CN112321476A - 一种左乙拉西坦的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的需进行拆分处理且污染大的问题，提供一种左乙拉西坦的制备方法，该方法包括：在浓硫酸的作用下，将式Ⅰ化合物(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸与醇进行酯化反应，得到相应的(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸酯；将(S)‑2‑(4‑氯丁酰胺)丁酸酯与氨化试剂进行反应，得到氯代丁酰胺；在相转移催化剂和碱的存在下，将氯代丁酰胺进行环合反应转化为左乙拉西坦。本发明能够有效的实现高手性纯度和收率高的效果，无需经过复杂的拆分过程，且整体反应过程的条件温和，整体收率高的效果。

Description

一种左乙拉西坦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种左乙拉西坦的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
目前，手性药物左乙拉西坦的制备方法也有报道，主要是采用化学拆分法、不对称氢化催化法或以氨基酸为原料来合成左乙拉西坦的方法。如比利时UCB公司开发的一种采用化学拆分法合成左乙拉西坦的方法，以外消旋(R，S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸为起始原料，以R-(+)-α-甲基苄胺为拆分剂，在苯中拆分，再用强碱处理，得到游离的(S)-2-(2-氧代-1-吡咯烷)丁酸。该酸先与氯甲酸乙酯反应，再与氨气发生氨解反应得到左乙拉西坦。该方法采用苯作为拆分剂，既有较大的危害性。
关于左乙拉西坦的合成，现有的报道中有以(S)-2-氨基丁酸盐酸盐为起始原料，与氯化亚砜和甲醇反应得到(S)-2-氨基丁酸甲酯盐酸盐，再与氨水反应得到(S)-2-氨基丁酰胺盐酸，氨基丁酰胺盐酸盐再与4-氯丁酰氯反应，然后环合得到左乙拉西坦。其使用的卤化剂有三种：氯化亚砜，五氯化磷和草酰氯。五氯化磷和草酰氯具有高毒性和腐蚀性，与水剧烈反应放出毒性气体，且总收率也较低，环合收率只在60％～70％之间。
现有的也有报道的以(S)-2-氨基丁酸为原料与4-氯丁酰氯进行酰化反应制得(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸，再与氯甲酸乙酯等酰化剂反应得到混合酸酐，再通过氨解得(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酰胺；最后在相转移催化剂的存在下进行环合反应得到左乙拉西坦。该路线采用廉价易得的(S)-2-氨基丁酸为起始原料，同样避免了拆分的操作，但是在从羧酸转化为酰胺的过程中，采用了氯甲酸烷基酯类剧毒管制品。在商业化大生产中，存在很大的安全隐患和安全方面的成本投入。现有的也有采用(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与醋酸酐类进行反应形成相应的中间体，与进行氨基和环合反应得到产物，但是，采用醋酸酐等是易制毒的管制原料，且最重要的是反应的收率低，而且该反应需在回流条件下进行，醋酸酐的刺激性大，环境污染大，且不利于安全生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种左乙拉西坦的制备方法，解决的问题是如何实现无需拆分和减少污染。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在浓硫酸的作用下，将式Ⅰ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与醇进行酯化反应，得到相应的式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯；
Figure BDA0002770692060000021
B、将式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯与氨化试剂进行反应，得到式Ⅲ化合物氯代丁酰胺；
Figure BDA0002770692060000031
C、在相转移催化剂和碱的存在下，将式Ⅲ化合物氯代丁酰胺进行环合反应转化为式Ⅳ化合物左乙拉西坦；
Figure BDA0002770692060000032
通过采用以(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸为起始原料，相当于是提供一种全新的中间体的合成路线，且直接与醇进行反应，中间产物的手性纯度高，无需经过复杂的拆分工序，避免了采用苯等拆分试剂的使用，减少产物中苯溶剂的残留问题，使更符合原料药的生产要求，同时也避免了I CHQ3中对苯的规定要求；另一方面，更重要的是，该步反应中先与醇进行酯化反应，通过以醇进行相应基团的引入，再在催化量的浓硫酸的共同作用下，能够使反应更有效的进行，且收率高，即可当原料也可直接作为溶剂使用，避免了溶剂的影响，且以(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸作为起始原料也无需采用与卤化亚砜等进行反应，减少了对环境的污染；然后，在酯化反应后形成的中间体与经过氨解和环合形成最终产物的整体反应过程也更易于操作，反应条件温和，且后处理简单，能更好的保证产物的收率和纯度质量要求。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，步骤A中所述醇选自甲醇、乙醇或丙醇。采用低级醇作为原料，在酯化合成的过程中可直接增加这些醇溶剂的加入量，当作醇溶剂使用，更有利于反应的进行，且也能使反应更充分的进行，更好的保证转化率，过量的醇溶剂在后处理过程中只需通过后处理除去即可，不会造成原料杂质的引入和其它杂质的产生，从而使不会影响中间产物的质量要求。作为更进一步的优选，所述浓硫酸的加入量为原料式Ⅰ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的质量的1％～3％。