场前景。

目前，手性药物左乙拉西坦的制备方法也有报道，主要是采用化学拆分法、不对称氢化催化法或以氨基酸为原料来合成左乙拉西坦的方法。但是这些方法多多少少都存在一些对生产或产品质量不利的因素。如比利时UCB公司开发的一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法，以外消旋(R，S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸为起始原料，以R-(+)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用强碱处理，得到游离的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸。该酸先与氯甲酸乙酯反应，再与氨气发生氨解反应得到左乙拉西坦。但是由于采用苯作为拆分溶剂，然而在ICH Q3C指南中，苯被列为一类溶剂，应该避免使用，因此，该方法采用苯作为拆分剂，既有较大的危害性，又不符合原料药生产的要求。

又如中国专利申请(公开号：CN101550100A，公开日：2009年10月07日)公开了一种以L-苏氨酸为起始原料的合成方法，该方法是通过以L-苏氨酸为原料，经过酯化、卤代、催化还原、氨解和环合等过程制备左乙拉西坦。其中，酯化和卤化过程都使用了卤化亚砜；催化还原使用雷尼镍、钯炭、铑炭火负载型氧化铂等；氨解优先选用氨气或氨水。该方法虽然解决了采用化学拆分方法中采用苯作为拆分剂所存在的问题，避免了复杂的拆分方法，但是由于氯化亚砜具有较高的腐蚀性和催泪性，对操作人员的危害性较大，是公安部门管制的的化学试剂，且其遇水很容易水解生成二氧化硫和氯化氢，对环境影响很大。国际上对使用氯化亚砜的规定也较严，如美国ACGIH(美国政府工业卫生学家会议)规定车间内的氯化亚砜的瞬时阈值不能超过4.9mg/m³。

又如美国专利(公开号：US2005/0182262A1，公开日：2005年08月18日)公开了一种以(S)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，与氯化亚砜和甲醇反应得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，再与氨水反应得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸。氨基丁酰胺盐酸盐再与4-氯丁酰氯反应，然后环合得到左乙拉西坦。专利中使用的卤化剂有三种：氯化亚砜，五氯化磷和草酰氯。五氯化磷属第三类监控化学品，生产和进出口受国家禁化武办(国家工信部)管制；草酰氯具有高毒性和腐蚀性，与水剧烈反应放出毒性气体一氧化碳，且总收率也较低，环合收率只在60％～70％之间。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种新的、不需要拆分、对环境污染小的左乙拉西坦的合成方法。

本发明的目的是通过下列技术方案来实现的：一种左乙拉西坦的合成方法：该方法包括以下步骤：

A、烃化反应：以(S)-2-氨基丁酸(I)为原料，在碱性试剂存在下，与4-氯丁酰氯(II)进行烃化反应，烃化反应结束后，后处理，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(III)；

B、酰化反应：在缚酸剂的存在下，将步骤A中得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯进行酰化反应，得到混酸酐(IV)反应液，式(IV)中所述的R为甲基或乙基；所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

C、氨解反应：向上述得到的混酸酐反应液中加入氨化试剂进行氨解反应，得到氯代丁酰胺(V)；

D、环合反应：在相转移催化剂和碱的存在下，将上述步骤C中得到的氯代丁酰胺加入有机溶剂中进行环合反应，得到左乙拉西坦(VI)；

本发明上述的左乙拉西坦的合成方法，以(S)-氨基丁酸为原料，经过烃化、酰基化、氨解及环合反应得到左乙拉西坦。本发明通过改变原料到产物左乙拉西坦的合成路线，不经过酯化反应，开发出一条全新的左乙拉西坦的合成路线。整个合成过程中没有使用卤化亚砜(如氯化亚砜)作为反应原料，避免了使用卤化亚砜，从而解决了因采用氯化亚砜所存在的腐蚀性和催泪性以及遇水水解成二氧化硫和氯化氢，对环境产生较大的影响等问题，减少了对工作人员的人身危害和对环境的有害影响。现有技术中采用(S)-氨基丁酸为原料，都是首先与氯化亚砜和甲醇反应，不仅对人体和环境的影响都很大，且所得的产品收率也较低，只能达到60％～70％的收率，同时，由于原料反应不完全，不仅使所得到的产物杂质比较多，产品的含量低，纯化过程复杂，也造成原料浪费，使成本增加。另外，由于本发明的左乙拉西坦的合成方法，不需要经过拆分操作，因为在拆分工艺中存在以下问题：(1)拆分剂并不好选择；(2)与拆分剂一起使用的溶剂也不容易选择，若溶剂选择不当，容易使产品消旋；(3)拆分效率再高，也比不上不拆分得到的产品收率高。所以说，本发明不仅简化了生产工艺，降低了生产成本，也提高了产品收率，同时使更符合作为活性原料药的生产方法。

本发明上述的左乙拉西坦的合成方法，可以采用以下化学反应合成路线表示：

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的碱性试剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。作为优选，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述的氨类有机碱选逢二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。所述的碱性试剂是为了中和反应过程中生成的副产物盐酸，从而更有利于反应向正方向进行，提高反应效率，也提高了原料的利用率，同时还可以减少副反应的产生，在反应起始阶段就能够有效的控制产品的质量。作为更进一步的优选，所述的无机碱选自KHCO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃；采用这些无机碱不仅原料易得，成本低，且反应条件更温和，更有利于提高产品质量；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或2-氯吡啶；采用这些有机碱同样具有原料易得，成本低、反应条件温和的优点，同时，采用的有机碱使用后经过回收处理后能够重复套用，有利于降低生产成本。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的碱性试剂的用量为(S)-2-氨基丁酸与碱性试剂的摩尔比为1∶1.00～1.20。由于碱性试剂是用于反应过程中所产生的副产物氯化氢的，因此，所述的碱性试剂的用量选择与(S)-2-氨基丁酸与4-氯丁酰氯相当的摩尔，不仅能够有效的除去氢化氢，也不会造成原料的浪费。作为进一步的优选，所述的(S)-2-氨基丁酸与碱性试剂的摩尔比为1∶1.05～1.15。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的(S)-2-氨基丁酸与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1.00～1.20。作为进一步的优选，所述的摩尔比为1∶1.05～1.15。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的烃化反应温度为-5℃～10℃，所述的烃化反应时间为1～6小时。在该温度范围内能够更有效的控制副反应的产生，保证产品质量。作为优选，步骤A中所述的烃化反应温度为0℃～5℃，所述的烃化反温度为2～4小时。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的烃化反应在溶剂中进行，所述的溶剂为水。采用水作为溶剂，具有溶解性好的优点，能够有效的使(S)-2-氨基丁酸溶解。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中所述的后处理为：加入萃取剂进行萃取、分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂进行干燥后，过滤，将得到的滤液进行蒸馏，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，其中步骤A的后处理中所述的萃取剂选自醚类、烃类、卤代烃或酯类，且所述的萃取剂与水不互溶。选用这些萃取剂不仅能够有效的将烃化反应后的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸提取到有机相中，有利于提高产率，而且这些萃取剂与水不互溶或者水溶性都较小，在萃取过程中容易分层，不易产生乳分现象，从而能够保证后续的分层操作，简单工艺。作为优选，所述的醚类选自甲基叔丁基醚或2-甲基四氢呋喃；所述的烃类选自甲苯、正己烷、正庚烷或环己烷；所述的卤代烃选自二氯甲烷或氯仿；所述的酯类为乙酸乙酯。采用上述优选的萃取剂，萃取效果更好。作为更进一步的优选，所述的萃取剂选自2-甲基四氢呋喃、正己烷、二氯甲烷或乙酯乙酯。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A的后处理中所述的干燥剂为无水硫酸钠。采用无水硫酸钠原料易得，价格低廉，且干燥效果好。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A的后处理中所述的蒸馏为减压蒸馏，所述的减压蒸馏的温度为20℃～60℃。虽然减压蒸馏过程中，也可以控制在较高的温度，但是最好将温度控制在该范围内。因为温度过高，容易使产物分解，杂质增多，从而也使后处理变复杂；作为优选，所述的减压蒸馏的温度为40℃～50℃。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤A中通过烃化反应后，首先使(S)-2-氨基丁酸转化为(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，从而使比以氨基丁酸为原料的合成路线中得到的氨基丁酸甲酯时选用的溶剂范围更广泛，增加了溶剂的可选择性。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，上述步骤B中所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。作为优选，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述的氨类有机碱选自二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。步骤B中所述的缚酸剂是为了除去反应过程中生成的副产物盐酸，起到缚酸的作用，从而使反应平衡更有利于向正方向进行，提高反应效率，也提高了原料的利用率，同时还可以减少副反应的产生。作为更进一步的优选，所述的无机碱选自KHCO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃；采用这些无机碱不仅原料易得，成本低，且所选的无机碱碱性弱，反应条件更温和，更有利于提高产品质量；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或2-氯吡啶；采用这些有机碱同样具有原料易得，成本低、反应条件温和的优点，同时，采用的有机碱使用后经过回收处理后能够重复套用，有利于降低生产成本。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤B中所述的缚酸剂的用量为(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与缚酸剂的摩尔比为1∶1.00～1.20。由于缚酸剂同样是用于除去反应过程中所产生的副产物氯化氢，因此，在上述范围内不仅能够有效的除去氢化氢，也不会造成原料的浪费。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤B中所述的酰化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、卤代烃类、酮类、酯类中的一种或几种。在有机溶剂中进行酰化反应能使反应效果更好。能够更有效的防止因反应过程中因原料局部浓度过高而产生其他杂质使产物含量降低等影响。作为优选，上述的有机溶剂中所述的醇类选自C₁～C₄的低级醇，所述的低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等；所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃的一种或几种；所述的烃类选自甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种；所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；所述的酮类选自丙酮或丁酮中的一种或两种；所述的酯类为乙酸乙酯。作为更进一步的优选，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。采用这些溶剂都是常用溶剂，价廉易购，并且易于回收套用，适合工业化大规模生产。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤B中所述的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与氯甲酸乙酯的摩尔比1∶1.00～1.20。作为进一步的优选，所述的摩尔比为1∶1.05～1.15。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤B中所述的酰化反应的温度为-30℃～-5℃，所述的酰化反应的时间为30～60min。作为优选，所述的酰化反应的温度为-15℃～-10℃。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤C中所述的氨化试剂选自氨气、氨水、甲酸铵或乙酸氨。作为优选，上述所述的氨化试剂选自氨气或氨水，采用无机氨作为氨化试剂不仅原料易得，成本低，对环境污染小，且氨解效果好。作为更进一步的优选，所述的氨化试剂为氨气。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤C中所述的氨解反应的温度为50℃～120℃，氨解反应的时间为1～8小时。作为进一步的优选，所述的氨解反应的温度为90℃～110℃，氨解反应的时间为3～5小时。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，其中步骤C还包括后处理，所述的后处理具体为：氨解反应结束后，过滤，收集滤液，将所得滤液进行蒸馏回收溶剂，得到剩余物氯代丁酰胺。