通过采用本发明的原料与醇进行反应，只需要采用很少量的浓硫酸即可起到高催化能力，且反应的转化率高和纯度质量高的优点，同时，也利于降低原料的使用成本。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，步骤A中所述酯化反应的温度为30℃～50℃。通过采用本发明的反应原料和催化量的浓硫酸，能够使反应在较低的温度下即可实现，有利于安全生产，且也能更好的避免其它副产物的产生，更有利于保证产物的纯度质量。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，对于氨化试剂采用能引入氨基的氨化试剂均可，但为了使反应更好的进行，作为优选，步骤B中所述氨化试剂选自氨气或氨水。能够使反应更好的进行，使酯键基团位置相应的转化为酰胺基团，更好的保证反应的进行，且采用的氨化试剂具有原料成本低的优点，也更有利于工业化生产。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，步骤B中所述反应在醇溶剂中进行。能使反应过程中的氨化试剂更充分的混在体系中，提高反应的充分性，使更好的保证反应的转化率，提高氨解产物的收率和纯度质量要求；同时，采用醇溶剂相当于能使与前步反应采用相同类型的醇溶剂，避免采用不同溶剂产生残留溶剂不同的问题，更有利于保证产物的品质。作为更进一步的优选，该步所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或丙醇。具有原料成要低和安全性高的优点。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，步骤C中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、PEG-200或PEG-400。能够提高反应的活性，使反应底物更充分的接触，从而通过相转移催化剂更有效的使反应向正方向进行，且具有转化率高的优点。作为更进一步的优选，最好使所述相转移催化剂的用量为氯代丁酰胺的质量的3％～5％。作为进一步的优选，这里的碱的加入能够有效的除去反应过程中产物的小分子酸，起到敷酸的特性，更有利于反应的进行。因此，最好使步骤C中所述碱选自氢氧化钠或/和氢氧化钾。
在上述左乙拉西坦的制备方法中，作为优选，步骤C中所述环合反应在非水溶性有机溶剂中进行。进一步的优选，所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。更进一步的优选，最好使步骤C中所述环合反应的温度为0～10℃。
本发明的左乙拉西坦的制备方法的化学反应方程式如下所示：
Figure BDA0002770692060000051
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明通过以手性的(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸为起始原料，先与醇进行酯化，再进行后续的氨解和环合过程，能够有效的实现高手性纯度和收率高的效果，无需经过复杂的拆分过程，且整体反应过程的条件温和，整体收率高的效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在洁净的三口烧瓶中加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸208g(1.00mol)和甲醇600mL，搅拌下，缓慢加入催化量的浓硫酸2.5g，滴加过程中控制温度为45℃，滴加完毕后，继续控制温度在45℃搅拌酯化反应4小时，酯化反应结束后，减压蒸馏蒸出甲醇至无液体流出，再依次加入水和二氯甲烷进行萃取，静置分层，收集的有机层用25g无水硫酸钠进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到相应中间产物残留物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸甲酯204.2g，收率为92％，纯度为98.5％；
选取上述方法得到的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸甲酯222g(1.00mol)溶于600mL甲醇中，然后通入氨化试剂氨气，然后加热回流，进行氨化反应4小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，氨气通入的量是过量的，氨化反应结束后，过滤，滤液加入无水硫酸钠25g进行搅拌干燥30分钟，过滤，收集的滤液在20～60℃的温度下进行减压蒸馏除去溶剂至无液体流出，然后，加入乙酸乙酯300mL，升温至溶清，再缓慢降温至-5～0℃，搅拌充分析晶进行结晶30min后，抽滤，得到固体湿品进行减压干燥，得到氯代丁酰胺175g，收率为84.7％，HPLC检测纯度为97.9％；
选取采用上述方法得到的氯代丁酰胺207g(1.00mol)加入600mL的二氯甲烷中，再加入8g相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠1.2mol(48g)，在0～5℃的温度下进行反应5小时，反应结束后，加入水进行搅拌萃取，静置分层，收集的有机相用无水硫酸钠30g进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色油状液体，再加入丙酮300mL进行升温至溶清，然后缓慢降温至-5℃～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得式Ⅳ化合物左乙拉西坦成品151.3g。相当于从起始原料(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率89％，HPLC检测纯度为99.5％，光学手性纯度为99.2％。
实施例2