上述的步骤C中所述的后处理还包括重结晶步骤，将得到的剩余物氯代丁酰胺加入有机溶剂中进行重结晶，得到重结晶后的氯代丁酰胺。通过重结晶后，更有利于提高产品的质量，增加下一步反应的原料利用率。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，其中步骤C后处理中在蒸馏前还包括干燥步骤，采用无水硫酸钠干燥。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，其中步骤C的后处理中所述的蒸馏为减压蒸馏，减压蒸馏的温度为20℃～60℃；虽然减压蒸馏过程中，也可以控制在其它较高的温度，但是最好将温度控制在该范围内。因为温度过高，容易使杂质增多，从而也使后处理变复杂。作为优选，所述的温度为40℃～50℃。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤C中的后处理中所述的有机溶剂选自C₁～C₄的醇、乙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或几种混合。上述的C₁～C₄的醇如选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；采用上述有机溶剂重结晶效果好，收率高。作为优选，上述的有机溶剂为乙酸乙酯。采用乙酸乙酯重结晶后晶形更好提高流动性，杂质也明显减少。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤C的后处理中所述的重结晶的温度为-10℃～5℃，时间为30～120min；作为优选，所述的重结晶的温度为-5℃～0℃，时间为60～90min。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D中所述的相转移催化剂选自PEG-600、PEG-400、PEG-200、PEG-800、苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵(TBAC)或三辛基甲基氯化铵。由于相转移催化剂的存在，使参加反应的负离子具有较高的反应活性，加快了反应速度，还由于相转移催化剂的存在使反应物更充分接触，因而达到反应更彻底，提高产品收率。另一方面，通过加入相转移催化剂使反应条件更温和，且不需要使用昂贵的特殊溶剂，反应无需要求在无水的条件下进行，简化了工艺，同时对设备的要求也更低。上述的PEG-600、PEG-400、PEG-200、PEG-800是属于聚乙二醇类物质。作为进一步的优选，所述的相转移催化剂选自PEG-600、PEG-400或苄基三乙基氯化铵(TEBA)。这些相转移催化剂的溶解性更好，有利于进一步的提高反应效率。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D中所述的碱选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。如上述的碱金属的碳酸盐可以是碳酸钠或碳酸钾等；上述的碱金属的碳酸氢盐可以是碳酸氢钠、碳酸氢钾；上述的碱金属的氢氧化物可以是氢氧化钠、氢氧化钾。如上述的氨类有机碱可以是二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。步骤D中所述的碱是为了除去反应过程中生成的副产物盐酸，成盐从而起到缚酸的作用，使反应平衡更有利于向正方向进行。作为优选，所述的无机碱选自KHCO₃、NaHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃；采用这些无机碱不仅原料易得，成本低，且反应条件更温和，更有利于提高产品质量；所述的有机碱选自三乙胺、吡啶或2-氯吡啶；采用这些有机碱同样具有原料易得，成本低的优点，且反应条件温和，同时，采用的有机碱使用后经过回收处理后能够重复套用，有利于降低生产成本。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D中所述的相转移催化剂的用量是反应物氯代丁酰胺的重量的3％～10％；所述的碱的用量为氯代丁酰胺与碱的摩尔比为1∶1.00～1.20。作为优选，所述的相转移催化剂的用量是反应物氯代丁酰胺的重量的5％～8％，所述的碱的用量为氯代丁酰胺与碱的摩尔比为1∶1.05～1.15。采用上述用量的相转移催化剂能更有效的提高环合反应的转化率，进一步提高产品产量和质量。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D中所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、卤代烃、酮类、酯类中的一种或几种。正是由于在反应体系中引入了相转移催化剂，减少了环合反应过程中对溶剂的要求，使环合反应可以选用的溶剂范围更广。上述的醇类选自C₁～C₄醇类，如选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；所述的醚类选自乙醚、异丙醚、二异丙基乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；所述的烃类选自甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚中的一种或几种；所述的卤代烃选自二氯甲烷或氯仿中的一种或两种；所述的酮类选自丙酮或丁酮中的一种或两种；所述的酯类选自乙酸乙酯。作为优选，上述所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，其中步骤D中所述的环合反应的温度为0℃～10℃，所述的环合反应的时间为2～5小时。作为优选，所述的环合反应的温度为3℃～8℃，所述的环合反应的时间为3～4小时。上述的环合反应过程还可以通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D还包括后处理步骤，后处理步骤具体为：环合反应结束后，向反应液中加入水，静置、分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂进行干燥，过滤，将得到的滤液进行蒸馏，得到黄色液体，有加入有机溶剂进行重结晶，得到左乙拉西坦。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D所述的后处理中所述的有机溶剂选自C₁～C₄醇类、酮类、酯类中的一种或几种混合。上述的C₁～C₄醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇；上述的酮类选自丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；上述的酯类为乙酸乙酯。作为优选，所述的有机溶剂选自丙酮、乙酯乙酯或甲基异丁基酮中的一种或几种混合。

在上述的左乙拉西坦的合成方法中，步骤D所述的后处理中所述的重结晶的温度为-10℃～10℃，重结晶的时间为30～120分钟。作为优选，所述的重结晶的温度为-5～0℃，重结晶的时间为60～90分钟。

综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1.本发明的左乙拉西坦的合成方法，采用了一种全新的合成方法，直接使用(S)-2-氨基丁酸为起始原料，提供了一种全新的左乙拉西坦的合成方法，不需要经过复杂的拆分工序，避免了使用苯作为拆分剂所存在的问题，不仅简化了生产工艺，且由于不需要使用苯，同时也避免了ICHQ3中对苯的规定要求，使更符合原料药的生产要求。

2.本发明的左乙拉西坦的合成方法，不需要首先与卤化亚砜(如氯化亚砜)反应，也不需要经过酯化反应，不仅简化了生产工艺，而且由于没有采用氯化亚砜试剂，从而也减少了对人体危害和对环境的污染，更有利于工业化生产。

3.本发明的左乙拉西坦的合成方法，得到的产品的收率高，环合反应步骤的摩尔收率能够达到90％以上，以起始原料到最终产品的总摩尔收率能够达到81％以上，而现有技术中由于都要先与氯化亚砜反应的步骤，该步的摩尔收率只能达到60％～70％，从而使其总体收率也降低，且环合反应的转化率也不高。同时，得到的左乙拉西坦的HPLC纯度及光学纯度都较高，HPLC纯度能够达到98％以上，光学纯度达到99.0％，完全能够符合要求。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。