在洁净的三口烧瓶中加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸208g(1.00mol)和乙醇800mL，搅拌下，缓慢加入催化量的浓硫酸2.08g，滴加过程中控制温度为50℃，滴加完毕后，继续控制温度在50℃搅拌酯化反应5小时，酯化反应结束后，减压蒸馏蒸出甲醇至无液体流出，然后依次加入水和二氯甲烷进行萃取，静置分层，收集的有机层用30g无水硫酸钠进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到残留物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯219.5g，收率为93％，纯度为99％；
选取采用上述方法得到的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯1.00mol(236g)溶于800mL乙醇中，然后通入氨化试剂氨气，然后加热回流，进行氨化反应4小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，氨气通入的量是过量的，氨化反应结束后，过滤，滤液加入无水硫酸钠20g进行搅拌干燥30分钟，过滤，收集的滤液在40～50℃的温度下进行减压蒸馏除去溶剂至无液体流出，然后，加入乙酸乙酯400mL，升温至溶清，再缓慢降温至-5～0℃，搅拌充分析晶进行结晶30min后，抽滤，得到固体湿品进行减压干燥，得到氯代丁酰胺202g，收率为85.6％，HPLC检测纯度为98.3％；
选取采用上述方法得到的氯代丁酰胺207g(1.00mol)加入600mL的二氯甲烷中，再加入15ml相转移催化剂PEG-400和氢氧化钾1.2mol(68g)，在0～5℃的温度下进行反应5小时，反应结束后，加入水进行搅拌萃取，静置分层，收集的有机相用无水硫酸钠30g进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色油状液体，再加入丙酮300mL进行升温至溶清，然后缓慢降温至-5～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得式Ⅳ化合物左乙拉西坦成品156.4g。相当于从起始原料(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率92％，HPLC检测纯度为99.1％，光学手性纯度为98.9％。
实施例3
在洁净的三口烧瓶中加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸208g(1.00mol)和乙醇700mL，搅拌下，缓慢加入催化量的浓硫酸6.24g，滴加过程中控制温度为40℃，滴加完毕后，继续控制温度在40℃搅拌酯化反应4小时，酯化反应结束后，减压蒸馏蒸出乙醇至无液体流出，然后依次加入水和二氯甲烷进行萃取，静置分层，收集的有机层用35g无水硫酸钠进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到中间体残留物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯214.8g，收率为91％，纯度为99.1％；
选取采用上述方法得到的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯1.00mol(236g)溶于600mL乙醇中，然后通入氨化试剂氨气，然后加热回流，进行氨化反应5小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，氨气通入的量是过量的，氨化反应结束后，过滤，滤液加入无水硫酸钠20g进行搅拌干燥30分钟，过滤，收集的滤液在45～50℃的温度下进行减压蒸馏除去溶剂至无液体流出，然后，加入乙酸乙酯450mL，升温至溶清，再缓慢降温至-5～0℃，搅拌充分析晶进行结晶30min后，抽滤，得到固体湿品进行减压干燥，得到氯代丁酰胺178g，HPLC检测纯度为98.5％；
选用上述方法得到的氯代丁酰胺207g(1.00mol)加入800mL的二氯甲烷中，再加入10g相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钾1.3mol(72.8g)，在0～5℃的温度下进行反应5小时，反应结束后，加入水进行搅拌萃取，静置分层，收集的有机相用无水硫酸钠30g进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色油状液体，再加入丙酮300mL进行升温至溶清，然后缓慢降温至-5～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得式Ⅳ化合物左乙拉西坦成品154.7g。相当于从起始原料(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸到最终产品左乙拉西坦的总的摩尔收率90.5％，HPLC检测纯度为99.3％，光学手性纯度为99.1％。
实施例4
在洁净的三口烧瓶中加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸208g(1.00mol)和乙醇800mL，搅拌下，缓慢加入催化量的浓硫酸4.16g，滴加过程中控制温度为40～45℃，滴加完毕后，继续控制温度在40～45℃搅拌反应5小时，反应结束后，减压蒸馏蒸出乙醇至无液体流出，然后依次加入水和二氯甲烷进行萃取，静置分层，收集的有机层用30g无水硫酸钠进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到残留物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯210g，收率为89％，纯度达到99.2％；
选取采用上述方法得到的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸乙酯236g(1.00mol)溶于600mL乙醇中，通入氨化试剂氨气，然后加热回流，进行氨化反应4小时，氨化反应整个过程中持续通入氨气，氨气通入的量是过量的，氨化反应结束后，过滤，滤液加入无水硫酸钠25g进行搅拌干燥30分钟，过滤，收集的滤液在50～60℃的温度下进行减压蒸馏除去溶剂至无液体流出，然后，加入乙酸乙酯450mL，升温至溶清，再缓慢降温至-5～0℃，搅拌充分析晶进行结晶60min后，抽滤，得到固体湿品进行减压干燥，得到氯代丁酰胺179g，HPLC检测纯度为98.7％；