实施例1

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和87g碱性试剂NaHCO₃，然后在搅拌下降温至0℃，控制温度在0℃～5℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.05mol(148g)，滴完后，继续保持温度在0℃～5℃的条件下烃化反应3小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂二氯甲烷200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL二氯甲烷和100mL甲醇，搅拌下，在30min内滴加缚酸剂三乙胺1.00mol(101g)，然后再滴加氯甲酸乙酯1.00mol(109g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-15℃～-10℃，滴加完毕后，酰化反应结束，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100℃，进行氨化反应4小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，反应过程中氨气的用量是过量的，过量的氨可以通过甲醇吸收后回收套用，使氨化完全，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂乙酸乙酯，升温至60℃溶清，再缓慢降温至-5℃～0℃，结晶30min后，抽滤，得到氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂二氯甲烷中，再加入15mL相转移催化剂PEG-400和碱氢氧化钠1.2mol(48g)，控制温度在0℃～5℃的条件下进行环合反应5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入丙酮进行升温至40℃溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品160g，该步的摩尔收率为93.9％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率81.5％，HPLC检测纯度为98.5％，光学纯度为99.2％。

实施例2

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.20mol(106g)碱性试剂Na₂CO₃，然后在搅拌下降温至-5℃，控制温度在-5℃～0℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.20mol(169g)，滴完后，继续保持温度在-5℃～0℃的条件下烃化反应4小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为40℃～50℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL二氯甲烷和100mL甲醇，搅拌下，在30min内滴加缚酸剂吡啶1.20mol，然后再滴加氯甲酸乙酯1.20mol(130g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-25℃～-20℃，滴加完毕后，酰化反应结束，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：将上一步的混酸酐反应液加热至90℃，开始滴加氨化试剂氨水，氨水的用量为使氨水中氨的含量与混酸酐的摩尔比为1.05∶1，所述氨水的质量浓度为28％，滴加完毕后，控制温度在90℃～95℃，继续进行氨化反应2小时，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂丙酮，升温至回流溶清，再缓慢降温至-5℃～-2℃，结晶60min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂乙酸乙酯中，再加入15mL相转移催化剂PEG-600和碱碳酸钠1.00mol(106g)，控制温度在5℃～10℃的条件下进行环合反应4小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入乙酸乙酯进行升温至回流溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为94.0％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率为82％，HPLC检测纯度为98.8％，光学纯度为99.5％。

实施例3

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.00mol(138g)碱性试剂K₂CO₃，然后在搅拌下降温至5℃，控制温度在5℃～10℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.15mol(162g)，滴完后，继续保持温度在5℃～10℃的条件下烃化反应1小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂2-甲基四氢呋喃200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为30℃～50℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL二氯甲烷和100mL甲醇，再加入缚酸剂1.05mol(145g)K₂CO₃，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.15mol(125g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-15℃～-10℃，滴加完毕后，控制温度在-15℃～-10℃的条件下继续酰化反应30min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：将上述的混酸酐反应液加热至110℃，开始滴加氨化试剂甲酸铵，甲酸铵的用量为：混酸酐与甲酸铵的摩尔比为1∶1.15，滴加完毕后，控制温度在110℃～120℃，继续进行氨化反应1小时，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在35℃～40℃，减压蒸馏至不出液，得到剩余物氯代丁酰胺，得到剩余物氯代丁酰胺不经过后处理直接用于下一步反应；

环合反应：取上述得到的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂异丙醇中，再加入10％(20.7g)相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(TEBA)和碱三乙胺1.2mol(121g)，控制温度在5℃～8℃的条件下进行环合反应2小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入乙醇进行升温至回流溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为92.0％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率82.3％，HPLC检测纯度为98.7％，光学纯度为99.6％。

实施例4

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.05mol(106g)碱性试剂三乙胺，然后在搅拌下降温至-3℃，控制温度在-3℃～3℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.00mol(141g)，滴完后，继续保持温度在-3℃～3℃的条件下烃化反应6小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂正己烷200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为30℃～50℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL乙酸乙酯和100mL乙醇，再加入缚酸剂2-氯吡啶1.00mol，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.05mol(114g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-30℃～-20℃，滴加完毕后，继续控制温度在-30℃～-20℃内酰化反应30min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：将上一步得到的混酸酐反应液加热至110℃，开始滴加氨化试剂乙酸铵，乙酸铵的用量为：混酸酐与乙酸铵的摩尔比为1∶1.05，滴加完毕后，控制温度在110℃～120℃，继续进行氨化反应8小时，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在35℃～40℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂乙醇150mL，升温至79℃回流溶清，再缓慢降温至-3℃～-3℃，结晶30min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

 环合反应：取上述得到和重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂乙醇中，再加入3％(6.2g)相转移催化剂三辛基甲基氯化铵和1.05mol碱吡啶，控制温度在5℃～8℃的条件下进行环合反应3小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入乙醇进行升温至回流溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温30min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为93.0％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率82.6％，HPLC检测纯度为98.9％，光学纯度为99.4％。

实施例5

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.10mol碱性试剂2-氯吡啶，然后在搅拌下降温至3℃，控制温度在3℃～8℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.10mol(155g)，滴完后，继续保持温度在3℃～8℃的条件下烃化反应2小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂甲苯200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为55℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到白色固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、600mL乙酸乙酯，再加入缚酸剂Na₂CO₃1.05mol(111g)，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.10mol(119.3g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-18℃～-15℃，滴加完毕后，继续控制温度在-18℃～-15℃内酰化反应60min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100，进行氨化反应3小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，使氨化完全，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在50℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂甲醇50mL和异丙醇100mL，升温至回流溶清，再缓慢降温至0℃～3℃，结晶90min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂丙酮中，再加入16.5g相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAC)和碱KHCO₃110g，控制温度在0℃～3℃的条件下进行环合反应5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入有机溶剂甲基异丁基酮500mL，升温至回流溶清，然后缓慢降温至-10℃～-5℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为93.7％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率82.8％，HPLC检测纯度为98.5％，光学纯度为99.5％。

实施例6

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.00mol(48g)碱性试剂氢氧化钠，然后在搅拌下降温至-5℃，控制温度在-5℃～0℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.15mol(162g)，滴完后，继续保持温度在-5℃～0℃的条件下烃化反应5小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂甲基异丁基醚200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、600mL乙酸乙酯，再加入缚酸剂Na₂CO₃1.10mol(116.6g)，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.05mol(114g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-13℃～-10℃，滴加完毕后，继续控制温度在-13℃～-10℃内酰化反应30min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中加入氨化试剂氨水，所述氨水的质量浓度为28％，氨水的用量为使混酸酐与氨水中氨的摩尔比为1∶1.10，然后加热至100℃，进行氨化反应4小时，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在50℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂丙醇150mL，升温至回流溶清，再缓慢降温至0℃～3℃，结晶90min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到和重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂丙酮中，再加入1.05(10.3g)相转移催化剂PEG-400和碱1.20(121g)，所述的碱为有机碱三乙胺，控制温度在0℃～3℃的条件下进行环合反应2.5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入有机溶剂甲醇50mL和乙酸乙酯500mL，升温至回流溶清，然后缓慢降温至-10℃～-5℃，结晶保温30min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为93.5％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率为82.5％，HPLC检测纯度为98.5％，光学纯度为99.3％。

实施例7

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.05mol碱性试剂吡啶，然后在搅拌下降温至3℃，控制温度在3℃～5℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.10mol(155g)，滴完后，继续保持温度在3℃～5℃的条件下烃化反应3小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂正庚烷200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠15g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为54℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到白色固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、600mL异丙醚和50mL甲醇，再加入缚酸剂NaHCO₃85g，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.05mol(114g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-15℃～-10℃，滴加完毕后，继续控制温度在-15℃～-10℃内酰化反应40min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100℃，进行氨化反应3小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，使氨化完全，过量的氨气可以用甲醇吸收得到甲醇氨，可以循环使用，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量异丙醚洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在50℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂甲醇50mL和异丙醇100mL，升温至回流溶清，再缓慢降温至0℃～3℃，结晶120min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂异丙醇中，再加入15g相转移催化剂PEG-400和碱NaHCO₃1.00mol(100g)，控制温度在0℃～3℃的条件下进行环合反应2.5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入有机溶剂异丙醇500mL，升温至回流溶清，然后缓慢降温至-10℃～-5℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步收率为93.5％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率为82.3％，HPLC检测纯度为98.7％，光学纯度为99.8％。