取采用上述得到的氯代丁酰胺207g(1.00mol)加入800mL的二氯甲烷中，再加入10.35g相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钾1.2mol(67.2g)，在0～3℃的温度下进行反应6小时，反应结束后，加入水进行搅拌萃取，静置分层，收集的有机相用无水硫酸钠30g进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色油状液体，再加入丙酮300mL进行升温至溶清，然后缓慢降温至-5～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得式Ⅳ化合物左乙拉西坦成品155.6g，摩尔总收率为91.5％，HPLC检测纯度为99.5％，光学手性纯度为99.3％。
实施例5
在洁净的三口烧瓶中加入(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸208g(1.00mol)和甲醇650mL，搅拌下，缓慢加入催化量的浓硫酸5.2g，滴加过程中控制温度为45℃左右，滴加完毕后，继续控制温度在30～35℃搅拌反应4.5小时，反应结束后，减压蒸馏蒸出甲醇至无液体流出，然后依次加入水和二氯甲烷进行萃取，静置分层，收集的有机层用28g无水硫酸钠进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏除去溶剂，得到中间体残留物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸甲酯202.7g，收率为92.3％，纯度达到99.3％；
选取采用上述方法得到的中间产物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸甲酯222g(1.00mol)溶于600mL甲醇中，通入氨化试剂氨气，然后加热回流，进行氨化反应4小时，氨气的通入量是过量的，氨化反应整个过程中持续通入氨气，氨化反应结束后，过滤，滤液加入无水硫酸钠25g进行搅拌干燥30分钟，过滤，收集的滤液在55～60℃的温度下进行减压蒸馏除去溶剂至无液体流出，然后，加入乙酸乙酯450mL，升温至溶清，再缓慢降温至-5～0℃，搅拌充分析晶进行结晶60min后，抽滤，得到固体湿品进行减压干燥，得到氯代丁酰胺178.5g，HPLC检测纯度为98.6％；
取采用上述得到的氯代丁酰胺207g(1.00mol)加入700mL的二氯甲烷中，再加入8.28g相转移催化剂四丁基溴化铵和氢氧化钠1.2mol(48g)，在0～5℃的温度下进行反应5小时，反应结束后，加入水进行搅拌萃取，静置分层，收集的有机相用无水硫酸钠30g进行干燥30min，过滤，收集的滤液进行减压蒸馏至不出液，得到黄色油状液体，再加入丙酮300mL进行升温至溶清，然后缓慢降温至-5～0℃，结晶保温60min，抽滤，得到白色固体湿品，烘干，得式Ⅳ化合物左乙拉西坦成品155.8g，摩尔总收率为91.6％，HPLC检测纯度为99.4％，光学手性纯度为99.2％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、在浓硫酸的作用下，将式Ⅰ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸与醇进行酯化反应，得到相应的式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯；
Figure FDA0002770692050000011
B、将式Ⅱ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸酯与氨化试剂进行反应，得到式Ⅲ化合物氯代丁酰胺；
Figure FDA0002770692050000012
C、在相转移催化剂和碱的存在下，将式Ⅲ化合物氯代丁酰胺进行环合反应转化为式Ⅳ化合物左乙拉西坦；
Figure FDA0002770692050000013
2.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤A中所述醇选自甲醇、乙醇或丙醇。
3.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤A中所述浓硫酸的用量为式Ⅰ化合物(S)-2-(4-氯丁酰胺)丁酸的质量的1％～3％。
4.根据权利要求1或2或3所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤A中所述酯化反应的温度为30℃～50℃。
5.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤B中所述氨化试剂选自氨气或氨水。
6.根据权利要求1所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤B中所述反应在醇溶剂中进行。
7.根据权利要求1或2或3或5或6所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤C中所述相转移催化剂选自四丁基溴化铵、PEG-200或PEG-400。
8.根据权利要求1或2或3或5或6所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤C中所述碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求1或2或3或5或6所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤C中所述环合反应在非水溶性有机溶剂中进行。
10.根据权利要求9所述左乙拉西坦的制备方法，其特征在于，所述非水溶性有机溶剂选自二氯甲烷或三氯甲烷。
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仇龙: "手性药物左乙拉西坦的合成工艺研究", 《浙江理工大学硕士学位论文》 *

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