实施例8

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和40g碱性试剂氢氧化钾，然后在搅拌下降温至0℃，控制温度在0℃～5℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.10mol(155g)，滴完后，继续保持温度在0℃～5℃的条件下烃化反应3.5小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂甲基叔丁基醚200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠15g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为54℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、600mL四氢呋喃和50mL乙醇，再加入138g缚酸剂K₂CO₃，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸乙酯1.05mol(114g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-20℃～-15℃，滴加完毕后，继续控制温度在-20℃～-15℃内酰化反应50min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100，进行氨化反应3.5小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，使氨化完全，未反应完的过量的氨气可以用甲醇吸收得到甲醇氨，可以循环使用，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量四氢呋喃洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在35℃～40℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂异丙醇200mL，升温至回流溶清，再缓慢降温至0℃～3℃，结晶80min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂异丙醇和50mL甲醇中，再加入10g相转移催化剂PEG-400和碱1.05mol(105g)KHCO₃，控制温度在0℃～3℃的条件下进行环合反应2小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入有机溶剂异丙醇500mL，升温至回流溶清，然后缓慢降温至-8℃～-5℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步收率为92.5％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率为82.1％，HPLC检测纯度为98.2％，光学纯度为99.5％。

实施例9

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和87g碱性试剂NaHCO₃，然后在搅拌下降温至0℃，控制温度在0℃～5℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.05mol(148g)，滴完后，继续保持温度在0℃～5℃的条件下烃化反应3小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂二氯甲烷200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL二氯甲烷和100mL甲醇，搅拌下，在30min内滴加缚酸剂三乙胺1.0mol(101g)，然后再滴加氯甲酸甲酯1.00mol(94.5g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-20℃～-18℃，滴加完毕后，酰化反应结束，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100℃，进行氨化反应3.5小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，反应过程中氨气的用量是过量的，过量的氨可以通过甲醇吸收后回收套用，使氨化完全，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂乙酸乙酯，升温至60℃溶清，再缓慢降温至-5℃～0℃，结晶30min后，抽滤，得到氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂二氯甲烷中，再加入15mL相转移催化剂PEG-400和碱氢氧化钠1.2mol(48g)，控制温度在0℃～5℃的条件下进行环合反应5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入丙酮进行升温至40℃溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为93.4％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率83.1％，HPLC检测纯度为98.7％，光学纯度为99.1％。

实施例10

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.05mol碱性试剂三乙胺，然后在搅拌下降温至0℃，控制温度在0℃～5℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.00mol(141g)，滴完后，继续保持温度在0℃～5℃的条件下烃化反应6小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂乙酸乙酯200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为55℃～60℃，减压蒸馏至不出液，得到固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、500mL二氯甲烷和100mL甲醇，搅拌下，在30min内滴加缚酸剂三乙胺1.10mo l(100g)，然后再滴加氯甲酸甲酯1.20mol(113.5g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-15℃～-10℃，滴加完毕后，酰化反应结束，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100℃，进行氨化反应4小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，反应过程中氨气的用量是过量的，过量的氨可以通过甲醇吸收后回收套用，使氨化完全，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠8g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在20℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂乙酸乙酯，升温至60℃溶清，再缓慢降温至-5℃～0℃，结晶30min后，抽滤，得到氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂二氯甲烷中，再加入8％(16.5g)相转移催化剂PEG-400和碱氢氧化钠1.0mol(40g)，控制温度在0℃～5℃的条件下进行环合反应4.5小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入丙酮进行升温至40℃溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为94.0％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率83.2％，HPLC检测纯度为98.8％，光学纯度为99.2％。

实施例11

烃化反应：向1000mL三口瓶中加入(S)-2-氨基丁酸1.00mol(103g)，500mL水和1.20mol碱性试剂氢氧化钠，然后在搅拌下降温至5℃，控制温度在5℃～10℃的范围内，滴加4-氯丁酰氯1.20mol(169g)，滴完后，继续保持温度在5℃～10℃的条件下烃化反应1.0小时，烃化反应结束后，进行后处理，所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂二氯甲烷200mL，搅拌20min，静置30min，分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min后，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏，控制减压蒸馏的温度为35℃～40℃，减压蒸馏至不出液，得到白色固体(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸；

酰化反应：在另一个三口烧瓶中加入按照上述方法得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸1.00mol(208g)、600mL乙酸乙酯，再加入缚酸剂Na₂CO₃1.05mol(111g)，然后再搅拌下，开始滴加氯甲酸甲酯1.10mol(104g)进行酰化反应，滴加过程中控制温度为-18℃～-15℃，滴加完毕后，继续控制温度在-18℃～-15℃内酰化反应60min，酰化反应结束后，得到混酸酐(IV)反应液，所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

氨解反应：向上述混酸酐反应液中通入氨化试剂氨气，然后加热至100，进行氨化反应3小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，使氨化完全，氨化反应结束后，过滤，收集滤液，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得洗液，合并滤液和洗液，加入干燥剂无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集得到干燥后的滤液，将所得滤液进行减压蒸馏回收溶剂，控制减压蒸馏的温度在50℃～60℃，减压蒸馏至不出液，然后向剩余物中加入有机溶剂甲醇50mL和异丙醇100mL，升温至回流溶清，再缓慢降温至0℃～3℃，结晶90min后，抽滤，得到重结晶后的氯代丁酰胺；

环合反应：取上述得到的重结晶后的氯代丁酰胺1.00mol(207g)加入600mL的有机溶剂丙酮中，再加入10.5g相转移催化剂四丁基溴化铵(TBAC)和碱KHCO₃110g，控制温度在0℃～3℃的条件下进行环合反应3小时，可以同时通过TLC跟踪检测，确认原料基本反应完全，反应结束后，加入200mL水，搅拌、静置、分层，收集有机相，在有机相中加入无水硫酸钠10g，搅拌干燥30min，过滤，收集滤液，将得到的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色液体，再加入有机溶剂乙酸乙酯500mL，升温至回流溶清，然后缓慢降温至-10℃～-5℃，结晶保温90min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得左乙拉西坦成品，该步的摩尔收率为93.5％，从起始原料(S)-2-氨基丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率为82.7％，HPLC检测纯度为98.2％，光学纯度为99.4％。

本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (13)

1.一种左乙拉西坦的合成方法：其特征在于，该方法包括以下步骤：

A、烃化反应：以(S)-2-氨基丁酸(I)为原料，在碱性试剂存在下，与4-氯丁酰氯(II)进行烃化反应，烃化反应结束后，进行后处理，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸(III)；

B、酰化反应：在缚酸剂的存在下，将步骤A中得到的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与氯甲酸乙酯或氯甲酸甲酯进行酰化反应，得到混酸酐(IV)反应液，式(IV)中所述的R为甲基或乙基；所得的混酸酐反应液不需要处理直接进入下一步反应；

C、氨解反应：向上述得到的混酸酐反应液中加入氨化试剂进行氨解反应，得到氯代丁酰胺(V)；

D、环合反应：在相转移催化剂和碱的存在下，将上述步骤C中得到的氯代丁酰胺加入有机溶剂中进行环合反应，得到左乙拉西坦(VI)；

2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的碱性试剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。

3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的(S)-2-氨基丁酸与4-氯丁酰氯的摩尔比为1∶1.00～1.20；所述的烃化反应温度为-5℃～10℃，所述的烃化反应时间为1～6小时。

4.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤B中所述的缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。

5.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤B中所述的酰化反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、卤代烃类、酮类、酯类中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤C中所述的氨化试剂选自氨气、氨水、甲酸铵或乙酸氨。

7.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的碱选自有机碱或无机碱，所述的无机碱选自碱金属的碳酸盐、碱金属的碳酸氢盐或碱金属的氢氧化物；所述的有机碱为氨类有机碱。

8.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的有机溶剂选自醇类、醚类、烃类、卤代烃、酮类、酯类中的一种或几种。

9.根据权利要求1-8任意一项中所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的相转移催化剂选自PEG-600、PEG-400、PEG-200、PEG-800、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵或三辛基甲基氯化铵。

10.根据权利要求9所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤D中所述的相转移催化剂的用量是反应物氯代丁酰胺的重量的3％～10％。

11.根据权利要求2或4或7所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的碱金属的碳酸盐选自碳酸钠或碳酸钾；所述的碱金属的碳酸氢盐选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的碱金属的氢氧化物选自氢氧化钠或氢氧化钾；所述的氨类有机碱选自二乙胺、三乙胺、哌啶、吡啶或2-氯吡啶。

12.根据权利要求5或8所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，所述的醇类选自C₁～C₄的低级醇；所述的醚类选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃中的一种或几种；所述的烃类选自甲苯、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或几种；所述的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿中的一种或两种；所述的酮类选自丙酮、丁酮中的一种或两种；所述的酯类为乙酸乙酯。

13.根据权利要求1-3任意一项所述的一种左乙拉西坦的合成方法，其特征在于，步骤A中所述的后处理为：向反应液中加入萃取剂进行萃取、分层，收集有机相，然后向有机相中加入干燥剂进行干燥后，过滤，将得到的滤液进行蒸馏，得到(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸。